DE60209251T2 - Adenosine a2a receptor antagonisten - Google Patents

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Deen Lebanon TULSHIAN
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Description

  • Querverweis auf verwandte Anmeldungen
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/334 293, eingereicht am 30. November 2001.
  • Hintergrund
  • Diese Erfindung betrifft substituierte 1,2,4-Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Adenosin-A2a-Rezeptorantagonisten, die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, insbesondere Morbus Parkinson, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten.
  • Adenosin ist als endogener Modulator einer Anzahl physiologischer Funktionen bekannt. Auf der Ebene des cardiovaskulären Systems ist Adenosin ein starker Vasodilator und ein Herzdepressor. Im zentralen Nervensystem induziert Adenosin sedierende, anxiolytische und antiepileptische Wirkungen. Im respiratorischen System induziert Adenosin Bronchokonstriktion. Auf der Ebene der Nieren übt es eine zweiphasige Wirkung aus, wobei es in niedrigen Konzentrationen zu Vasokonstriktion führt und in hohen Dosen zu Vasodilation führt. Adenosin wirkt als Lipolyseinhibitor auf Fettzellen und als Antiaggregationsmittel für Thrombozyten.
  • Die Wirkung von Adenosin wird durch die Wechselwirkung mit unterschiedlichen membranspezifischen Rezeptoren vermittelt, die zu der mit G-Proteinen gekoppelten Familie von Rezeptoren gehören. Biochemische und pharmakologische Studien haben zusammen mit Fortschritten in der Molekularbiologie die Identifizierung von mindestens vier Subtypen von Adenosinrezeptoren ermöglicht: A1, A2a, A2b und A3. A1 und A3 haben hohe Affinität, sie inhibieren die Aktivität des Enzyms Adenylatcyclase, und A2a und A2b haben niedrige Affinität, sie stimulieren die Aktivität desselben Enzyms. Es sind auch Analoga von Adenosin identifiziert worden, die als Antagonisten mit den A1-, A2a-, A2b- und A3-Rezeptoren wirken können.
  • Selektive Antagonisten für den A2a-Rezeptor sind wegen ihrer geringeren Nebenwirkungen von pharmakologischem Interesse. Im zentralen Nervensystem können A2a-Antagonisten antidepressive Eigenschaften haben und kognitive Funktionen stimulieren.
  • Außerdem haben die Daten gezeigt, dass A2a-Rezeptoren in hoher Dichte in den Basalganglien vorhanden sind, die bekanntermaßen zur Steuerung der Bewegung wichtig sind. A2a-Antagonisten können somit motorische Beeinträchtigung infolge von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Parkinson, senile Demenz, wie bei Morbus Alzheimer, und Psychosen organischer Herkunft verbessern.
  • Es ist gefunden worden, dass einige mit Xanthin verwandte Verbindungen selektive A1-Rezeptorantagonisten sind, und es ist gefunden worden, dass Xanthin- und Nicht-Xanthinverbindungen hohe A2a-Affinität mit unterschiedlichen Selektivitätsgraden zu A2a gegenüber A1 haben. Triazolopyrimidin-Adenosin-A2a-Rezeptorantagonisten mit unterschiedlicher Substitution an der 7-Position sind bereits offenbart worden, beispielsweise in WO-A-95/01356 US-A-5 565 460; WO-A-97/05138 und WO-A-98/52568. Pyrazolosubstituierte Triazolopyrimidin-Adenosin-A2a-Rezeptorantagonisten sind in US-A-09/207 143, eingereicht am 24. Mai 2001, EP-A-1 116 722 und EP-A-0 976 753 offenbart.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen mit der Strukturformel I:
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin
    R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus R4-Heteroaryl, R5-Phenyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, -C(=CH2)CH3, -C≡C-CH3,
    Figure 00030002
    -CH=C(CH3)2,
    Figure 00030003
    und -CH=CH-CH3;
    R2 -W-X ist;
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkylamino, Alkylaminoalkyl, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, Aminoalkyl, Aryl, Heteroaryl und CN;
    R4 1 bis 3 Substituenten ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, -CF3, Halogen, -NO2, -NR15R16, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, -COOR17 und -C(O)NR6R7;
    R5 1 bis 5 Substituenten ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, -CN, -NH2, (C1-C6)-Alkylamino, Di-((C1-C6)alkyl)amino, -CF3, -OCF3, -S(O)0-2(C1-C6)-Alkyl und -CH2-SO2-Phenyl;
    R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl;
    R8 1 bis 5 Substituenten ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CN, Amino, Di-((C1-C6)alkyl)amino, -CF3, -OCF3, Acetyl, -NO2, Hydroxy(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)alkoxy, Di-((C1-C6)-alkoxy)(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)alkoxy-(C1-C6)alkoxy, Carboxy (C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C6)alkoxy, Di-((C1-C6)alkyl)amino(C1-C6)alkoxy, Morpholinyl, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkyl-SO2(C1-C6)alkoxy, Tetrahydropyranyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy(C1-C6)alkoxy, -SO2NH2, Phenoxy,
    Figure 00040001
    -O-CH2-P(O)(OR6)2- und -P(O)(OR6)2; oder
    benachbarte R8-Substituenten zusammen -OCH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- oder -O-CF2CF2-O- sind und mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring bilden;
    R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, R8-Aryl-, R8-Aryl(C1-C6)alkyl, Thienyl, Pyridyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-OC(O)-NH-(C1-C6)alkyl-, Di-((C1-C6)alkyl)aminomethyl, Cycloheteroalkyl(C1-C6)alkyl, Aryloxy(C1-C6)alkyl, Alkoxy(C1-C6)alkyl und
    Figure 00040002
    R10 1 bis 2 Substituenten ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, R5-Aryl und R4-Heteroaryl, oder zwei R10-Substituenten an dem gleichen Kohlenstoffatom =O bilden können;
    R11 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl; -C(O)-Alkyl ist; oder R17 und R11 zusammen -(CH2)p-A-(CH2)q sind, worin p und q jeweils unabhängig 2 oder 3 sind und A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Bindung, -CH2-, -S- oder -O- und mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden;
    R12 1 bis 2 Substituenten ist, die gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen und -CF3;
    R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkyl, Di-((C1-C6)alkyl)amino(C1-C6)alkyl, Pyrrolidinyl (C1-C6)alkyl und Piperidino(C1-C6)alkyl;
    R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy;
    R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und (C1-C6)-Alkyl;
    R16 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl-C(O)- und (C1-C6)-Alkyl-SO2-;
    R17 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Hydroxyalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkyl, Allyl, Propargyl, R8-Heteroaryl-, R8-Aryl- und R8-Aryl(C1-C6)alkyl-;
    R18 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Bindung, -CH2, -CH(OH)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)n-, -(CH2)n- und -O(CH2)n-;
    Q und Q1 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00060001
    m und n jeweils unabhängig 1 bis 3 sind;
    p und q jeweils unabhängig 0 bis 2 sind;
    s 0 bis 4 ist;
    W Aryl oder Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, und wobei das Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Alkylcycloalkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylalkoxy, Alkoxyalkoxy, -NR6R7, (C2-C6)-Alken und -CN;
    X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, NH2, -N(R6)(CH2)s-Aryl, -N(R6)(CH2)s-Heteroaryl, -N(R6)(CH2)m+1-OH und -N(CH3)2 oder
    X -R18-Y-Z ist;
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -N(R6)CH2CH2N(R7)-, -N(R6)(CH2)n-Aryl, -OCH2CH2N(R6), -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-3-N(R6)-, R8-zweiwertigem Heteroaryl,
    Figure 00060002
    und
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkoxyalkyl, R8-Aryl-, R8-Aryl (C1-C6)alkyl-, R8-Heteroaryl-, R8-bicyclischem Alkyl-, Aminoalkyl, Alkylamino, NH2, -N-(R6)(CH2)s-Aryl, -N(R6)(CH2)s-Heteroaryl, -N(R6)C(O)OR17, Alkylcyclohe teroalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Alkoxycycloheteroalkyl, Heteroaryl; R8-benzokondensiertem Heteroaryl-, Diphenylmethyl und R9-C(O)-; oder
    wenn
    Figure 00070001
    ist,
    Z auch -OH, R9-SO2-, R17-N(R11)(CH2)S-C(O)-, R17-OC(O)-, R17-O(CH2)nC(O)-; benzokondensiertes Heteroaryl(CH2)nC(O)-, benzokondensiertes Heteroaryl (CH2)n- oder R17-N(R11)-C(S)- sein kann; oder
    wenn
    Figure 00070002
    ist,
    Z auch R17R11N-, Phenylamino oder Pyridylamino sein kann; oder
    Z und Y zusammengenommen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00070003
    Figure 00080001
    worin, wenn nicht anders definiert ist,
    "Alkyl" (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino usw.) eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält;
    "Halo" Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppen bedeutet;
    "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet;
    "Alkoxy" eine Alkyl-O-Gruppe bedeutet, in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist;
    "Alkenyl" eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann und 2 bis 15 Kohlenstoffatome enthält;
    "Alkanoyl" ein an ein Carbonyl gebundenes Alkyl ist, wobei Alkyl die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat;
    "Cycloalkyl" ein nicht-aromatisches, mono- oder multicyclisches, kondensiertes Ringsystem bedeutet, das 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthält;
    "Cycloheteroalkyl" ein nicht-aromatisches, mono- oder multicyclisches, kondensiertes Ringsystem bedeutet, das 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthält, wobei das Cycloheteroalkyl 1 oder 2 Heteroatome unabhängig ausgewählt aus O, S oder N aufweist, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht bzw. unterbrechen, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten;
    "Aryl" ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem bedeutet, das 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome enthält;
    "Heteroaryl" cyclische aromatische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen oder bicyclische Gruppen mit 11 bis 12 Ringatomen mit einem oder zwei Heteroatomen bedeutet, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht/unterbrechen und eine ausreichende Anzahl delokalisierter n-Elektronen hat/haben, um aromatischen Charakter zu liefern, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger enthält.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und ein oder mehrere Mittel in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Träger(n) enthält, die bekanntermaßen zur Behandlung von Morbus Parkinson brauchbar sind.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung des Schlaganfalls oder von Erkrankungen des zentralen Nervensystems. In diesem Aspekt der Erfindung schließen die Erkrankungen des zentralen Nervensystems kognitive Erkrankungen oder neurodegenerative Erkrankungen ein, wie Morbus Parkinson, senile Demenz oder Psychosen organischer Herkunft. Die Menge der Verbindung, die dem Patienten verabreicht wird, ist vorzugsweise eine therapeutisch wirksame Menge.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Morbus Parkinson mit einer Kombination von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und einem oder mehreren Mitteln, die bekanntermaßen zur Behandlung von Morbus Parkinson brauchbar sind, beispielsweise Dopamin, einem dopaminergen Agonisten, einem Monoaminoxidase-Hemmer Typ B (MAO-B), einem DOPA-Decarboxylaseinhibitor (DCI) oder einem Catechol-O-methyltransferase-(COMT)-Hemmer. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung können eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und ein oder mehrere andere Anti-Parkinson-Mittel gleichzeitig oder sequentiell in getrennten Dosierformen verabreicht werden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft einen Kit, der in separaten Behältern in einer einzigen Verpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung von Morbus Parkinson enthält, wobei ein Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel B in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthält, und wobei in separaten Behältern eine oder mehrere pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten sind, die jeweils ein oder mehrere Mittel, die zur Behandlung von Morbus Parkinson brauchbar sind, in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen mit der Strukturformel I:
    Figure 00110001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung, worin R, R2 und R3 wie oben definiert sind.
  • Wenn nicht anders gesagt, gelten die folgenden Definitionen in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen. Diese Definitionen gelten unabhängig davon, ob ein Begriff als solcher oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird. Die Definition von "Alkyl" gilt somit für "Alkyl" sowie die "Alkyl"-Anteile von "Alkoxy", "Halogenalkyl" usw.
