DE60204452T2

DE60204452T2 - Pyrazolo[1,5a]Pyridinderivate

Info

Publication number: DE60204452T2
Application number: DE60204452T
Authority: DE
Inventors: Kristjan Gudmundsson; Brian A. Johns
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2001-04-27
Filing date: 2002-04-05
Publication date: 2005-12-15
Anticipated expiration: 2022-04-06
Also published as: WO2002088124A2; US20050192303A1; ES2242028T3; US7030134B2; DE60204452D1; ATE296826T1; AU2002305143A1; EP1385847A2; US20040142941A1; WO2002088124A3; EP1385847B1; JP2004527560A; US6962914B2; US20050192295A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, diese Verbindungen umfassende pharmazeutische Formulierungen und die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von viralen Herpes-Infektionen.
Unter den DNA-Viren sind diejenigen der Herpes-Gruppe die Quellen der häufigsten viralen Erkrankungen des Menschen. Die Gruppe schließt die Herpes simplex-Virustypen 1 und 2 (HSV), das Varicella zoster-Virus (VZV), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), das humane Herpes-Virus Typ 6 (HHV-6), humane Herpes-Virus Typ 7 (HHV-7) und humane Herpes-Virus Typ 8 (HHV-8) ein. HSV-1 und HSV-2 sind einige der häufigsten Infektionserreger des Menschen. Die meisten dieser Viren können in den Nervenzellen des Wirtes überdauern; nach der Infektion unterliegen die Individuen einem Risiko eines wiederkehrenden klinischen Auftretens der Infektion, was sowohl physisch als auch psychologisch beschwerlich sein kann.
Herpes simplex-Viren (HSV-1 und -2) sind die Verursacher von Herpes labialis und Herpes genitalis. Eine HSV-Infektion ist häufig durch ausgedehnte und hinderliche Läsionen der Haut, des Mundes und/oder der Genitalien gekennzeichnet. Primäre Infektionen können subklinisch sein, obwohl sie schwerwiegender als Infektionen in denjenigen Individuen zu sein neigen, die zuvor mit dem Virus in Kontakt gekommen sind. Eine Augeninfektion durch HSV kann zu Keratitis oder Katarakten führen, wodurch die Sehkraft des Patienten gefährdet wird. Eine Infektion des Neugeborenen, bei immunbeeinträchtigten Patienten oder das Eindringen der Infektion in das zentrale Nervensystem kann sich als tödlich erweisen. Allein in den USA sind 40 Millionen Menschen mit HSV-2 infiziert, eine Anzahl, von der erwartet wird, daß sie bis 2007 auf 60 Millionen zunimmt. Mehr als 80% der mit HSV-2 infizierten Individuen sind sich unbewußt darüber, daß sie das Virus in sich tragen und verbreiten, und von den diagnostizierten erhielten weniger als 20% orale Therapien. Das Nettoergebnis besteht darin, daß weniger als 5% der infizierten Bevölkerung behandelt werden. In gleicher Weise bleiben von den 530 Millionen Menschen weltweit, die das HSV-1-Virus tragen, 81% der symptomatischen Bevölkerung unbehandelt. Für die HSV-Infektion gibt es keine Heilung, und nach einer Infektion trägt das Individuum das Virus lebenslang in einem ruhenden Zustand. Die Reaktivierung des Virus aus der Latenzphase tritt periodisch auf und kann durch Streß, Umweltfaktoren und/oder Unterdrückung des Wirt-Immunsystems ausgelöst werden. Derzeit ist die Verwendung von Nukleosidanaloga, wie Valaciclovir (VALTREX^®) und Aciclovir (ZOVIRAX^®), die Standardbehandlung zur Bewältigung von genitalen Herpesvirusausbrüchen.
Das Varicella zoster-Virus (VZV) (ebenfalls als Herpes zoster-Virus bekannt) ist ein Herpesvirus, das Windpocken und Gürtelrose verursacht. Windpocken sind die primäre Erkrankung, die in einem Wirt ohne Immunität erzeugt wird, und bei kleinen Kindern sind sie gewöhnlich eine milde Erkrankung, die durch einen bläschenartigen Ausschlag und Fieber gekennzeichnet ist. Gürtelrose oder Zoster ist die wiederauftretende Form der Krankheit, die bei Erwachsenen auftritt, die zuvor mit VZV infiziert wurden. Die klinischen Manifestationen von Gürtelrose sind durch Neuralgie und einen bläschenartigen Hautausschlag gekennzeichnet, der eine unilaterale und dermatomale Verteilung hat. Die Ausbreitung der Entzündung kann zu Lähmung oder Krämpfen führen. Koma kann auftreten, falls die Meningen betroffen werden. VZV ist ein ernsthaftes Besorgnis bei Patienten, die immunsuppressive Wirkstoffe für Transplantationszwecke oder zur Behandlung von bösartiger Neoplasie erhalten, und ist eine ernsthafte Komplikation von AIDS-Patienten aufgrund ihres beeinträchtigten Immunsystems.
Wie bei anderen Herpesviren führt eine Infektion mit CMV zu einer lebenslangen Verbindung von Virus und Wirt. Eine angeborene Infektion als Folge einer Infektion der Mutter während der Schwangerschaft kann zu klinischen Wirkungen wie Tod und schwerwiegender Krankheit (Mikrozephalie, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht, mentale Retardierung), Retinitis, die zu Blindheit oder in weniger schweren Formen zu Wachstumsstörung führt, und Anfälligkeit für Brust- und Augeninfektionen führen. Eine CMV-Infektion bei Patienten, die immunbeeinträchtigt sind, z. B. als Ergebnis von Malignität, Behandlung mit immunsuppressiven Wirkstoffen im Anschluß an eine Transplantation oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, kann zu Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinalen Störungen und neurologischen Krankheiten führen. Eine CMV-Infektion ist ebenfalls mit kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verbunden, einschließlich Restenose und Atherosklerose.
Die Haupterkrankung, die durch EBV verursacht wird, ist akute oder chronische infektiöse Mononukleose (Drüsenfieber). Beispiele für andere EBV- oder mit EBV verbundene Krankheiten schließen ein: lymphoproliferative Krankheit, die häufig bei Personen mit angeborener oder erworbener zellulärer Immundefizienz auftritt, X-chromosomale lymphoproliferative Krankheit, die insbesondere bei kleinen männlichen Kindern auftritt, EBV-assoziierte B-Zell-Tumoren, Hodgkin-Krankheit, Nasopharyngialkarzinom, Burkitt-Lymphom, Nicht-Hodgkin-Lymphom, Thymome und orale Haarleukoplakie. EBV-Infektionen wurden ebenfalls in Verbindung mit einer Vielzahl von aus Epithelzellen abstammenden Tumoren der oberen und unteren Atemwege, einschließlich Lunge, gefunden. EBV-Infektion wurde ebenfalls mit anderen Krankheiten und Zuständen assoziiert, einschließlich chronischem Müdigkeitssyndrom, multipler Sklerose und Alzheimer-Krankheit.
Es wurde gezeigt, daß HHV-6 ein Verursacher von Dreitagefieber bei Kindern und von Nierenabstoßung und interstitieller Pneumonie bei Nieren- bzw. Knochenmarkstransplantationspatienten ist und mit anderen Krankheiten wie multipler Sklerose verbunden sein kann. Es gibt ebenfalls Hinweise auf eine Unterdrückung der Stammzellzahlen bei Knochenmarkstransplantationspatienten. HHV-7 ist von unbestimmter Krankheitsätiologie.
Das Hepatitis B-Virus (HBV) ist ein virales Pathogen von weltweiter großer Bedeutung. Das Virus ist ätiologisch mit dem primären Leberzellkarzinom assoziiert, und man nimmt an, daß es 80% der Leberkrebsfälle weltweit verursacht. Klinische Wirkungen einer Infektion mit HBV reichen von Kopfschmerz, Fieber, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie bis hin zu Bauchschmerzen. Die Vermehrung des Virus wird gewöhnlich durch die Immunreaktion gesteuert, bei einem Erholungsverlauf, der bei Menschen Wochen oder Monate dauert, aber eine Infektion kann ernsthafter sein, was zu der oben umrissenen andauernden chronischen Lebererkrankung führt.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -CH(R¹⁰OR⁹)₂, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
n 0, 1 oder 2 ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
Y N oder CH ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p 1, 2 oder 3 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die 1 oder 2 Heteroatome enthält; oder R⁶ in der 6-Position ist und R⁶ und R¹ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die 1 oder 2 Heteroatome enthält;
worin R³ nicht -NR⁷Ay ist, wenn Y CH ist;
und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner ein antivirales Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Aciclovir und Valaciclovir besteht.
In einem dritten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer viralen Herpes-Infektion in einem Tier bereitgestellt. Das Verfahren umfaßt das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon an das Tier. Die virale Herpesinfektion kann jede aus Herpes simplex-Virus 1, Herpes simplex-Virus 2, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Varizella zoster-Virus, humanem Herpesvirus 6, humanem Herpesvirus 7 und humanem Herpesvirus 8 sein.
In einem vierten Aspekt wird ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten bereitgestellt, die mit viralen Herpesinfektionen in einem Tier verbunden sind. Das Verfahren umfaßt das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon an das Tier.
In einem anderen Aspekt wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, worin Y N ist, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ H sind. Das Verfahren umfaßt die folgenden Schritte:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII):
worin q, R⁵, p und R⁶ wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind; mit einer Verbindung der Formel (X):
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX):
b) Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A):
worin Hal Halogen ist; und
c) gegebenenfalls entweder:
1) Austauschen des C7-Halogens der Verbindung der Formel (I-A) gegen ein Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; oder
2) Kuppeln der Verbindung der Formel (I-A) mit einer Metallverbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay-M³ und Het-M³ besteht, worin M³ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B):
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.

In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Het, -C(O)R⁷, C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, worin weder R⁷ noch R⁸ H ist, -NR⁷Ay, worin R⁷ nicht H ist, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R⁴ H ist. Das Verfahren umfaßt die folgenden Schritte:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI):
worin q, R⁵, p und R⁶ wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind; mit einer Verbindung der Formel (X):
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX):
b) Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A):
worin Hal Halogen ist; und
c) gegebenenfalls entweder:
1) Austauschen des C7-Halogens der Verbindung der Formel (I-A) gegen ein Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; oder
2) Kuppeln der Verbindung der Formel (I-A) mit einer Metallverbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay-M³ und Het-M³ besteht, worin M³ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist; zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B):
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.

In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder einem Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon bereit, worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht. Das Verfahren umfaßt die folgenden Schritte:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX):
worin q, R⁵, p und R⁶ wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind; mit einer Verbindung der Formel (X):
zur Herstellung einer intermediären Verbindung;
b) Oxidieren der intermediären Verbindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX):
c) Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A):
worin Hal Halogen ist; und
d) gegebenenfalls entweder:
1) Austauschen des C7-Halogens der Verbindung der Formel (I-A) gegen ein Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; oder
2) Kuppeln der Verbindung der Formel (I-A) mit einer Metallverbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay-M³ und Het-M³ besteht, worin M³ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B):
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.

In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (2) bereit. Das Verfahren umfaßt die folgenden Schritte:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII):
worin q, R⁵, p und R⁶ wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind und X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Chlor, Brom und Iod besteht; mit einer Verbindung der Formel (XXIV):
worin Y, R², R³ und R⁴ wie oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (I) definiert sind und M² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa und Mg-Halogenid besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist; zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX):
b) Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A):
worin Hal Halogen ist; und
c) gegebenenfalls entweder:
1) Austauschen des C7-Halogens der Verbindung der Formel (I-A) gegen ein Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; oder
2) Kuppeln der Verbindung der Formel (I-A) mit einer Metallverbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay-M³ und Het-M³ besteht, worin M³ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B):
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.

In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine radiomarkierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine tritiierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit. In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine biotinylierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon bereit.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie bereit.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion bereit.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen oder Krankheiten bereit, die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier verbunden sind.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpresvirusinfektion in einem Tier, insbesondere in Menschen, bereit.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Zuständen, die mit einer Herpesvirusinfektion in Tieren, bevorzugt Menschen, verbunden sind, bereit.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Wie hier verwendet, bedeutet "eine Verbindung der Erfindung" oder "eine Verbindung der Formel (I)" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon. In ähnlicher Weise bedeutet der Begriff "eine Verbindung der Formel (Zahl)" unter Bezugnahme auf isolierbare Zwischenstufen, wie zum Beispiel Verbindungen der Formel (VIII), (IX), (XVI), (XX) und (XXII), eine Verbindung mit dieser Formel und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Wie hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Alkyl" (und Alkylen) lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für "Alkyl" wie hier verwendet schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl-n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl und tert-Butyl. Beispiele für "Alkylen" wie hier verwendet schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen und Isobutylen. "Alkyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkyl ein. Die Alkyl-Gruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano und Halogen besteht. Perhalogenalkyl, wie zum Beispiel Trifluormethyl, ist eine besondere Alkyl-Gruppe.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkyl" einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und keinen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkyl" schließt exemplarisch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexy, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein. "Cycloalkyl" schließt ebenfalls substituiertes Cycloalkyl ein. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkenyl" (und Alkenylen) lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten. Beispiele für "Alkenyl" wie hier verwendet schließen Ethenyl und Propenyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt. "Alkenyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkenyl ein. Die Alkenyl-Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkenyl" einen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen (wenn nicht anders angegeben) und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. "Cycloalkenyl" schließt exemplarisch Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. "Cycloalkenyl" schließt ebenfalls substituiertes Cycloalkenyl ein. Das Cycloalkenyl kann gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Alkinyl" (und Alkinylen) lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome und wenigstens eine und bis zu 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten. Beispiele für "Alkinyl" wie hier verwendet schließen Ethinyl und Propinyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt. "Alkinyl" schließt ebenfalls substituiertes Alkinyl ein. Die Alkinyl-Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen und Alkyl besteht.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff "Aryl" bezeichnet monocyclische carbocyclische Gruppen und kondensierte bicyclische carbocyclische Gruppen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen und mit wenigstens einem aromatischen Ring. Beispiele für besondere Aryl-Gruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt. "Aryl" schließt ebenfalls substituiertes Aryl ein. Aryl-Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Besondere erfindungsgemäße Aryl-Gruppen schließen Phenyl und substituiertes Phenyl ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
Der Begriff "heterocyclisch" (oder "Heterocyclus") bezeichnet monocyclische gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische Gruppen und kondensierte bicyclische nicht-aromatische Gruppen mit der angegebenen Anzahl von Gliedern, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere heterocyclische Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Pyran, Oxetan, Thietan, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, 1,3-Dioxalan, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyrimidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiazolidin, Oxazolidin, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiophen und dgl. "Heterocyclisch" schließt ebenfalls einen substituierten Heterocyclus ein. Die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff oder Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Besondere erfindungsgemäße heterocyclische Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin und substituierte Varianten davon.
Der Begriff "Heteroaryl" bezeichnet aromatische monocyclische Gruppen und aromatische kondensierte bicyclische Gruppen mit der angegebenen Anzahl von Gliedern, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die aus N, O und S ausgewählt sind. Beispiele für besondere Heteroaryl-Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol und Indazol. "Heteroaryl" schließt ebenfalls substituiertes Heteroaryl ein. Die Heteroaryl-Gruppen können gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff oder Heteroatom mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl (einschließlich Perhalogenalkyl), Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Amino, Mercapto, Hydroxy, Alkylhydroxy, Alkylamin, Cycloalkylamin, Carboxy, Carboxamid, Sulfonamid, Het, Amidin, Cyano, Nitro und Azido besteht. Besondere erfindungsgemäße Heteroaryl-Gruppen schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol und Pyrimidin und substituierte Varianten davon.
Der Begriff "Glieder" (und Varianten davon, z. B. "gliedrig") im Zusammenhang von heterocyclischen und Heteroaryl-Gruppen bezeichnet die gesamten Atome, Kohlenstoff und Heteroatome N, O und/oder S, die den Ring bilden. So ist ein Beispiel für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring Piperidin, und ein Beispiel für einen 6-gliedrigen Heteroarylring ist Pyridin.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "gegebenenfalls", daß das (die) anschließend beschriebene(n) Ereignis(e) auftreten kann (können) oder nicht, und schließt sowohl (ein) Ereignis(e) ein, das (die) auftritt (auftreten), und Ereignisse, die nicht auftreten.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit:
worin
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹ ₇ -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -CH(R¹⁰OR⁹)₂, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
n 0, 1 oder 2 ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
Y N oder CH ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p 1, 2 oder 3 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die 1 oder 2 Heteroatome enthält; oder R⁶ in der 6-Position ist und R⁶ und R¹ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die 1 oder 2 Heteroatome enthält;
worin R³ nicht -NR⁷Ay ist, wenn Y CH ist;
und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Verbindungen der Formel (I) schließen diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eines aus R¹ und R² eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Die Gruppen Ay, Het, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet und -R¹⁰NR⁷Ay sind Beispiele für Gruppen, die eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthalten. In einer Ausführungsform schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eines aus R¹ und R² eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält, wie Het, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -OHet, -OR¹⁰Het und -S(O)_nHet.
Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin R¹ keine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. In dieser Ausführungsform ist R¹ typischerweise Halogen oder -NR⁷R⁸. In einer anderen Klasse von Verbindungen der Formel (I) enthält R² keine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit. In dieser Ausführungsform wird R² typischerweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -OR⁷, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht. In einer anderen Klasse von Verbindungen der Formel (I) enthält R¹ keine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit, aber kann eine Aryl-Einheit enthalten. In dieser Ausführungsform wird R¹ typischerweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay und -NHR¹⁰Ay besteht. In noch einer anderen Klasse von Verbindungen der Formel (I) enthält R² keine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit, aber kann eine Aryl-Einheit enthalten. In dieser Ausführungsform wird R² typischerweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, -OR⁷, -OAy, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHR¹⁰Ay, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht.
In einer Ausführungsform wird R¹ aus der Gruppe, die aus Halogen, Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere wird R¹ aus der Gruppe, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) definiert, worin R¹ -NR⁷R⁸ oder Het ist.
