DE60219295T2 - Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4-rezeptoragonisten - Google Patents

Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4-rezeptoragonisten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft acylierte Piperidinderivate, deren Synthese und deren Verwendung als Melanocortin-Rezeptor(MC-R)-Agonisten. Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung selektive Agonisten des Melanocortin-4-Rezeptors (MC-4R) und dadurch zur Behandlung von Störungen, die auf die Aktivierung von MC-4R ansprechen, wie z.B. Fettleibigkeit, Diabetes, männliche sexuelle Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion, geeignet.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es ist bekannt, dass von Proopiomelanocortin (POMC) abgeleitete Peptide die Nahrungsaufnahme beeinflussen. Die Annahme, dass die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) der Familie der Melanocortin-Rezeptoren (MC-R), von denen mehrere im Gehirn exprimiert werden, die Ziele der von POMC abgeleiteten Peptide sind, die bei der Steuerung der Nahrungsaufnahme und des Stoffwechsels beteiligt sind, ist mehrfach belegt. Ein spezifischer einzelner MC-R, der zur Bekämpfung von Fettleibigkeit anvisiert werden kann, wurde noch nicht identifiziert, obwohl Beweise vorgelegt wurden, dass die MC-4R-Signalisierung bei der Vermittlung des Nahrungsaufnahmeverhaltens von Bedeutung ist (S.Q. Giraudo et al., "Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands", Brain Research, 80: 302-306 (1998)).
  • Beweise dafür, dass MC-R bei der Fettleibigkeit eine Rolle spielen, sind u.a.: i) die Agouti(Avy)-Maus, die einen Antagonisten des MC-1R, MC-3R und -4R ektopisch exprimiert, ist fettleibig, was darauf hinweist, dass die Blockierung der Wirkung dieser drei MC-R zu Hyperphagie und Stoffwechselstörungen führen kann; ii) MC-4R-Knockout-Mäuse (D. Huszar et al., Cell, 88: 131-141 (1997)) rekapitulieren den Phänotyp der Agouti-Maus, und diese Mäuse sind fettleibig; iii) das cyclische Heptapeptid MT-II (ein nichtselektiver MC-1R-, -3R-, -4R- und -5R-Agonist), intrazerebroventrikulär (ICV) in Nager injiziert, verringert die Nahrungsaufnahme bei mehreren Nahrungsaufnahme-Tiermodellen (NPY, ob/ob, Agouti, nüchtern), wohingegen ICV injiziertes SHU-9119 (MC-3R- und -4R-Antagonist; MC-1R- und -5R-Agonist) diese Wirkung umkehrt und Hyperphagie induzieren kann; iv) es wurde berichtet, dass die chronische intraperitoneale Behandlung von Zucker-Fatty-Ratten mit einem α-NDP-MSH-Derivat (HP228) MC-1R, -3R, -4R und -5R aktiviert und die Nahrungsaufnahme und die Körpergewichtszunahme innerhalb einer Periode von 12 Wochen verringert (I. Corcos et al., "HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats", Society for Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)).
  • Bislang wurden fünf verschiedene MC-R identifiziert, und diese werden in unterschiedlichen Geweben exprimiert. MC-1R wurde ursprünglich charakterisiert durch einen dominanten Zuwachs von Funktionsmutationen am Extension-Locus, was die Hüllenfarbe beeinflusst, indem die Umwandlung von Phaeomelanin in Eumelanin durch Steuerung von Tyrosinase gesteuert wird. MC-1R wird überwiegend in Melanocyten exprimiert. MC-2R wird in der Nebenniere exprimiert und repräsentiert den ACTH-Rezeptor. MC-3R wird im Gehirn, im Darm und in der Plazenta exprimiert und kann bei der Steuerung der Nahrungsaufnahme und der Thermogenese beteiligt sein. MC-4R wird ausschließlich im Gehirn exprimiert, und es wurde gezeigt, dass dessen Deaktivierung Fettleibigkeit hervorruft (A. Kask et al., "Selective antagonist for the melanocortin-4-receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats", Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 90-93 (1998)). MC-5R wird in vielen Geweben exprimiert, wie u.a. in weißem Fett, der Plazenta und den exokrinen Drüsen. Ein geringes Maß an Expression wird auch im Gehirn beobachtet. MC-5R-Knockout-Mäuse weisen eine verringerte Talgdrüsen-Lipiderzeugung auf (Chen et al., Cell, 91:789-798 (1997)).
  • Erektile Dysfunktion bezeichnet den medizinischen Zustand der Unfähigkeit, eine für den erfolgreichen Geschlechtsverkehr ausreichende Peniserektion auszubilden. Oft wird die Bezeichnung "Impotenz" zur Beschreibung dieses verbreiteten Zustandes verwendet. Etwa 140 Millionen Männer weltweit und, gemäß einer Studie des National Institutes of Health, etwa 30 Millionen amerikanische Männer leiden an Impotenz oder erektiler Dysfunktion. Es wurde geschätzt, dass die letztere Zahl im Jahr 2000 auf 47 Millionen Männer ansteigen könnte. Eine erektile Dysfunktion kann entweder organische oder psychogene Ursachen haben, wobei etwa 20% dieser Fälle rein psychogenen Ursprungs sind. Die erektile Dysfunktion steigt von 40% im Alter von 40 auf 67% im Alter von 75 an, wobei über 75% der Fälle bei Männern älter als 50 Jahre auftreten. Trotz des häufigen Auftretens dieses Zustandes wurde nur eine geringe Anzahl an Patienten behandelt, da die existierenden Behandlungsalternativen, wie z.B. Injektionstherapien, Penisprothesenimplantation und Vakuumpumpen, gleichermaßen unangenehm sind [für eine Diskussion siehe "ABC of sexual health – erectile dysfunction", Brit. Med. J. 318: 387-390 (1999)]. Erst seit kurzem stehen brauchbarere Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, insbesondere oral wirksame Mittel, wie z.B. Sildenafilcitrat, das von Pfizer unter dem Markennamen Viagra® vertrieben wird. (Siehe "Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction", Exp. Opin. Ther. Patents 9: 1689-1696 (1999)). Sildenafil ist ein selektiver Inhibitor von Typ-V-Phosphodiesterase (PDE-V), einem cyclische-GMP-spezifische Phosphodiesterase-Isozym [siehe R.B. Moreland et al., "Sildenafil: A Novel Inhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cells", Life Sci., 62: 309-318 (1998)]. Vor der Markteinführung von Viagra unterzogen sich weniger als 10% der an erektiler Dysfunktion leidenden Patienten einer Behandlung. Sildenafil wird klinisch auch zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion untersucht.
  • Die behördliche Zulassung von Viagra® zur oralen Behandlung von erektiler Dysfunktion hat die Bemühungen vorangetrieben, noch wirksamere Verfahren zur Behandlung von erektiler Dysfunktion zu entdecken. Mit mehreren weiteren selektiven PDE-V-Inhibitoren werden klinische Studien durchgeführt. UK-114542 ist ein Sildenafil-Nachfolger mit angeblich besseren Eigenschaften. Tadalafil oder IC-351 (ICOS Corp.) hat angeblich eine höhere Selektivität für PDE-V gegenüber PDE-VI als Sildenafil. Andere PDE-V-Inhibitoren sind u.a. Vardenafil von Bayer, M-54033 und M-54018 von Mochida Pharmaceutical Co. und E-4010 von Eisai Co., Ltd.
  • Andere pharmakologische Vorgehensweisen zur Behandlung von erektiler Dysfunktion wurden beschrieben [siehe z.B. "Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunktion", Drug News & Perspectives, 9: 572-575 (1996); "Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction", Current Opinion in Urology, 7: 349-353 (1997)]. Ein in der klinischen Entwicklung stehendes Produkt von Zonagen ist eine orale Formulierung des alpha-Adrenozeptor-Antagonisten Phentolaminmesylat unter der Handelsbezeichnung Vasomax®. Vasomax® wird auch zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion untersucht.