  • Wenn irgendeine Variable (z. B. R2) mehr als ein Mal in irgendeinem Bestandteil erscheint, ist seine Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von seiner Definition in jedem anderen Vorkommen. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind auch nur dann zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • "Alkyl" (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkylgruppen enthalten 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette. Besonders bevorzugte Alkylgruppen enthalten 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigtes Alkyl bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette gebunden sind. "Niederes Alkyl" bedeutet eine Gruppe mit etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Bevorzugte Alkylgruppen in der vorliegenden Erfindung sind niedere Alkylgruppen. Nicht-einschränkende Bei spiele für geeignete Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Heptyl, Nonyl, Decyl, Trifluormethyl und Cyclopropylmethyl ein. Alkylgruppen können mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sind, und sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano und Cycloalkyl.
  • "Halo" steht für Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppen. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • "Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy. Die Alkylgruppe ist über den Ethersauerstoff an eine benachbarte Einheit gebunden.
  • Alkoxyalkyl ist eine Einheit, die ein über ein Alkyl an die Hauptgruppe gebundenes Alkoxy enthält.
  • "Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Alkyl-O-C(O)-Gruppe. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkoxycarbonylgruppen schließen Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl ein. Das Alkoxy ist über das Carbonyl an eine benachbarte Einheit gebunden.
  • "Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkyl-S(O)2-Gruppe. Bevorzugte Gruppen sind jene, in denen die Alkylgruppe niederes Alkyl ist. Das Alkyl ist über das Sulfonyl an eine benachbarte Einheit gebunden.
  • "Alkylsulfinyl" bedeutet eine Alkyl-S(O)-Gruppe. Bevorzugte Gruppen sind jene, in denen die Alkylgruppe niederes Al kyl ist. Das Alkyl ist über das Sulfinyl an eine benachbarte Einheit gebunden.
  • "Alkenyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann und 2 bis 15 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkenylgruppen haben etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkenylkette gebunden sind. "Niederes Alkenyl" bedeutet 2 bis 6 Kohlenstoffatome in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkenylgruppen schließen Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, 3-Methyl-but-2-enyl und n-Pentenyl ein.
  • Alkanoyl ist ein an ein Carbonyl gebundenes Alkyl, wobei Alkyl die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Alkylen bezieht sich auf eine zweiwertige Alkylgruppe, wobei es sich ebenfalls auf gerade oder verzweigte Ketten bezieht.
  • "Ringsystemsubstituent" bedeutet einen an ein aromatisches oder nicht-aromatisches Ringsystem gebundenen Substituenten, der beispielsweise einen verfügbaren Wasserstoff an dem Ringsystem ersetzt. Ringsystemsubstituenten können gleich oder verschieden sein, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylamino, Arylamino, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Aralkyloxy, Acyl, Aroyl, Halo, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Aryl thio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Y1Y2N-, Y1Y2N-Alkyl-, Y1Y2NC(O)- und Y1Y2NSO2-, wobei Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl.
  • Der Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet optionale Substitution mit den angegebenen Gruppen, Resten oder Einheiten.
  • "Cycloalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches mono- oder multicyclisches kondensiertes Ringsystem, das 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome, insbesondere 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthält. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls mit einer oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können, und sie sind wie oben definiert. Nichteinschränkende Beispiele für geeignete monocyclische Cycloalkyle schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen ein. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für geeignete multicyclische Cycloalkyle gehören 1-Decalinyl, Norbornenyl, Adamantyl und dergleichen. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls mit einer oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können, und sie sind wie oben definiert.
  • "Cycloheteroalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches, mono- oder multicyclisches, kondensiertes Ringsystem, das 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome, insbesondere 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthält, wobei das Cycloheteroalkyl 1 oder 2 Heteroatome unabhängig ausgewählt aus O, S oder N aufweist, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht bzw. unterbrechen, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten. Das Cyclohe teroalkyl kann gegebenenfalls mit einer oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können, und sie sind wie oben definiert.
  • "Aryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Die Arylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sind. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Arylgruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein.
  • "Heteroaryl" bedeutet cyclische aromatische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen oder bicyclische Gruppen mit 11 bis 12 Ringatomen mit einem oder zwei Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht/unterbrechen und eine ausreichende Anzahl delokalisierter n-Elektronen hat/haben, um aromatischen Charakter zu liefern, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten, Bevorzugte Heteroaryle enthalten 5 bis 6 Ringatome. Das "Heteroaryl" kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sind. Der Präfix Aza, Oxa oder Thia vor der Heteroarylstammbezeichnung bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Stickstoffatome können ein N-Oxid bilden. Es kommen alle Regioisomere in Frage, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl. Typische 6-gliedrige Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und dergleichen sowie deren N-Oxide. Brauchbare fünfgliedrige Heteroarylringe sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl und dergleichen. Brauchbare bicyclische Gruppen schließen benzokondensierte Ringsysteme ein, die von den oben genannten Heteroarylgruppen abgeleitet sind, z. B. Chinolyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Indolyl und dergleichen.
  • Zweiwertiges Heteroaryl bedeutet einen Heteroarylring, der an zwei verschiedene Gruppen gebunden ist. Wenn Y zweiwertiges R8-Heteroaryl ist, ist im Kontext dieser Erfindung ein Ringelement an die Variable X gebunden und ein anderes Ringelement ist an die Variable Z gebunden, wobei die R8-Substituenten an die restlichen Ringelemente gebunden sind. Zweiwertige Heteroarylgruppen werden benannt, indem "diyl" an den Namen des Rings angehängt wird, als Beispiel ist ein Pyridindiylring gezeigt:
  • Figure 00160001
  • Arylcarbonyl ist ein über ein Carbonyl an die Hauptgruppe gebundenes Aryl, wobei Aryl der gleichen Definition wie oben beschrieben entspricht.
  • Alkylaryl ist eine Einheit, die ein über eine Arylgruppe an die Hauptgruppe oder den Ring gebundenes Alkyl enthält.
  • Cycloalkylen bezieht sich auf eine zweiwertige Cycloalkylgruppe.
  • Der Begriff "Solvat" bedeutet hier ein Aggregat, das aus einem gelösten Ion oder Molekül mit einem oder mehreren Lösungsmittelmolekülen besteht, beispielsweise ein Hydrat, das derartige Ionen enthält.
  • Der Begriff "Prodrug" bedeutet eine Verbindung, die ein Arzneimittelvorläufer ist, der nach der Verabreichung an einen Patienten in vivo über irgendeinen chemischen oder physiologi schen Prozess den Wirkstoff freisetzt (z. B. wird ein Prodrug dadurch, dass es in den physiologischen pH-Wert gebracht wird, oder durch enzymatische Wirkung in die gewünschte Wirkstoffform umgewandelt).
  • Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet hier eine ausreichende Menge, um Erkrankungen des zentralen Nervensystems zu behandeln, wie Depression, kognitive Erkrankungen und neurodegenerative Erkrankungen, wie Morbus Parkinson, senile Demenz und Psychosen organischer Herkunft. Die therapeutisch wirksame Menge einer aktiven Verbindung in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere etwa 1 mg bis etwa 300 mg liegen.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen stereoisomeren Formen vorliegen (z. B. Enantiomere, Diastereoisomere und Atropisomere). Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Stereoisomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen.
  • Die Verbindungen der Formel I können Salze bilden, die auch innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegen. Die Bezugnahme auf eine Verbindung der Formel I soll hier die Bezugnahme auf deren Salze einschließen, wenn nicht anders angegeben. Der Begriff "Salz(e)" bezeichnet hier saure Salze, die mit anorganischen und/oder organischen Säuren gebildet sind, sowie basische Salze, die mit anorganischen und/oder organischen Basen gebildet sind. Wenn eine Verbindung der Formel I zudem sowohl eine basische Einheit wie, jedoch nicht begrenzt auf ein Pyridin oder Imidazol, und eine saure Einheit enthält, wie eine Carbonsäure, jedoch nicht darauf begrenzt, können Zwitterionen ("innere Salze") gebildet werden und sie sind hier in den Begriff "Salz(e)" eingeschlossen. Pharmazeutisch annehmbare (d. h. nicht-toxische, physiologisch annehmbare) Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze brauchbar sind. Salze der Verbindungen der Formel I können beispielsweise gebildet werden, indem eine Verbindung der Formel I mit einer Menge an Säure oder Base, wie einer äquivalenten Menge, in einem Medium umgesetzt werden, wie einem, in dem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von Lyophilisierung.
  • Zu beispielhaften Säureadditionssalzen gehören Acetate, Adipate, Alginate, Ascorbate, Aspartate, Benzoate, Benzolsulfonate, Bisulfate, Borate, Butyrate, Citrate, Camphorate, Camphersulfonate, Cyclopentanpropionate, Digluconate, Dodecylsulfate, Ethansulfonate, Fumarate, Glucoheptanoate, Glycerophosphate, Hemisulfate, Heptanoate, Hexanoate, Hydrochloride, wie die hier offenbarte Verbindung 174, Hydrobromide, Hydroiodide, 2-Hydroxyethansulfonate, Lactate, Maleate, Methansulfonate, 2-Naphthalinsulfonate, Nicotinate, Nitrate, Oxalate, Pectinate, Persulfate, 3-Phenylpropionate, Phosphate, Pikrate, Pivalate, Propionate, Salicylate, Succinate, Sulfate, Sulfonate (wie die hier genannten), Tartrate, Thiocyanate, Toluolsulfonate (auch als Tosylate bekannt), Undecanoate und dergleichen. Säuren, die allgemein für die Bildung pharmazeutisch brauchbarer Salze aus basischen pharmazeutischen Verbindungen als geeignet angesehen werden, sind zudem beispielsweise in S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1–19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201–217, und Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York, erörtert.
  • Beispielhafte basische Salze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Natrium-, Lithium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen (beispielsweise organischen Aminen) ein, wie Benzathinen, Dicyclohexylaminen, Hydrabaminen (mit N,N-Bis(de hydroabietyl)ethylendiamin gebildet), N-Methyl-D-glucaminen, N-Methyl-D-glucamiden, t-Butylaminen und Salzen mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin und dergleichen. Basische stickstoffhaltige Gruppen können mit Mitteln wie niederen Alkylhalogeniden (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden), Dialkylsulfaten (z. B. Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten), langkettigen Halogeniden (z. B. Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden), Aralkylhalogeniden (z. B. Benzyl- und Phenethylbromiden) und anderen quaternisiert werden.
  • Alle derartigen Säuresalze und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
  • Diese Verbindungen besitzen antagonistische Aktivität an A2a-Rezeptoren und sind zur Behandlung von Morbus Parkinson und Depression brauchbar. Sie können allein oder in Kombination mit dopaminergen Mitteln verwendet werden, wie L-DOPA oder Ropinrol. Sie können auch zusammen mit bekannten antidepressiven therapeutischen Mitteln verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I werden nach den in Reaktionsschemata 1 und 2 gezeigten Verfahren hergestellt. Die durch Reaktionsschema 3 hergestellten Verbindungen fallen nicht in den Bereich der Erfindung, und es ist zu erkennen, dass die Teile des Schemas, die Verbindungen außerhalb des Bereichs der Erfindung betreffen, bereitgestellt werden, um analoge Verfahren zu jenen zu zeigen, nach denen erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden können.
  • Schema 1
    Figure 00200001
  • In Schema 1 ergeben palladiumkatalysierte Kupplungsreaktionen zwischen 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (wobei X = Cl) II und einer Arylboronsäure in einer Toluol, Ethanol, Na2CO3 (aq)-Lösung bei erhöhter Temperatur Verbindungen mit der Formel III. Die Behandlung von III mit dem entsprechenden Hydrazid in Butanol bei erhöhter Temperatur liefert ein Hydrazid IV. Die Behandlung von Verbindungen der Formel IV mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid bei erhöhter Temperatur liefert Verbindungen der Formel I.