Insbesondere kann R¹ aus der Gruppe, die aus Cl, Ay, Halogensubstituiertem Ay, -NH₂, -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl, -N(Alkyl)(alkyl), Het, -NAlkyl-O-alkyl und NHAy besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt werden. Spezifische Beispiele für einige besondere R¹-Gruppen werden aus der Gruppe, die aus Cl, 4-Fluorphenyl, -NH₂, -NH-Methyl, -N(CH₃)₂, -NH-Cyclopentyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-Isopropyl, -NH-Phenyl, -N(CH₂)OCH₃ und Pyrrolidin besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
In einer Ausführungsform wird R² aus der Gruppe, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -NR⁷R⁸, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere wird R² aus der Gruppe, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NHHet und NHR¹⁰Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform wird R² aus der Gruppe, die aus Het, -NR⁷R⁸ und -NHHet besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R² -NR⁷R⁸.
In einer Ausführungsform wird R² aus der Gruppe, die aus -NH₂, -NH-Alkyl, -NH-Cycloalkyl, -N(Alkyl)(alkyl), Het (z. B. Pyrrolidin), -NHHet und -NH-Alkyl-Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere wird R² aus der Gruppe, die aus -NH-Alkyl und -NH-Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Spezifische Beispiele für einige besondere R²-Gruppen werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus -NH₂, -NH-Methyl, -NH-Ethyl, -NH-Propyl, -NH-Isopropyl, -NH-Cyclopropyl, -NH-Butyl, -NH-Isobutyl, -NH-Cyclobutyl, -NH-Cyclopentyl, -NH-Cyclohexyl, -NH(CH₂)₂OCH₃ und Pyrrolidin (z. B. durch N gebundenes Pyrrolidin) besteht.
In einer Ausführungsform sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und werden unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, R¹⁰-Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -C(O)R⁹ und R¹⁰CO₂R⁹ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und werden unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und R¹⁰-Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform sind R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden und werden unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl und Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Die Gruppe -R¹⁰(OR¹⁰)_w in der Definition von R⁹ und R¹¹ bezeichnet eine lineare PEG-Kette. In einer Ausführungsform sind R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden und werden unabhängig aus der Gruppe, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl und -R¹⁰-Cycloalkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere sind R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden und werden unabhängig aus der Gruppe, die aus H und Alkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
In einer Ausführungsform ist R¹⁰ Alkyl oder Cycloalkyl; insbesondere Alkyl.
In einer Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist Y CH. In einer anderen Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist Y N.
In einer anderen Ausführungsform schließen die Verbindungen der Formel (I) diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eines aus R³ und R⁴ eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Eine weitere Ausführungsform schließt diejenigen Verbindungen der Formel (I) ein, worin weder R³ noch R⁴ eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält. Aus den oben beschriebenen Ausführungsformen in bezug auf R¹ und R² kann ein Fachmann leicht die Gruppen bestimmen, die R³ und R⁴ definieren und Aryl-, heterocyclische und/oder Heteroaryl-Einheiten enthalten oder ausschließen.
In einer Ausführungsform wird R³ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere wird R³ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, -OR⁷ und -NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer besonderen Ausführungsform ist R³ H oder Alkyl. In einer Ausführungsform ist R³ H.
In einer Ausführungsform wird R⁴ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere wird R⁴ aus der Gruppe, die aus H, Halogen, Alkyl, OR⁷ und -NR⁷R⁸ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer besonderen Ausführungsform ist R⁴ H oder Alkyl. In einer Ausführungsform ist R⁴ H.
In einer Ausführungsform ist q 0, 1 oder 2. In einer besonderen Ausführungsform ist q 0. In einer anderen besonderen Ausführungsform ist q 1. In einer Ausführungsform ist q 2 und gegebenenfalls bilden zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl. Der Begriff "zwei benachbarte R⁵-Gruppen" bezeichnet zwei R⁵-Gruppen, die jeweils an benachbarte Kohlenstoffatome im Phenyl-Ring gebunden sind. In der Ausführungsform, in der zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, Cycloalkyl oder Aryl bilden, ist q typischerweise 2, 3, 4 oder 5; besonders typisch 2.
R⁵ kann in der ortho-, meta und/oder para-Position sein.
Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (in einer Ausführungsform eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit) und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin q 3, 4 oder 5 ist, wenigstens eine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (in einer Ausführungsform eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit) und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin keine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R⁵-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin q 2, 3, 4 oder 5 ist, keine R⁵-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R⁵-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden.
In den Ausführungsformen, in denen zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die gebunden sind, Cycloalkyl oder Aryl bilden, kann jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden sein und wird typischerweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkyl und Alkenyl besteht. Zum Beispiel sind in einer Ausführungsform zwei benachbarte R⁵-Gruppe Alkyl und bilden zusammen mit den Atomen, an die gebunden sind, eine Cycloalkyl-Gruppe wie z. B.:
Aus diesem Beispiel können zusätzliche Ausführungsformen durch die Fachleute leicht festgestellt werden, einschließlich derjenigen, worin zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Aryl-Gruppe bilden. In einer besonderen Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel (I) definiert, worin zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, kein C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden.
In einer Ausführungsform ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und wird unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und wird unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, Cyano, Nitro und Azido besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer besonderen Ausführungsform ist jede R⁵-Gruppe gleich oder verschieden und wird unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ und Cyano besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Insbesondere werden in einer Ausführungsform die Verbindungen der Formel (I) definiert, worin R⁵ H, Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), Alkyl (z. B. Methyl), O-Alkyl (z. B. O-Methyl, O-Isobutyl und
Cyano, -NH-CH₃ und -N(CH₃)₂ besteht, oder jede Untergruppe daraus ist.
Insbesondere ist p 1 oder 2, ganz besonders 1.
R⁶ kann in der 4-, 5- oder 6-Position sein. In einer Ausführungsform ist p 1 und R⁶ ist in der C-5-Position. In einer Ausführungsform ist p 1 und R⁶ ist in der C-6-Position. In einer Ausführungsform ist p 2 und ein R⁶ ist in der C-5-Position und ein R⁶ ist in der C-6-Position (wodurch eine Klasse von Verbindungen der Formel (I) definiert wird, die zwei benachbarte R⁶-Gruppen aufweisen).
Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schießt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin wenigstens eine R⁶-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (in einer Ausführungsform eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit), und zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, keine C_5-6- Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin p 3 ist, wenigstens eine R⁶-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (in einer Ausführungsform eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit) und zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden. Eine besondere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindungen ein, worin keine R⁶-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R⁶-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, keine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden. Eine andere Klasse von Verbindungen der Formel (I) schließt diejenigen definierten Verbindung ein, worin p 2 oder 3 ist, keine R⁶-Gruppe eine Aryl-, heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält (oder in einer Ausführungsform keine R⁶-Gruppe eine heterocyclische oder Heteroaryl-Einheit enthält) und zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden.
In den Ausführungsformen, worin zwei benachbarte R⁶-Gruppen (oder R⁶ und R¹) zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden, kann jede R⁶-Gruppe gleich oder verschieden sein und wird typischerweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alkyl, Alkenyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ und -S(O)_nR⁹ besteht. Zum Beispiel sind in einer Ausführungsform zwei benachbarte R⁶-Gruppen -OR⁷ und bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, wie zum Beispiel:
In einer anderen Ausführungsform sind zwei benachbarte R⁶-Gruppen Alkyl und bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine Cycloalkyl-Gruppe, wie zum Beispiel:
In einer anderen Ausführungsform sind zwei benachbarte R⁶-Gruppen als -OR⁷ bzw. -NR⁷R⁸ definiert und bilden zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, wie zum Beispiel:
Aus diesen Beispielen können durch die Fachleute leicht zusätzliche Ausführungsformen festgestellt werden, ebenso wie Ausführungsformen, worin R⁶ in der 6-Position ist und R⁶ und R¹ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden. In einer besonderen Ausführungsform bilden zwei R⁶-Gruppen oder R⁶ und R¹ zusammen mit Atomen, an die sie gebunden sind, keine C_5-6-Cycloalkyl- oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe.
In einer Ausführungsform ist R⁶ jeweils gleich oder verschieden und wird unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹ und Cyano besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. Insbesondere ist R⁶ jeweils gleich oder verschieden und wird unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷, -C(O)Het, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NHR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹ und Cyano besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer besonderen Ausführungsform ist R⁶ jeweils gleich oder verschieden und wird unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, Alkyl, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt.
Insbesondere wird R⁶ in einer Ausführungsform aus der Gruppe, die aus Cl, Br, -O-Alkyl, -O-Alkyl-O-alkyl, -S-Alkyl, -NH₂, -NH-Alkyl, -NHR¹⁰OR⁹, -NH-Cycloalkyl und -NH-SO₂-Alkyl besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform wird R⁶ aus der Gruppe, die aus Cl, Br, -O-CH₃, -O-(CH₂)₂-O-CH₃, -S-CH₃, -NH₂, -NHCH(CH₃)₂, -NHCyclopropyl, -NHCyclopentyl, -NH(CH₂)₂-O-CH₃ und -NH-SO₂-CH₃ besteht, oder jeder Untergruppe daraus ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R⁶ Halogen, wie zum Beispiel Cl oder Br. In einer Ausführungsform ist R⁶ Trifluormethyl.
Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen und Untergruppen der hier oben definierten besonderen Gruppen einschließt.
Spezifische Verbindungen der Formel (I) schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf:
N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Cyclopentyl-3-(2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
Ethyl-7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxylat;
7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäure;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-pyrrolidinylcarbonyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N,N-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid;
7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxypyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid;
7-(Cyclopentylamino)-3-(2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid;
7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid;
7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid;
[7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]methanol;
N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin;
N⁵,N⁷-Dicyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5,7-diamin;
5-Chlor-3-(2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N⁵,N⁷-diisopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5,7-diamin;
N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-2-pyrimidinamin;
N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin;
N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin;
5-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopropyl-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
5-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin;
4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-7-(1-piperidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin;
4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin;
N-[5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-N'-cyclopentylguanidin-hydrochlorid;
5-Chlor-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(3-chlorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin;
N-{4-[5-Chlor-2-(3-chlorphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin;
N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopropylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo(1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin;
4-[5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(cyclopropylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol;
5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
4-[5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol;
5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopentyl-2-(4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
5,7-Dichlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin;
N-{5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl}-N-cyclopentylamin;
N-{5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl}-N-cyclopentylamin;
N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopropylamin;
4-{5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol;
N-(4-{5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)-N-cyclopropylamin;
7-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin;
4,6-Dibrom-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
4,6-Dibrom-3-[5-brom-2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
6-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin;
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-5-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; und
N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-5-(2-methoxyethoxy)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin,
und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon.
Die Fachleute werden würdigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon verwendet werden können. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen herkömmliche Salze ein, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden, sowie quaternäre Ammoniumsalze. Besonders spezifische Beispiele für geeignete Säuresalze schließen diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicyl säure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure (Mesylat), Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Hydroxynaphtoesäure, Iodwasserstoffsäure, Äpfelsäure, Stearinsäure, Tanninsäure und dgl. ein. In einer Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) in der Form des Mesylatsalzes. Andere Säuren wie Oxalsäure, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen sein, die nützlich als Zwischenstufen zum Erhalt der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze sind. Besonders spezifische Beispiele für geeignete basische Salze schließen Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglucamin- und Procainsalze ein.
Der Begriff "Solvat" wie hier verwendet bezeichnet einen Komplex variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff (eine Verbindung der Formel (I)) und ein Lösungsmittel gebildet wird. Lösungsmittel schließen exemplarisch Wasser, Methanol, Ethanol oder Essigsäure ein.
Der Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" wie hier verwendet bezeichnet jedes pharmazeutisch akzeptable Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, zum Beispiel einen Ester oder ein Amid einer Verbindung der Formel (I), das bei Verabreichung an ein Tier, insbesondere an ein Säugetier wie den Menschen, eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen aktiven Metaboliten davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann. Siehe zum Beispiel Burgers's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Bd. 1: Principles And Practice.
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologischen funktionellen Derivaten der Verbindungen der Formel (I) sind herkömmlich auf diesem Gebiet. Siehe z. B. Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. Auflage, Bd. 1: Principles And Practice.
Es wird für die Fachleute ersichtlich sein, daß in den nachfolgend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bestimmte Zwischenstufen in Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder physiologisch funktionellen Derivaten der Verbindung sein können. Die Begriffe, wie sie für jede Zwischenstufe eingesetzt werden, die im Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) eingesetzt wird, haben die gleichen Bedeutungen wie oben in bezug auf die Verbindungen der Formel (I) festgestellt wurde. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten solcher Zwischenstufen sind fachbekannt und sind analog zum Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und physiologisch funktionellen Derivaten der Verbindungen der Formel (I).
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren (z. B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten oder können eine cis-trans-Isomerie aufweisen). Die individuellen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereomere) und Mischungen davon sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die individuellen Isomere der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen als Mischungen mit Isomeren davon, worin ein oder mehrere chirale Zentren invertiert sind. Gleichsam versteht es sich, daß Verbindungen der Formel (I) in anderen tautomeren Formen als denjenigen existieren können, die in den Formeln gezeigt werden, und diese sind ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereit, zum Beispiel in der Behandlung oder Prophylaxe, einschließlich Suppression des Wiederauftretens von Symptomen, einer viralen Krankheit in einem Tier, z. B. einem Säugetier wie dem Menschen. Die Verbindungen der Formel (I) sind besonders nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Krankheiten wie zum Beispiel Herpesvirusinfektionen. Herpesvirusinfektionen schließen zum Beispiel Infektionen mit dem Herpes simplex-Virus 1 (HSV-1), Herpes simplex-Virus 2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), Varicella zoster-Virus (VZV), humanen Herpesvirus 6 (HHV-6), humanen Herpesvirus 7 (HHV-7) und humanen Herpesvirus 8 (HHV-8) ein. Somit sind die Verbindungen der Erfindung ebenfalls nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe der Symptome oder Effekte von Herpesvirusinfektionen.
Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten, die mit Herpesvirusinfektionen verbunden sind, insbesondere Zuständen oder Krankheiten, die mit latenten Herpesvirusinfektionen in einem Tier, zum Beispiel in einem Säugetier wie dem Menschen, verbunden sind. Mit Zuständen oder Krankheiten, die mit Herpesvirusinfektionen verbunden sind, ist ein Zustand oder eine Krankheit gemeint (einschließlich der Virusinfektion als solche), der/die aus der Gegenwart der Virusinfektion resultiert, wie zum Beispiel das chronische Müdigkeitssyndrom, das mit der EVB-Infektion verbunden ist; und multiple Sklerose, die mit Herpresvirusinfektionen, wie EBV und HHV-6, verbunden wurde. Weitere Beispiele solcher Zustände oder Krankheiten werden oben im Abschnitt zum Hintergrund beschrieben.
Zusätzlich zu diesen Zuständen und Krankheiten können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulären Krankheiten und Zuständen verwendet werden, die mit Herpesvirus-Infektionen verbunden sind, insbesondere Atherosklerose, koronare Herzkrankheit und Restenose und spezifisch Restenose nach Angioplastie (RFA). Restenose ist die Verengung der Blutgefäße, die nach einer Verletzung der Gefäßwand auftreten kann, z. B. nach Verletzung, die durch Ballon-Angioplastie oder andere chirurgische und/oder diagnostische Techniken verursacht wird, und ist durch eine exzessive Proliferation von glatten Muskelzellen in den Wänden des behandelten Blutgefäßes gekennzeichnet. Es wird angenommen, daß bei vielen Patienten, die an RFA leiden, eine virale Infektion, insbesondere mit CMV und/oder HHV-6, des Patienten eine zentrale Rolle in der Proliferation der glatten Muskelzellen im behandelten Koronargefäß spielt. Restenose kann im Anschluß an eine Anzahl chirurgischer und/oder diagnostischer Techniken auftreten, z. B. nach Transplantationschirurgie, Venentransplantation, koronarer By-Pass-Transplantation und am häufigsten nach Angioplastie.
Es gibt Hinweise aus Arbeiten sowohl in vitro als auch in vivo, die anzeigen, daß Restenose ein multifaktorieller Prozeß ist. Mehrere Cytokine und Wachstumsfaktoren, die zusammenarbeiten, stimulieren die Migration und Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen (SMC) und die Erzeugung von extrazellulärem Matrixmaterial, die sich unter Verschließung des Blutgefäßes anreichern. Zusätzlich wirken Wachstumssuppressoren zur Hemmung der Proliferation von SMCs und zur Erzeugung von extrazellulärem Matrixmaterial.
Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I) nützlich in der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten sein, die mit Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, humanem Papillomavirus (HPV) und HIV verbunden sind.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer viralen Infektion in einem Tier, wie einem Säugetier (z. B. einem Menschen), bereit, insbesondere einer viralen Herpes-Infektion, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Prophylaxe" die vollständige Prävention der Infektion, die Prävention des Auftretens von Symptomen in einem infizierten Individuum, die Prävention des Wiederauftretens von Symptomen in einem infizierten Individuum oder eine Abnahme der Schwere oder Häufigkeit von Symptomen einer viralen Infektion, eines viralen Zustandes oder einer viralen Krankheit im Individuum.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Behandlung" die teilweise oder vollständige Eliminierung der Symptome oder eine Abnahme der Schwere der Symptome einer viralen Infektion, eines viralen Zustandes oder einer viralen Krankheit im Individuum oder die Eliminierung oder Abnahme der viralen Gegenwart im Individuum.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der Formel (I), die im Individuum, an das sie verabreicht wird, ausreichend ist, um die angegebene Erkrankung, den angegebenen Zustand oder die angegebene Infektion zu behandeln oder ihr/ihm vorzubeugen. Zum Beispiel ist eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung einer Herpesvirus-Infektion eine Menge, die zur Behandlung der Herpesvirus-Infektion im Individuum ausreichend ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen oder Krankheiten bereit, die mit viralen Herpes-Infektionen in einem Tier, wie einem Säugetier (z. B. einem Menschen), verbunden sind, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom und multipler Sklerose in einem Tier, wie einem Säugetier (z. B. einem Menschen), bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt. Das genannte Verfahren ist besonders nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom und multipler Sklerose, die mit einer latenten Infektion mit einem Herpesvirus verbunden sind.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe eines kardiovaskulären Zustands bereit, wie Atherosklerose, koronare Herzkrankheit oder Restenose (insbesondere Restenose im Anschluß an Operation, wie Angioplastie), welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen antiviralen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren in einem Tier, wie einem Säugetier (z. B. einem Menschen), bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von humanem Papillomavirus in einem Tier, wie einem Säugetier (z. B. einem Menschen), bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von HIV in einem Tier, wie einem Säugetier (z. B. einem Menschen), bereit, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an das Tier umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer viralen Infektion in einem Tier, wie einem Säugetier (z. B. einem Menschen), bereit, insbesondere einer viralen Herpes-Infektion; die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen oder von Krankheit, die mit einer viralen Herpes-Infektion verbunden sind; und die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Viren, humanem Papillomavirus und HIV. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von chronischem Müdigkeitssyndrom oder multipler Sklerose bereit. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von kardiovaskulärer Krankheit, wie Restenose und Atherosklerose, bereit.