  • Arzneistoffe zur Behandlung von erektiler Dysfunktion wirken entweder peripher oder zentral. Sie werden auch danach klassifiziert, ob sie eine sexuelle Reaktion "initiieren" oder eine sexuelle Reaktion auf einen vorangehenden Reiz "fördern" [für eine Diskussion siehe "A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction: An Evolutionary Imperative", Int. J. Impotence Res., 9: 115-121 (1997)]. Obwohl Sildenafil und Phentolamin peripher wirken und als "Verstärker" oder "Förderer" der sexuellen Reaktion auf einen erotischen Reiz betrachtet werden, scheint Sildenafil sowohl bei leichter organischer als auch bei psychogener erektiler Dysfunktion wirksam zu sein. Sildenafil hat einen Wirkungsbeginn von 30-60 Minuten nach einer oralen Dosis, wobei die Wirkung etwa 4 Stunden anhält, wohingegen Phentolamin 5-30 Minuten für den Wirkungsbeginn benötigt und 2 Stunden anhält. Obwohl Sildenafil bei der Mehrheit der Patienten wirksam ist, dauert es relativ lange, bis die Verbindung die erwünschten Wirkungen zeigt. Das schneller wirkende Phentolamin scheint weniger wirksam zu sein und eine kürzere Wirkungsdauer zu besitzen als Sildenafil. Orales Sildenafil ist bei etwa 70% der Männer, die es einnehmen, wirksam, wohingegen eine adäquate Reaktion auf Phentolamin nur bei 35-40% der Patienten beobachtet wird. Bei beiden Verbindungen ist ein erotischer Reiz notwendig, um zu wirken. Da Sildenafil indirekt den Blutfluss im systemischen Kreislauf durch Förderung der Glattmuskelrelaxationswirkungen von Stickoxid erhöht, ist es bei Patienten mit instabilen Herzzuständen oder kardiovaskulärer Erkrankung, insbesondere bei Patienten, die Nitrate, wie z.B. Nitroglycerin, zur Behandlung von Angina einnehmen, kontraindiziert. Andere nachteilige Wirkungen, die mit der klinischen Verwendung von Sildenafil verbunden sind, sind u.a. Kopfschmerz, Rötung, Dyspepsie und "abnormales Sehvermögen", wobei letzteres das Ergebnis der Inhibierung des Typ-VI-Phosphodiesterase-Isozyms (PDE-VI) ist, einer cyclische-GMP-spezifischen Phosphodiesterase, die in der Retina angereichert ist. "Abnormales Sehvermögen" ist definiert als ein leichter und vorübergehender "bläulicher" Farbstich beim Sehen, jedoch auch als eine erhöhte Lichtempfindlichkeit oder Sehunschärfe.
  • Es wurde festgestellt, dass synthetische Melanocortin-Rezeptor-Agonisten (melanotrope Peptide) Erektionen bei Männern mit psychogener erektiler Dysfunktion hervorrufen [siehe H. Wessels et al., "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study", J. Urol., 160: 389-393 (1998); Fifteenth American Peptide Symposium, 14-19. Juni, 1997 (Nashville TN)]. Die Aktivierung von Melanocortin-Rezeptoren im Gehirn scheint eine normale Stimulierung der sexuellen Erregung hervorzurufen. Bei der obigen Studie wies das zentral wirkende α-Melanozyt-simulierende Hormon-Analogon, Melanotan-II (MT-II), eine 75%ige Ansprechrate auf, ähnlich den mit Apomorphin erhaltenen Ergebnissen, wenn intramuskulär oder subkutan durch Injektion an Männern mit psychogener erektiler Dysfunktion verabreicht. MT-II ist ein synthetisches cyclisches Heptapeptid, Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2, das den 4-10-Melanocortin-Rezeptorbindungsbereich enthält, der α-MSH und Adrenocorticotropin gemeinsam ist, jedoch mit einer Lactam-Brücke. Es ist ein nichtselektiver MC-1R-, -3R-, -4R- und -5R-Agonist (Dorr et al., Life Sciences, Band 58, 1777-1784, 1996). MT-II (auch als PT-14 bezeichnet) (Erectide®) wird derzeit von Palatin Technologies Inc. und Thera Tech Inc. als eine nicht in den Penis zu injizierende subkutane Injektionsformulierung klinisch untersucht. Es wird als ein "Initiator" für die sexuelle Reaktion betrachtet. Die Zeit bis zum Beginn der Erektion ist bei diesem Arzneistoff relativ kurz (10-20 Minuten) bei einer Wirkungsdauer von etwa 2,5 Stunden. Nachteilige Reaktionen, die bei MT-II beobachtet wurden, sind u.a. Brechreiz, Rötung, Appetitverlust, Strecken und Gähnen, und können das Resultat der Aktivierung von MC-1R, MC-2R, MC-3R und/oder MC-5R sein. MT-II muss parenteral, wie z.B. auf subkutanem, intravenösem oder intramuskulärem Wege, verabreicht werden, da es, wenn es auf oralem Weg verabreicht wird, nicht in den systemischen Kreislauf aufgenommen wird.
  • Die erektogenen Eigenschaften von MT-II sind offenbar nicht auf Fälle von psychogener erektiler Dysfunktion beschränkt, da Männer mit einer Reihe von organischen Risikofaktoren nach der subkutanen Injektion der Verbindung Peniserektionen ausbildeten; darüber hinaus war der Grad an sexuellem Verlangen nach der MT-II-Verabreichung deutlich höher als nach einer Plazebo-Verabreichung [siehe H. Wessells, "Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction", Urology, 56: 641-646 (2000)].
  • Zusammensetzungen aus melanotropen Peptiden und Verfahren zur Behandlung von psychogener erektiler Dysfunktion sind in dem US-Patent Nr. 5 576 290 , übertragen an Competitive Technologies, offenbart. Verfahren zur Stimulierung der sexuellen Reaktion bei Frauen durch Verwendung melanotroper Peptide wurden in US-Patent Nr. 6 051 555 offenbart.
  • Spiropiperidin- und Piperidin-Derivate wurden in der WO 99/64002 (16. Dezember 1999), der WO 00/74679 (14. Dezember 2000), der WO 01/70708 (27. September 2001), der WO 01/70337 (27. September 2001) und der WO 01/91752 (6. Dezember 2001) als Agonisten des/der Melanocortin-Rezeptoren und insbesondere als selektive Agonisten des MC-4R-Rezeptors und dadurch als geeignet zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen, wie z.B. Fettleibigkeit, Diabetes und sexueller Dysfunktion, einschließlich erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion, offenbart.
  • Aufgrund der nichtbehobenen Mängel der oben erörterten verschiedenen pharmakologischen Mittel besteht nach wie vor auf dem Gebiet der Medizin ein Bedarf an verbesserten Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Personen, die an psychogener und/oder organischer sexueller Dysfunktion leiden. Solche Verfahren sollten eine breitere Anwendbarkeit, eine bessere Bequemlichkeit und eine bessere Compliance, einen schnelleren Wirkungsbeginn, eine ausreichend lange Wirkungsdauer und minimale Nebenwirkungen mit wenigen Gegenindikationen besitzen, verglichen mit den derzeit zur Verfügung stehenden Mitteln.
  • Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, acylierte Piperidinderivate zur Verfügung zu stellen, die Melanocortin-Rezeptor-Agonisten sind und sich daher zur Behandlung von Fettleibigkeit, Diabetes, männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eignen.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, acylierte Piperidinderivate zur Verfügung zu stellen, die selektive Agonisten des Melanocortin-4-(MC-4R)-Rezeptors sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die die Melanocortin-Rezeptor-Agonisten der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Diese und andere Ziele werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung offensichtlich werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-substituierte N-acylierte Piperidine der Strukturformel I:
    Figure 00060001
  • Diese acylierten Piperidinderivate sind als Melanocortin-Rezeptor-Agonisten wirksam und sind insbesondere als selektive Melanocortin-4-Rezeptor(MC-4R)-Agonisten wirksam. Sie eignen sich deshalb zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen, die auf die Aktivierung von MC-4R ansprechen, wie z.B. Fettleibigkeit, Diabetes sowie männlicher und weiblicher sexueller Dysfunktion, insbesondere von männlicher erektiler Dysfunktion.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Störungen, Erkrankungen oder Zuständen, die auf die Aktivierung des Melanocortin- Rezeptors bei einem Säuger, der diese benötigt, ansprechen, durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit, Diabetes mellitus, männlicher sexueller Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von erektiler Dysfunktion durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von erektiler Dysfunktion durch Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines weiteren Mittels, dessen Eignung zur Behandlung des Zustandes bekannt ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit durch Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines weiteren Mittels, dessen Eignung zur Prävention oder Behandlung des Zustandes bekannt ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Diabetes durch Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines weiteren Mittels, dessen Eignung zur Prävention oder Behandlung des Zustandes bekannt ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4-substituierte N-acylierte Piperidinderivate, die als Melanocortin-Rezeptor-Agonisten, insbesondere als selektive MC-4R-Agonisten, bekannt sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Strukturformel I:
    Figure 00070001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon beschrieben,
    wobei