  • Wenn Ausgangsmaterial II, 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (wobei X = Cl) mit einem geeigneten Hydrazid in Butanol bei erhöhter Temperatur behandelt wird, wird alternativ das entsprechende Hydrazid V hergestellt. Die Behandlung von Verbindungen mit der Struktur V in N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid liefert Verbindungen mit der Formel VI. Die palladiumkatalysierten Kupplungsreaktionen zwischen Verbindungen VI (wobei X = Cl) und einer Arylboronsäure in einer Toluol, Ethanol, Na2CO3 (aq)-Lösung bei erhöhter Temperatur ergibt Verbindungen der Formel I.
  • Schema 2
    Figure 00210001
  • Verbindungen der Formel I können auch wie oben in Schema 2 gezeigt hergestellt werden. Der gewünschte Vorläufer IX kann entweder durch Behandlung des geeigneten Ketons VII mit Alkylchlorformiat in Gegenwart von Base oder durch Behandlung eines geeigneten β-Ketoesters VIII mit R3X unter basischen Bedingungen hergestellt werden. Der β-Ketoester IX kann mit Guanidincarbonat bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF, eine Kondensationsreaktion eingehen, um das Aminopyrimidin X zu produzieren. Die Behandlung von X mit POCl3 bei erhöhter Temperatur ergibt das Chloranalogon XI. Die Behandlung von XI mit dem entsprechenden Hydrazid in Butanol bei erhöhter Temperatur liefert ein Hydrazid XII. Die Behand lung von Verbindungen der Formel XII mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid bei erhöhter Temperatur liefert Verbindungen der Formel I.
  • Alternativ ergibt Behandlung von XI mit dem Boc-geschützten Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF, bei erhöhter Temperatur Verbindungen mit der Formel XIII, die wiederum mit einer Säure, wie TFA, bei Raumtemperatur entschützt werden können, um das freie Hydrazin XIV zu ergeben. Die Behandlung von XIV mit der passenden Carbonsäure in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie EDCI, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF, bei Raumtemperatur ergibt Hydrazid XII. Schema 3
    Figure 00220001
    und R19 wie oben definiert ist.
  • Alternativ können analoge Verbindungen zu jenen der Formel I wie in Schema 3 gezeigt hergestellt werden. Verbindung VI kann durch Behandlung mit K2CO3 in n-BuOH bei erhöhten Temperaturen nucleophile Substitutionsreaktionen mit Aminen mit der Formel XV eingehen, um Verbindungen mit der Formel I zu ergeben.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger enthält.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und ein oder mehrere Mittel in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Träger(n) enthält, die bekanntermaßen zur Behandlung von Morbus Parkinson brauchbar sind.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung des Schlaganfalls oder von Erkrankungen des zentralen Nervensystems. In diesem Aspekt der Erfindung schließen die Erkrankungen des zentralen Nervensystems kognitive Erkrankungen oder neurodegenerative Erkrankungen ein, wie Morbus Parkinson, senile Demenz oder Psychosen organischer Herkunft. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen mit der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Morbus Parkinson. Die verabreichte Menge der Verbindung ist vorzugsweise eine therapeutisch wirksame Menge.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Morbus Parkinson mit einer Kombination von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und einem oder mehreren Mitteln, die bekanntermaßen zur Behandlung von Morbus Parkinson brauchbar sind, beispielsweise Dopamin, einem dopaminergen Agonisten, einem Monoaminoxidase-Hemmer Typ B (MAO-B), einem DOPA-Decarboxylaseinhibitor (DCI) oder einem Catechol-O-methyltransferase-(COMT)-Hemmer. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung können eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und ein oder mehrere andere Antiparkinsonmittel gleichzeitig oder sequentiell in getrennten Dosierformen verabreicht werden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft einen Kit, der in separaten Behältern in einer einzigen Verpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung von Morbus Parkinson enthält, wobei ein Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthält, und wobei in separaten Behältern eine oder mehrere pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten sind, die jeweils ein oder mehrere Mittel, die zur Behandlung von Morbus Parkinson brauchbar sind, in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 70 Gew.-% aktivem Bestandteil zusammengesetzt sein, wozu Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls andere Verbindungen gehören, die zur Behandlung von Morbus Parkinson brauchbar sind. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
  • Zur Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und verfestigt.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel hierfür können Wasser oder Wasser/Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt werden.
  • Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,1 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 300 mg, variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Die Behandlung wird allgemein mit geringeren Dosierungen begonnen, die unter der optimalen Dosis der Verbindung liegen. Nachfolgend wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und auf Wunsch portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Die Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Dosierschema für Verbindungen der Formel I ist orale Verabreichung von etwa 10 mg bis etwa 2000 mg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 1000 mg/Tag in zwei bis vier unterteilten Dosen, um Erleichterung bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Morbus Parkinson, zu bewirken. Die Verbindungen sind bei Verabreichung innerhalb dieses Dosierungsbereichs nicht giftig.
  • Beispiele
  • In den folgenden Beispielen liegen mit einem Stern (*) markierte Verbindungen nicht innerhalb des Bereichs der Erfindung und sie sind angegeben, um zu den erfindungsgemäßen Verbindungen analoge Verbindungen und analoge Verfahren, nach denen erfindungsgemäße Verbindungen gebildet werden können, zu illustrieren.
  • Beispiel 1
    Figure 00270001
    Verbindung 1*
  • Stufe 1: Eine Mischung von 2-Amino-4-chlor-6-methylpyrimidin (1,44 g, 10,00 mmol) und 2-Furancarbonsäurehydrazid (1,89 g, 15,0 mmol) in Butanol (50 ml) wurde 16 Stunden auf 90°C erwärmt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde der Rückstand mit Methanol gewaschen und der resultierende Niederschlag abfiltriert, um einen Feststoff zu ergeben.
  • Stufe 2: Der in Stufe 1 produzierte Feststoff (0,77 g, 3,30 mmol) in N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (5 ml) wurde über Nacht auf 120°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf Eiswasser gegossen und 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um einen Feststoff zu produzieren. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,83 (br M, 3H), 7,10 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,64 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H). Massenspektrum (ESI): 216,0.
  • Beispiel 2
    Figure 00280001
    Verbindung 2
  • Stufe 1: Eine Mischung aus 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (10,00 g, 60,98 mmol) und 2-Furancarbonsäurehydrazid (7,68 g, 60,98 mmol) wurde in Butanol (200 ml) 20 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, die Mischung mit Ethylacetat und Wasser extrahiert, die Ethylacetatschicht aufgefangen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um einen Feststoff B zu produzieren. Massenspektrum (ESI): 254,0. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 5,76 (br s, 1H), 6,61 (br s, 2H), 6,64 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 9,01 (br s, 1H), 10,32 (br s, 1H).
  • Stufe 2: Das Produkt aus Stufe 1 B (9,20 g, 36,27 mmol) wurde in N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (49,4 g, 242,14 mmol) über Nacht auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf Eiswasser gegossen und 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rück stand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um einen Feststoff C zu produzieren. Massenspektrum (ESI): 236,0. 1H-NMR (CDCl3) δ 6,18 (br s, 2H), 6,61 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,64 (s, 1H).
  • Stufe 3: In einem geschlossenen Röhrchen wurde das Produkt aus Stufe 2 C (50 mg, 0,21 mmol) mit 3,5-Dimethylbenzolboronsäure (63 mg, 0,42 mmol), Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,02 mmol) und Natriumcarbonat (74 mg, 2,10 mmol) in einem Lösungsmittelsystem von 3/1/1 Toluol/Ethanol/Wasser über einen Zeitraum von 4 Stunden auf 103°C erwärmt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde die Mischung mit EtOAc und Wasser extrahiert. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um einen Feststoff D zu produzieren. Massenspektrum (ESI): 306,1. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,41 (s, 6H), 5,95 (br s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,64 (s, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Beispiel 3
    Figure 00330002
    Verbindung 19
  • Die ortho-(N-Morpholinomethyl)benzolboronsäure wurde nach einem bekannten Literaturverfahren hergestellt (J. Am. Chem. Soc., Seite 3863, 1960) und nachfolgend verwendet, um die Zielverbindung wie in Beispiel 2 beschrieben zu produzieren. Massenspektrum (ESI): 377,1. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,36 (t, 4H), 3,56 (t, 4H), 6,04 (br s, 2H), 6,61 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,65 (d, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Beispiel 4
    Figure 00350002
    Verbindung 26
  • Stufe 1: Eine Mischung von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (0,50 g, 3,048 mmol), 3-Isopropylbenzolboronsäure (0,30 g, 1,572 mmol), Pd (PPh3)4 (0,09 g, 0,076 mmol) und 4 bis 10 Äquivalenten Natriumcarbonat wurde in einem Lösungsmittelsystem aus 1/1 Acetonitril/Wasser (15 ml) für einen Zeitraum von 4 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde mit EtOAc und Wasser extrahiert. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um einen Feststoff zu produzieren.
    Massenspektrum (ESI): 248,0. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,30 (d, 6H), 2,98 (m, 1H), 5,93 (br s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,82 (s, 1H).
  • Stufe 2: Das Produkt aus Stufe 1 (0,39 g, 1,57 mmol) und 2-Furancarbonsäurehydrazid (0,30 g, 2,36 mmol) in Butanol (10 ml) wurde 5 Stunden auf 120°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und danach mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um einen Feststoff zu produzieren. Massenspektrum (ESI): 338,1. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,22 (d, 6H), 2,89 (m, 1H), 5,42 (br s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,45 (br s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,67 (s, 1H).
  • Stufe 3: Das Produkt aus Stufe 2 (0,27 g, 0,80 mmol) wurde in N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (10 ml, 40,4 mmol) über Nacht auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und danach auf Eiswasser gegossen und 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um einen Feststoff zu produzieren. Massenspektrum (ESI): 320,0. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,21 (d, 6H), 2,89 (m, 1H), 5,42 (br s, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,64 (s, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Beispiel 5
    Figure 00390002
    Verbindung 39*
  • Verbindung 37 aus Beispiel 4 (15 mg, 0,0165 mmol) wurde mit 10% Palladium auf Kohle (5 mg) in 10 ml Lösungsmittelmischung (9:1 EtOAc/EtOH) unter einer Wasserstoffatmosphäre für einen Zeitraum von 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch ein Kieselerdekissen geleitet, und der organische Anteil wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um einen Feststoff zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 306,0. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,97 (t, 2H), 3,06 (t 2H), 5,97 (br s, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,68 (m, 1H).
  • Beispiel 6
    Figure 00400001
    Verbindung 40
  • Stufe 1: Verbindung 38 aus Beispiel 4 (0,60 g, 1,95 mmol) wurde mit Triethylamin (1,63 ml, 11,63 mmol) und Thionylchlorid (0,71 g, 9,76 mmol) 3 Stunden bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre kombiniert. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand B dann durch Silikagelchromatographie gereinigt. Massenspektrum (ESI): 326,1.
  • Stufe 2: Das Produkt aus Stufe 1 (0,22 g, 0,66 mmol) wurde mit 1-(4-Methoxyethoxyphenyl)piperazin (0,31 g, 1,32 mmol) in Dimethylformamid (2,0 ml) in einem verschlossenen Röhrchen kombiniert und über Nacht auf 110°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Ethylacetat und Salzlösung extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand C wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt. Massenspektrum (ESI): 526,1. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,0 (S, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,41–7,45 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 6,82–6,85 (m, 4H), 6,58 (dd, 1H), 6,28 (br s, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,00–3,12 (m, 4H), 2,65–2,67 (m, 4H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Beispiel 7
    Figure 00470002
    Verbindung 77*
  • Stufe 1: Zu 4-(4-Methoxyphenyl)buttersäure (2,00 g, 10,3 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde SOCl2 (3,56 g, 30 mmol) gegeben. Es wurde 3 Stunden gerührt und konzentriert. 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (1,78 g, 12,4 mmol), Pyridin (2,37 g, 31 mmol) und CH2Cl2 (10 ml) wurden zugegeben. Es wurde 18 Stunden gerührt, EtOH (10 ml) zugegeben und 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Es wurde Wasser zugegeben, mit EtOAc extrahiert und chromatographiert, um das Keton als Öl zu erhalten.