Die Verbindungen der Formel (I) werden zweckmäßig in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht. Solche Zusammensetzungen können zweckmäßig zur Verwendung in herkömmlicher Weise im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln angeboten werden.
Obwohl es möglich ist, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutisch als Rohchemikalie verabreicht werden, ist es üblich, den aktiven Bestandteil als pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung anzubieten. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfassen. Der Träger (die Träger) oder der Verdünnungsstoff (die Verdünnungsmittel) muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist.
Entsprechend sieht die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt. In einer Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung ferner einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls andere therapeutische und/oder prophylaktische Bestandteile.
Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die zur oralen, parenteralen (einschließlich subkutanen, z. B. durch Injektion oder durch Depottablette, intradermalen, intrathekalen, intramuskulären, z. B. durch Depot, und intravenösen), rektalen und topischen (einschließlich dermalen, bukkalen und sublingualen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der am meisten geeignete Weg z. B. vom Zustand, Alter und der Störung des Empfängers sowie der behandelten viralen Infektion oder Krankheit abhängen kann. Die Formulierungen können zweckmäßig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch jedes der allgemein auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des Inverbindungbringens der Verbindung(en) ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger ein, der einen oder mehrere Nebenbestandteile darstellt. Allgemein werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges Inverbindungbringen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und, falls erforderlich, anschließendes Formen des Produkts zur gewünschten Formulierung hergestellt. Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen können als diskrete Einheiten angeboten werden, wie Kapseln (einschließlich Weichgelkapseln), Kachets oder Tabletten (z. B. kaubare Tabletten, insbesondere zur pädiatrischen Verabreichung), die jeweils eine vorher festgelegte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion. Der aktive Bestandteil kann ebenfalls als Bolus, Elektuarium oder Paste angeboten werden.
Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen. Verpreßte Tabletten können durch Verpressen, in einer geeigneten Maschine, des aktiven Bestandteils in freifließender Form, wie als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit anderen herkömmlichen Exzipienten, wie Bindemitteln (z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi, Schleim von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffen (z. B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Schmiermitteln (z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglykol oder Kieselerde), Sprengmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmitteln, wie Natriumlaurylsulfat, hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen, in einer geeigneten Maschine, einer Mischung der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten gepulverten Verbindung hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen oder gekerbt werden und können so formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin bereitzustellen. Die Tabletten können gemäß allgemein fachbekannten Verfahren überzogen werden.
Alternativ können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in orale flüssige Zubereitungen eingefügt werden, wie z. B. wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere. Außerdem können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als trockenes Produkt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Solche Zubereitungen können ebenfalls als Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten. Flüssige Zubereitungen können auch als Weichgelkapseln zur oralen Verabreichung, die z. B. herkömmliche Weichgelexzipienten wie Polyethylenglykol enthalten, formuliert werden.
Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können.
Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehältern angeboten werden, z. B. in versiegelten Ampullen und Fläschchen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, z. B. Wasser zur Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden. Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit den gewöhnlichen Trägern, wie Kakaobutter, Hartfett oder Polyethylenglykol, angeboten werden.
Zur topischen (z. B. dermalen) oder intranasalen Anwendung geeignete Formulierungen schließen Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole und Öle ein. Geeignete Träger für solche Formulierungen schließen Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen daraus ein.
Formulierungen zur topischen Verabreichung in den Mund, z. B. bukkal oder sublingual, schließen Lutschtabletten ein, die den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis umfassen, wie Saccharose und Gummi arabicum oder Tragantgummi, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Die Verbindungen können ebenfalls als Depotzubereitungen formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen z. B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (z. B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, z. B. als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
Zusätzlich zu den oben besonders genannten Bestandteilen können die Formulierungen andere Mittel einschließen, die auf diesem Gebiet in bezug auf den fraglichen Formulierungstyp herkömmlich sind, z. B. können diejenigen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel einschließen.
Man wird einsehen, daß die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Allgemein jedoch werden Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt werden, typischerweise im Bereich von 0,02–5000 mg pro Tag sein, insbesondere 100–1500 mg pro Tag. Die gewünschte Dosis kann in einer Einzeldosis oder als verteilte Dosen angeboten werden, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, z. B. zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zwischen 0,1 und 99% des aktiven Bestandteils enthalten, zweckmäßig von 30 bis 95% für Tabletten und Kapseln und 3 bis 50% für flüssige Zubereitungen.
Die Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, z. B. nicht-nukleotidischen reversen Transkriptaseinhibitoren, nukleosidischen reversen Transkriptaseinhibitoren, Proteaseinhibitoren und/oder anderen antiviralen Mitteln. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) mit einem weiteren Therapeutikum umfaßt, in der Behandlung von viralen Infektionen bereit. Besondere antivirale Mittel, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kombiniert werden können, schließen Aciclovir, Valaciclovir, Famcyclovir, Gancyclovir, Docosanol, Miribavir, Amprenavir, Lamivudin, Zidovudin und Abacavir ein. Besondere antivirale Mittel zur Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Aciclovir und Valaciclovir ein. Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) und ein antivirales Mittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovier und Valaciclovir besteht; die Verwendung einer solchen Kombination in der Behandlung von viralen Infektionen und die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung viraler Infektionen und ein Verfahren zur Behandlung viraler Infektionen, welches das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) und eines antiviralen Mittels umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, können die Verbindungen entweder sequentiell oder simultan auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden.
Die oben bezeichneten Kombinationen können zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert umfassen, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff, einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder sequentiell oder simultan in separaten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
Bei Kombination in der gleichen Formulierung wird man einsehen, daß die zwei Verbindungen stabil und kompatibel miteinander und mit den anderen Komponenten der Formulierung sein müssen und zur Verabreichung formuliert werden können. Bei getrennter Formulierung können sie in jeder zweckmäßigen Formulierung bereitgestellt werden, in einer solchen Weise, wie sie für solche Verbindungen fachbekannt ist.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verwendet wird, das gegen die virale Infektion aktiv ist, kann sich die Dosis jeder Verbindung von derjenigen unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Angemessenen Dosen werden für die Fachleute leicht ersichtlich sein.
Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay, besteht; und R³ und R⁴ H sind, können zweckmäßig durch das allgemeine, nachfolgend in Schema 1 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 1
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -CH(R¹⁰OR⁹)₂, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰H, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
n 0, 1 oder 2 ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
Y N ist;
R³ und R⁴ beide H sind;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p 1, 2 oder 3 ist;
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die 1 oder 2 Heteroatome enthält; oder R⁶ in der 6-Position ist und R⁶ und R¹ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die 1 oder 2 Heteroatome enthält;
Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist;
Hal Halogen ist; und
M³ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ H sind (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines Picolins der Formel (XI) mit einem Benzoylierungsmittel der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit einer Hydroxylamin-Quelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V);
(d) Umlagerung der Verbindung der Formel (V) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI);
(e) Acylierung der Verbindung der Formel (VI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII);
(f) Umsetzen der Verbindung der Formel (VII) mit einem Dimethylformamid-dialkylacetal der Formel (CH₃)₂NCH(ORa)₂ zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII);
(g) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX);
(h) Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A); und
(i) gegebenenfalls entweder:
(1) Austauschen des C-7-Halogens (Hal) der Verbindung der Formel (I-A) gegen ein Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; oder
(2) Kuppeln der Verbindung der Formel (I-A) mit einer Metallverbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay-M³ und Het-M³ besteht, um eine Verbindung der Formel (I-B) herzustellen.

Spezifisch können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R³ und R⁴ H sind, hergestellt werden durch Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A):
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Eine Verbindung der Formel (IX) kann zu einer Verbindung der Formel (I-A) (d. h. einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ Halogen ist) durch ein Halogenierungsprotokoll umgewandelt werden. Typischerweise wird die Halogenierung durch Behandlung einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von Behandlung des resultierenden Anions mit einer geeigneten Halogenquelle durchgeführt. Geeignete Basen schließen n-Butyllithium und Amidbasen wie Lithiumdiisopropylamid und dgl. ein (aber sind nicht darauf beschränkt). Inerte Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Diethylether und dgl. ein. Geeignete Halogenierungsreagenzien schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Kohlenstofftetrachlorid, Toluolsulfonylchlorid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Iod (I₂) und dgl.
Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) gemäß diesem und allen nachfolgenden Schemata unter Verwendung eines analogen Verfahrens hergestellt werden, worin das C-7-Halogen an eine vorhergehende Zwischenstufe im Syntheseschema addiert wird oder im Ausgangsstoff vorhanden ist. Das Verfahren zum Halogenieren einer der vorangehenden Zwischenstufen ist das gleiche wie das oben beschriebene Verfahren zur Halogenierung der Verbindungen der Formel (IX). Falls das Halogen im Ausgangsstoff vorhanden ist oder an eine der vorangehenden Zwischenstufen addiert wird, ist der am Ende der Synthese im Schema dargestellte Halogenierungsschritt unnötig. In dieser Ausführungsform wird das Halogen bereits in der C-7-Position vorhanden sein, und somit wird die Verbindung der Formel (I) direkt aus der Reaktion der Verbindung der Formel (VIII) mit der Verbindung der Formel (X) resultieren. Solche Ausführungsformen werden von der vorliegenden Erfindung erwogen und sind in ihrem Umfang eingeschlossen.
Die Verbindung der Formel (I-A) kann gegebenenfalls zu anderen Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, insbesondere zu Verbindungen der Formel (I-B) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht), durch eines von zwei Verfahren.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Gemäß dem ersten Verfahren werden Verbindungen der Formel (I-A) zu Verbindungen der Formel (I-B) durch Austausch des C-7-Halogens gegen ein Amin-Nukleophil umgewandelt. Typischerweise wird der Austausch durch Vermischen der Verbindung der Formel (I-A) mit einem Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; und gegebenenfalls Erwärmen der Reaktion durchgeführt.
Die Reaktion kann ebenfalls über eine Anpassung von Verfahren durchgeführt werden, die in der Literatur gefunden werden (J. P. Wolfe; S. L. Buchwald, Org. Chem. 2000, 65, 1144), worin eine Verbindung der Formel (I-A) mit einem Amin-Nuklephil, einer Palladium(0)- oder Nickel(0)-Quelle und einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt wird. Geeignete Quellen für Palladium(0) schließen Palladium(II)-acetat und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) ein (aber sind nicht darauf beschränkt). Typische Basen zur Verwendung in der Reaktion schließen zum Beispiel Natrium-tert-butoxid und Cäsiumcarbonat ein. Toluol ist ein Beispiel für ein geeignetes Lösungsmittel.
Gemäß dem zweiten Verfahren werden Verbindungen der Formel (I-B) aus Verbindungen der Formel (I-A) durch Kuppeln mit Metallverbindungen hergestellt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Ay-M³ und Het-M³ besteht, worin M³ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist. Dieses Verfahren kann zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators durchgeführt werden, gegebenenfalls unter Erwärmen. In einer Ausführungsform wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung der Formel (I-A) mit der Metallverbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay-M³ und Het-M³ besteht, oder gegebenenfalls Zugabe eines Überschusses der Metallverbindung durchgeführt. Der Palladiumkatalysator ist typischerweise mit 1–10 mol% im Vergleich zur Verbindung der Formel (I-A) vorhanden. Palladiumkatalysatoren, die verwendet werden können, schließen Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid ein (aber sind nicht darauf beschränkt). Inerte Lösungsmittel zur Verwendung in der Reaktion schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon.
Wenn die Metallverbindung der Formel Ay-M³ oder Het-M³ eine Arylboronsäure oder ein Arylboronsäureester oder ein Arylborinat ist, wird die Reaktion zweckmäßiger durch Zugabe einer Base in einem Anteil durchgeführt, der äquivalent oder größer als derjenige der Metallverbindung ist.
Metallverbindungen der Formel Ay-M³ und Het-M³ können von gewerblichen Quellen erworben oder entweder als diskrete isolierte Verbindungen hergestellt oder in situ unter Verwendung von Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, erzeugt werden. (A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; J. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508; V. Snieckus, J. Org. Chem. 1995, 60, 292.)
Die Verbindungen der Formel (IX), aus denen die Verbindungen der Formel (I-A) synthetisiert werden, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (X) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Dieses Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (typischerweise wenn das Amidin in einer Salzform ist) und Erwärmen der Reaktion auf 50–150°C durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel schließen niedere Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethylformamid und dgl. ein. Die Base ist typischerweise ein Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase, wie Triethylamin. In einer Ausführungsform ist das Lösungsmittel Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
Verbindungen der Formel (VIII) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Dimethylformamid-dialkylacetal der Formel (CH₃)₂NCH(ORa)₂ hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typische Dimethylformamid-dialkylacetal-Verbindungen zur Verwendung in diesem Verfahren schließen Dimethylformamid-dimethylacetal und Dimethylformamid-di-tert-butylacetal ein (aber sind nicht darauf beschränkt). Die Reaktion wird durch Vermischen einer Verbindung der Formel (VII) mit dem Dimethylformamid-dialkylacetal durchgeführt, gegebenenfalls unter Erwärmen.
Verbindungen der Formel (VII) können aus Verbindungen der Formel (VI) unter Verwendung eines Acylierungsverfahrens hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typischerweise wird die Acylierung durch Behandeln der Verbindungen der Formel (VI) mit einem Acylierungsmittel durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder eines Lewis-Säure-Katalysators in einem inerten Lösungsmittel unter optionalem Erwärmen. Typische Acylierungsmittel werden von den Fachleuten leicht bestimmt werden. Ein Acylierungsmittel ist Essigsäureanhydrid. Lewis-Säure-Katalysatoren sind ebenfalls den Fachleuten bekannt. Ein Lewis-Säure-Katalysator zur Verwendung in dieser Reaktion ist Bortrifluorid-diethyletherat. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Toluol.
Verbindungen der Formel (VI) werden zweckmäßig durch Umlagerung einer Azirin-Verbindung der Formel (V) hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Die Umlagerung der Azirine der Formel (V) kann durch Erwärmen einer Lösung des Azirins der Formel (V) in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 160–200°C erreicht werden. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen 1-Methyl-2-pyrrolidinon und 1,2,4-Trichlorbenzol ein (aber sind nicht darauf beschränkt). Ein anderes Verfahren zur Umlagerung des Azirins der Formel (V) zu Verbindungen der Formel (VI) beinhaltet das Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit Eisen(II)-chlorid (FeCl₂) oder Eisen(III)-chlorid (FeCl₃). Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen. Ein Lösungsmittel für diese Reaktion ist 1,2-Dimethoxyethan und dgl.
Typischerweise werden die Azirine der Formel (V) aus Oxim-Verbindungen der Formel (IV) durch Behandlung mit Acylierungs- oder Sulfonylierungsmitteln in Gegenwart einer Base hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typische Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid und dgl. Typische Basen schließen Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin und dgl. ein (aber sind nicht darauf beschränkt). Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Toluol oder dgl.
Die Oxim-Verbindungen der Formel (IV) werden leicht durch Behandeln von Keton-Verbindungen der Formel (III) mit einer Hydroxyamin-Quelle in einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls mit einer Base hergestellt.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Typischerweise ist das Hydroxylamin Hydroxylaminhydrochlorid und die Base ist eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid. Geeignete Lösungsmittel schließen niedere Alkohole ein, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol.
Die Keton-Verbindungen der Formel (III) können durch Behandlung eines Picolins der Formel (XI) mit einem Benzoylierungsmittel der Formel (II) in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 1 definiert sind.
Geeignete Benzoylierungsmittel der Formel (II) schließen Benzoylester ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Ein Beispiel für ein geeignetes Picolin ist ein Chlorpicolin. Ein Beispiel für eine geeignete Base ist Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Ketone wie diejenigen der Formel (III) können leicht unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die einem Fachmann bekannt und/oder in der Literatur beschrieben sind (R. P. Cassity; L. T. Taylor; J. F. Wolfe, J. Org. Chem. 1978, 2286).
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Het, -C(O)R⁷, C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, worin weder R⁷ noch R⁸ H ist, -NR⁷Ay, worin R⁷ nicht H ist, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R⁴ H ist, zweckmäßig durch ein in dem nachfolgenden Schema 2 umrissenes allgemeines Verfahren hergestellt werden. Schema 2
worin: R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹ -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -CH(R¹⁰OR⁹)₂, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
n 0, 1 oder 2 ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
Y N ist;
R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Het, -C(O)R⁷, C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, worin weder R⁷ noch R⁸ H ist, -NR⁷Ay, worin R⁷ nicht H ist, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
R⁴ H ist;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰AY, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p 1, 2 oder 3 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die 1 oder 2 Heteroatome enthält; oder R⁶ in der 6-Position ist und R⁶ und R¹ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die 1 oder 2 Heteroatome enthält;
M¹ Li, Mg-Halogenid oder Cer-Halogenid ist, worin Halogenid Halogen ist;
Hal Halogen ist; und
M³ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Het, -C(O)R⁷, C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, worin weder R⁷ noch R⁸ H ist, -NR⁷Ay, worin R⁷ nicht H ist, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R⁴ H ist (wobei alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines Picolins der Formel (XI) mit einem Benzoylierungsmittel der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit einer Hydroxylamin-Quelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V);
(d) Umlagerung der Verbindung der Formel (V) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI);
(e) Formylierung der Verbindung der Formel (VI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII);
(f) Umsetzen der Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XV);
(g) Oxidieren der Verbindung der Formel (XV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVI);
(h) Umsetzen der Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (X) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX);
(i) Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A); und
(j) gegebenenfalls entweder:
(1) Austauschen des C-7-Halogens (Hal) der Verbindung der Formel (I-A) gegen ein Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; oder
(2) Kuppeln der Verbindung der Formel (I-A) mit einer Metallverbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay-M³ und Het-M³ besteht, um eine Verbindung der Formel (I-B) herzustellen.