    r 1 oder 2 ist,
    s 0, 1 oder 2 ist,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    p 0, 1 oder 2 ist,

    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

    Wasserstoff,
    Amidino,
    C1-4-Alkyliminoyl,
    C1-10-Alkyl,
    (CH2)n-C3-7-Cycloalkyl,
    (CH2)n-Phenyl,
    (CH2)n-Naphthyl und
    (CH2)n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (1) Pyridinyl,
    • (2) Furyl,
    • (3) Thienyl,
    • (4) Pyrrolyl,
    • (5) Oxazolyl,
    • (6) Thiazolyl,
    • (7) Imidazolyl,
    • (8) Pyrazolyl,
    • (9) Isoxazolyl,
    • (10) Isothiazolyl,
    • (11) Pyrimidinyl,
    • (12) Pyrazinyl,
    • (13) Pyridazinyl,
    • (14) Chinolyl,
    • (15) Isochinolyl,
    • (16) Benzimidazolyl,
    • (17) Benzofuryl,
    • (18) Benzothienyl,
    • (19) Indolyl,
    • (20) Benzthiazolyl und
    • (21) Benzoxazolyl,
    wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo,

    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

    Phenyl,
    Naphthyl und
    Heteroaryl, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (1) Pyridinyl,
    • (2) Furyl,
    • (3) Thienyl,
    • (4) Pyrrolyl,
    • (5) Oxazolyl,
    • (6) Thiazolyl,
    • (7) Imidazolyl,
    • (8) Pyrazolyl,
    • (9) Isoxazolyl,
    • (10) Isothiazolyl,
    • (11) Pyrimidinyl,
    • (12) Pyrazinyl,
    • (13) Pyridazinyl,
    • (14) Chinolyl,
    • (15) Isochinolyl,
    • (16) Benzimidazolyl,
    • (17) Benzofuryl,
    • (18) Benzothienyl,
    • (19) Indolyl,
    • (20) Benzthiazolyl und
    • (21) Benzoxazolyl,
    wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3,

    jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

    C1-6-Alkyl,
    (CH2)n-Phenyl,
    (CH2)n-Naphthyl,
    (CH2)n-Heteroaryl,
    (CH2)n-Heterocyclyl,
    (CH2)n-C3-7-Cycloalkyl,
    Halogen,
    OR4,
    (CH2)nN(R4)2,
    (CH2)nC≡N,
    (CH2)nCO2R4,
    NO2,
    (CH2)nNR4SO2R4,
    (CH2)nSO2N(R4)2,
    (CH2)nS(O)pR4,
    (CH2)nNR4C(O)N(R4)2,
    (CH2)nC(O)N(R4)2,
    (CH2)nNR4C(O)R4,
    (CH2)nNR4CO2R4,
    (CH2)nNR4C(O)-Heteroaryl,
    (CH2)nC(O)NR4N(R4)2,
    (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4,
    O(CH2)nC(O)N(R4)2,
    CF3,
    CH2CF3,
    OCF3 und
    OCH2CF3,
    wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-1-Alkyl, Trifluormethyl und C1-4-Alkoxy, und wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in R3 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, oder zwei Substituenten, wenn sie sich an derselben Methylen(CH2)-Gruppe befinden, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um eine Cyclopropylgruppe zu bilden,

    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

    Wasserstoff,
    C1-6-Alkyl,
    (CH2)n-Phenyl,
    (CH2)n-Heteroaryl,
    (CH2)n-Naphthyl,
    (CH2)n-Heterocyclyl,
    (CH2)nC3-7-Cycloalkyl und
    (CH2)nC3-7-Bicycloalkyl,

    wobei Alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy, oder zwei R4-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 8-gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, enthält,