  • Stufe 2: Das Produkt aus Stufe 1 (0,366 g, 1,39 mmol) und Guanidincarbonat (0,382 g, 2,12 mmol) wurden in EtOH (3 ml) kombiniert. Es wurde 18 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Es wurde Wasser (20 ml) zugefügt, in Eis gekühlt und filtriert. Es wurde getrocknet, mit Hexan gewaschen und filtriert, um das Pyrimidin als Feststoff zu erhalten.
  • Stufe 3: Das Produkt aus Stufe 2 (0,15 g, 0,58 mmol) wurde zu POCl3 (1,22 ml) gegeben. Es wurde eine Stunde auf Rückfluss erwärmt, konzentriert, mit Eis behandelt, mit NH3 neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Es wurde mittels PLC gereinigt, um das Chlorpyrimidin als Feststoff zu erhalten.
  • Stufe 4: Das Produkt aus Stufe 3, 2-Furancarbonsäurehydrazid und 1,0 N HCl wurden in EtOH kombiniert. Es wurde in einem verschlossenen Röhrchen 16 Stunden auf 90°C erwärmt. Es wurde mit NH3 basisch gemacht, mit EtOAc extrahiert und mittels PLC gereinigt, um das Hydrazid als Feststoff zu erhalten.
  • Stufe 5: Das Produkt aus Stufe 4 wurde zu BSA gegeben. Es wurde 18 Stunden auf 120°C erwärmt. Es wurde in CH3OH gegossen, konzentriert und mittels PLC gereinigt, um die Titelverbindung als Feststoff zu erhalten. Massenspektrum (ESI): 350.
  • Beispiel 8
    Figure 00480001
    Verbindung 78
  • Stufe 1: Das Produkt B wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 4, Stufe 1, beschrieben synthetisiert. Massenspektrum (ESI): 236,1.
  • Stufe 2: Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 1 B (2,25 g, 9,53 mmol) in Dichlormethan (100 ml), die unter einer inerten Atmosphäre bei 0°C gerührt wurde, wurde Triethylamin (8,00 ml, 57,18 mmol) gegeben, gefolgt von Thionylchlorid (3,50 ml, 47,65 mmol), und die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit Dichlormethan und Salzlösung extrahiert. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um das Produkt C zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 255,1.
  • Stufe 3: Eine Lösung des Produkts aus Stufe 2 C (0,50 g, 1,97 mmol, 1-(2,4-Difluorphenyl)piperazin (0,39 g, 1,97 mmol), Kaliumiodid (0,33 g, 1,97 mmol) und Kaliumcarbonat (0,82 g, 5,90 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde über Nacht unter einer inerten Atmosphäre bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und danach mit Ethylacetat, und Salzlösung extrahiert. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um das Produkt D zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 416,1.
  • Stufe 4: Eine Lösung des Produkts aus Stufe 3 D (0,84 g, 1,97 mmol) und Boc-geschütztem Hydrazin (0,31 g, 2,37 mmol) in DMF wurde über Nacht unter einer inerten Atmosphäre bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und danach mit Ethylacetat und Salzlösung extrahiert. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um das Produkt E zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 512,1.
  • Stufe 5: Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 4 E (0,15 g, 0,29 mmol) in Dichlormethan (5 ml), die bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben und die Reaktionsmischung eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und in DMF (2 ml) aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden Butincarbonsäure (30 mg, 0,35 mmol), EDCI (68 mg, 0,35 mmol), HOBT (48 mg, 0,35 mmol), NMM (41 μl, 0,35 mmol) gegeben und über Nacht unter einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und Salzlösung extrahiert. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um das Produkt F zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 478,1.
  • Stufe 6: Das Produkt aus Stufe 5 F (45 mg, 0,09 mmol) wurde in N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (2 ml) über Nacht auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um einen Feststoff G zu produzieren. Massenspektrum (ESI): 460,1, 1H-NMR (CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 5,97 (br s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,06 (t, 4H), 2,67 (t, 4H), 2,15 (s, 3H).
  • Beispiel 9
    Figure 00510001
    Verbindung 79
  • Stufe 1: Eine Lösung von 5-Brom-3-(methanol)pyridin (6,69 g, 35,58 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (4,71 g, 46,26 mmol) und Imidazol (7,25 g, 106,74 mmol) in Dichlormethan (250 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan und Salzlösung extrahiert. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um das Produkt B zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 304,1, 302,1.
  • Stufe 2: Zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Stufe 1 B (7,35 g, 24,32 mmol) in Diethylether (125 ml) unter einer inerten Atmosphäre bei –78°C wurde tropfenweise eine 2,5 N Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (14,51 ml) gegeben. Nachdem 10 Minuten gerührt worden war, wurde Triisopropylborat (11,02 ml, 47,75 mmol) zugegeben und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und die resultierende feste Zwischenstufe wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Die feste Zwischenstufe (6,50 g, 27,99 mmol) wurde in Dimethoxyethylen (100 ml) aufgenommen, und 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (9,18 g, 55,98 mmol), Natriumcarbonat (10,31 g, 97,26 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,40 g, 1,21 mmol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Ethylacetat und Salzlösung extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand C wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt. Massenspektrum (ESI): 351,1.
  • Stufe 3: Eine Lösung des Produkts aus Stufe 2 C (1,64 g, 4,67 mmol) und 2-Furancarbonsäurehydrazid (0,92 g, 7,01 mmol) in 10 ml n-Butanol wurde über Nacht auf 90°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand D wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Massenspektrum (ESI): 441,1.
  • Stufe 4: Das Produkt aus Stufe 3 D (2,04 g, 4,63 mmol) wurde in N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (15 ml) über Nacht auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um einen Feststoff E zu produzieren. Massenspektrum (ESI): 309,1. 1H-NMR (CDCl3) δ 9,19 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,66 (m, 1H), 4,76 (s, 2H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00530001
  • Beispiel 10
    Figure 00530002
    Verbindung 82
  • Stufe 1: Eine Mischung von Bromid (7,0 g, 24,37 mmol), N-Boc-Piperazin (5,45 g, 29,24 mmol), Palladiumacetat (0,22 g, 0,97 mmol), Tris(tert.-butyl)phosphin (0,79 g, 3,9 mmol) und Natrium-tert.-butoxid (3,28 g, 34,12 mmol) in Toluol (50 ml) wurde 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und danach mit Wasser verdünnt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat ex trahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Diese wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein sauberes Produkt B zurückblieb, das für seine Verwendung in Stufe 2 nicht gereinigt wurde. Massenspektrum (ESI), M+1: 393,1, 337,1.
  • Stufe 2: Die Verbindung aus Stufe 1 B wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (48,74 g, 48,74 mmol) 1,0 M Lösung in THF) in THF (100 ml) eine Stunde bei Raumtemperatur behandelt, mit Wasser verdünnt, danach mit Ethylacetat extrahiert. Der resultierende Ethylacetatextrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein Phenolderivat C zu ergeben. Massenspektrum (ESI), M+1: 279,0, 242,0.
  • Stufe 3: Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurde unter N2 tropfenweise zu einer Mischung des Phenols aus Stufe 2 C und Triethylamin (3,74 ml, 26,81 mmol). in Dichlormethan (100 ml) gegeben, bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt und danach auf Raumtemperatur erwärmt. Es wurde gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Diese wurde mit Natriumsulfat getrocknet und auf einer kleinen Menge Silikagel adsorbiert, auf eine Säule überführt und mit Hexan/Ethylacetat (4:1) eluiert, um das Triflat D zu liefern. Massenspektrum (ESI), M+1: 411,1, 355,1.
  • Stufe 4: Die Verbindung aus Stufe 3 D wurde über Nacht unter N2 bei 80°C mit Bis(pinacolato)dibor in Gegenwart von PdCl2(dppf), dppf und Kaliumacetat in 1,4-Dioxan (90 ml) behandelt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um das Produkt E zu ergeben. Massenspektrum (ESI), M+1: 389,1.
  • Stufe 5: Die Verbindung aus Stufe 4 E wurde mit 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin wie in Stufe 1, Beispiel 1, behandelt, um Verbindung F zu bilden. Massenspektrum (ESI), M+1: 390,1.
  • Stufe 6: Es wurde das gleiche Verfahren wie in Stufe 2 von Beispiel 4 durchgeführt, um Verbindung G zu bilden. Massenspektrum (ESI), M+1: 480,1.
  • Stufe 7: Es wurde das gleiche Verfahren wie in Stufe 3 von Beispiel 4 durchgeführt, um Verbindung H zu bilden. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,02 (br, s, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), Massenspektrum (ESI), M+1: 462,1.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Beispiel 11
    Figure 00580001
    Verbindung 92
  • Stufe 1: Das geschützte Enoltriflat B wurde nach einem angepassten Literaturverfahren hergestellt (Synthesis, Seite 993, 1991). 1H-NMR (CDCl3) δ 5,66 (t, 1H), 3,99 (s, 4H), 2,54 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,90 (t, 2H).
  • Stufe 2: Das Produkt aus Stufe 1 B (5,70 g, 19,79 mol), 3-Hydroxyphenylboronsäure (6,10 g, 27,71 mmol), Lithiumchlorid (2,50 g, 58,98 mmol), eine wässrige 2 N Natriumcarbonatlösung (27,70 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,14 g, 0,98 mmol) wurden in 100 ml Dimethoxyethan 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 100 ml einer Mischung aus 6 Ammoniumhydroxid in 2 N Natriumcarbonatlösung gewaschen. Der wässrige Anteil wurde mit weiteren 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Anteile wurde über Natri umsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um das Produkt C zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,16 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,98 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,02 (s, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,92 (t, 2H).
  • Stufe 3: Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 C (2,20 g, 9,48 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde bei 0°C unter einer inerten Atmosphäre Triethylamin (1,45 ml, 10,43 mmol), danach Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,75 ml, 10,43 mmol) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser extrahiert. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (1,36 g, 3,74 mmol) wurde ohne weitere Reinigung verwendet und in Dioxan (80 ml) aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden Bis(pinacolato)dibor (1,14 g, 4,49 mmol), PdCl2(dppf) (0,16 g, 0,22 mmol), dppf (0,12 g, 0,22 mmol) und Kaliumacetat (1,10 g, 11,22 mmol) gegeben, und die Mischung wurde unter einer inerten Atmosphäre über Nacht auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und danach mit Ethylacetat und Salzlösung extrahiert. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um das Produkt D zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 343,1.
  • Stufe 4: Eine Lösung des Produkts von Stufe 3 D (0,64 g, 1,87 mmol), 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (0,31 g, 1,87 mmol), Natriumcarbonat (0,79 g, 7,48 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,11 g, 0,09 mmol) in 60 ml 1/1 Acetonitril/Wasser wurde 3 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Ethylacetat und Salzlösung extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde aufgefangen, über Natri umsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, was zu Verbindung E führte. Massenspektrum (ESI): 344,1.
  • Stufe 5: Eine Lösung des Produkts aus Stufe 4 E (0,60 g, 1,75 mmol) und 2-Furancarbonsäurehydrazid (0,33 g, 2,62 mmol) in 15 ml n-Butanol wurde 2 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 5 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid aufgenommen und unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden auf 120°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und danach 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und Salzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um Verbindung F zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 416,1. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 4, 02 (s, 4H), 255 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,77 (t, 2H).