Spezifisch können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Het, -C(O)R⁷, C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, worin weder R⁷ noch R⁸ H ist, -NR⁷Ay, worin R⁷ nicht H ist, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R⁴ H ist, durch Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) hergestellt werden, um eine Verbindung der Formel (I-A) herzustellen. Geeignete Verfahren zur Halogenierung der Verbindung der Formel (IX) und zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I-A) zu Verbindungen der Formel (I-B) werden oben im Zusammenhang mit Schema 1 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (IX) können durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (X) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Dieses Verfahren kann leicht durch Vermischen einer Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (X) in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Die Reaktion kann auf 50–150°C erwärmt werden oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Typische Lösungsmittel schließen niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Typische Basen schließen zum Beispiel Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin ein. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin.
Verbindungen der Formel (XVI) können zweckmäßig durch Oxidation einer Verbindung der Formel (XV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Geeignete Oxidationsmittel schließen Mangandioxid und dgl. (aber sind nicht darauf beschränkt) in einem inerten Lösungsmittel ein. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
Verbindungen der Formel (XV) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Besondere Metalle (M¹) in den Verbindungen der Formel (XIV) schließen Lithium, Magnesium(II)-halogenide, Cer(III)-halogenide und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Verbindungen der Formel (XIV) können von gewerblichen Quellen erworben werden oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XIII) können zweckmäßig aus Verbindungen der Formel (VI) durch ein Formylierungsverfahren hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 2 definiert sind.
Typischerweise wird die Formylierung über die Vilsmeier-Haack-Reaktion durchgeführt. Die Vilsmeier-Haack-Reagenzien können von gewerblichen Quellen erworben oder in situ hergestellt werden. Besondere Bedingungen schließen das Behandeln von Verbindungen der Formel (VI) mit einer vorgemischten Lösung aus Phosphoroxychlorid in N,N-Dimethylformamid, gegebenenfalls unter Erwärmen der Reaktion auf 50–150°C ein (aber sind nicht darauf beschränkt).
Die Verbindungen der Formel (VI) werden durch das oben im Zusammenhang mit Schema 1 beschriebene Verfahren hergestellt.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden in den obigen Schemata 1 und 2 beschrieben.
Ferner können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, zweckmäßig durch das in dem nachfolgenden Schema 3 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 3
worin
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -CH(R¹⁰OR⁹)₂, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
n 0, 1 oder 2 ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
Y N ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay,
Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p 1, 2 oder 3 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die 1 oder 2 Heteroatome enthält; oder R⁶ in der 6-Position ist und R⁶ und R¹ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die 1 oder 2 Heteroatome enthält;
M¹ Li, Mg-Halogenid oder Cer-Halogenid ist, worin Halogenid Halogen ist;
Hal Halogen ist; und
M³ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht (wobei alle Formeln und alle anderen Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert wurden), die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines Picolins der Formel (XI) mit einem Benzoylierungsmittel der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit einer Hydroxylamin-Quelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V);
(d) Umlagern der Verbindung der Formel (V) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI);
(e) Formylieren der Verbindung der Formel (VI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII);
(f) Umsetzen der Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XVIII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIX);
(g) Oxidieren der Verbindung der Formel (XIX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XX);
(h) Umsetzen der Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (X), gefolgt von oxidativer Aromatisierung zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX);
(i) Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A); und
(j) gegebenenfalls entweder:
(1) Austauschen des C-7-Halogens (Hal) der Verbindung der Formel (I-A) gegen ein Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; oder
(2) Kuppeln der Verbindung der Formel (I-A) mit einer Metallverbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay-M³ und Het-M³ besteht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B).

Besonders spezifisch können Verbindungen der Formel (I), worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, durch Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A) hergestellt werden. Geeignete Verfahren zur Halogenierung der Verbindung der Formel (IX) und zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I-A) zur Verbindungen der Formel (I-B) werden oben im Zusammenhang mit Schema 1 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (IX) können durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (X) gefolgt von oxidativer Aromatisierung hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben in Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Die Kondensation wird zweckmäßig durch Behandeln einer Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (X) in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Die Reaktion kann auf 50–150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen niedere Alkohole ein, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. Die Base ist typischerweise Natriumalkoxid, Kaliumcarbonat oder eine Aminbase wie Triethylamin. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid und die Base ist Kaliumcarbonat oder eine Iminbase wie Triethylamin. Die Reaktion erzeugt eine Dihydropyrimidin-Zwischenstufe.
In geeigneter Weise kann die Dihydropyrimidin-Zwischenstufe im gleichen Reaktionsgefäß zu einer Verbindung der Formel (IX) durch Zugabe eines Oxidationsmittels oxidiert werden. Die Reaktion kann auf 50–150°C erwärmt oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Geeignete Oxidationsmittel sind Sauerstoff (O₂), Palladium auf Kohlenstoff, 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder dgl.
Verbindungen der Formel (XX) können zweckmäßig durch Oxidation von Verbindungen der Formel (XIX) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Besondere Oxidationsmittel zur Oxidation von Verbindungen der Formel (XIX) schließen Mangandioxid und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Die Oxidation wird typischerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, Ether und dgl.
Verbindungen der Formel (XIX) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XVIII) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 3 definiert sind.
Verbindungen der Formel (XVIII) können von gewerblichen Quellen erworben oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XIII) können unter Verwendung der oben im Zusammenhang mit Schema 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Zusätzlich zum vorhergehenden Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls bestimmte intermediäre Verbindungen zur Verwendung in der Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I) gemäß dem vorhergehenden Verfahren bereit. Solche Zwischenstufen werden oben in Schema 3 beschrieben.
Verbindungen der Formel (I), worin Y CH oder N ist, können zweckmäßig durch das im nachfolgenden Schema 4 umrissene Verfahren hergestellt werden. Schema 4
worin:
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht;
R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -CH(R¹⁰OR⁹)₂, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht;
R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht;
R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht;
Ay Aryl ist;
Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist;
n 0, 1 oder 2 ist;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
Y N oder CH ist;
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht;
q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden;
p 1, 2 oder 3 ist; und
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹¹OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die 1 oder 2 Heteroatome enthält; oder R⁶ in der 6-Position ist und R⁶ und R¹ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die 1 oder 2 Heteroatome enthält;
X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Chlor, Brom und Iod besteht;
M² -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist, und Halogenid Halogen ist;
Hal Halogen ist; und
M³ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Halogenid Halogen ist.
Allgemein umfaßt das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) (wobei alle Formeln und Variablen oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert wurden) die folgenden Schritte:

(a) Umsetzen eines Picolins der Formel (XI) mit einem Benzoylierungsmittel der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III);
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit einer Hydroxylamin-Quelle zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV);
(c) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einem Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V);
(d) Umlagern der Verbindung der Formel (V) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI);
(e) Halogenieren einer Verbindung der Formel (VI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXII);
(f) Umsetzen der Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XXIV) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX);
(g) Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A); und
(h) gegebenenfalls entweder:
(1) Austauschen des C-7-Halogens (Hal) der Verbindung der Formel (I-A) gegen ein Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; oder
(2) Kuppeln der Verbindung der Formel (I-A) mit einer Metallverbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay-M³ und Het-M³ besteht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B).

Besonders spezifisch können Verbindungen der Formel (I), worin Y N oder CH ist, durch Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A) hergestellt werden. Geeignete Verfahren zur Halogenierung der Verbindung der Formel (IX) und zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I-A) zu Verbindungen der Formel (I-B) werden oben im Zusammenhang mit Schema 1 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (IX) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XXIV) hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium(0)- oder Nickel(0)-Katalysators durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls auf ca. 50–150°C erwärmt werden. Typischerweise wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Het-Metall-Verbindung der Formel (XXIV) durchgeführt, aber die Reaktion kann ebenfalls in Gegenwart eines Überschusses von Verbindung der Formel (XXIV) durchgeführt werden. Der Palladium- oder Nickel-Katalysator ist typischerweise mit 1–10 mol% im Vergleich zur Verbindung der Formel (XXII) vorhanden. Beispiele für geeignete Palladiumkatalysatoren schließen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Wenn die Het-Metall-Verbindung der Formel (XXIV) eine Arylboronsäure oder ein Arylboronsäureester oder ein Arylborinat ist, wird die Reaktion zweckmäßig durch Zugabe einer Base in einem Anteil durchgeführt, der äquivalent zu demjenigen oder größer als derjenige der Verbindung der Formel (XXIV) ist. Het-Metall-Verbindungen der Formel (XXIV) können aus gewerblichen Quellen erhalten oder entweder als diskrete isolierte Verbindungen hergestellt oder in situ unter Verwendung von Verfahren erzeugt werden, die einem Fachmann bekannt sind. (A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; J. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; V. Snieckus, J. Org. Chem. 1995, 60, 292.) Verbindungen der Formel (XXII) können aus Verbindungen der Formel (VI) durch ein Halogenierungsverfahren hergestellt werden.
worin alle Variablen wie oben im Zusammenhang mit Schema 4 definiert sind.
Typischerweise wird die Halogenierungsreaktion durch Unterwerfen der Verbindungen der Formel (VI) einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Halogenierungsmittel schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): N-Bromsuccimimid, Trialkylammoniumtribromide, Brom, N-Chlorsuccinimid, N-Iodsuccinimid, Iodmonochlorid und dgl. Geeignete Lösungsmittel schließen zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Kohlenstofftetrachlorid, Toluol, Dichlormethan, Diethylether und dgl. ein.
Die Verbindungen der Formel (VI) können gemäß den oben in Zusammenhang mit Schema 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Zusätzlich zu den vorhergehenden Syntheseverfahren können die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon auch unter Verwendung der Verfahren hergestellt werden, die in WO 02/16359 beschrieben werden, veröffentlicht für GlaxoSmithkline Inc., dessen Offenbarung hier durch Verweis in seiner Gesamtheit eingeführt wird.
Wie den Fachleuten ersichtlich sein wird, können die Verbindungen der Formel (I) zu anderen Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung von allgemein fachbekannten Techniken umgewandelt werden. Zum Beispiel umfaßt ein Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) zu anderen Verbindungen der Formel (I) a) das Oxidieren der Verbindung der Formel (I-C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-D) und dann b) gegebenenfalls Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-D) mit einem Sauerstoff- oder Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, gebunden durch N, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, gebunden durch N, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰ besteht.
worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, gebunden durch N, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, und n' 1 oder 2 ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Besonders spezifisch können Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-D) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin R² S(O)_n'R9 ist, worin n' 1 oder 2 ist) mit einem Sauerstoff- oder Amin-Nukleophil hergestellt werden, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, gebunden durch N, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht. Die Reaktion kann unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden und kann auf 50–150°C erwärmt werden. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. oder ein Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder dgl. Gegebenenfalls kann eine Base zur Erleichterung der Reaktion verwendet werden. Typischerweise kann die Base Kaliumcarbonat oder ein Aminbase wie Triethylamin sein.
Verbindungen der Formel (I-D) können zweckmäßig durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-C) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin R² S(O)_nR⁹ ist, worin n 0 ist) mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Typischerweise ist das Oxidationsmittel eine Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure oder dgl., gegebenenfalls mit einer Base wie Natriumbicarbonat. Eine sorgfältige Überwachung der Stöchiometrie zwischen dem Oxidationsmittel und dem Substrat erlaubt die Kontrolle der Produktverteilung zwischen Sulfoxid (n = 1) und Sulfon (n = 2). Geeignete Lösungsmittel schließen Dichlormethan, Chloroform und dgl. ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
Verbindungen der Formel (I-C) werden durch oben beschriebene Verfahren hergestellt, worin R² SR⁹ ist, aus der Reaktion von Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Verbindungen der Formel (VIII), Verbindungen der Formel (XVI) und Verbindungen der Formel (XX) besteht, mit einer Verbindung der Formel (X-A) (d. h. mit der Verbindung der Formel (X), worin R² SR⁹ ist). Die erforderliche Verbindung der Formel (X-A) kann aus gewerblichen Quellen erhalten oder durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
Ein anderes besonders nützliches Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) zu anderen Verbindungen der Formel (I) umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-E) (d. h. einer Verbindung der Formel (I), worin R² Fluor ist) mit einem Amin-Nukleophil (einschließlich substituierter Amine, Heterocyclen und Heteroaryle, insbesondere derjenigen, die durch N gebunden sind) und gegebenenfalls Erwärmen der Mischung auf 50–150°C, um eine Verbindung der Formel (I-F) herzustellen (d. h. eine Verbindung der Formel (I), worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht).
worin R^2' aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, wobei alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Dieses Verfahren kann durch Vermischen einer Verbindung der Formel (I-E) in einem Amin-Nukleophil durchgeführt werden, unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Überschuß von Amin-Nukleophil, um eine Verbindung der Formel (I-F) herzustellen. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein niederer Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dgl. Andere geeignete Lösungsmittel können N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidin und dgl. einschließen.
Als ein weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I-G) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ O-Methyl ist) zu Verbindungen der Formel (I-H) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ OH ist), unter Verwendung herkömmlicher Desmethylierungstechniken umgewandelt werden. Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I-H) gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel (I-J) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ OR¹⁰ ist) umgewandelt werden. Zum Beispiel werden die vorhergehenden Umwandlungen schematisch wie folgt dargestellt:
worin q' 1, 2, 3 oder 4 ist; Me Methyl ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Die Desmethylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I-G) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Lewis-Säure bei einer Temperatur von –78°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (I-H) herzustellen. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein inertes Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Toluol und dgl. Die Lewis-Säure kann Bortribromid, Trimethylsilyliodid oder dgl. sein.
Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel (I-H) weiter zu Verbindungen der Formel (I-J) durch eine Alkylierungsreaktion umgewandelt werden. Die Alkylierungsreaktion kann durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I-H) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylhalogenid der Formel R¹⁰-Halogen, worin R¹⁰ wie oben definiert ist, durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (I-J) zu bilden. Die Reaktion wird typischerweise in Gegenwart einer Base und unter optionalem Erwärmen auf 50–200°C durchgeführt. Die Reaktion kann in Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. durchgeführt werden. Typischerweise ist die Base Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid oder dgl. Zusätzlich kann die Alkylierungsreaktion unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt werden, wie es den Fachleuten offensichtlich sein wird.
Die vorhergehenden Reaktionsverfahren können ebenfalls verwendet werden, um Verbindungen der Formel (I), worin wenigstens ein R⁶ -OMe ist, zu Verbindungen der Formel (I), worin wenigstens ein R⁶ OH ist, und zu Verbindungen der Formel (I), worin wenigstens ein R⁶ -OR¹⁰ ist, umzuwandeln. In einer anderen Ausführungsform werden die vorhergehenden Verfahren eingesetzt, um die gleiche Umwandlung durchzuführen, wenn R³ oder R⁴ -OMe ist, oder Verbindungen der Formel (I), worin R³ oder R⁴ -OH ist, oder Verbindungen der Formel (I), worin R³ oder R⁴ -OR¹⁰ ist, herzustellen.
Als ein weiteres Beispiel für Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) zu anderen Verbindungen der Formel (I) können Verbindung der Formel (I-K) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Halogen ist), zu Verbindungen der Formel (I-L) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Het ist) oder zu Verbindungen der Formel (I-M) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Ay ist) umgewandelt werden. Zum Beispiel ist die Umwandlung von Verbindungen der Formel (I-K) zu Verbindungen der Formel (I-L) oder zu Verbindungen der Formel (I-M) schematisch nachfolgend gezeigt.
worin q' 1, 2, 3 oder 4 ist; M⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂ und -Sn(Ra)₂ besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist; und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel (I-K) zu Verbindungen der Formel (I-L) oder (I-M) wird durch Kuppeln der Verbindung der Formel (I-K) mit einer Verbindung der Formel Het-M⁴, um Verbindungen der Formel (I-L) herzustellen, oder mit einer Verbindung der Formel Ay-M⁴, um Verbindungen der Formel (I-M) herzustellen, worin M⁴ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂ oder -Sn(Ra)₂ ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist, durchgeführt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls auf 50–150°C erwärmt werden. Typischerweise wird die Reaktion durch Umsetzen äquimolarer Mengen einer Verbindung der Formel (I-K) mit einer Verbindung der Formel Het-M⁴ oder Ay-M⁴ durchgeführt (abhängig davon, ob Verbindungen der Formel (I-L) oder Verbindungen der Formel (I-M) gewünscht sind). Die Reaktion kann ebenfalls in Gegenwart eines Überschuß von Het-M⁴ oder Ay-M⁴ durchgeführt werden. Der Palladium(0)-Katalysator ist typischerweise mit 1–25 mol% im Vergleich zur Verbindung der Formel (I-K) vorhanden. Beispiele für geeignete Palladium-Katalysatoren schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) und Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid. Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1-Methyl-2-pyrrolidinon ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Wenn die Verbindung der Formel Het-M⁴ oder Ay-M⁴ eine Boronsäure oder ein Boronsäureester oder ein Borinat ist, wird die Reaktion zweckmäßiger durch Zugabe einer Base in einem Anteil durchgeführt, der äquivalent zu demjenigen oder größer als derjenige der Verbindung der Formel Het-M⁴ oder Ay-M⁴ ist. Verbindungen der Formel Het-M⁴ und Ay-M⁴ können aus gewerblichen Quellen erhalten oder entweder als diskrete isolierte Verbindungen hergestellt oder in situ unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren erzeugt werden. (A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; J. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; V. Snieckus, J. Org. Chem. 1995, 60, 292.)
Die vorhergehenden Reaktionsverfahren können ebenfalls zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I), worin wenigstens ein R⁶ Halogen ist, zu Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, worin wenigstens ein R⁶ Ay oder Het ist. In einer anderen Ausführungsform werden die vorhergehenden Verfahren eingesetzt, um die gleiche Umwandlung durchzuführen, worin R³ oder R⁴ Halogen ist, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin R³ oder R⁴ Ay oder Het ist.