    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

    Wasserstoff,
    C1-8-Alkyl,
    (CH2)n-Phenyl,
    (CH2)n-Naphthyl,
    (CH2)n-Heteroaryl und
    (CH2)n-C3-7-Cycloalkyl,

    wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, Alkyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, und wobei jedes beliebige Methylen (CH2) in R5 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, oder zwei R5-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 8-gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, enthält,

    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

    C1-8-Alkyl,
    (CH2)n-C3-8-Cycloalkyl,
    (CH2)n-Phenyl,
    (CH2)n-Naphthyl,
    (CH2)n-Heteroaryl,
    (CH2)n-Heterocyclyl,
    (CH2)nC≡N,
    (CH2)nCON(R5R5),
    (CH2)nCO2R5,
    (CH2)nCOR5,
    (CH2)nNR5C(O)R5,
    (CH2)nNR5CO2R5,
    (CH2)nNR5C(O)N(R5)2,
    (CH2)nNR5SO2R5,
    (CH2)nS(O)pR5,
    (CH2)nSO2N(R5)(R5),
    (CH2)nOR5,
    (CH2)nOC(O)R5,
    (CH2)nOC(O)OR5,
    (CH2)nOC(O)N(R5)2,
    (CH2)nN(R5)(R5) und
    (CH2)nNR5SO2N(R5)(R5),

    wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, und wobei jedes beliebige Methylen (CH2) in X unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, und

    Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

    Wasserstoff,
    C1-8-Alkyl,
    C2-6-Alkenyl,
    (CH2)nC3-8-Cycloalkyl,
    (CH2)n-Phenyl,
    (CH2)n-Naphthyl,
    (CH2)n-Heteroaryl und
    (CH2)n-Heterocyclyl,

    wobei Heteroaryl wie oben definiert ist und Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3; Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo; und wobei jedes beliebige Methylen (CH2) in Y unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl.
  • Bei einer Ausführungsform der Verbindungen der Strukturformel I ist R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, (CH2)0-1C3-6-Cycloalkyl und (CH2)0-1-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo.
  • Bei einer zweiten Ausführungsform der Verbindungen der Strukturformel I ist R2 Phenyl oder Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3. In einer Klasse dieser Ausführungsform ist R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3.
  • Bei einer dritten Ausführungsform der Verbindungen der Strukturformel I ist X ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

    (CH2)n-Phenyl,
    (CH2)n-Naphthyl,
    (CH2)n-Heteroaryl,
    (CH2)nC3-8-Cycloalkyl und
    (CH2)n-Heterocyclyl,

    wobei Heteroaryl wie oben definiert ist und Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3; Cycloalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo; und wobei jede beliebige Methylen(CH2)-Gruppe in X unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl. Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist X ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (CH2)0-1-Phenyl, (CH2)0-1-Heteroaryl, (CH2)0-1-Heterocyclyl, wobei Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, und CH2 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl. Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist X Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3.
  • Bei einer vierten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I ist Y Wasserstoff.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Strukturformel I ist r 1 oder 2, und s ist 1.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Strukturformel IIa oder IIb mit den angegebenen relativen stereochemischen Konfigurationen mit der trans-Orientierung des R2- und des Piperidincarbonylsubstituenten:
    Figure 00140001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung gestellt,
    wobei

    r 1 oder 2 ist,
    n 0, 1 oder 2 ist,
    p 0, 1 oder 2 ist,
    R1 Wasserstoff, Amidino, C1-4-Alkyliminoyl, C1-6-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, (CH2)0-1-Phenyl, (CH2)0-1-Heteroaryl ist, wobei Phenyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo,
    R2 Phenyl oder Thienyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3,
    jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

    C1-6-Alkyl,
    (CH2)n-Heteroaryl,
    (CH2)n-Heterocyclyl,
    Halogen,
    OR4,
    (CH2)nN(R4)2,
    (CH2)nC≡N,
    (CH2)nCO2R4,
    (CH2)nNR4SO2R4,
    (CH2)nSO2N(R4)2,
    (CH2)nS(O)pR4,
    (CH2)nNR4C(O)N(R4)2,
    (CH2)nC(O)N(R4)2,
    (CH2)nNR4C(O)R4,
    (CH2)nNR4CO2R4,
    (CH2)nNR4C(O)-Heteroaryl,
    (CH2)nC(O)NR4N(R4)2,
    (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4,
    O(CH2)nC(O)N(R4)2,
    CF3,
    CH2CF3,
    OCF3 und
    OCH2CF3,

    wobei Heteroaryl wie oben definiert ist; Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl und C1-4-Alkoxy, und wobei jede beliebige Methylen(CH2)-Gruppe in R3 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, oder zwei Substituenten, wenn sie sich an derselben Methylen(CH2)-Gruppe befinden, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um eine Cyclopropylgruppe zu bilden,
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

    Wasserstoff,
    C1-8-Alkyl,
    Phenyl,
    Heteroaryl,
    (CH2)0-1-Heterocyclyl und
    C3-6-Cycloalkyl,

    wobei Alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy, oder zwei R4-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 8-gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, enthält, und
    X Phenyl oder Heteroaryl ist, wobei jedes davon gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Strukturformel IIIa oder IIIb mit den angegebenen relativen stereochemischen Konfigurationen mit der trans-Orientierung der Phenyl- und Piperidincarbonylsubstituenten:
    Figure 00170001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung gestellt,
    wobei

    r 1 oder 2 ist,
    R1 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder (CH2)0-1-Phenyl ist,
    jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

    C1-6-Alkyl,
    (CH2)0-1-Heteroaryl,
    (CH2)0-1-Heterocyclyl,
    Halogen,
    OR4,
    (CH2)0-1N(R4)2,
    (CH2)0-1C≡N,
    (CH2)0-1CO2R4,
    (CH2)0-1NR4SO2R4,
    (CH2)0-1SO2N(R4)2,
    (CH2)0-1S(O)pR4,
    (CH2)0-1NR4C(O)N(R4)2,
    (CH2)0-1C(O)N(R4)2,
    (CH2)0-1NR4C(O)R4,
    (CH2)0-1NR4CO2R4,
    (CH2)0-1NR4C(O)-Heteroaryl,
    (CH2)0-1C(O)NR4N(R4)2,
    (CH2)0-1C(O)NR4NR4C(O)R4,
    O(CH2)0-1C(O)N(R4)2,
    CF3,
    CH2CF3,
    OCF3 und
    OCH2CF3,

    wobei Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl und C1-4-Alkoxy, und wobei jede beliebige Methylen(CH2)-Gruppe in R3 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, oder zwei Substituenten, wenn sie sich an derselben Methylen(CH2)-Gruppe befinden, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um eine Cyclopropylgruppe zu bilden, und
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