  • Beispiel 12
    Figure 00600001
    Verbindung 93
  • Stufe 1: Eine Lösung von 3-Acetylbenzolboronsäure (2,00 g, 12,20 mmol), 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (4,00 g, 24,40 mmol), Natriumcarbonat (6,47 g, 61,00 mmol) und Tetrakis(tri phenylphosphin)palladium (0,70 g, 0,61 mmol) in 100 ml 1/1 Acetonitril/Wasser wurde 3 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Ethylacetat und Salzlösung extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um das Produkt B zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 248,0.
  • Stufe 2: Zu einer Lösung des Ketonprodukts von Stufe 1 B (3,00 g, 12,11 mmol) in 75 ml Ethylalkohol wurde bei 0°C Natriumborhydrid (0,92 g, 24,22 mmol) gegeben, danach auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im. Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um das Produkt C zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 250,0.
  • Stufe 3: Eine Lösung des Produkts C aus Stufe 2 (0,27 g, 1,08 mmol) und 2-Furancarbonsäurehydrazid (0,33 g, 2,62 mmol) in 10 ml n-Butanol wurde über Nacht auf 90°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand D wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Massenspektrum (ESI): 340,1.
  • Stufe 4: Das Produkt aus Stufe 3 D (0,37 mg, 1,08 mmol) wurde in 5 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid aufgenommen und unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden auf 120°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und danach 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat und Salzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, fil triert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um die Verbindung E zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 322,1. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,05 (br s, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,49 (d, 3H).
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00620001
    Verbindung 94
  • Beispiel 13
    Figure 00620002
    Verbindung 95
  • Eine Mischung des in ähnlicher Weise wie in Beispiel 10 hergestellten Ketalprodukts (113 mg, 0,27 mmol), 20 ml wässriger HCl-Lösung und 20 ml Aceton wurde über Nacht auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um das Produkt zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 375,1. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,57 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,65 (br s, 2H), 6, 53 (m, 1H), 3,60 (t, 4H), 2,51 (t, 4H).
  • Beispiel 14
    Figure 00630001
    Verbindung 96
  • Zu einer Lösung des Ketonprodukts aus Beispiel 13 (55 mg, 0,15 mmol), einer 70% Lösung von Ethylamin in Wasser (0,01 ml, 0,16 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (46 mg, 0,22 mmol) gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mir wässriger 3 N Natriumhydroxidlösung gequencht, mit Ethylacetat extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt und chromatographiert, um das Produkt zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 404,1. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,63 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,00 (br s, 2H), 3,77 (d von t, 2H), 2,85 (t von d, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,55 (q von t, 3H), 1,15 (m, 4H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Beispiel 15
    Figure 00650002
    Verbindung 105
  • Zu einer Lösung des Ketonprodukts von Beispiel 13 (60 mg, 0,16 mmol) in 5 ml Ethylalkohol wurde Natriumborhydrid (12 mg, 0,32 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der organische Anteil wurde aufgefangen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um das Produkt zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 377,1. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,63 (s, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,11 (br s, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,17 (br s, 3H).
  • Beispiel 16
    Figure 00650003
    Verbindung 106
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 14 (35 mg, 0,0868 mmol), Diisopropylethylamin (0,02 ml, 0,0955 mmol) in 3 ml DMF wurde Ethylchlorformiat (0,01 ml, 0,0955 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunde gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Silikagelchromatographie gereinigt, um das Produkt zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 476,1. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,22 (br s, 2H), 4,15 (q, 3H), 3,82 (d, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 2,05 (br s, 1H), 1,59 (br s, 1H), 1,26 (t, 3H), 1,12 (t, 3H).
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise mit dem Acylchlorid hergestellt:
  • Figure 00660001
  • Beispiel 17
    Figure 00660002
    Verbindung 108
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 11, Stufe 5 (80 mg, 0,15 mmol) in 5 ml einer Lösung von 9/1 Ethanol/Ethylacetat wurde 10% Palladium auf Kohle (160 mg) gegeben. Die Mischung wurde in einer Hydrierapparatur unter 40 psi eine Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, um das Produkt zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 418,1. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,12 (br s, 2H), 4,00 (s, 4H), 1,67–1,96 (m, 9H).
  • Beispiel 18
    Figure 00670001
    Verbindung 109
  • Die Verbindung aus Beispiel 10, Stufe 7, wurde durch Behandlung mit einer 4,0 M Lösung von HCl in Dioxan bei Raumtemperatur über Nacht oder mit einer 50% TFA-Lösung in Dichlormethan in 30 Minuten unter N2 entschützt, unter vermindertem Druck eingedampft und ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,97 (br s, 2H), 7,94 (s 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 3,70 (br s, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,90 (m, 4H). Massenspektrum (ESI), M+1: 362,1.
  • Beispiel 19
    Figure 00670002
    Verbindung 110
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 18 (0,10 g, 0,25 mmol) und Diisopropylethylamin (0,097 g, 0,75 mmol) in DMF (5 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur unter N2 Propionylchlorid (0,025 g, 0,28 mmol) gegeben. Nach 2 Stunden wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Reinigung mit präparativer DC an Silikagel führte zu dem Produkt. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,63 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,06 (br s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,40 (q, 2H), 1,19 (t, 3H). Massenspektrum (ESI): 418,1.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00680001
  • Beispiel 20
    Figure 00690001
    Verbindung 116
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 18 (0,125 g, 0,35 mmol) und Diisopropylethylamin (0,134 g, 1,04 mmol) in DMF (5 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur unter N2 Isopropylchlorformiat (0,7 ml, 0,7 mmol) gegeben. Nach 2 Stunden wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Reinigung mit präparativer DC an Silikagel führte zu dem Produkt. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,63 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,22 (br s, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 1,26 (d, 6H); Massenspektrum (ESI), M+1: 448,1.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00700001
  • Beispiel 21
    Figure 00700002
    Verbindung 119
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 18 (0,11 g, 0,30 mmol) und Diisopropylethylamin (0,043 g, 0,058 mmol) in DMF (5 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur unter N2 Methylsulfonylchlorid (0,038 ml, 0,026 mmol) gegeben. Nach 3 Stunden wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Reinigung mit präparativer DC an Silikagel führte zu dem Produkt. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,62 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,23 (m 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,00 (br s, 2H), 3,37–3,42 (m, 8H), 2,82 (s, 3H). Massenspektrum (ESI): 440,1.
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00710001
  • Beispiel 22
    Figure 00710002
    Verbindung 121
  • Stufe 1: Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 18 und Diisopropylethylamin in DMF (5 ml) wurde tropfenweise bei 0°C unter N2 Chloracetylchlorid gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung erfolgte mit Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat, um die Zwischenstufe B zu liefern. Massenspektrum (ESI), M+1: 438,1.
  • Stufe 2: Verbindung B aus Stufe 1 (0,11 g, 0,25 mmol) wurde mit Piperidin im Überschuss (10 Äquivalente) in DMF (5 ml) über Nacht bei Raumtemperatur unter N2 behandelt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und das Produkt C wurde durch präparative DC unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol (9:1) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,59 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,17 (br s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,13 (s, 2H), 2,38 (m, 4H), 1,49 (m, 4H), 1,38 (m, 2H). Massenspektrum (ESI), M+1: 487,1.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Beispiel 23
    Figure 00740002
    Verbindung 130
  • Stufe 1: Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 18 (0,145 g, 0,4 mmol) und Benzaldehyd (0,047 g, 0,44 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N2 Natriumtriacetoxyborhydrid (0,127 g, 0,6 mmol) gegeben. Nach 5 Stunden wurde eine 2,0 M Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Reinigung mit präparativer DC führte zu dem Produkt. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,63 (dd, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,20–7,41 (m, 9H), 7,01 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,04 (br s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,29 (t, 4H), 2,64 (t, 4H). Massenspektrum (ESI), M+1: 452,1.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00750001
  • Beispiel 24
    Figure 00750002
    Verbindung 135
  • Stufe 1: Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 18 (1,22 g, 3,38 mmol) und Chloracetaldehyd (0,64 g, 4,06 mmol 50% Lösung in Wasser) in Dichlormethan (60 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N2 Natriumtriacetoxyborhydrid (1,08 g, 5,07 mmol) gegeben. Nach 5 Stunden wurde eine 2,0 M Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und die resultierende Verbindung B mit Dichlormethan extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie. Massenspektrum (ESI), M+1: 424,1.
  • Stufe 2: Die Verbindung aus Stufe 1 B (0,09, 0,21 mmol) wurde mit Morpholin im Überschuss (10 Äquivalente) in DMF (5 ml) über Nacht bei Raumtemperatur unter N2 behandelt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und durch präparative DC unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol (9:1) gereinigt, was zu Verbindung C führte. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,64 (dd, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,30–7,44 (m, 3H), 7,25 (m, 2), 7,01 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,02 (br s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,11 (m, 4H). Massenspektrum (ESI), M+1: 475,1.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00770001
  • Beispiel 25
    Figure 00770002
    Verbindung 139
  • Das Produkt aus Beispiel 18 (0,10 g, 0,28 mmol) wurde für einen Zeitraum von 12 Stunden unter Stickstoff mit 1-Fluor-2-nitrobenzol (0,079 g, 0,56 mmol) und Triethylamin (0,085 g, 0,84 mmol) in DMF (5 ml) auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und durch präparative DC unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (7:3) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,89 (dd, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,36–7,63 (m, 4H), 7,19– 7,26 (m, 2H), 7,00–7,11 (m, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,11 (br s, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,26 (m, 4H). Massenspektrum (ESI), M+1: 483,1.
  • Beispiel 26
    Figure 00780001
    Verbindung 140
  • Eine Mischung des wie in Beispiel 4 hergestellten Phenolderivats (0,054 g, 0,18 mmol), Chlorethylmorpholinhydrochlorid (0,041 g, 0,22 mmol), Kaliumcarbonat (0,076 g, 0,55 mmol) und Kaliumiodid (0,031 g, 0,18 mmol) wurde unter N2 für einen Zeitraum von 19 Stunden in Acetonitril (10 ml) auf 50°C erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und filtriert, unter Vakuum konzentriert und durch Chromatographie an Silikagel gereinigt. 1H-NMR (CD3OD) δ 7,76 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,73 (t, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,63 (t, 4H). Massenspektrum (ESI), Massenspektrum (ESI) M+1: 407,1.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00790001
  • Beispiel 27
    Figure 00800001
    Verbindung 147
  • Stufe 1: Eine Mischung aus 2-Amino-6-chlor-4-pyrimidinolmonohydrat (2,0 g, 13,74 mmol) und 2-Furancarbonsäurehydrazid (1,91 g, 15,12 mmol) wurde in n-Butanol (50 ml) 20 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, um einen festen Rückstand B zu liefern, der ohne Reinigung verwendet wurde. Massenspektrum (ESI), M+1: 236,1.
  • Stufe 2: Das Produkt aus Stufe 1 B (3,24 g, 13,74 mmol) wurde in N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (20,5 ml, 82,44 mmol) über Nacht auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und danach wurden langsam Methanol und Wasser zugegeben und 4 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag C durch Filtration aufgefangen. Massenspektrum (ESI), M+1: 218,0.
  • Stufe 3: Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,52 g, 5,37 mmol) wurde tropfenweise bei 0°C unter N2 zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 C (1,06 g, 4,88 mmol) und Triethylamin (0,54 g, 5,37 mmol) in Dichlormethan gegeben. Nach einer Stunde wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat zugefügt. Die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration eingedampft. Säulen chromatographie an Silikagel führte dann zu dem Produkt D. Massenspektrum (ESI), M+1: 350,1.
  • Stufe 4: Eine Mischung des Produkts aus Stufe 3 D (0,25 g, 0,72 mmol), 2-Pyridyltributylzinn (0,32 g, 0,86 mmol) und Pd(dppf)Cl2 (0,029 g, 0,036 mmol) wurde in DMF (5 mL) 64 Stunden unter N2 auf 80°C erwärmt. Es wurde Wasser zugegeben, anschließend mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und danach filtriert. Der Rückstand E wurde nach dem Eindampfen durch Chromatographie an Silikagel gereinigt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,70 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,01 (br, S, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H). Massenspektrum (ESI), M+1: 279,0.