In noch einem anderen Beispiel werden Verbindungen der Formel (I-K) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ Halogen ist) zu Verbindungen der Formel (I-N) umgewandelt (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ -NH₂ ist). Gegebenenfalls können Verbindungen der Formel (I-N) dann zu Verbindungen der Formel (I-O) umgewandelt werden (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin q 1 oder mehr ist und wenigstens ein R⁵ -NR⁷R⁸ ist (worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind)). Zum Beispiel werden die vorhergehenden Umwandlungen schematisch wie folgt dargestellt:
worin q' 1, 2, 3 oder 4 ist und alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Das Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen der Formel (I-K) zu Verbindungen der Formel (I-N) wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-K) mit einem Imin in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle, einer Base und eines geeigneten Liganden gefolgt von Hydrolyse durchgeführt, um eine Verbindung der Formel (I-N) zu ergeben. Siehe J. Wolfe et al., Tetrahedron Letters 38: 6367–6370 (1997). Typischerweise ist das Imin Benzophenonimin, die Palladium(0)-Quelle ist Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), die Base ist Natrium-tert-butoxid, und der Ligand ist rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl. Geeignete Lösungsmittel schließen N,N-Dimethylformamid und dgl. ein.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (I-N) mit einer Verbindung der Formel R⁷-Halogen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Base, gegebenenfalls unter Erwärmen, kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I-O) verwendet werden. Typischerweise ist die Base Triethylamin oder Pyridin, und das Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid und dgl. Andere Umwandlungen, die den Fachleuten zur Verwendung mit Anilinen allgemein bekannt sind, können verwendet werden, um Verbindungen der Formel (I-N) zu Verbindungen der Formel (I-O) umzuwandeln.
Zusätzliche Verbindungen der Formel (I-O) können durch reduktive Aminierung von Verbindungen der Formel (I-N) mit Ketonen oder Aldehyden erhalten werden. Siehe A. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. 61: 3849–3862 (1996). Typischerweise wird eine Verbindung der Formel (I-N) mit einem Aldehyd oder einem Keton in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure und einem Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid und dgl. in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlorethan und dgl., behandelt.
Die vorhergehenden Reaktionsverfahren können ebenfalls zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I), worin wenigstens ein R⁶ Halogen ist, zu Verbindungen der Formel (I), worin wenigstens ein R⁶ -NH₂ ist, und zu Verbindungen der Formel (I), worin wenigstens ein R⁶ -NR⁷R⁸ ist (worin R⁷ und R⁷ nicht beide H sind), verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform werden die vorhergehenden Verfahren eingesetzt, um die gleiche Umwandlung durchzuführen, wenn R³ oder R⁴ Halogen ist, um Verbindungen der Formel (I), worin R³ oder R⁴ -NH₂ ist, oder Verbindungen der Formel (I), worin R³ oder R⁴ -NR⁷R⁸ ist (worin R⁷ und R⁸ nicht beide H sind), herzustellen.
Als ein weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I-P) (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Cl ist, p 1 ist und R⁶ Cl ist) zu Verbindungen der Formel (I-Q) umgewandelt werden (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, p 1 ist und R⁶ Cl ist), die gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel (I-R) umgewandelt werden können (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, p 1 ist und R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht).
worin alle anderen Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Verbindungen der Formel (I-P) können zu Verbindungen der Formel (I-Q) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-P) mit einem Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht, bei erhöhter Temperatur oder in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle bei einer angemessenen Temperatur umgewandelt werden. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von ca. 80°C, um eine Verbindung der Formel (I-Q) zu ergeben. Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel (I-Q) zu einer Verbindung der Formel (I-R) durch Exposition von ähnlichen Bedingungen bei einer Temperatur von oberhalb 100°C umgewandelt werden. Die Reagenzien sind ähnlich denjenigen, die im Zusammenhang mit Schema 1 beschrieben wurden. Ein geeignetes Lösungsmittel kann Toluol und dgl. Einschließen, oder die Reaktion kann in unverdünntem Amin durchgeführt werden.
Als ein weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I-S) zu Verbindungen der Formel (I-T) umgewandelt werden, die wiederum zu Verbindungen der Formel (I-U) umgewandelt werden können, die wiederum zu Verbindungen der Formel (I-V) umgewandelt werden können, die wiederum zu Verbindungen der Formel (I-W) umgewandelt werden können.
worin alle Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Eine Verbindung der Formel (I-T) kann aus einer Verbindung der Formel (I-S) in einer ähnlichen Weise zu derjenigen, die oben im Zusammenhang mit Schema 1 beschrieben wurde, durch Exposition der Verbindung der Formel (I-S) mit einem Amin-Nukleophil der Formel -NR⁷R⁸ und Wärme, gegebenenfalls in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle, synthetisiert werden.
Eine Verbindung der Formel (I-T) kann zu einer Verbindung der Formel (I-U) durch Behandlung mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel umgewandelt werden. Geeignete Säuren können einschließen (aber sind nicht beschränkt auf): p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Pyridinium-p-toluolsulfonsäure und dgl. Ein Beispiel für ein angemessenes Lösungsmittel ist Aceton.
Eine Verbindung der Formel (I-U) kann zu einer Verbindung der Formel (I-V) durch eine Hydrolysereaktion in einem geeigneten Lösungsmittel umgewandelt werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung von Lithiumhydroxid und dgl. in einem reinen oder gemischten Lösungsmittelsystem durchgeführt werden, das solche Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methanol und Wasser einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist.
Eine Verbindung der Formel (I-V) kann zu einer Verbindung der Formel (I-W) durch Aktivierung der Säureeinheit mit einem geeigneten Reagens, gefolgt von Exposition mit einem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel umgewandelt werden. Verschieden Säureaktivierungsprotokolle sind einem Fachmann allgemein bekannt, und diese schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf): Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Carbodiimid-Reagenzien, Carbonyldiimidazol, Pivalonsäureanhydrid und dgl. Lösungsmittel können Dichlormethan, Tetrahydrofuran und dgl. einschließen.
Die Verbindungen der Formel (I-S) können unter Verwendung der oben in den Schemata 1, 2 und 3 beschriebenen Techniken hergestellt werden. Gemäß einem besonders nützlichen Verfahren werden Verbindungen der Formel (I-S) aus Verbindungen der Formel (IX-A) wie nachfolgend gezeigt hergestellt.
worin alle Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Eine Verbindung der Formel (IX-A) kann zu einer Verbindung der Formel (IX-B) durch Behandlung mit einem Metallalkoxid in einem Alkohol-Lösungsmittel umgewandelt werden. Geeignete Bedingungen schließen die Verwendung von Natriumethoxid als Alkoxid und von Ethanol als Lösungsmittel der Wahl ein. Die Reaktion kann auf 60°C erwärmt werden.
Wie im Zusammenhang mit Schema 1 beschrieben wurde, kann ein Halogenierungsverfahren erleichtert durchgeführt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel (IX-B) mit einer Base, gefolgt von Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, um eine Verbindung der Formel (I-S) bereitzustellen.
Die Verbindungen der Formel (IX-A) können unter Verwendung der oben in den Schemata 1, 2 und 3 beschriebenen Verfahren erhalten werden. In einer besonders nützlichen Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel (IX-A) unter Verwendung der im Zusammenhang mit jedem der Schemata 1, 2 oder 3 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, daß der erste Schritt, d. h. die Herstellung von Verbindungen der Formel (III), die Kondensation von 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin mit dem Acetophenon der Formel (XXVII) beinhaltet:
unter basischen Bedingungen, anstelle der Reaktion des Picolins der Formel (XI) mit dem Benzoylierungsmittel der Formel (II), wie es in der Synthese der Verbindung der Formel (III) eingesetzt wird, wie in den Schemata 1, 2 und 3 beschrieben.
Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I-U) zu Verbindungen der Formel (I-X) über eine Reduktionsreaktion umgewandelt werden.
worin alle Variablen wie im Zusammenhang mit jedem der oben beschriebenen Verfahren definiert sind.
Geeignete Reduktionsreaktionen zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I-U) zu Verbindungen der Formel (I-X) sind den Fachleuten allgemein bekannt.
Auf der Basis dieser Offenbarung und der hier enthaltenen Beispiele kann ein Fachmann leicht Verbindungen der Formel (I) (einschließlich Verbindungen der Formel (I-A) und (I-B)) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon zu anderen Verbindungen der Formel (I) (einschließlich (I-A) und (I-B)) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder physiologisch funktionellen Derivat davon umwandeln.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) bereit. Radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) und biotinylierte Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden. Zum Beispiel können radiomarkierte Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) mit Tritiumgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zur Herstellung radiomarkierter Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
In einer Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) tritiiert.
Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) und biotinylierten Verbindungen der Formel (I) sind nützlich in Assays zur Identifizierung von Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen, wie viralen Herpes-Infektionen. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Testverfahren zur Identifizierung von Verbindungen bereit, die Aktivität zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen haben, wie viralen Herpes-Infektionen, wobei das Verfahren den Schritt der spezifischen Bindung der radiomarkierten Verbindung der Formel (I) oder der biotinylierten Verbindung der Formel (I) an das Zielprotein umfaßt. Insbesondere werden geeignete Testverfahren kompetitive Bindungsassays einschließen. Die radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) und biotinylierten Verbindungen der Formel (I) können in Assays gemäß Verfahren eingesetzt werden, die herkömmlich auf diesem Gebiet sind.
Die folgenden Beispiele sind allein zur Erläuterung gedacht und sind nicht zur Beschränkung des Umfangs der Erfindung in irgendeiner Weise beabsichtigt, wobei die Erfindung durch die nachfolgenden Ansprüche definiert wird.
Reagenzien sind kommerziell erhältlich oder werden gemäß Verfahren in der Literatur hergestellt. Beispielnummern bezeichnen diejenigen Verbindungen, die in den obigen Tabellen aufgeführt sind. ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren wurden an Varian Unity Plus-NMR-Spektrophotometern bei 300 oder 400 MHz bzw. 75 oder 100 MHz erhalten. ¹⁹F-NMR-Spektren wurden bei 282 MHz aufgezeichnet. Massenspektren wurden an Micromass Platform- oder ZMD- Massenspektrometern von Micromass Ltd., Altrincham, UK, unter Verwendung von entweder Atmospheric Chemical Ionisation (APCI) oder Electrospray Ionization (ESI) erhalten. Analytische Dünnschichtchromatographie wurde zur Verifizierung der Reinheit einiger Zwischenstufen, die nicht isoliert werden konnten oder zu instabil zur vollständigen Charakterisierung waren, und zur Verfolgung des Fortschreitens von Reaktionen verwendet. Wenn nichts anderes angegeben ist, erfolgte dies unter Verwendung von Kieselgel (Merck Silica Gel 60 F254). Wenn nichts anderes angegeben ist, verwendete die Säulenchromatographie zur Reinigung von einigen Verbindungen Merck Silica Gel 60 (230–400 mesh) und das angegebene Lösungsmittelsystem unter Druck.
Alle Verbindungen wurden als ihre freie Basenform charakterisiert, wenn nichts anderes angegeben ist. Gelegentlich wurden die entsprechenden Hydrochloridsalze gebildet, um Feststoffe zu erzeugen, wenn angegeben.
Beispiel 1: N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-(5-trifluormethyl)pyridyl)ethanon
Zu einer Lösung aus 4-Fluoracetophenon (13,8 g, 0,100 mol) und 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin (20,0 g, 0,110 mol) in Tetrahydrofuran (400 ml) wurde Natriumhydrid (95%ig, 5,56 g, 0,220 mol) in mehreren Portionen gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt und dann vorsichtig durch Zugabe von Wasser (300 ml) und Diethylether (200 ml) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 6 N HCl (2 × 300 ml) extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden auf 0°C abgekühlt, und 6 N NaOH wurde zur Einstellung der Lösung auf pH 12 verwendet. Die Mischung wurde dann mit Diethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als tautomere Mischung zu liefern, 20,9 g (73%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,87 (s), 8,63 (s), 8,14 (dd, J = 5,4, 8,4 Hz), 8,00–7,83 (m), 7,51 (d, J = 8,4 Hz), 7,22–7,12 (m), 6,13 (s), 4,60 (s).
MS (ES): 284 (M + 1).
b) 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-(5-trifluormethyl)pyridyl)ethanonoxim
Zu einer Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-(5-trifluormethyl)pyridyl)ethanon (80,0 g, 0,282 mol) in Methanol (1 l) bei Raumtemperatur wurde 10%iges wäßriges Natriumhydroxid (436 ml, 1,09 mol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde kräftig gerührt, als festes Hydroxylaminhydrochlorid (98,0 g, 1,40 mol) hinzugegeben wurde. Die Mischung wurde für 2 Stunden refluxiert, mit entfärbender Aktivkohle in der Hitze behandelt und dann noch heiß durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde auf die Hälfte des Ursprungsvolumens aufkonzentriert und dann unter Rühren für eine Stunde auf 0°C abgekühlt. Die resultierenden Feststoffe wurden durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C über Nacht getrocknet, um die Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu liefern, 73,9 g (88%).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,60 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 5,7, 9,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 4,40 (s, 2H).
MS (ES): 299 (M + 1).
c) 3-(4-Fluorphenyl)-2-(2-(5-trifluormethyl)pyridyl)-2H-azirin
Zu einer Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-(5-trifluormethyl)pyridyl)ethanonoxim (25,0 g, 0,084 mol) in Methylenchlorid (400 ml) wurde Triethylamin (46,7 ml, 0,335 mol) gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt, und Trifluoressigsäureanhydrid (14,1 ml, 0,100 mol) wurden hinzugetropft. Die Reaktion wurde für 0,5 Stunden gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat verdampft, wobei ein Öl zurückblieb. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit 15% Ethylacetat in Hexan eluiert, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte, 19,4 g (82%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,76 (s, 1H), 7,93 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,54 (s, 1H).
MS (ES): 281 (M + 1).
d) 2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
3-(4-Fluorphenyl)-2-(2-(5-trifluormethyl)pyridyl)-2H-azirin (40,0 g, 0,143 mol) wurde in 1,2,4-Trichlorbenzol (400 ml) gelöst, und die Mischung wurde für 10 Stunden auf 200°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf eine Kieselgelsäule gegossen. Die Säule wurde mit Hexan eluiert, um das 1,2,4-Trichlorbenzol zu entfernen, und dann mit 20% Diethylether in Hexan, um das Produkt zu eluieren. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um die Titelverbindung zurückzulassen, 28,7 g (71%).
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,84 (s, 1H), 7,98 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,20 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,88 (s, 1H).
MS (ES): 281 (M + 1).
e) 1-[2-(4-Flurophenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a] pyridin-3-yl]ethanon
Zu einer Mischung aus 2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (10,30 g, 36,76 mmol) und Essigsäureanhydrid (100 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (10 Tropfen) gegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt und zum Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (300 ml) gegossen. 2 N wäßrige Natriumhydroxid-Lösung wurde hinzugegeben, um den pH der Lösung auf ca. 10 anzuheben, und der resultierende orangefarbene Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und dann unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff zu liefern, 11,87 g (quantitativ).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,58 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,74 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 2,22 (s, 3H).
MS (ES): 323 (M + 1).
f) (2E)-3-(Dimethylamino)-1-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propen-1-on
Eine Mischung aus 1-[2-(4-Flurophenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]ethanon (11,85 g, 36,77 mmol) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (100 ml) wurde für 17 Stunden im Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur und dann auf 0°C abgekühlt. Die resultierende orangefarbene Ausfällung wurde durch Filtration aufgefangen, mit kaltem Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff zu liefern, 10,17 g (73%).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,44 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 7,35 (m, 2H), 5,05 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 3,04 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
MS (+ve-Ion Elektrospray) 377 (80), (M+).
g) 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Lösung aus (2E)-3-(Dimethylamino)-1-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propen-1-on (100 mg, 0,27 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) wurden 1-Pyrrolidincarboximidamidsulfat (111 mg, 0,53 mmol) und Kaliumcarbonat (73 mg, 0,53 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 8 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ether hinzugegeben, gefolgt von Wasser. Die organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, und die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselerde gereinigt (6 : 1 Hexan-Ethylacetat), um 2-(4-Fluorphenyl)-3-(2-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (80 mg, 71%) als Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,86 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,31 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 2,08 (m, 4H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –62,68, –112,27.
h) 7-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer kalten (–78°C) Lösung aus 2-(4-Fluorphenyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (86 mg, 0,20 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde n-Butyllithium (0,30 ml, 1,6 M in Hexan, 0,48 mmol) getropft. Die dunkle Lösung wurde für 3 Minuten gerührt, und dann wurde Kohlenstofftetrachlorid (1 ml) hinzugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Bad entfernt und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für weitere 15 Minuten gerührt. Wasser und dann Ether wurde hinzugegeben. Die organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, und die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselerde gereinigt (4 : 1 Hexan-Ethylacetat), um 7- Chlor-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (55 mg, 59%) als Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,50 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,11 (t, 2H), 6,22 (d, 1H), 3,62 (m, 4H), 2,01 (m, 4H), 2,01 (m, 4H);
MS m/z 462 (M + 1).
i) N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 7-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (54 mg, 0,12 mmol) in Toluol (3 ml) wurden nacheinander rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (9,2 mg, 0,013 mmol), Cäsiumcarbonat (57 mg, 0,17 mmol), Cyclopentylamin (0,5 ml, 5,0 mmol) und Palladium(II)-acetat (2 mg, 0,009 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 6 Stunden auf 85°C erwärmt, worauf die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie als vollständig bewertet wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Ether wurde hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Anteile über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (12 : 1 zu 8 : 1 Hexan-Ethylacetat) lieferte N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (37 mg, 63%) als Öl.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,16 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 2,13–2,05 (m, 6H), 1,84–1,65 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –55,33, –112,78;
MS m/z 511 (M + 1).
Dieses Material wurde in Ether aufgenommen und mit Chlorwasserstoffsäure in Ether behandelt, um ein hellgelbes Pulver zu liefern, das durch Filtration als Hydrochloridsalz isoliert wurde.