    Wasserstoff,
    C1-8-Alkyl,
    Phenyl,
    Heteroaryl,
    (CH2)0-1-Heterocyclyl und
    C3-6-Cycloalkyl,

    wobei Alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy, oder zwei R4-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 8-gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, enthält.
  • Beispielhafte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die sich als Melanocortin-4-Rezeptoragonisten eignen, sind die folgenden:
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Ferner die vorliegende Erfindung veranschaulichend sind die Verbindungen, ausgewählt aus:
    Figure 00230001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die Verbindungen der Strukturformel I sind als Melanocortin-Rezeptor-Agonisten wirksam und sind besonders als selektive Agonisten von MC-4R wirksam. Sie eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen, die auf die Aktivierung von MC-4R ansprechen, wie z.B. Fettleibigkeit, Diabetes sowie männlicher und/oder weiblicher sexueller Dysfunktion, insbesondere erektiler Dysfunktion, und ferner insbesondere männlicher erektiler Dysfunktion.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, umfassend eine Verbindung der Strukturformel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Innerhalb der gesamten vorliegenden Anmeldung haben die folgenden Bezeichnungen die angegebenen Bedeutungen:
    Die oben angegebenen Alkylgruppen sollen diejenigen Alkylgruppen mit der angegebenen Länge in entweder gerader oder verzweigter Konfiguration umfassen. Beispielhaft für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl.
  • Die Bezeichnung "Halogen" soll die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassen.
  • Die Bezeichnung "C1-4-Alkyliminoyl" bedeutet C1-3C(=NH)-.
  • Die Bezeichnung "Aryl" umfasst Phenyl und Naphthyl.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl" umfasst mono- und bicyclische aromatische Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthalten. "5- Oder 6-gliedriges Heteroaryl" bedeutet einen monocyclischen heteroaromatischen Ring, Beispiele dafür sind u.a. Thiazol, Oxazol, Thiophen, Furan, Pyrrol, Imidazol, Isoxazol, Pyrazol, Triazol, Thiadiazol, Tetrazol, Oxadiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin und dergleichen. Bicyclische heteroaromatische Ringe sind u.a. Benzothiadiazol, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, Benzimidazol, Benzisoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Benzotriazol, Benzoxazol, Isochinolin, Purin, Furopyridin und Thienopyridin.
  • Die Bezeichnung "5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl" soll nichtaromatische Ringe, die nur Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Cyclopentyl und Cyclohexyl, umfassen.
  • Die Bezeichnung "5- und 6-gliedriges Heterocyclyl" soll nichtaromatische Heterocyclen, die ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthalten, umfassen. Beispiele für ein 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl sind u.a. Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, Pyrrolidin, Imidazolidin, Tetrahydrofuran, Piperazin und dergleichen.
  • Einige der oben definierten Bezeichnungen können mehr als einmal in der obigen Formel vorkommen, und bei einem solchen Auftreten soll jeder Ausdruck unabhängig voneinander definiert sein; so kann zum Beispiel NR4R4NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3 bedeuten.
  • Eine Ausführungsform der Bezeichnung "Säuger, der dies benötigt", ist ein "Mensch, der dies benötigt", wobei der Mensch entweder männlich oder weiblich ist.
  • Die Bezeichnung "Zusammensetzung", wie in pharmazeutische Zusammensetzung, soll ein Produkt, das den/die Wirkstoff(e) und den/die inerten Bestandteil(e), der/die den Träger bildet/bilden, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination, Komplexierung oder Aggregation von beliebigen zwei oder mehreren der Bestandteile oder aus der Dissoziation von einem oder mehreren der Bestandteile oder aus anderen Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Bestandteile hervorgeht, umfassen. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine beliebige Zusammensetzung, die durch Vermischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt wird.
  • "Erektile Dysfunktion" ist eine Störung, die die Unfähigkeit eines männlichen Säugers, eine Erektion, Ejakulation oder beides zu erzielen, umfasst. Symptome der erektilen Dysfunktion sind u.a. die Unfähigkeit, eine Erektion auszubilden oder aufrecht zu erhalten, Ejakulationsunfähigkeit, vorzeitige Ejakulation oder die Unfähigkeit, zum Orgasmus zu gelangen. Eine Steigerung der erektilen Dysfunktion ist oft mit dem Alter assoziiert und ist im Allgemeinen die Folge einer physikalischen Erkrankung oder der Nebenwirkung einer Arzneistoffbehandlung.
  • Mit Melanocortin-Rezeptor-"Agonist" ist eine endogene oder Arzneistoff-Substanz oder -Verbindung gemeint, die mit einem Melanocortin-Rezeptor Wechselwirken und eine für den Melanocortin-Rezeptor charakteristische pharmakologische Reaktion auslösen kann. Mit einem Melanocortin-Rezeptor-"Antagonist" ist ein Arzneistoff oder eine Verbindung gemeint, der/die den normalerweise durch ein anderes bioaktives Mittel hervorgerufenen Melanocortin-Rezeptor-assoziierten Reaktionen entgegenwirkt. Die "agonistischen" Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in dem nachstehend beschriebenen Funktionstest gemessen. Der Funktionstest unterscheidet einen Melanocortin-Rezeptor-Agonisten von einem Melanocortin-Rezeptor-Antagonisten.
  • Mit "Bindungsaffinität" ist die Fähigkeit einer/eines Verbindung/Arzneistoffs, sich an ihr/sein biologisches Ziel zu binden, im vorliegenden Fall die Fähigkeit einer Verbindung der Strukturformel I, sich an einen Melanocortin-Rezeptor zu binden, gemeint. Bindungsaffinitäten für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in dem nachstehend beschriebenen Bindungstest gemessen und sind als IC50-Werte angegeben.
  • "Wirksamkeit" beschreibt die relative Intensität, mit der Agonisten in der Reaktion, die sie hervorrufen, variieren, selbst wenn sie die gleiche Anzahl von Rezeptoren und mit der gleichen Affinität einnehmen. Die Wirksamkeit ist die Eigenschaft, die es Arzneistoffen ermöglicht, Reaktionen zu erzeugen. Die Eigenschaften der Verbindungen/Arzneistoffe können in zwei Gruppen eingeteilt werden, diejenigen, die sie dazu bringen, mit den Rezeptoren zu assoziieren (Bindungsaffinität), und diejenigen, die einen Reiz erzeugen (Wirksamkeit). Die Bezeichnung "Wirksamkeit" wird verwendet, um den Grad an maxima len Reaktionen, die durch Agonisten hervorgerufen werden, zu charakterisieren. Nicht alle Agonisten eines Rezeptors sind in der Lage, identische Grade an maximalen Reaktionen hervorzurufen. Maximale Reaktionen hängen von der Wirksamkeit der Rezeptorkopplung ab, das heißt, von der Ereigniskette, die von der Bindung des Arzneistoffes an den Rezeptor zu der erwünschten biologischen Wirkung führt.
  • Die als EC50 ausgedrückten funktionellen Wirkungen und die "Agonist-Wirksamkeit" der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei einer speziellen Konzentration wurden in dem nachstehend beschriebenen funktionellen Test gemessen.
  • Optische Isomere – Diastereomere – Konfigurationsisomere – Tautomere