  • Beispiel 28
    Figure 00810001
    Verbindung 148
  • Stufe 1: Eine Mischung aus 2-Hydroxymethyl-5-brompyridin (2,17 g, 11,54 mmol), Bis(pinacolato)dibor (2,93 g, 11,54 mmol), PdCl2(dppf) (0,57 g, 0,69 mmol) und Kaliumacetat (3,40 g, 34,62 mmol) wurde unter N2 über Nacht in 1,4-Dioxan (65 ml) auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, danach wurden 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (3,79 g, 23,08 mmol) und eine 2,0 M Lösung von Natriumbicarbonat (6,12 g in 20 ml Wasser) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 20 Stunden auf 80°C erwärmt, abgekühlt und danach mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um das Produkt B zu ergeben. 1H-NMR (CD3OD) δ 9,21 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,78 (2H). Massenspektrum (ESI), M+1: 309,1.
  • Stufen 2 und 3: Wie die Stufen 2 und 3 von Beispiel 4. 1H-NMR (CD3OD) δ 9,21 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,78 (2H). Massenspektrum (ESI), M+1: 309,1.
  • Beispiel 29
    Figure 00820001
    Verbindung 149
  • Stufe 1: Zu einer Lösung von 3-Chlorphenol (0,062 g, 0,48 mmol) und Natriumhydrid (0,058 g, 1,44 mmol 60% NaH in Mineralöl) in DMF (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N2 das Produkt aus Stufe 1 von Beispiel 22 (0,1 g, 0,24 mmol) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Reinigung durch präparative DC an Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat ergab das Produkt. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 5,93 (br, s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,17 (m, 4H). Massenspektrum (ESI), M+1: 530,1.
  • Beispiel 30
    Figure 00830001
    Verbindung 150
  • Stufe 1: t-Butyllithium in Pentan (11,56 ml, 19,7 mmol 1,7 N in Pentan) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Bromphenol (1,0 g, 5,8 mmol) in THF (86 ml) gegeben und unter N2 auf –78°C abgekühlt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Bei –78°C wurde Benzyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat (1,35 g, 5,8 mmol) in THF (14 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 2 Stunden gerührt und zwischen gesättigtem NaHCO3 und EtOAc partitioniert. Die organischen Materialien wurden mit H2O, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und chromatographiert, um B zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 328,1, 310,0.
  • Stufe 2: Triethylsilan (1,45 g, 12,5 mmol) und Trifluoressigsäure (1,42 g, 12,5 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 1 B (0,87 g, 2,66 mmol) in CH2Cl2 (23 ml) gegeben und unter N2 auf –78°C abgekühlt. Es wurde weitere 2 Stun den bei –78°C und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen gesättigtem NaHCO3 und CH2Cl2 partitioniert. Die organischen Materialien wurden mit H2O, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und chromatographiert, um C zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 312,0.
  • Stufe 3: Das Produkt aus Stufe 2 C (458 mg, 1,47 mmol) wurde wie in Beispiel 11, Stufe 3 behandelt, um D zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 444,1.
  • Stufe 4: Das Produkt aus Stufe 3 D (412 mg, 0,93 mmol) wurde wie in Beispiel 11, Stufe 4 behandelt, um E zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 422,1.
  • Stufe 5: Das Produkt aus Stufe 4 E (250 mg, 0,59 mmol) wurde mit 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (195 mg, 1,18 mmol) wie in Beispiel 4, Stufe 1 behandelt (außer dass 4 Äquivalente Na2CO3 verwendet wurden), um F zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 423,1.
  • Stufe 6: Das Produkt aus Stufe 5 F (155 mg, 0,37 mmol) wurde mit 2-Furancarbonsäurehydrazid (60 mg, 0,48 mmol) in n-BuOH (3 ml) kombiniert. Die Mischung wurde 20 Stunden gerührt und auf 110°C erwärmt. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur sinken gelassen und im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff G zu ergeben, der ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde. Massenspektrum (ESI): 513,1.
  • Stufe 7: Das Produkt aus Stufe 6 G (188 mg, 0,37 mmol) wurde mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1,65 g, 8,5 mmol) kombiniert. Die Mischung wurde 4 Stunden unter N2 gerührt und auf 110°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 2:1 H2O/MeOH aufgenommen, 2 Stunden auf 100°C erwärmt, im Vakuum konzentriert und zwischen H2O und EtOAc partitioniert. Die or ganischen Materialien wurden mit H2O, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und chromatographiert, um einen Feststoff H zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 495,1. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,28–7,52 (m, 7H), 6,78 (bs, 1H), 6,63 (m, 1H); 5,19 (s, 2H), 4,38 (bs, 2H), 2,92 (bs, 2H), 2,80 (m, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,70 (m, 2H).
  • Beispiel 31
    Figure 00850001
    Verbindung 151
  • Das Produkt aus Beispiel 30, Stufe 7 (54 mg, 0,11 mmol) wurde mit Ammoniumacetat (7 mg, 0,091 mmol) und 10% Pd/C (8 mg) in MeOH (3 ml) kombiniert. Die Mischung wurde unter H2 bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Das Filtrat wurde zwischen gesättigtem NaHCO3 und CH2Cl2 partitioniert. Die organischen Materialien wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben. Massenspektrum. (ESI): 361,1. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,34–7,44 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 3,23 (d, 2H), 2,82 (m, 3H), 1,93 (d, 2H), 1,80 (m, 2H).
  • Beispiel 32
    Figure 00850002
    Verbindung 152*
  • Eine Mischung aus 2-(Aminomethyl)pyridin (92 mg, 0,85 mmol), dem Produkt aus Beispiel 2, Stufe 2 (100 mg, 0,43 mmol) und K2CO3 (177 mg, 1,28 mmol) in nBuOH (2 ml) wurde 48 Stunden in einem verschlossenen Röhrchen auf 120°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, um einen Feststoff zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 308,1, 1H-NMR (CDCl3) δ 8,57 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,39 (bs, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,54 (d, 2H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00860001
  • Beispiel 33
    Figure 00870001
    Verbindung 156*
  • Stufe 1: 3-(Hydroxymethyl)benzonitril (2,0 g, 15 mmol) wurde mit Triethylamin (9,11 g, 90 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) kombiniert. Die Mischung wurde unter N2 auf 0°C abgekühlt und SOCl2 (8,94 g, 75 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei 0°C gerührt, mit Eis behandelt, mit gesättigtem NaHCO3 neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Materialien wurden mit H2O und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff B zu ergeben, mit dem ohne weitere Reinigung weitergearbeitet wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,70 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 4,59 (s, 2H).
  • Stufe 2: Das Produkt von Stufe 1 B (1,04 g, 6,86 mmol), 2,4-Difluorphenylpiperazin (1,24 g, 6,24 mmol), K2CO3 (2,59 g, 19 mmol) und KI (1,04 g, 6,24 mmol) wurde in CH3CN (75 ml) kombiniert und 20 Stunden unter N2 unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde filtriert, im Vakuum konzentriert und an Silikagel chromatographiert, um C zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 314,1.
  • Stufe 3: Eine Lösung des Produkts von Stufe 2 C (0,96 g, 3,06 mmol). in THF (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von LAH (0,128 g, 3,37 mmol) in THF gegeben und unter N2 auf 0°C gekühlt. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt, mit Eis behandelt, mit 1 N NaOH gequencht und wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um D zu ergeben, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde. Massenspektrum (ESI): 318,1.
  • Stufe 4: Das Produkt aus Stufe 3 D (270 mg, 0,85 mmol) wurde mit dem Produkt aus Beispiel 2, Stufe 2 (100 mg, 0,43 mmol) wie in Beispiel 32 kombiniert, um einen Feststoff E zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 517,1. 1H-NMR (CD3OD) δ 7,68 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,92 (m, 3H), 6,60 (dd, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,92 (m, 4H), 2,60 (m, 4H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00890001
  • Beispiel 34
    Figure 00890002
    Verbindung 160*
  • Stufe 1: 3-(Chlormethyl)-5-cyanopyridiniumhydrochlorid [hergestellt wie in Chem. Pharm. Bull. 38, 1990, 2446–58; Chem. Eur. J. 3, 1997, 410–16 beschrieben] (260 mg, 1,38 mmol), 2,4-Difluorphenylpiperazin (228 mg, 1,15 mmol) und Triethylamin (326 mg, 3,22 mmol) wurden in DMF (7 mL) kombiniert. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunde gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und zwischen H2O und CH2Cl2 partitioniert. Die organischen Materialien wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und chromatographiert, um einen Feststoff B zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 315,1.
  • Stufe 2: Das Produkt aus Stufe 1 B (223 mg, 0,71 mmol), MeOH (3 ml), THF (3 ml), 25% NH4OH (aq) und Raney-Nickel wurden in einer Parr-Flasche kombiniert, mit EtOH (0,050 g) nass gewaschen und 24 Stunden unter 50 psi hydriert. Die Mischung wurde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde und im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff C zu ergeben, der ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde. Massenspektrum (ESI): 319,1.
  • Stufe 3: Das Produkt aus Stufe 2 C (230 mg, 0,72 mmol) wurde mit dem Produkt aus Beispiel 2, Stufe 2 (85 mg, 0,36 mmol) wie in Beispiel 32 kombiniert, um einen Feststoff D zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 518,1, 1H-NMR (CDCl3) δ 8,47 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,86 (m, 4H), 6,60 (dd, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,56 (m, 2H).
  • Beispiel 35
    Figure 00910001
    Verbindung 161*
  • Stufe 1: 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid (1,88 g, 10 mmol) und 2-Cyanophenol (1,0 g, 8,4 mmol) wurden wie in Beispiel 33, Stufe 2 kombiniert, um ein Öl B zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 233,0.
  • Stufe 2: Das Produkt aus Stufe 1 B (502 mg, 2,16 mmol) wurde wie in Beispiel 34, Stufe 2 hydriert, um ein Öl C zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 237,0.
  • Stufe 3: Das Produkt aus Stufe 2 C (202 mg, 0,85 mmol) wurde mit dem Produkt aus Beispiel 2, Stufe 2 (100 mg, 0,43 mmol) wie in Beispiel 32 kombiniert, um einen Feststoff D zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 436,1. 1H-NMR (CD3OD) δ 7,69 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,10 (dd, 15 1H), 6,93 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,86 (t, 2H), 2,61 (m, 4H).
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00920001
  • Beispiel 36
    Figure 00920002
    Verbindung 163*
  • Stufe 1: Eine Lösung von 2-Cyanophenol (1,0 g, 8,4 mmol) in DMF (30 ml) wurde tropfenweise unter N2 zu einer Suspension von NaH (60% in Öl, 502 mg, 12,6 mmol) in DMF (12 ml) gegeben, die auf 0°C gekühlt war. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 2-Bromethylmethylether (1,4 g, 10 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 70 Stunden gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde in Hexan suspendiert, welches abdekantiert wurde. Der nicht gelöste Feststoff wurde zwischen H2O und EtOAc partitioniert. Die organischen Materialien wurden mit H2O, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert, mit der obigen Hexanwäsche kombiniert und chromatographiert, um ein Öl B zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 178,1.
  • Stufe 2: Das Produkt aus Stufe 1 (623 mg, 3,52 mmol) wurde wie in Beispiel 34, Stufe 2 hydriert, um ein Öl C zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 182,0.
  • Stufe 3: Das Produkt aus Stufe 2 (152 mg, 0,85 mmol) wurde mit dem Produkt aus Beispiel 2, Stufe 2 (100 mg, 0,43 mmol) wie in Beispiel 32 kombiniert, um ein Öl D zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 381,1. 1H-NMR (CD3OD) δ 7,68 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,45 (s, 3H).