Beispiel 2: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
a) N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus (2E)-3-(Dimethylamino)-1-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propen-1-on (314 mg, 0,83 mmol) und N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (271 mg, 1,66 mmol) N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (204 g, 56%) als weißer Feststoff gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,84 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,17 (t, 2H), 6,33 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,15–2,06 (m, 2H), 1,84–1,52 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –62,70, –112,25;
MS m/z 442 (M + 1); Smp. 155–156°C.
b) 4-[7-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (75 mg, 0,17 mmol) 4-[7-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (45 mg, 55%) gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,42 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,61 (dd, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,27 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,07–2,01 (m, 2H), 1,73–1,49 (m, 6H);
MS m/z 476 (M + 1).
c) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde aus 4-[7-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (45 mg, 0,09 mmol) N-Cyclopentyl-3-[2- (cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (38 mg, 77%) als Öl gebildet.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,11 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,67 (dd, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,14–2,06 (m, 4H), 1,84–1,54 (m, 12H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –55,33, –112,73;
MS m/z 525 (M + 1).
Dieses Material wurde in Ether aufgenommen und mit Chlorwasserstoffsäure in Ether behandelt, um ein gelbes Pulver zu liefern, das durch Filtration als Hydrochloridsalz isoliert wurde.
Beispiel 3: Ethyl-7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxylat
a) 2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus Phosphoroxychlorid (8,0 ml, 86 mmol) in N,N-Dimethylformamid (160 ml) wurde 2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo-[1,5-a]pyridin (11,0 g, 39,3 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 72 h gerührt und dann mit Eiswasser abgeschreckt. Die feste Ausfällung wurde an einem Filter aufgefangen, um 2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (11,4 g, 94%) als weißen Feststoff zu liefern.
R_f 0,45 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,27 (t, 2H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –62,62, –110,62;
MS m/z 307 (M – 1).
b) 1-[2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
Zu einer kalten (–78°C) Suspension aus 2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (11,4 g, 37,0 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Ethinylmagnesiumbromid (111 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 56 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 14 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit 1 N wäßriger Salzsäure auf einen neutralen pH eingestellt. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren lieferte 1-[2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (11,9 g, 96% als braunen Feststoff.
R_f 0,18 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,81 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,19 (t, 2H), 5,76 (s, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,60 (d, 1H);
MS m/z 335 (M + 1).
c) 1-[2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 1-[2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (5,00 g, 15,0 mmol) in Chloroform (400 ml) wurde Mangandioxid (130 g, 1,50 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um 1-[2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (3,44 g, 69%) als klares Öl zu liefern.
R_f 0,39 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,90 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,72–7,69 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 3,06 (s, 1H);
MS m/z 333 (M + 1).
d) N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
Zu einer Suspension aus N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (2,20 g, 13,5 mmol) in Ethanol (70 ml) wurde Natriumethoxid (4,5 ml, 3 M in Ethanol, 14 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurde portionsweise 1-[2-(4-Fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (3,44 g, 10,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt, gefolgt von Raumtemperatur für 15 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (400 ml) verdünnt. Der feste Niederschlag wurde an einem Filter aufgefangen, um N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (4,48 g, 98%) als orangefarbenen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,84 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,17 (t, 2H), 6,33 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,15–2,06 (m, 2H), 1,84–1,52 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –62,70, –112,25;
MS m/z 442 (M + 1);
Smp. 155–156°C.
e) N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(triethoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
In einen trockenen Rundkolben wurde Natriummetall (1,9 g, 83 mmol) gegeben. Ethanol (110 ml) wurde hinzugegeben und mit dem Natrium bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Auflösung reagieren gelassen. N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (4,48 g, 10,1 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 60°C für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und im Vakuum auf etwa ein Viertel des Ursprungsvolumens auf konzentriert. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren lieferte N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(triethoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (4,86 g, 92%) als cremefarbenen Feststoff.
R_f 0,15 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,81 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,14 (t, 2H), 6,32 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,43 (q, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,80–1,51 (m, 6H), 1,21 (t, 9H);
MS m/z 520 (M + 1).
f) 4-[7-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-6-(triethoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus Diisopropylamin (4,1 ml, 29 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde Butyllithium (17 ml, 1,6 M in Hexan, 28 mmol) getropft. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 10 Minuten gerührt und dann auf –78°C abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde über eine Spritze in eine kalte (–78°C) Lösung aus N-Cyclopentyl-4-[2-(4-fluorphenyl)-6-(triethoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (4,86 g, 9,35 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) überführt. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 30 Minuten gerührt. Kohlenstofftetrachlorid (3,6 ml, 37 mmol) wurde hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurde die wäßrige Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (4 : 1 Hexan : Ethylacetat) lieferte 4-[7-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-6-(triethoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (2,37 g, 46%) als gelben Feststoff.
R_f 0,36 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,36 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,33 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,46 (q, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,81–1,53 (m, 6H), 1,26 (t, 9H);
MS m/z 554 (M + 1).
g) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(triethoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Eine Mischung aus 4-[7-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-6-(triethoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (2,37 g, 4,28 mmol) und Cyclopentylamin (10 ml, 100 mmol) wurde in einem versiegelten Reagenzglas für 16 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und überschüssiges Cyclopentylamin wurde im Vakuum entfernt. Der rohe Feststoff wurde in Wasser verrieben. Die Feststoffe wurden an einem Filter aufgefangen, um N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(triethoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (2,48 g, 96%) zu liefern.
R_f 0,42 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,04 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68–7,60 (m, 3H), 7,12 (t, 2H), 6,36–6,31 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,45 (q, 6H), 2,12–1,95 (m, 4H), 1,80–1,45 (m, 12H), 1,25 (t, 9H);
MS m/z 603 (M + 1).
h) Ethyl-7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl[1,5-a]pyridin-6-carboxylat
Zu einer Suspension aus N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(triethoxymethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (2,48 g, 4,11 mmol) in Aceton (80 ml) und Wasser (20 ml) wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,95 g, 10,2 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann auf Eis gegossen und mit einer Lösung aus gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die wäßrige Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, um das Aceton zu entfernen. Die resultierende wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Auf konzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (4 : 1 Hexan : Ethylacetat zu 100% Ethylacetat zu 4 : 1 Ethylacetat : Methanol) lieferte Ethyl-7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl[1,5-a]pyridin-6-carboxylat (1,9 g, 88%) als hellgelben Feststoff.
R_f 0,20 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,27 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,32 (d, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,38–4,28 (m, 3H), 2,13–2,01 (m, 4H), 1,82–1,50 (m, 12H), 1,41 (t, 3H);
MS m/z 529 (M + 1).
Beispiel 4: 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäure
Zu einer Lösung aus Ethyl-7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxylat (200 mg, 0,378 mmol) in Dioxan (5 ml) und Wasser (700 μl) wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (48 mg, 1,1 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 40 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert und dann mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Mischung wurde mit 1 N wäßriger Salzsäure angesäuert. Der feste Niederschlag wurde an einem Filter aufgefangen, um 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäuredihydrochlorid (125 mg, 58%) als orangefarbenen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13,07 (breit, 1H), 9,46 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,34 (t, 2H), 6,28 (breit, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,11 (breit, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,87 (breit, 2H), 1,74–1,48 (m, 12H);
MS m/z 501 (M + 1).
Beispiel 5: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-pyrrolidinylcarbonyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäuredihydrochlorid (19 mg, 0,033 mmol) wurde in einen trockenen Kolben gegeben und auf –78°C abgekühlt. Thionylchlorid (14 μl, 0,19 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter einem Stickstoffstrom aufkonzentriert und dann unter Hochvakuum gesetzt. Zu einer Lösung aus dem rohen Rückstand in Dichlormethan (600 μl) wurde Pyrrolidin (150 μl, 1,80 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt und dann zwischen Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (1 : 1 Hexan : Ethylacetat zu 100% Ethylacetat) lieferte N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-pyrrolidinylcarbonyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (9 mg, 49%) als klares Öl.
R_f 0,13 (1 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,04 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,14 (t, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,66 (breit, 2H), 3,38 (breit, 2H), 2,11–1,88 (m, 8H), 1,80–1,50 (m, 12H);
MS m/z 554 (M + 1).
Zu einer Lösung aus dem Produkt in Ether wurde 1 M HCl in Ether gegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde isoliert, um das entsprechende HCl-Salz zu ergeben.
Beispiel 6: 7-(Cyclopentylamino)-3-(2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N,N-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurde aus 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäuredihydrochlorid (41 mg, 0,071 mmol) und Dimethylamin (500 μl, 2,0 M in Tetrahydrofuran, 0,25 mmol) 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N,N-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid (14 mg, 38%) als klares Öl gebildet.
R_f 0,12 (1 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,04 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,09 (breit, 6H), 2,11–1,95 (m, 4H), 1,80–1,51 (m, 12H);
MS m/z 528 (M + 1).
Zu einer Lösung aus dem Produkt in Ether wurde 1 M HCl in Ether gegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde isoliert, um das entsprechende HCl-Salz zu ergeben.
Beispiel 7: 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxypyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid
7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäuredihydrochlorid (52 mg, 0,091 mmol) wurde in einen trockenen Kolben gegeben und auf –78°C abgekühlt. Thionylchlorid (38 μl, 0,52 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter einem Stickstoffstrom aufkonzentriert und dann unter Hochvakuum gesetzt. In einem separaten Kolben wurde eine Suspension aus Hydroxylaminhydrochlorid (29 mg, 0,42 mmol) und Kaliumcarbonat (29 mg, 0,21 mmol) in Tetrahydrofuran (600 μl) bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Zu dieser Suspension wurde eine Lösung aus dem rohen Säurechlorid in Dichlormethan (600 μl) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Chromatographie (10% Ethylacetat zu 9 : 1 Ethylacetat : Methanol) lieferte 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxypyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid (12 mg, 26%) als bräunlich-gelben Feststoff.
R_f 0,42 (19 : 1 Ethylacetat : Methanol);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,05 (breit, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (breit, 1H), 7,21 (breit, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,29 (d, 1H), 5,91 (breit, 1H), 4,92 (breit, 1H), 4,31 (m, 1H), 2,10–1,97 (breit, 4H), 1,82–1,54 (breit, 12H);
MS m/z 516 (M + 1).
Beispiel 8: 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurde aus 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäuredihydrochlorid (40 mg, 0,070 mmol) und 4-(2-Aminoethyl)morpholin (400 μl, 3,0 mmol) 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid (20 mg, 47%) als orangefarbener Feststoff gebildet.
R_f 0,27 (27 : 3 Ethylacetat : Methanol);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,53 (breit, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,65–7,61 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,92 (breit, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,00 (breit, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,74 (t, 4H), 3,56 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (breit, 4H), 2,09–1,95 (m, 4H), 1,81–1,49 (m, 12H);
MS m/z 613 (M + 1).
Beispiel 9: 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid
In einer ähnlichen weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurde aus 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäuredihydrochlorid (40 mg, 0,070 mmol) und 1-(3-Aminopropyl)imidazol (400 μl, 3,4 mmol) 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid (19 mg, 43%) als gelber Feststoff gebildet.
R_f 0,09 (27 : 3 Ethylacetat : Methanol);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,44 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,65–7,60 (m, 4H), 7,37 (d, 1H), 7,14–7,08 (m, 4H), 6,98 (s, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,07–1,95 (m, 4H), 1,80–1,47 (m, 12H);
MS m/z 608 (M + 1).
Beispiel 10: 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 5 beschrieben wurde aus 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäuredihydrochlorid (40 mg, 0,070 mmol) und Serinol (200 mg, 2,2 mmol) 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid (8 mg, 20%) als orangefarbener Feststoff gebildet.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,47 (breit, 1H), 7,97 (breit, 1H), 7,66–7,10 (m, 8H), 6,24 (d, 1H), 5,00 (breit, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,17 (m, 1H),
3,98 (m, 4H), 2,12–1,94 (m, 4H), 1,83–1,54 (m, 12H);
MS m/z 572 (M – 1).
Beispiel 11: [7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]methanol
Zu einer kalten (–78°C) Lösung aus Ethyl-7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxylat (50 mg, 0,095 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde Diisobutylaluminiumhydrid (490 μl, 1,0 M in Hexan, 0,49 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 2 Stunden gerührt und dann in eine gerührte Mischung aus Ether und einer wäßrigen Lösung aus Rochelle-Salz (Natriumkaliumtartrat) gegossen. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie an Kieselerde (29 : 1 Dichlormethan : Methanol) lieferte [7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]methanol (27 mg, 59%) als grünen Feststoff.
R_f 0,26 (29 : 1 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,99 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,29–6,24 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,47 (breit, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,09–1,99 (m, 4H), 1,85–1,48 (m, 12H);
MS m/z 487 (M + 1).
Beispiel 12: N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
a) 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanon
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 4-Chlor-2-picolin (5,0 g, 39 mmol) und Ethyl-4-fluorbenzoat (6,6 g, 39 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (80 ml, 1,0 M in Tetrahydrofuran, 80 mmol) über einen Druckausgleichtrichter über 30 Minuten hinweg getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kältebad entfernt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und Methanol wurde zur Reaktion gegeben, was zur Bildung eines weißen Niederschlags führte. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und getrocknet, um 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanon (9,6 g, 99%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,90 (m, 3H), 7,11 (t, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,14 (m, 2H);
¹⁹F-NMR (DMSO-d₆): δ 115,67;
MS m/z 250 (M + 1).
b) 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanonoxim
Zu einer Lösung aus 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanon (9,6 g, 38 mmol) in Methanol (200 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (13,5 g, 190 mmol) gegeben, gefolgt von der Zugabe einer Natriumhydroxid- Lösung (7,8 g, 190 mmol in 50 ml Wasser). Die resultierende Suspension wurde für 2 Stunden refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen. Die Mischung wurde aufkonzentriert, und Wasser wurde zur resultierenden Aufschlämmung hinzugegeben. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde (Magnesiumsulfat), um 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanonoxim (8,45 g, 84%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,56 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 4,29 (s, 2H);
¹⁹F-NMR (DMSO-d₆): δ –113,44;
MS m/z 265 (M + 1).
c) 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Lösung aus 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanonoxim (8,0 g, 30 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäureanhydrid (6,3 g, 30 mmol) gegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe auf unter 10°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde dann auf 4°C abgekühlt, und eine Lösung aus Triethylamin (8,4 ml, 60 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) wurde über einen Zeitraum von 0,5 Stunden hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 1,5 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde Eisen(II)-chlorid (40 mg) gegeben, und die Reaktion wurde für 15 Stunden auf 75°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem festen Rückstand aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (1 : 1 Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (4,2 g, 57%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,36 (d, 1H), 7,93 (q, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H).
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,30;
MS m/z 247 (M + 1).
d) 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd
Phosphoroxychlorid (0,6 ml, 6,4 mmol) wurde zu N,N-Dimethylformamid (10 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (1,0 g, 4,1 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit wäßrigem Ammoniumhydroxid auf pH 7 neutralisiert. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert, um nach Umkristallisation aus Acetonitril 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (0,95 g, 85%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,07 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,78 (q, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,07 (dd, 1H).
MS m/z 275 (M + 1).
e) 1-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-butin-1-on
Zu einer Lösung aus 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (0,93 g, 3,4 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei –78°C wurde Ethinylmagnesiumbromid (16 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 8,0 mmol) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 1 Stunde gerührt. Wasser wurde zur Reaktion hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem festen Rückstand aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und Mangandioxid (5 g) wurde hinzugegeben. Diese Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Mangandioxid wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (Dichlormethan) gereinigt, um 1-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-butin-1-on (0,63 g, 62% für zwei Schritte) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,52 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,69 (q, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,07 (dd, 1H), 3,00 (s, 1H).
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –111,69;
MS m/z 299 (M + 1).
f) 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Zu einer Lösung aus 1-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-butin-1-on (0,61 g, 2,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid wurde N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (0,67 g, 4,1 mmol) gefolgt von Kaliumcarbonat (0,57 g, 4,1 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 12 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (1 : 1 Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um nach Umkristallisation aus Acetonitril 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,6 g, 74%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,54 (breit s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,60 (q, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,88 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,4–2,2 (m, 8H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –112,5;
MS m/z 408 (M + 1).
g) N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
Zu einer Lösung aus 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (100 mg, 0,25 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) bei –78°C wurde n-Butyllithium (0,5 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan, 0,8 mmol) gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 10 Minuten gerührt, gefolgt von Zugabe von Kohlenstofftetrachlorid (1 ml) und Rühren bei –78°C für weitere 20 Minuten. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von Wasser abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (1 : 1 Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 50 mg (45%) N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin als gelben Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,53 (breit s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,0–2,1 (m, 2H), 1,4–1,9 (m, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –112,2;
MS m/z 442 (M + 1).
Beispiel 13: N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin
Zu einer Lösung aus N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (0,04 g, 0,1 mmol) in Cyclopentylamin (4 ml) wurden rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (25 mg), Cäsiumcarbonat (50 mg) und Palladium(II)-acetat (5 mg) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 80°C für 24 Stunden gerührt. Wasser wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (3 : 7 Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 30 mg (68%) N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin als gelben Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,0–2,1 (m, 4H), 1,5–1,9 (m, 12H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,0;
MS m/z 491 (M + 1).
Beispiel 14: N⁵,N⁷-Dicyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo(1,5-a]pyridin-5,7-diamin
Zu einer Lösung aus N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (0,09 g, 0,2 mmol) in Cyclopentylamin (5 ml) wurden rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (100 mg), Cäsiumcarbonat (130 mg) und Palladium(II)-acetat (20 mg) gegeben. Die resultierende Mischung wurde in einem versiegelten Reagenzglas für 8 Stunden auf 130°C erwärmt. Wasser wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (1 : 1 Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 40 mg (37%) N⁵,N⁷-Dicyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5,7-diamin als Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,90 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,9–4,0 (m, 3H), 2,0–2,1 (m, 6H), 1,4–1,9 (m, 18H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,9;
MS m/z 540 (M + 1).
Beispiel 15: 5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Eine Lösung aus N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (0,05 g, 0,11 mmol) in Isopropylamin wurde wie für Beispiel 13 beschrieben behandelt, um nach Flash-Chromatographie (1 : 1 Ethylacetat-Hexan) 30 mg (58%) 5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin als Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,20 (t, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,04 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,0–2,1 (m, 2H), 1,4–1,9 (m, 6H), 1,42 (d, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –112,8:
MS m/z 465 (M + 1).