  • Verbindungen der Strukturformel I enthalten ein oder mehrere Asymmetriezentren und können daher als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, Diastereomerenmischungen und einzelne Diastereomere vorkommen. Die vorliegende Erfindung soll alle solchen isomeren Formen der Verbindungen der Strukturformel I umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen und sollen, sofern nicht speziell anders angegeben, sowohl E- als auch Z-Konfigurationsisomere umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können als Tautomere existieren, wie z.B. als Keto-Enol-Tautomere. Die einzelnen Tautomere sowie Mischungen davon sind von den Verbindungen der Strukturformel I umfasst.
  • Verbindungen der Strukturformel I können in ihre einzelnen Diastereoisomere aufgetrennt werden, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol oder Ethylacetat oder einer Mischung davon, oder durch chirale Chromatographie unter Verwendung einer optisch aktiven stationären Phase. Die absolute Stereochemie kann ermittelt werden durch Röntgen-Kristallographie von kristallinen Produkten oder kristallinen Zwischenprodukten, die, falls notwendig, mit einem Reagenz derivatisiert werden, das ein Asymmetriezentrum bekannter absoluter Konfiguration enthält.
  • Alternativ kann ein beliebiges Stereoisomer einer Verbindung der allgemeinen Formel I, IIa, IIb, IIIa und IIIb durch stereospezifische Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien oder Reagenzien mit bekannter absoluter Konfiguration erhalten werden.
  • Salze
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren erhalten worden sind, einschließlich anorganischer oder organischer Basen und anorganischer oder organischer Säuren. Aus anorganischen Basen erhaltene Salze sind u.a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Aus pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen erhaltene Salze sind u.a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauschharze, wie z.B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u.a. Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Ameisen-, Fumar-, Glucon-, Glutam-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Malon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Propion-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Fumar-, Bromwasserstoff-, Salz-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäure.
  • Man wird verstehen, dass, so wie hierin verwendet, Verweise auf die Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen, wie z.B. die Hydrochloridsalze.
  • Nutzen
  • Die Verbindungen der Formel I sind Melanocortin-Rezeptor-Agonisten und als solche bei der Behandlung, Kontrolle oder Prävention von Erkrankungen, Störungen oder Zuständen, die auf die Aktivierung von einem oder mehreren der Melanocortin-Rezeptoren, einschließlich MC-1, MC-2, MC-3, MC-4 oder MC-5, ansprechen. Solche Erkrankungen, Störungen oder Zustände sind u.a. Fettleibigkeit (durch Verringerung des Appetits, Steigerung der Stoffwechselrate, Verringerung von Fettaufnahme oder Senkung des Verlangens nach Kohlenhydraten), Diabetes mellitus (durch Erhöhung der Glucosetoleranz, Verringerung der Insulinresistenz), Hypertension, Hyperlipidämie, Osteoarthritis, Krebs, Gallenblasenerkrankung, Schlaf-Apnoe, Depression, Angst, Zwangsneurosen, Neurosen, Schlaflosigkeit/Schlafstörung, Drogenmissbrauch, Schmerz, männliche und weibliche sexuelle Dysfunktion (einschließlich Impotenz, Verlust der Libido und erektiler Dysfunktion), Fieber, Entzündung, Immunmodulation, rheumatoide Arthritis, Hautbräunung, Akne und andere Hauterkrankungen, neuroprotektive und kognitive und Gedächtnisverbesserung, einschließlich der Behandlung von Alzheimer-Krankheit. Einige von der Formel I umfasste Verbindungen zeigen eine hohe selektive Affinität für den Melanocortin-4-Rezeptor (MC-4R), relativ zu MC-1R, MC-2R, MC-3R und MC-5R, was sie besonders geeignet bei der Prävention und Behandlung von Fettleibigkeit sowie von männlicher und/oder weiblicher sexueller Dysfunktion, einschließlich erektiler Dysfunktion, macht.
  • "Männliche sexuelle Dysfunktion" umfasst Impotenz, Verlust der Libido und erektile Dysfunktion.
  • Die "erektile Dysfunktion" ist eine Störung, die die Unfähigkeit eines männlichen Säugers, eine Erektion, Ejakulation oder beides zu erlangen, umfasst. Symptome der erektilen Dysfunktion sind u.a. die Unfähigkeit, eine Erektion aufzubauen oder aufrechtzuerhalten, Ejakulationsunfähigkeit, vorzeitige Ejakulation oder die Unfähigkeit, zum Orgasmus zu gelangen. Eine Steigerung der erektilen Dysfunktion und sexuellen Dysfunktion kann zahlreiche zu Grunde liegende Ursachen haben, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, (1) zunehmendes Alter, (b) eine zu Grunde liegende physische Dysfunktion, wie z.B. Trauma, Operation und periphere Gefäßerkrankung, und (3) Nebenwirkungen, die von einer Arzneistoffbehandlung, Depression und anderen ZNS-Störungen stammen.
  • Die "weibliche sexuelle Dysfunktion" kann als die Folge mehrerer Komponenten betrachtet werden, einschließlich einer Dysfunktion des sexuellen Verlangens, der sexuellen Erregbarkeit, der sexuellen Empfindungsfähigkeit und des Orgasmus, verbunden mit Störungen der Klitoris, Vagina, Periurethral-Glans und anderen Reizstellen für die Sexualfunktion. Speziell kann die anatomische und funktionelle Modifizierung solcher Reizpunkte die Orgasmusfähigkeit bei Patienten mit Brustkrebs und gynäkologischem Krebs senken. Die Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion mit einem MC-4-Rezeptor-Agonisten kann zu einem verbesserten Blutfluss, einer verbesserten Benetzung, einer gesteigerten Gefühlsempfindung, einer Erleichterung der Orgasmusfähigkeit, einer Verringerung der Refraktärperiode zwischen Orgasmen und einer Verbesserung der sexuellen Erregbarkeit und des sexuellen Verlangens führen. Im weiteren Sinne umfasst "weibliche sexuelle Dysfunktion" auch Sexualschmerz, vorzeitige Wehentätigkeit und Dysmenorrhö.
  • Verabreichung und Dosisbereiche
  • Jeder beliebige Verabreichungsweg kann eingeschlagen werden, um einen Säuger, insbesondere einen Menschen, mit einer wirksamen Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zu versorgen. Zum Beispiel können orale, rektale, topische, parenterale, okulare, pulmonale, nasale Verabreichungen und dergleichen eingesetzt werden. Dosisformen sind u.a. Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Cremes, Salben, Aerosole und dergleichen. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I oral oder topisch verabreicht.
  • Die wirksame Dosis an eingesetztem Wirkstoff kann in Abhängigkeit von der speziellen eingesetzten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem behandelten Zustand und der Schwere des behandelten Zustandes variieren. Eine solche Dosis kann leicht von einem Fachmann ermittelt werden.
  • Wenn Fettleibigkeit in Verbindung mit Diabetes und/oder Hyperglykämie oder alleine behandelt wird, werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer täglichen Dosis von etwa 0,001 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht verabreicht werden, vorzugsweise verabreicht in einer Einzeldosis oder in Teildosen zwei- bis sechsmal am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung. Im Falle eines erwachsenen 70-kg-Menschen wird die Gesamttagesdosis im Allgemeinen etwa 0,07 Milligramm bis etwa 3500 Milligramm betragen. Dieses Dosisregime kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben.