  • Beispiel 37
    Figure 00930001
    Verbindung 164*
  • Stufe 1: 2-(2-Methoxyethoxy)benzaldehyd [hergestellt wie in Chem. Pharm. Bull. 35, 1987, 1953–68 beschrieben] (400 mg, 2,22 mmol) und 2-Methoxyethylamin (228 mg, 1,15 mmol) wurden in MeOH (10 mL) kombiniert, und die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, und NaBH4 (134 mg, 3,55 mmol) wurde zugefügt. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Die Mischung wurde zwischen gesättigtem NaHCO3 und Et2O partitioniert. Die organischen Materialien wurden mit H2O und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein Öl B zu ergeben, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde. Massenspektrum (ESI): 240,1.
  • Stufe 2: Das Produkt aus Stufe 1 B (183 mg, 0,77 mmol) wurde mit dem Produkt aus Beispiel 2, Stufe 2 (90 mg, 0,38 mmol) wie in Beispiel 32 kombiniert, um einen Feststoff C zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 439,1, 1H-NMR (CDCl3) δ 7,68 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,88 (t, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,77 (m, 4H), 3,62 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,34 (s, 3H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00950001
  • Beispiel 38
    Figure 00960001
    Verbindung 171*
  • Stufe 1: 2-Cyanobenzaldehyd (500 mg, 3,8 mmol), Morpholin (365 mg, 4,2 mmol) und NaBH(OAc)3 (1,21 g, 5,72 mmol) wurden in THF (20 ml) kombiniert. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N NaOH gequencht und zwischen H2O und EtOAc partitioniert. Die organischen Materialien wurden mit H2O und Salzlösung gewaschen, danach über MgSO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und chromatographiert, um ein Öl B zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 203,0.
  • Stufe 2: Das Produkt aus Stufe 1 (172 mg, 0,85 mmol) wurde wie in Beispiel 34, Stufe 2 hydriert, um ein Öl C zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 207,0.
  • Stufe 3: Das Produkt aus Stufe 2 C (160 mg, 0,77 mmol) wurde mit dem Produkt aus Beispiel 2, Stufe 2 (90 mg, 0,38 mmol) wie in Beispiel 32 kombiniert, um einen Feststoff D zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 406,1. 1H-NMR (CD3OD) δ 7,69 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,59 (s, 2H), 2,48 (s, 4H).
  • Beispiel 39
    Figure 00970001
    Verbindung 172*
  • Stufe 1: 2-Brombenzonitril (3 g, 16,5 mmol) und t-Butyl-1-piperazincarboxylat (3,68 g, 19,8 mmol) wurden wie in Beispiel 10, Stufe 1 kombiniert (außer dass die Rückflusszeit 20 Stunden betrug und das Rohprodukt chromatographiert wurde), um ein Öl B zu ergeben. 1H-NMR (CD3OD) δ 7,60 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 3,62 (s, 4H), 3,14 (t, 4H), 1,49 (s, 9H).
  • Stufe 2: Das Produkt aus Stufe 1 (440 mg, 1,53 mmol) wurde wie in Beispiel 34, Stufe 2 hydriert, um ein Öl C zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 292,0.
  • Stufe 3: Das Produkt aus Stufe 2 C (477 mg, 1,64 mmol) und das Produkt aus Beispiel 2, Stufe 2 (193 mg, 0,82 mmol) wurden wie in Beispiel 32 kombiniert, um einen Feststoff D zu ergeben.
    Massenspektrum (ESI): 491,1. 1H-NMR (CD3OD) δ 7,68 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,24–7,06 (m, 4H), 6,60 (m, 1H), 5,69 (5, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,62 (bs, 4H), 2,91 (bs, 4H), 1,48 (s, 9H).
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 00980001
  • Beispiel 40
    Figure 00980002
    Verbindung 174*
  • Das Produkt aus Beispiel 39, Stufe 3 (150 mg, 0,31 mmol), 4 M HCl/Dioxan (1 ml) und Dioxan wurden kombiniert (2 ml). Die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur unter N2 gerührt und danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Et2O suspendiert, erneut im Vakuum konzentriert, und dies mehrfach wiederholt. Der resultierende Feststoff wurde in Et2O aufgenommen, filtriert und getrocknet (Vakuumofen, 50°C), um einen Feststoff zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 391,1. 1H-NMR (CD3OD) δ 7,91 (s, 1H), 7,43–7,17 (m, 6H), 6,78 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,43 (bs, 4H), 3,20 (m, 4H).
  • Beispiel 41
    Figure 00990001
    Verbindung 175*
  • Stufe 1: Das Produkt aus Beispiel 39, Stufe 1 (1,11 g, 4,1 mmol) wurde wie in Beispiel 40 entschützt, um einen Feststoff B zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 188,0.
  • Stufe 2: Die freie Base des Produkts aus Stufe 1 B (200 mg, 1,1 mmol), Triethylamin (130 mg, 1,3 mmol) und Essigsäureanhydrid (4 ml) wurden kombiniert. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und zwischen gesättigtem NaHCO3 und CH2Cl2 partitioniert. Die organischen Materialien wurden mit H2O, Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein Öl C zu ergeben, mit dem ohne weitere Reinigung weitergearbeitet wurde. Massenspektrum (ESI): 230,0.
  • Stufe 3: Das Produkt aus Stufe 2 C (230 mg, 1,0 mmol) wurde wie in Beispiel 34, Stufe 2 hydriert, um ein Öl D zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 234,0.
  • Stufe 4: Das Produkt aus Stufe 3 D (235 mg, 1,0 mmol) wurde mit dem Produkt aus Beispiel 2, Stufe 2 (119 mg, 0,50 mmol) wie in Beispiel 32 kombiniert, um einen Feststoff E zu ergeben. Massenspektrum (ESI): 433,1. 1H-NMR (CD3OD) δ 7,68 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,24–7,10 (m, 4H), 6,60 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,78 (bs, 2H), 3,73 (t, 2H), 2,96 (dt, 4H), 2,15 (S, 3H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Figure 01000001
  • Zu bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören die folgenden Verbindungen, jedoch nicht auf diese begrenzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
  • Figure 01000002
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Beispiel 42
  • Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die folgenden in vitro- und in vivo-Assays ermittelt, um die A2a-Rezeptoraktivität zu messen.
  • Protokoll des kompetitiven Bindungsassay zwischen humanem Adenosin A2a und A1-Rezeptor
  • Membranquellen:
  • A2a: Humane A2a Adenosinrezeptormembranen, Katalog Nr. RB-HA2a, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD, USA. Es wurde in Membranverdünnungspuffer (siehe unten) auf 17 μg/100 μl verdünnt.
  • Assaypuffer:
  • Membranverdünnungspuffer: Dulbecco's phosphatgepufferte Salzlösung (Gibco/BRL) + 10 mM MgCl2.
  • Verbindungsverdünnungspuffer:
  • Dulbecco's phosphatgepufferte Salzlösung (Gibco/BRL) + 10 mM MgCl2 ergänzt mit 1,6 mg/ml Methylcellulose und 16 DMSO. Wurde täglich frisch hergestellt.
  • Liganden:
  • A2a: [3H]-SCH 58261, kundenspezifische Synthese, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, USA. Der Vorrat wurde in 1 nM in Membranverdünnungspuffer hergestellt. Endassaykonzentration war 0,5 nM.
  • A1: [3H]-DPCPX, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, USA. Der Vorrat wurde in 2 nM in Membranverdünnungspuffer hergestellt. Endassaykonzentration war 1 nM.
  • Unspezifische Bindung:
  • A2a: Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurden 100 μM CGS 15923 (RBI, Natick, MA, USA) zugegeben. Der Arbeitsvorrat wurde mit 400 nM in Verbindungsverdünnungspuffer hergestellt.
  • A1: Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurden 100 μM NECA (RBI, Natick, MA, USA) zugegeben. Der Arbeitsvorrat wurde mit 400 μM in Verbindungsverdünnungspuffer hergestellt. Verbindungsverdünnung:
    1 mM Vorratslösungen der Verbindungen wurden in 100% DMSO hergestellt. Es wurde in Verbindungsverdünnungspuffer verdünnt. Es wurde in 10 Konzentrationen im Bereich von 3 μM bis 30 pM getestet. Es wurden Arbeitslösungen mit der 4-fachen Endkonzentration in Verbindungsverdünnungspuffer hergestellt.
  • Assayverfahren:
  • Assays wurden in Tiefmulden-96-Muldenplatten durchgeführt. Das Gesamtassayvolumen war 200 μl. 50 μl Verbindungsverdün nungspuffer (Gesamtligandenbindung) oder 50 μl CGS 15923 Arbeitslösung (A2a unspezifische Bindung) oder 50 μl NECA Arbeitslösung (A1 unspezifische Bindung) oder 50 μl Arzneimittelarbeitslösung wurden zugefügt. 50 μl Ligandenvorratslösung ([3H]-SCH 58261 für A2a, [3H]-DPCPX für A1) wurden zugefügt. 100 μl verdünnte Membranen wurden zugefügt, die den entsprechenden Rezeptor enthielten. Es wurde gemischt und bei Raumtemperatur 90 Minuten inkubiert. Es wurde mit einem Brandel-Zellernter auf Packard GF/B Filterplatten geerntet. Es wurden 45 μl Microscint 20 (Packard) zugefügt und mit dem Packard Top-Count Microszintillationszähler gezählt. Die IC50-Werte wurden bestimmt, indem die Verdrängungskurven mit einem iterativen Kurvenanpassungsprogramm (Excel) angepasst wurden. Die Ki-Werte wurden mit der Cheng-Prusoff-Gleichung bestimmt.
  • Haloperidol-induzierte Katalepsie bei der Ratte
  • Es wurden männliche Sprague-Dawley Ratten (Charles River, Calco, Italien) verwendet, die 175 bis 200 g wogen. Der kataleptische Zustand wurde durch subkutane Verabreichung des Dopaminrezeptorantagonisten Haloperidol (1 mg/kg, sc) 90 Minuten vor dem Testen der Tiere mit dem vertikalen Gittertest induziert. Bei diesem Test wurden die Ratten auf der Drahtmaschenabdeckung eines 25 × 43 Plexiglaskäfigs angeordnet, der in einem Winkel von etwa 70 Grad zu dem Versuchstisch angeordnet war. Die Ratte wurde so auf dem Gitter angeordnet, dass alle vier Beine abgespreizt und gestreckt waren ("Froschstellung"). Die Verwendung einer derartigen unnatürlichen Körperhaltung ist für die Spezifität dieses Tests auf Katalepsie wesentlich. Die Zeitspanne von der Platzierung der Pfoten bis zur ersten vollständigen Entfernung einer Pfote (dezente Latenz) wurde maximal 120 Sekunden gemessen.
  • Die untersuchten selektiven A2a Adenosinantagonisten wurden oral in Dosen im Bereich zwischen 0,03 und 3 mg/kg 1 und 4 Stunden vor der Bewertung der Tiere verabreicht.
  • In separaten Experimenten wurden die antikataleptischen Wirkungen der Referenzverbindung, L-DOPA (25, 50 und 100 mg/kg, ip) untersucht.
  • 6-OHDA Läsion des mittleren Vorderhirnbündels bei Ratten
  • In allen Experimenten wurden erwachsene männliche Sprague-Dowley Ratten verwendet (Charles River, Calco, Como, Italien), die 275–300 g wogen. Die Ratten wurden in Gruppen von 4 pro Käfig mit freiem Zugang zu Nahrung und Wasser unter kontrollierter Temperatur und 12 Stunden Hell/Dunkel-Zyklus untergebracht. Am Tag vor dem chirurgischen Eingriff wurden die Ratten über Nacht mit freiem Zugang zu Wasser fasten gelassen.