Beispiel 16: 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N⁵,N⁷-diisopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5,7-diamin
Eine Lösung aus N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (0,05 g, 0,11 mmol) in Isopropylamin wurde wie für Beispiel 14 beschrieben behandelt, um nach Flash-Chromatographie (1 : 1 Ethylacetat-Hexan) 20 mg (37%) 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N⁵,N⁷-diisopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5,7-diamin als Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,90 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 2,2–2,0 (m, 2H), 1,4–1,9 (m, 6H), 1,38 (d, 6H), 1,33 (d, 6H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,7; MS m/z 488 (M + 1).
Beispiel 17: N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
a) 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon
2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon wurde aus 4-Chlor-2-picolin (10 g, 78,4 mmol) und Ethyl-4-methoxybenzoat (14,1 g, 78,4 mmol) wie in Beispiel 12 beschrieben synthetisiert, um das Produkt als Mischung der Enol- und Keto-Tautomere zu ergeben.
MS m/z 262 (M + 1).
b) 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanonoxim
2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanon in Methanol (200 ml) wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (27,2 g, 392 mmol) und Natriumhydroxidlösung (15,7 g, 392 mmol in 50 ml Wasser) wie in Beispiel 12 beschrieben behandelt, um 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanonoxim (11,8 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,47 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,84 (s, 3H);
MS m/z 277 (M + 1).
c) 5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin wurde aus 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-methoxyphenyl)ethanonoxim (11,8 g, 42,6 mmol) wie in Beispiel 12 beschrieben synthetisiert, um 6,64 g (60%) weiße Nadeln zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,35 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,85 (s, 3H);
MS m/z 259 (M + 1).
d) 5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd
5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (1,0 g, 3,86 mmol) wurde mit N,N-Dimethylformamid (20 ml) und Phosphoroxychlorid (0,54 ml, 7,8 mmol) wie in Beispiel 12 beschrieben behandelt, um 5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd als weißen kristallinen Feststoff (0,9 g, 81%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,12 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,11–7,06 (m, 3H), 3,93 (s, 3H);
MS m/z 287 (M + 1).
e) 1-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol
5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (0,90 g, 3,14 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Ethinylmagnesiumbromid (7,5 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 3,77 mmol) wie in Beispiel 12 beschrieben behandelt, um 1-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (1,05 g, 100%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,40 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,53 (s, 1H);
MS m/z 313 (M + 1).
f) 1-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on
1-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-ol (1,05 g, 3,14 mmol) in Chloroform (100 ml) wurde mit Mangandioxid (6,82 g, 78,5 mmol) wie in Beispiel 12 beschrieben behandelt, um 1-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (0,99 g, 100%) als blaßgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,50 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,04 (dd, 1H), 6,98 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,99 (s, 1H);
MS m/z 295 (M + 1).
g) 4-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Natriumethoxid (0,7 ml (2,09 mmol), 21%ig in Ethanol) und N-Cyclopentylguanidinhydrochlorid (0,47 g, 2,88 mmol) wurden nacheinander in Ethanol (30 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. 1-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (0,5 g, 1,61 mmol) wurde hinzugegeben, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser abgeschreckt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Anteile wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Auf konzentrieren ergab einen Feststoff. Dieser Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, um 4-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo(1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,45 g, 66%) als blaßgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,59 (breit s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,91 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,34 (breit s, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,86–1,60 (m, 6H);
MS m/z 420 (M + 1).
h) N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-[4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
4-(5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,2 g, 0,48 mmol) wurde mit n-Butyllithium (0,9 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan, 1,43 mmol) behandelt, gefolgt von Abschrecken mit Kohlenstofftetrachlorid (1 ml) wie für Beispiel 12 beschrieben, um 94 mg (43%) N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-[4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,57 (breit s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,35 (d, 1H), 5,60 (breit s, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,2–2,0 (m, 2H), 1,4–1,9 (m, 6H);
MS m/z 454 (M + 1).
Beispiel 18: N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin
N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (80 mg, 0,18 mmol) in Cyclopentylamin wurde wie für Beispiel 13 beschrieben behandelt, um 70 mg (80%) N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin als Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,96 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,2–2,0 (m, 4H), 1,4–1,9 (m, 12H);
MS m/z 503 (M + 1).
Beispiel 19: 5-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt, um einen gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,94 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,43–7,25 (m, 4H), 6,23 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (m, 4H), 1,80–1,53 (m, 12H);
MS m/z 487 (M + 1).
Beispiel 20: 5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl)-N-cyclopropyl-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt, um einen gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,96 (d, 2H), 7,41–7,24 (m, 4H), 6,36 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,65 (br, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,79–1,53 (m, 6H), 1,25 (s, 1H), 0,92–0,87 (m, 2H), 0,76–0,72 (m, 2H);
MS m/z 459 (M + 1).
Beispiel 21: 5-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt, um einen gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,16 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,43–7,28 (m, 4H), 6,30 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,99–3,94 (m, 1H), 2,88 (br, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,17–2,13 (m, 3H), 1,81–1,56 (m, 6H), 0,97–0,92 (m, 2H), 0,71–0,67 (m, 2H);
MS m/z 459 (M + 1).
Beispiel 22: 5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt, um einen gelben Feststoff zu ergeben.
R_f 0,54 (98 : 2 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,00 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (dt, 2H), 7,14 (t, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,13 (br, 1H), 4,34 (Sextuplett, 1H), 2,71–2,68 (m, 1H), 2,20–2,10 (m, 2H), 1,85–1,55 (m, 6H), 0,98–0,95 (m, 2H), 0,90–0,85 (m, 2H);
MS m/z 463 (M + 1);
Analyse
Berechnet für C₂₅H₂₄ClFN₆: C, 64,86; H, 5,23; N, 18,15.
Gefunden: C, 64,85; H, 5,26; N, 18,20.
Beispiel 23: 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt, um einen gelben festen Schaum zu ergeben.
R_f 0,12 (98 : 2 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,16 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,64 (dt, 2H), 7,12 (t, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,35 (Sextuplett, 1H), 3,6 (br, 4H), 2,70 (br 4H), 2,40 (s, 3H), 2,18–2,08 (m, 2H), 1,80–1,50 (m, 6H);
MS m/z 507 (M + 1);
Analyse
Berechnet für C₂₇H₂₉ClFN₇·0,25H₂O: C, 63,52; H, 5,82; N, 19,21.
Gefunden: C, 63,37; H, 5,79; N, 19,12.
Beispiel 24: 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-7-(1-piperidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt, um einen gelben festen Schaum zu ergeben.
R_f 0,55 (98 : 2 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,13 (br, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,64 (dt, 2H), 7,11 (t, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,36 (Sextuplett, 1H), 3,42 (br, 4H), 2,20–2,15 (m, 2H), 1,90–1,50 (m, 12H);
MS m/z 492 (M + 1).
Analyse
Berechnet für C₂₇H₂₈ClFN₆·0,15H₂O: C, 65,68; H, 5,87; N, 17,02.
Gefunden: C, 65,25; H, 6,09; N, 17,42.
Beispiel 25: 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt, um einen gelben Feststoff zu ergeben.
R_f 0,32 (98 : 2 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,20 (br, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,62 (dt, 2H), 7,13 (t, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,36 (br, 1H), 4,37 (Sextuplett, 1H), 3,99 (br 4H), 3,58 (br, 4H), 2,18–2,08 (m, 2H), 1,80–1,50 (m, 6H);
MS m/z 493 (M + 1);
Analyse
Berechnet für C₂₆H₂₆ClFN₆O·0,25H₂O: C, 62,21; H, 5,42; N, 16,74.
Gefunden: C, 62,40; H, 5,35; N, 16,84.
Beispiel 26: N-[5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-N'-cyclopentylguanidinhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt.
¹H-NMR (MeOH-d₄): δ 8,67 (br, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,29 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,40–4,15 (br, 1H), 4,08–3,98 (br, 1H), 2,18–2,02 (m, 4H), 1,92–1,56 (m, 12H);
MS m/z 533 (m + 1); C₂₈H₃₀N₈ClF·HCl
Beispiel 27: 5-Chlor-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
R_f 0,45 (8 : 2; Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,12 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,58 (dd, 2H), 7,14 (t, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,36 (s, 1H), 2,87–2,83 (m, 1H), 2,66–2,63 (m, 1H), 0,96–0,88 (m, 4H), 0,77–0,73 (m, 2H), 0,66–0,63 (m, 2H);
MS m/z 435 (M + 1); C₂₃H₂₀N₆ClF.
Beispiel 28: N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(3-chlorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt, um einen braunen Feststoff zu ergeben.
R_f 0,32 (4 : 1 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,55 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54–7,37 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,85–1,55 (m, 6H);
MS m/z 458 (M + 1).
Beispiel 29: N-{4-[5-Chlor-2-(3-chlorphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt, um einen gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,04 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,54–7,35 (m, 3H), 6,30 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,19 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,24–2,04 (m, 4H), 1,97–1,46 (m, 12H);
MS m/z 507 (M + 1).
Beispiel 30: N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopropylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin
N-Cyclopentyl-4-[5,7-Dichlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin (271 mg, 0,60 mmol) in Cyclopropylamin (5 ml) wurde für 11 Stunden in einer Stahlbombe auf 100°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Auf konzentrieren gefolgt von Reinigung durch Flash-Chromatographie (4 : 1 Hexan/Ethylacetat) ergab N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopropylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (201 mg, Ausbeute 71%) als gelben Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,82–1,59 (m, 6H), 0,95 (m, 2H), 0,80 (m, 2H);
MS m/z 475 (M + 1).
Beispiel 31: 4-[5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(cyclopropylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde die Titelverbindung (130 mg, 88%) aus N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopropylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (153 mg, 0,32 mmol) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (Cd₃OD): δ 8,14 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,88–1,78 (m, 6H), 0,98 (m, 2H), 0,77 (m, 2H);
MS m/z 461 (M + 1).
Beispiel 32: 5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Zu einer Lösung aus 4-[5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(cyclopropylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol (110 mg, 0,24 mmol) in Acetonitril wurden Brommethylcyclopropan (96 mg, 0,72 mmol) und Cäsiumcarbonat (85 mg, 0,26 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 6 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ethylacetat zur Reaktionsmischung gegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Flash-Chromatographie (2 : 5 Hexan/Ethylacetat) ergab 5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (75 mg, 61%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,97 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,85 (d, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,80–1,66 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,74 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 0,39 (m, 2H);
MS m/z 515 (M + 1).
Beispiel 33: 4-[5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde die Titelverbindung (151 mg, 75%) aus N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin (160 mg, 0,32 mmol) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,94–7,91 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,87–1,59 (m, 12H).
MS m(z 489 (M + 1).
Beispiel 34: 5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopentyl-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde 5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopentyl-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin (87 mg, 78%) als blaßgelber Feststoff aus 4-[5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7- (cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol (100 mg, 0,2 mmol) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,96 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,86 (d, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,80–1,53 (m, 12H), 1,31 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
MS m/z 543 (M + 1).
Beispiel 35: 5,7-Dichlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
a) 4-{5-Chlor-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenylmethylether
Die Suspension aus 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff (358 mg, 1,29 mmol) und Kaliumcarbonat (178 mg, 1,29 mmol) in Ethanol wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt 1-[5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-propin-1-on (200 mg, 0,64 mmol) wurde hinzugegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Ethylacetat wurde hinzugegeben. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Chromatographie (3 : 2 Hexan/Ethylacetat) ergab 4-{5-Chlor-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenylmethylether (77 mg, 31%) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,49 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
MS m/z 383 (M + 1).
b) 5,7-Dichlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde aus 4-{5-Chlor-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenylmethylether (67 mg, 0,17 mmol) 5,7-Dichlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin (37 mg, 51%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,56 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 3,92 (d, 3H), 2,69 (s, 3H),
MS m/z (M + 1).
Beispiel 36: N-{5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl}-N-cyclopentylamin
Eine Lösung aus 5,7-Dichlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin (148 mg, 0,35 mmol) in Cyclopentylamin (5 ml) wurde für 3 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ethylacetat zur Reaktionsmischung hinzugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Chromatographie (4 : 1 Hexan/Ethylacetat) ergab N-{5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl}-N-cyclopentylamin (141 mg, 85%) als gelben Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,15 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,81–1,69 (m, 6H).
MS m/z 466 (M + 1).
Beispiel 37: N-{5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl}-N-cyclopentylamin
Zu einer Lösung aus N-{5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl}-N-cyclopentylamin (133 mg, 0,28 mmol) in Chloroform (10 ml) wurde Natriumbicarbonat (24 mg, 0,28 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt. m-Chlorperoxybenzoesäure (57–86%, 86 mg, 0,50 mmol) wurde hinzugegeben. Nach Rühren bei 0°C für 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von wäßrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt und die resultierende Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Anteile wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Chromatographie (19 : 1 Dichlormethan/Methanol) ergab N-{5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl}-N-cyclopentylamin (121 mg, 88%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,43 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,82–1,66 (m, 6H);
MS m/z 482 (M + 1).
Beispiel 38: N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopropylamin
Eine Lösung aus N-{5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl}-N-cyclopentylamin (118 mg, 0,24 mmol) in Cyclopropylamin (5 ml) wurde in einem versiegelten Reagenzglas für 5 Stunden auf 45°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Ethylacetat wurde zur Reaktionsmischung gegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrieren gefolgt von Chromatographie (7 : 3, Hexan/Ethylacetat) ergab N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopropylamin (96 mg, 83%) als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,10 (breit s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,78–1,65 (m, 6H), 0,90 (m, 2H), 0,63 (m, 2H).
MS m/z 475 (M + 1).
Beispiel 39: 4-{5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol
In einer ähnlichen Weise wie zuvor beschrieben wurde aus N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopropylamin (73 mg, 0,15 mmol) 4-{5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (27 mg, 38%) als gelber Schaum erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,10 (breit s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,84–1,72 (m, 6H), 0,97 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
MS m/z 461 (M + 1).
Beispiel 40: N-(4-{5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)-N-cyclopropylamin
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben wurde aus 4-{5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol (27 mg, 0,058 mmol) N-(4-{5-Chlor-7-(cyclopentylamino)- 2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)-N-cyclopropylamin (21 mg, 70%) als gelber Feststoff erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,10 (breit s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,86 (d, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,80–1,67 (m, 6H), 1,31 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,66 (m, 4H), 0,40 (m, 2H);
MS m/z 515 (M + 1).
Beispiel 41: 7-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
a) 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanon
Zu einer kalten (0°C) Lösung aus 4-Chlor-2-picolin (5,0 g, 39 mmol) und Ethyl-4-fluorbenzoat (6,6 g, 39 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (80 ml, 1,0 M in Tetrahydrofuran, 80 mmol) über einen Druckausgleichtrichter über 30 min hinweg getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kältebad entfernt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, und Methanol wurde zur Reaktion gegeben, was zur Bildung eines weißen Niederschlags führte. Die Ausfällung wurde durch Filtration aufgefangen und getrocknet, um 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanon (9,6 g, 99%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,90 (m, 3H), 7,11 (t, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,14 (m, 2H);
¹⁹F-NMR (DMSO-d₆): δ –115,67; MS m/z 250 (M + 1).
b) 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanonoxim
Zu einer Lösung aus 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanon (9,6 g, 38 mmol) in Methanol (200 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (13,5 g, 190 mmol) gegeben, gefolgt von Zugabe einer Natriumhydroxid-Lösung (7,8 g, 190 mmol in 50 ml Wasser). Die resultierende Suspension wurde für 2 Stunden refluxiert und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde aufkonzentriert, und Wasser wurde zur resultierenden Aufschlämmung gegeben. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der durch Filtration aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat) wurde, um 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanonoxim (8,45 g, 84%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,56 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 4,29 (s, 2H);
¹⁹F-NMR (DMSO-d₆): δ –113,44;
MS m/z 265 (M + 1).
c) 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin
Zu einer Lösung aus 2-(4-Chlor-2-pyridinyl)-1-(4-fluorphenyl)ethanonoxim (8,0 g, 30 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäureanhydrid (6,3 g, 30 mmol) gegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe auf unter 10°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde dann auf 4°C abgekühlt, und eine Lösung aus Triethylamin (8,4 ml, 60 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) wurde über einen Zeitraum von 0,5 Stunden hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 1,5 Stunden gerührt. Zu dieser Mischung wurde Eisen(II)-chlorid (40 mg) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 15 Stunden auf 75°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem festen Rückstand aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (1 : 1 Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (4,2 g, 57%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,36 (d, 1H), 7,93 (q, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H).
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,30;
MS m/z 247 (M + 1).
d) 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd
Phosphoroxychlorid (0,6 ml, 6,4 mmol) wurde zu N,N-Dimethylformamid (10 ml) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin (1,0 g, 4,1 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit wäßrigem Ammoniumhydroxid auf pH 7 neutralisiert. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Dichlormethan (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert, um nach Umkristallisation aus Acetonitril 5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (0,95 g, 85%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,07 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,78 (q, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,07 (dd, 1H);
MS m/z 275 (M + 1).
e) 1-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-butin-1-on
Zu einer Lösung aus 5-Chlor-2-[4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carbaldehyd (0,93 g, 3,4 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei –78°C wurde Ethinylmagnesiumbromid (16 ml, 0,5 M in Tetrahydrofuran, 8,0 mmol) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 1 Stunde gerührt. Wasser wurde zur Reaktion hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem festen Rückstand aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und Mangandioxid (5 g) wurde hinzugegeben. Diese Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Mangandioxid wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (Dichlormethan) gereinigt, um 1-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-butin-1-on (0,63 g, 62% für 2 Schritte) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,52 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,69 (q, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,07 (dd, 1H), 3,00 (s, 1H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –111,69;
MS m/z 299 (M + 1).
f) 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin
Zu einer Lösung aus 1-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-butin-1-on (0,61 g, 2,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid wurde Cyclopentylguanidinhydrochlorid (0,67 g, 4,1 mmol) gefolgt von wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,57 g, 4,1 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 12 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (1 : 1 Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um nach Umkristallisation aus Acetonitril 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,6 g, 74%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,54 (breit s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,60 (q, 2H), 7,16 (t, 2H), 6,88 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,4–2,2 (m, 8H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –112,5;
MS m/z 408 (M + 1).
g) N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
Zu einer Lösung aus 4-(5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin (0,1 g, 0,25 mmol) in Cyclopentylamin (5 ml) wurden rac-2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'-binaphthyl (46 mg, 0,08 mmol), Cäciumcarbonat (120 mg, 0,38 mmol) und Palladium(II)acetat (11 mg, 0,05 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 24 Stunden bei 80°C gerührt, worauf die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie als vollständig beurteilt wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Ethylacetat und Wasser wurden zur Reaktionsmischung gegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (1 : 1 Hexan-Ethylacetat) gereinigt, um N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin (78 mg, 70%) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,16 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,58 (q, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,24 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 1,5–2,2 (m, 16H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,7;
MS m/z 457 (M + 1).
h) 7-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin
Zu einer Lösung aus N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin (120 mg, 0,26 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei –78°C wurde n-Butyllithium (0,8 ml, 1,3 mmol einer 1,6 M Lösung in Hexan) gegeben. Die resultierende Reaktion wurde bei –78°C für 10 Minuten gerührt und dann mit Kohlenstofftetrachlorid (1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raum temperatur erwärmen gelassen und dann durch Zugabe von Wasser abgeschreckt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (1 : 1 Hexan-Ethylacetat) gereinigt, um 7-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin (12 mg) als Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,97 (d, 1H), 7,62 (q, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,30 (breit s, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 1,4–2,1 (16H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,24;
MS m/z 492 (M + 1).
Beispiel 42: 4,6-Dibrom-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,17 (d, 1H), 7,56–7,50 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,04 (t, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,70 (breit, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,07–1,43 (m, 16H);
MS m/z 613 (M + 1).
Dieses Material wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Ether behandelt, um das entsprechende HCl-Salz als Feststoff zu liefern.
Beispiel 43: 4,6-Dibrom-3-[5-brom-2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt, um einen weißen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,34 (s, 1H), 7,57 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (t, 2H), 6,08 (d, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,09–1,37 (m, 16H);
MS m/z 691 (M + 1).
Beispiel 44: 6-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt, um einen weißen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,07 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (dd, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,13–1,54 (m, 16H);
¹⁹F-NMR (CDCl₃): δ –113,09;
MS m/z 491 (M + 1).
Beispiel 45: N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-5-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt, um einen gelben Feststoff zu ergeben.
R_f 0,51 (39 : 1 Dichlormethan : Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,98 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,15 (t, 2H), 6,20 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,99–3,88 (m, 4H), 2,21–2,03 (m, 4H), 1,90–1,50 (m, 12H);
MS m/z 487 (M + 1);
Analyse
Berechnet für C₂₈H₃₂FN₆O·0,25C₄H₈O₂: C, 68,48, H, 6,54; N, 16,52.
Gefunden: C, 68,82; H, 6,64; N, 16,23;
Smp.: 167–169°C.
Beispiel 46: N-Cyclopentyl-3-(2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-5-(2-methoxyethoxy)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise wie vorhergehende Beispiele hergestellt, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben.
R_f 0,17 (7 : 3 Hexan : Ethylacetat);
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,99 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (t, 2H), 6,20 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,20–2,02 (m, 4H), 1,90–1,50 (m, 12H);
MS m/z 531 (M + 1).
Beispiel 47: Biologische Aktivität
Im folgenden Beispiel bedeutet "MEM" minimales essentielles Medium ("Minimal Essential Media"); "FBS" bedeutet fötales Rinderserum ("Fetal Bovine Serum"); "NP40" und "Igepal" sind Tenside; "MOI" bedeutet Multiplizität der Infektion ("Multiplicity of Infection"); "NaOH" bedeutet Natriumhydroxid; "MgCl₂" bedeutet Magnesiumchlorid; "dATP" bedeutet Desoxyadenosin-5'-triphosphat; "dUTP" bedeutet Desoxyuridin-5'-triphosphat; "dCTP" bedeutet Desoxycytidin-5'-triphosphat; "dGTP" bedeutet Desoxyguanosin-5'-triphosphat; "GuSCN" bedeutet Guanidiniumthiocyanat; "EDTA" bedeutet Ethylendiamintetraessigsäure; "TE" bedeutet Tris-EDTA; "SCC" bedeutet Natriumchlorid/Natriumcitrat; "APE" bedeutet eine Lösung aus Ammoniumacetat, Ammoniumphosphat und EDTA; "PBS" bedeutet phosphatgepufferte Kochsalzlösung; und "HRP" bedeutet Meerrettichperoxidase.
(a) Gewebekultur und HSV-Infektion
Vero 76-Zellen wurden in MEM mit Earle-Salz, L-Glutamin, 8% FBS (Hyclone, A-1111-L) und 100 Einheiten/ml Penicillin – 100 μg/ml Streptomycin gehalten. Für die Testbedingungen wurde FBS auf 2% reduziert. Zellen werden in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen mit einer Dichte von 5 × 10⁴ Zellen/Vertiefung nach Inkubation für 45 min bei 37°C in Gegenwart von HSV-1 oder HSV-2 übergeimpft (MOI = 0,001). Testverbindungen werden zu den Vertiefungen gegeben, und die Platten werden bei 37°C für 40–48 Stunden inkubiert. Zelllysate werden wie folgt hergestellt: Das Medium wurde entfernt und gegen 150 μl/Vertiefung 0,2 N NaOH mit 1% Igepal CA 630 oder NP-40 ausgetauscht. Die Platten wurden für bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur in einer angefeuchteten Kammer zur Verhinderung von Verdampfung inkubiert.
(b) Vorbereitung der Detektion von DNA
Für die Detektionssonde wurde ein Gel-gereinigtes, Digoxigeninmarkiertes 710-bp PCR-Fragment der HSV UL-15-Sequenz verwendet. PCR-Bedingungen schlossen 0,5 μM Primer, 180 μM dTTP, 20 μM dUTP-Digoxigenin (Boehringer Mannheim 1558706), jeweils 200 μM von dATP, dCTP und dGTP, 1X-PCR-Puffer II (Perkin Elmer), 2,5 mM MgCl₂, 0,025 Einheiten/μl AmpliTaq Gold Polymerase (Perkin Elmer) und 5 ng Gel-gereinigte HSV-DNA für 100 μl ein. Die Verlängerungsbedingungen waren 10 min bei 95°C, gefolgt von 30 Zyklen von 95°C für 1 min, 55°C für 30 s und 72°C für 2 min. Die Amplifikation wurde mit einer 10-minütigen Inkubation bei 72°C vervollständigt. Primer wurden ausgewählt, um eine 728 bp-Sonde zu amplifizieren, die einen Abschnitt des HSV1 UL15 offenen Leserasters umfaßt (Nukleotide 249–977). Einsträngige Transkripte wurden mit Promega M13 Wizard Kits gereinigt. Das Endprodukt wurde 1 : 1 mit einer Mischung aus 6 M GuSCN, 100 mM EDTA und 200 μg/ml Heringssperma-DNA vermischt und bei 4°C gelagert.
(c) Zubereitung von Einfangplatten
Das Einfang-DNA-Plasmid (HSV UL13-Region in pUC) wurde durch Schneiden mit XbaI linearisiert, für 15 min bei 95°C denaturiert und unmittelbar in Reacti-Bind DNA Coating Solution (Pierce, 17250, verdünnt 1 : 1 mit TE-Puffer, pH 8) auf 1 ng/μl verdünnt. 75 μl/Vertiefung wurden zu weißen Platten mit 96 Vertiefungen von Corning (#3922 oder 9690) gegeben und bei Raumtemperatur für wenigstens 4 h inkubiert, bevor zweimal mit 300 μl/Vertiefung 0,2X SSC/0,05% Tween-20 (SSC/T-Puffer) gewaschen wurde. Die Platten wurden dann über Nacht bei Raumtemperatur mit 150 μl/Vertiefung 0,2 N NaOH, 1% IGEPAL und 10 μg/ml Heringssperma-DNA inkubiert.
(d) Hybridisierung
Siebenundzwanzig (27) μl Zelllysat wurden mit 45 μl Hybridisierungslösung kombiniert (Endkonzentration: 3 M GuSCN, 50 mM EDTA, 100 μg/ml Lachssperma DNA, 5X Denhardt-Lösung, 0,25X APE und 5 ng der Digoxigeninmarkierten Detektionssonde). APE ist 1,5 M NH₄-Acetat, 0,15 M NH₄H₂-Phosphat und 5 mm EDTA, eingestellt auf pH 6,0. Mineralöl (50 μl) wurde zur Verhinderung von Verdampfung hinzugegeben. Die Hybridisierungsplatten wurden bei 95°C für 10 Minuten inkubiert, um die DNA zu denaturieren, und dann bei 42°C über Nacht inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6-mal mit 300 μl/Vertiefung SSC/T-Puffer gewaschen und dann mit 75 μl/Vertiefung Anti-Digoxigenin-HRP-konjugiertem Antikörper (Boehringer Mannheim 1207733, 1 : 5000 in TE) für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Vertiefungen wurden 6-mal mit 300 μl/Vertiefung mit PBS/0,05% Tween-20 gewaschen, bevor 75 μl/Vertiefung SuperSignal LBA-Substrat (Pierce) hinzugegeben wurden. Die Platten wurden bei Raumtemperatur für 30 Minuten inkubiert, und die Chemilumineszenz wurde in einem Wallac Victor-Lesegerät gemessen.
(e) Ergebnisse
Die folgenden Ergebnisse wurden für HSV-1 erhalten.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich zur Behandlung und Prophylaxe von Herpesvirusinfektionen sind.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; R⁷ und R⁸ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, -OR⁹, -C(O)R⁹, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁹R¹¹, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁹R¹¹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -CH(R¹⁰OR⁹)₂, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R¹⁰, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁹R¹¹, -R¹⁰NHCOR⁹, -R¹⁰NHSO₂R⁹ und -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹ besteht; R⁹ und R¹¹ jeweils gleich oder verschieden sind und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Alkyl, Cycloalkyl, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OH, -R¹⁰(OR¹⁰)_w, worin w 1–10 ist, und -R¹⁰NR¹⁰R¹⁰ besteht; R¹⁰ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl besteht; Ay Aryl ist; Het eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist; n 0, 1 oder 2 ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; Y N oder CH ist; R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -C(O)R⁷, C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; q 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁵-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder Aryl bilden; p 1, 2 oder 3 ist; und R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Ay, -OR¹⁰Het, -C(O)R⁹, -C(O)Ay, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -C(S)NR⁹R¹¹, -C(NH)NR⁷R⁸, -C(NH)NR⁷Ay, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂NR⁷Ay, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰Cycloalkyl, -R¹⁰Ay, -R¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹, -R¹⁰-O-C(O)R⁹, -R¹⁰-O-C(O)Ay, -R¹⁰-O-C(O)Het, -R¹⁰-O-S(O)_nR⁹, -R¹⁰C(O)R⁹, -R¹⁰CO₂R⁹, -R¹⁰C(O)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(S)NR⁹R¹¹, -R¹⁰C(NH)NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂R⁹, -R¹⁰SO₂NR⁹R¹¹, -R¹⁰SO₂NHCOR⁹, -R¹⁰NR⁷R⁸, -R¹⁰NR⁷Ay, -R¹⁰NHC(NH)NR⁹R¹¹, Cyano, Nitro und Azido besteht; oder zwei benachbarte R⁶-Gruppen zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die 1 oder 2 Heteroatome enthält; oder R⁶ in der 6-Position ist und R⁶ und R¹ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, C_5-6-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, die 1 oder 2 Heteroatome enthält; worin R³ nicht -NR⁷Ay ist, wenn Y CH ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het und -NR⁷R⁸ besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -NR⁷R⁸, -NHHet und -NHR¹⁰Het besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Het, -NR⁷R⁸ und -NHHet besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin Y CH ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin Y N ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, Halogen, Alkyl, Ay, -OR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁷R⁸, -R¹⁰OR⁷ und -R¹⁰NR⁷R⁸ besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R³ und R⁴ jeweils H sind.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin q 0, 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Alkenyl, Ay, Het, OR⁷, -OAy, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHR¹⁰Ay, Cyano, Nitro und Azido besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R⁵ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, -OR⁷, -NR⁷R⁸ und Cyano besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin p 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin p 1 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -C(O)Het, -CO₂R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)NR⁷Ay, -C(O)NHR¹⁰Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰OR⁹ und Cyano besteht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Alkyl, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.
Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: N-Cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; Ethyl-7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxylat; 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carbonsäure; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-pyrrolidinylcarbonyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N,N-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid; 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxypyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid; 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid; 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid; 7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-carboxamid; [7-(Cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl]methanol; N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin; N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin; N⁵,N⁷-Dicyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5,7-diamin; 5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 3-[2-(Cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-N⁵,N⁷-diisopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5,7-diamin; N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-2-pyrimidinamin; N-(4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin; 5-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopropyl-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 5-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(3-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin; 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-7-(1-piperidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin; 4-[5-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-7-(4-morpholinyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-N-cyclopentyl-2-pyrimidinamin; N-[5-Chlor-3-(2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-N'-cyclopentylguanidin-hydrochlorid; 5-Chlor-N-cyclopropyl-3-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Cyclopentyl-4-[5,7-dichlor-2-(3-chlorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinamin; N-{4-[5-Chlor-2-(3-chlorphenyl)-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin; N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopropylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopentylamin; 4-(5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(cyclopropylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol; 5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopropyl-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 4-[5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-7-(cyclopentylamino)pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]phenol; 5-Chlor-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-N-cyclopentyl-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 5,7-Dichlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridin; N-{5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl}-N-cyclopentylamin; N-{5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-yl}-N-cyclopentylamin; N-{4-[5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-2-pyrimidinyl}-N-cyclopropylamin; 4-{5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-3-[2-(cyclopropylamino)-4-pyrimidinyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl}phenol; N-(4-{5-Chlor-7-(cyclopentylamino)-2-[4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl}-2-pyrimidinyl)-N-cyclopropylamin; 7-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-5-amin; 4,6-Dibrom-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 4,6-Dibrom-3-[5-brom-2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-N-cyclopentyl-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; 6-Chlor-N-cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)pyrimidin-4-yl]-2-(4-fluorphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-5-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin; und N-Cyclopentyl-3-[2-(cyclopentylamino)-4-pyrimidinyl]-2-(4-fluorphenyl)-5-(2-methoxyethoxy)pyrazolo[1,5-a]pyridin-7-amin, und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, die ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 18 bis 19, die ferner ein antivirales Mittel umfaßt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aciclovir und Valaciclovir besteht.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, worin Y N ist, R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, und R³ und R⁴ H sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII):
mit einer Verbindung der Formel (X):
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX):
b) Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A):
worin Hal Halogen ist; und c) gegebenenfalls entweder: 1) Austauschen des C7-Halogens der Verbindung der Formel (I-A) gegen ein Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; oder 2) Kuppeln der Verbindung der Formel (I-A) mit einer Metallverbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay-M³ und Het-M³ besteht, worin M³ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B):
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, worin Y N ist; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Het, -C(O)R⁷, C(O)Ay, -CO₂R⁷, -CO₂Ay, -SO₂NHR⁹, -NR⁷R⁸, worin weder R⁷ noch R⁸ H ist, -NR⁷Ay, worin R⁷ nicht H ist, -R¹⁰OR⁷, -R¹⁰OAy, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht; und R⁴ H ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI):
mit einer Verbindung der Formel (X):
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX):
b) Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A):
worin Hal Halogen ist; und c) gegebenenfalls entweder: 1) Austauschen des C7-Halogens der Verbindung der Formel (I-A) gegen ein Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; oder 2) Kuppeln der Verbindung der Formel (I-A) mit einer Metallverbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay-M³ und Het-M³ besteht, worin M³ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist; zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B):
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, worin Y N ist und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Ay, Het, -OR⁷, -OAy, -OHet, -OR¹⁰Het, -S(O)_nR⁹, -S(O)_nAy, -S(O)_nHet, -S(O)_nNR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -NHHet, -NHR¹⁰Ay, -NHR¹⁰Het, -R¹⁰NR⁷R⁸ und -R¹⁰NR⁷Ay besteht, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XX):
mit einer Verbindung der Formel (X):
zur Herstellung einer intermediären Verbindung; b) Oxidieren der intermediären Verbindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX):
c) Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A):
worin Hal Halogen ist; und d) gegebenenfalls entweder: 1) Austauschen des C7-Halogens der Verbindung der Formel (I-A) gegen ein Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; oder 2) Kuppeln der Verbindung der Formel (I-A) mit einer Metallverbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay-M³ und Het-M³ besteht, worin M³ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B):
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII):
worin X¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Chlor, Brom und Iod besteht; mit einer Verbindung der Formel (XXIV):
worin M² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, ZnRa und Mg-Halogenid besteht, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist; zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX):
b) Halogenieren der Verbindung der Formel (IX) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A):
worin Hal Halogen ist; und c) gegebenenfalls entweder: 1) Austauschen des C7-Halogens der Verbindung der Formel (I-A) gegen ein Amin-Nukleophil, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht; oder 2) Kuppeln der Verbindung der Formel (I-A) mit einer Metallverbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay-M³ und Het-M³ besteht, worin M³ -B(OH)₂, -B(ORa)₂, -B(Ra)₂, -Sn(Ra)₃, Zn-Halogenid, Zn-Ra oder Mg-Halogenid ist, worin Ra Alkyl oder Cycloalkyl ist und Halogenid Halogen ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B):
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ay, Het, -NR⁷R⁸, -NR⁷Ay, -NHHet, -NHR¹⁰Ay und -NHR¹⁰Het besteht.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 24, das ferner den Schritt der Umwandlung der Verbindung der Formel (I) zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz oder Solvat davon umfaßt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 25, das ferner den Schritt der Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon zu einer anderen Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz oder Solvat davon umfaßt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen oder Krankheiten, die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier verbunden sind.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen oder Krankheiten, die mit einer Herpesvirusinfektion in einem Tier verbunden sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 umfaßt, zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung einer Herpesvirusinfektion in einem Tier.