  • Die unilaterale 6-Hydroxydopamin-(6-OHDA)-Läsion des mittleren Vorderhirnbündels wurde mit geringen Veränderungen nach dem Verfahren durchgeführt, das von Ungerstedt et al. (Brain Research. 1971, 6-OHDA and Cathecolamine Neurons, North Holland, Amsterdam, 101–127) beschrieben wurde. Kurz gesagt wurden die Tiere mit Chloralhydrat anästhesiert (400 mg/kg, ip) und 30 Minuten vor der 6-OHDA-Injektion mit Desipramin (10 mpk, ip) behandelt, um die Aufnahme des Toxins an den noradrenergischen Enden zu blockieren. Danach wurden die Tiere in einem Stereotaxierahmen angeordnet. Die Haut über der Hirnschale wurde umgeschlagen, und die Stereotaxiekoordinaten (–2,2 posterior vom Bregma (AP), +1,5 lateral vom Bregma (ML), 7,8 ventral von der Dura (DV)) wurden gemäß dem Atlas von Pellegrino et al. genommen (L. J. Pellegrino, A. S. Pellegrino und A. J. Cushman, A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, New York, Plenum Press). Ein Trepanationsloch wurde in dem Schädel über der Läsionsstelle positioniert und eine an einer Hamilton-Spritze befestigte Nadel wurde in das linke MFB abgesenkt. Danach wurden 8 μg 6-OHDA-HCl in 4 μl Salzlösung mit 0,05% Ascorbinsäure als Antioxidans gelöst und mit einer Infusionspumpe mit einer konstanten Durchflussrate von 1 μl/1 Min infundiert. Die Nadel wurde nach weiteren 5 Minuten gezogen, die chirurgische Wunde verschlossen und die Tiere sich 2 Wochen erholen gelassen.
  • Zwei Wochen nach der Läsion wurden den Ratten L-DOPA (50 mg/kg, ip) plus Benserazid (25 mg/kg, ip) verabreicht und auf Basis der Anzahl vollständiger kontralateraler Drehungen selektiert, die in dem zweistündigen Testzeitraum durch automatische Rotameter quantifiziert wurden (Vorbereitungstest). Jede Ratte, die nicht mindestens 200 vollständige Umdrehungen/2 Stunden zeigte, wurde nicht in die Studie eingeschlossen.
  • Ausgewählte Ratten erhielten das Testarzneimittel 3 Tage nach dem Vorbereitungstest (maximale Dopaminrezeptorüberempfindlichkeit). Die neuen A2a-Rezeptorantagonisten wurden oral in Dosierniveaus im Bereich zwischen 0,1 und 3 mg/kg zu unterschiedlichen Zeiten (d. h. 1, 6, 12 h) vor der Injektion einer unter dem Schwellenwert liegenden Dosis von L-DOPA (4 mpk, ip) plus Benserazid (4 mpk, ip) und der Bewertung des Drehverhaltens verabreicht.
  • Beispiel 43
  • Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten.
  • Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen Tabletten
    Figure 01070001
  • Herstellungsverfahren
  • Positionen Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit Position Nr. 3 granuliert. Die feuchten Körner wurden nach Bedarf durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4'', 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Körner wurden getrocknet. Die getrockneten Körner wurden nach Bedarf gesiebt und mit Position Nr. 4 gemischt und 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 5 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und geeignetes Gewicht gepresst.
  • Kapseln
    Figure 01070002
  • Herstellungsverfahren
  • Positionen Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 4 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurden auf einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, ergeben sich Durchschnittsfachleuten viele Alternativen, Modifikationen und Varianten davon von selbst.

Claims (15)

  1. Verbindung mit der Strukturformel I
    Figure 01090001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus R4-Heteroaryl, R5-Phenyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, -C(=CH2)CH3, -C=C-CH3,
    Figure 01090002
    -CH=C(CH3)2,
    Figure 01090003
    und -CH=CH-CH3; R2 -W-X ist; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Halo, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkylamino, Alkylaminoalkyl, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, Aminoalkyl, Aryl, Heteroaryl und CN; R4 1 bis 3 Substituenten ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -CF3, Halogen, -NO2, -NR15R16, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, -COOR17 und -C(O)NR6R7; R5 1 bis 5 Substituenten ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, -CN, -NH2, (C1-C6)-Alkylamino, Di-((C1-C6)alkyl)amino, -CF3, -OCF3, -S(O)0-2(C1-C6)-Alkyl und -CH2-SO2-Phenyl; R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl; R8 1 bis 5 Substituenten ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, -CN, Amino, Di-((C1-C6)alkyl)amino, -CF3, -OCF3, Acetyl, -NO2, Hydroxy(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkoxy, Di-((C1-C6)-alkoxy)(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, Carboxy(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C6)alkoxy, Di-((C1-C6)alkyl)amino(C1-C6)alkoxy, Morpholinyl, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkyl-SO2(C1-C6)alkoxy, Tetrahydropyranyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyl(C1-C6)alkoxy, (C1-C6-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy(C1-C6)alkoxy, -SO2NH2, Phenoxy,
    Figure 01100001
    O-CH2-P(O)(OR6)2-, und -P(O)(OR6)2; oder benachbarte R8-Substituenten zusammen -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- oder -O-CF2CF2-O- sind und mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring bilden; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, R8-Aryl-, R8-Aryl (C1-C6)alkyl, Thienyl, Pyridyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-OC(O)-NH-(C1-C6)alkyl-, Di-((C1-C6)alkyl)aminomethyl, Cycloheteroalkyl(C1-C6)alkyl, Aryloxy(C1-C6)alkyl, Alkoxy(C1-C6)alkyl und
    Figure 01110001
    R10 1 bis 2 Substituenten ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, R5-Aryl und R4-Heteroaryl, oder zwei R10-Substituenten an dem gleichen Kohlenstoffatom =O bilden können; R11 Wasserstoff oder (C1-C6) -Alkyl; -C(O)-Alkyl ist; oder R17 und R11 zusammen -(CH2)p-A-(CH2)q sind, worin p und q jeweils unabhängig 2 oder 3 sind und A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Bindung, -CH2-, -S- oder -O- und mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden; R12 1 bis 2 Substituenten ist, die gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen und -CF3; R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkyl, Di-((C1-C6)alkyl)amino(C1-C6)alkyl, Pyrrolidinyl(C1-C6)alkyl und Piperidino(C1-C6)alkyl; R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy; R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und (C1-C6)-Alkyl; R16 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl-C(O)- und (C1-C6)-Alkyl-SO2-; R17 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Hydroxyalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkyl, Allyl, Propargyl, R8-Heteroaryl-, R8-Aryl- und R8-Aryl(C1-C6)alkyl-; R18 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Bindung, -CH2, -CH(OH)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)n-, -(CH2)n- und -O(CH2)n-: Q und Q1 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01120001
    m und n jeweils unabhängig 1 bis 3 sind; p und q jeweils unabhängig 0 bis 2 sind; s 0 bis 4 ist: W Aryl oder Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, und wobei das Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Alkylcycloalkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkylalkoxy, Alkoxyalkoxy, -NR6R7, (C2-C6)-Alken und -CN; X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, NH2, -N(R6)(CH2)s-Aryl, -N(R6)(CH2)s-Heteroaryl, -N(R6)(CH2)m+1-OH und -N(CH3)2 oder X -R18-Y-Z ist; Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -N(R6)CH2CH2N(R7)-, -N(R6)(CH2)n-Aryl, -OCH2CH2N(R6), -O-, -S-, -CH2S-, -(CH2)2-3-N(R6)-, R8-zweiwertigem Heteroaryl,
    Figure 01120002
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkoxyalkyl, R8-Aryl-, R8-Aryl(C1-C6)alkyl-, R8-Heteroaryl-, R8-bicyclischem Alkyl-, Aminoalkyl, Alkylamino, NH2, -N-(R6)(CH2)s-Aryl, -N(R6)(CH2)s-Heteroaryl, -N(R6)C(O)OR17, Alkylcycloheteroalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Alkoxycycloheteroalkyl, Heteroaryl; R8-benzokondensiertem Heteroaryl-, Diphenylmethyl und R9-C(O)-; oder wenn Y
    Figure 01130001
    ist, Z auch -OH, R9-SO2-, R17-N(R11)(CH2)S-C(O)-, R17-OC(O)-, R17-O(CH2)nC(O)-, benzokondensiertes Heteroaryl(CH2)nC(O)-, benzokondensiertes Heteroaryl (CH2)n- oder R17-N(R11)-C(S)- sein kann; oder wenn Q
    Figure 01130002
    ist, Z auch R17R11N-, Phenylamino oder Pyridylamino sein kann; oder Z und Y zusammengenommen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 01130003
    Figure 01140001
    worin, wenn nicht anders definiert ist, "Alkyl" (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino usw.) eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält; "Halo" Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppen bedeutet; "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet; "Alkoxy" eine Alkyl-O-Gruppe bedeutet, in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist; "Alkenyl" eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann und 2 bis 15 Kohlenstoffatome enthält; "Alkanoyl" ein an ein Carbonyl gebundenes Alkyl ist, wobei Alkyl die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat; "Cycloalkyl" ein nicht-aromatisches mono- oder multicyclisches kondensiertes Ringsystem bedeutet, das 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthält; "Cycloheteroalkyl" ein nicht-aromatisches mono- oder multicyclisches kondensiertes Ringsystem bedeutet, das 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome enthält, wobei das Cycloheteroalkyl 1 oder 2 Heteroatome unabhängig ausgewählt aus O, S oder N aufweist, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht bzw. unterbrechen, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten; "Aryl" ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem bedeutet, das 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome enthält; "Heteroaryl" cyclische aromatische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen oder bicyclische Gruppen mit 11 bis 12 Ringatomen mit einem oder zwei Heteroatomen bedeutet, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei das Heteroatom/die Heteroatome eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht/unterbrechen und eine ausreichende Anzahl delokalisierter n-Elektronen hat/haben, um aromatischen Charakter zu liefern, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthalten.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R
    Figure 01150001
    ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R3 H ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R
    Figure 01150002
    ist und R3 H ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen 2–36, 38, 40–66, 78–86 und 88–151 aus den Beispielen 2–31
  6. Verbindung nach Anspruch 5 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 01160001
    Figure 01170001
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger enthält.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die ferner ein oder mehrere andere Mittel enthält, die zur Behandlung von Morbus Parkinson brauchbar sind.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der das eine oder die mehreren anderen Mittel, die zur Behandlung von Morbus Parkinson brauchbar sind, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus L-DOPA, dopaminergen Agonisten, MAO-B-Inhibitoren, DOPA-Decarboxylaseinhibitoren und COMT-Inhibitoren.
  10. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung des zentralen Nervensystems oder von Schlaganfall.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, bei der die Erkrankung des zentralen Nervensystems eine kognitive Erkrankung oder eine neurodegenerative Erkrankung ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 10, bei der die Erkrankung des zentralen Nervensystems Morbus Parkinson, senile Demenz oder Psychosen organischer Herkunft ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, bei der die Erkrankung des zentralen Nervensystems Morbus Parkinson ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, bei der die Behandlung ferner die Verabreichung von einem oder mehreren anderen Mitteln beinhaltet, die zur Behandlung von Morbus Parkinson brauchbar sind, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus L-DOPA, dopaminergen Agonisten, MAO-B-Inhibitoren, DOPA-Decarboxylaseinhibitoren und COMT-Inhibitoren.
  15. Kit, der in separaten Behältern in einer einzigen Verpackung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Kombination zur Behandlung von Morbus Parkinson enthält, wobei ein Behälter eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I von Anspruch 1 in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthält, und wobei in separaten Behältern eine oder mehrere pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten sind, die jeweils ein oder mehrere Mittel, die zur Behandlung von Morbus Parkinson brauchbar sind, in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten.
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