  • Wenn Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie sowie andere Erkrankungen oder Störungen, für die die Verbindungen der Formel I geeignet sind, behandelt werden, werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Tagesdosis von etwa 0,001 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht verabreicht werden, vorzugsweise verabreicht in einer Einzeldosis oder in Teildosen zwei- bis sechsmal am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung. Im Falle eines erwachsenen 70-kg-Menschen wird die Gesamttagesdosis im Allgemeinen etwa 0,07 Milligramm bis etwa 350 Milligramm betragen. Dieses Dosisregime kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben.
  • Zur Behandlung von sexueller Dysfunktion werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einem Dosisbereich von 0,001 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht, vorzugsweise als eine Einzeldosis oder als ein Nasenspray.
  • Kombinationstherapie
  • Die Verbindungen der Formel I können in Kombination mit anderen Arzneistoffen verwendet werden, die bei der Behandlung/Prävention/Unterdrückung oder Linderung der Erkrankungen oder Zustände, für die Verbindungen der Formel I geeignet sind, verwendet werden. Solche anderen Arzneistoffe können durch einen Weg und in einer Menge verabreicht werden, der/die üblicherweise dafür verwendet wird, gleichzeitig oder der Reihe nach mit einer Verbindung der Formel I. Wenn eine Verbindung der Formel I gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die solche anderen Arzneistoffe zusätzlich zu der Verbindung der Formel I enthält, bevorzugt. Demgemäß sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung u.a. diejenigen, die ein oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthalten.
  • Beispiele für andere Wirkstoffe, die mit einer Verbindung der Formel I zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit und/oder Diabetes kombiniert werden können und entweder getrennt oder in den gleichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, sind u.a.:
    • (a) Insulinsensibilisatoren, einschließlich (i) PPARγ-Agonisten, wie z.B. die Glitazone (z.B. Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, MCC-555, BRL49653) und Verbindungen, die in der WO 97/27857 , 97/28115 , 97/28137 und 97/27847 offenbart sind, (ii) Biguanide, wie z.B. Metformin und Phenformin,
    • (b) Insulin oder Insulin-Mimetika,
    • (c) Sulfonylharnstoffe, wie z.B. Tolbutamid und Glipizid,
    • (d) α-Glucosidase-Inhibitoren (wie z.B. Acarbose),
    • (e) Cholesterinsenkungsmittel, wie z.B. (i) HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und andere Statine), (ii) Sequestriermittel (Cholestyramin, Colestipol und Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans), (ii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon, (iii) Proliferator- Aktivator-Rezeptor-α-Agonisten, wie z.B. Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Benzafibrat), (iv) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, wie zum Beispiel beta-Sitosterol und (Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase)inhibitoren, zum Beispiel Melinamid, (v) Probucol, (vi) Vitamin E und (vii) Thyromimetika,
    • (f) PPARδ-Agonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO 97/28149 offenbart sind,
    • (g) serotonerge Mittel gegen Fettleibigkeit, wie z.B. Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentermin und Sibutramin,
    • (h) β3-Adrenorezeptor-Agonisten,
    • (i) Pankreaslipase-Inhibitoren, wie z.B. Orlistat,
    • (j) Mittel zur Modifizierung des Nahrungsaufnahmeverhaltens, wie z.B. Neuropeptid-Y1- und -Y5-Antagonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO 97/19682 , WO 97/20820 , WO 97/20821 , WO 97/20822 , WO 97/20823 , WO 01/14376 und dem US-Patent Nr. 6 191 160 offenbart sind; Melanin-konzentrierendes Hormon(MCH)-Rezeptor-Antagonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO 01/21577 und in der WO 01/21169 offenbart sind; und Orexin-1-Rezeptor-Antagonisten,
    • (k) PPARα-Agonisten, wie sie z.B. in der WO 97/36579 von Glaxo beschrieben sind,
    • (l) PPARγ-Antagonisten wie in der WO 97/10813 beschrieben,
    • (m) Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, wie z.B. Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin,
    • (n) Wachstumshormon-Sekretagoga, wie z.B. MK-0677,
    • (o) Cannabinoid-Rezeptor-Liganden, wie z.B. Cannabinoid-CB1-Rezeptor-Antagonisten oder inverse Cannabinoid-CB1-Rezeptor-Agonisten, und
    • (p) Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren.
  • Beispiele für Mittel gegen Fettleibigkeit, die in Kombination mit einer Verbindung der Formel I eingesetzt werden können, sind in "Patent focus on new anti-obesity agents", Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 819-831 (2000); "Novel anti-obesity drugs", Exp. Opin. Invest. Druqs, 9: 1317-1326 (2000); und "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity, Exp. Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001), offenbart. Die Rolle von Neuropeptid Y bei Fettleibigkeit ist in Exp. Opin. Invest. Drugs 9: 1327-1346 (2000), erörtert. Cannabinoid-Rezeptor-Liganden sind in Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:1553-1571 (2000) erörtert.
  • Beispiele für andere Wirkstoffe, die mit einer Verbindung der Formel I zur Behandlung oder Prävention von männlicher oder weiblicher sexueller Dysfunktion, insbesondere männlicher erektiler Dysfunktion, kombiniert werden können und entweder getrennt oder in den selben pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, sind u.a., (a) cyclische-GMP-spezifische Typ-5-Phosphodiesterase(PDE-V)-Inhibitoren, einschließlich Sildenafil und (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion (IC-351); (b) Antagonisten von alpha-adrenergen Rezeptoren, einschließlich Phentolamin und Yohimbin, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon; (c) Dopamin-Rezeptor-Agonisten, wie z.B. Apomorphin, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und (d) Stickoxid(NO)-Donoren.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel I als einen Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer Basen oder Säuren und organischer Basen oder Säuren, hergestellt sind.
  • Die Zusammensetzungen umfassen Zusammensetzungen, die zur oralen, rektalen, topischen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen), okularen (ophthalmischen), pulmonalen (nasale oder bukkale Inhalation) oder nasalen Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetste Weg in jedem bestimmten Fall von der Beschaffenheit und Schwere des behandelten Zustandes und von der Beschaffenheit des Wirkstoffs abhängen wird. Sie können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargereicht und durch ein beliebiges, in der Pharmazie gut bekanntes Verfahren hergestellt werden.
  • Bei der praktischen Verwendung können die Verbindungen der Formel I als der Wirkstoff in inniger Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine große Vielfalt von Formen einnehmen, je nach der für die Verabreichung erwünschten Präparatform, z.B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für eine orale Dosisform kann irgendeines der üblichen pharmazeutischen Mittel verwendet werden, wie z.B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie z.B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen; oder Träger, wie z.B. Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen im Falle von oralen festen Präparaten, wie z.B. Pulver, Hart- und Weichkapseln und Tabletten, wobei die festen oralen Präparate gegenüber den Flüssigpräparaten bevorzugt sind.
  • Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, wobei in diesem Falle die Verwendung fester pharmazeutischer Träger nahe liegend ist. Falls erwünscht, können die Tabletten durch wässrige oder nichtwässrige Standardverfahren überzogen werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten wenigstens 0,1 Prozent Wirkstoff enthalten. Der Prozentsatz an Wirkstoff in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variieren und zweckmäßigerweise etwa 2 Prozent bis etwa 60 Prozent des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutisch geeigneten Zusammensetzungen ist derart, dass eine wirksame Dosis erhalten wird. Die Wirkstoffe können auch intranasal, zum Beispiel als flüssige Tropfen oder Spray, verabreicht werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch ein Bindemittel, wie z.B. Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsstoffe, wie z.B. Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat; und ein Süßmittel, wie z.B. Saccharose, Lactose oder Saccharin, enthalten. Wenn eine Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs, einen flüssigen Träger, wie z.B. ein Fettöl, enthalten.
  • Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann, zusätzlich zum Wirkstoff, Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie z.B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser Wirkstoffe können in Wasser, das geeigneterweise mit einem Tensid, wie z.B. Hydroxypropylcellulose, vermischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Aufbewahrungs- und Anwendungs bedingungen können diese Präparate ein Konservierungsmittel enthalten, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, die sich zur Injektionsverwendung eignen, sind u.a. sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss in dem Maße fluid sein, dass sie leicht mit einer Spritze verwendet werden kann. Sie muss unter den Herstellungs- und Aufbewahrungsbedingungen stabil sein und muss gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien und Pilzen, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält.
  • Herstellung von Verbindungen der Erfindung
  • Die Verbindungen der Strukturformel I der vorliegenden Erfindung können gemäß den Verfahren der folgenden Schemata und Beispiele unter Verwendung geeigneter Materialien hergestellt werden und werden durch die folgenden speziellen Beispiele weiter veranschaulicht. Darüber hinaus kann ein Durchschnittsfachmann durch Anwendung der Verfahren, die detailliert in den internationalen PCT-Anmeldungen WO 99/64002 (16. Dezember 1999) und WO 00/74679 (14. Dezember 2000) in Verbindung mit der darin enthaltenen Offenbarung leicht weitere, hierin beanspruchte Verbindungen der vorliegenden Erfindung herstellen. Die Beispiele veranschaulichen ferner Details zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Fachleute werden sofort verstehen, dass bekannte Variationen der Bedingungen und Verfahren der folgenden präparativen Verfahren verwendet werden können, um diese Verbindungen herzustellen. Die vorliegenden Verbindungen werden im Allgemeinen in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie z.B. derjenigen, die bereits hier zuvor beschrieben wurden, isoliert. Die Freie-Amin-Basen, die den isolierten Salzen entsprechen, können durch Neutralisation mit einer geeigneten Base, wie z.B. wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und Extraktion der freigesetzten Freie-Amin-Base in ein organisches Lösungsmittel, gefolgt von Eindampfen, erzeugt werden. Die auf diese Weise isolierte Freie-Amin-Base kann durch Auflösen in einem organischen Lösungsmittel, gefolgt von der Zugabe der passenden Säure und dem anschließenden Eindampfen, Ausfällen oder Kristallisieren, weiter in ein anderes pharmazeutisches Salz umgewandelt werden. Alle Temperaturen sind Grad Celsius, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Massenspektren (MS) wurden durch Elektronenspray-Ionenmassenspektroskopie gemessen.
  • Der Ausdruck "Standard-Peptidkupplungsreaktionsbedingungen" bedeutet die Kupplung einer Carbonsäure mit einem Amin unter Verwendung eines Säureaktivierungsmittels, wie z.B. EDC, DCC und BOP, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. HOBT. Die Verwendung von Schutzgruppen für die Amin- und Carbonsäurefunktionalitäten zur Förderung der erwünschten Reaktion und Minimierung unerwünschter Reaktionen ist gut dokumentiert. Die erforderlichen Bedingungen zur Entfernung von Schutzgruppen sind in Standard-Lehrbüchern, wie z.B. Greene, T, und Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, nachzulesen. CBZ und BOC sind üblicherweise verwendete Schutzgruppen bei der organischen Synthese, und die Bedingungen für ihre Entfernung sind den Fachleuten gut bekannt. Zum Beispiel kann CBZ durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetalls oder von dessen Oxid, wie z.B. Palladium auf Aktivkohle, in einem erotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Ethanol, entfernt werden. In Fällen, bei denen die katalytische Hydrierung aufgrund der Gegenwart anderer potentiell reaktiver Funktionalitäten kontraindiziert ist, kann die Entfernung von CBZ-Gruppen auch durch Behandlung mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Behandlung mit einer Mischung aus TFA und Dimethylsulfid erfolgen. Die Entfernung der BOC-Schutzgruppen wird mit einer starken Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Chlorwasserstoffgas, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Methanol oder Ethylacetat, durchgeführt.
  • Abkürzungen, die bei der Beschreibung der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden:
    • BOC
      (boc) t-Butyloxycarbonyl
      BOP
      Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
      Bu
      Butyl
      berechn.
      berechnet
      CBZ(Cbz)
      Benzyloxycarbonyl
      c-hex
      Cyclohexyl
      c-pen
      Cyclopentyl
      c-pro
      Cyclopropyl
      DEAD
      Diethylazodicarboxylat
      DIEA
      Diisopropylethylamin
      DMAP
      4-Dimethylaminopyridin
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      EDC
      1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-HCl
      äquiv.
      Äquivalent(e)
      ES-MS
      Elektronenspray-Ionenmassenspektroskopie
      Et
      Ethyl
      EtOAc
      Ethylacetat
      HATU
      O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
      HOAt
      1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
      HOBt
      1-Hydroxybenzotriazolhydrat
      HPLC
      Hochleistungs-Flüssigchromatographie
      LDA
      Lithiumdiisopropylamid
      MC-xR
      Melanocortin-Rezeptor (x ist eine Zahl)
      Me
      Methyl
      MF
      Molekülformel
      MS
      Massenspektrum
      Ms
      Methansulfonyl
      OTf
      Trifluormethansulfonyl
      Ph
      Phenyl
      Phe
      Phenylalanin
      Pr
      Propyl
      herg.
      hergestellt
      PyBrop
      Brom-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat
      RT
      Raumtemperatur
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
      DC
      Dünnschichtchromatographie
  • Die Reaktionsschemata A-L veranschaulichen die bei der Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Strukturformel I eingesetzten Verfahren. Alle Substituenten sind wie oben definiert, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Das Reaktionsschema A veranschaulicht einen Schlüsselschritt bei der Synthese der neuen Verbindungen der Strukturformel I der vorliegenden Erfindung. Wie in Reakti onsschema A gezeigt, ergibt die Reaktion eines 4-substituierten Piperidins oder eines 4-substituierten Tetrahydropyridins vom Typ 1 mit einem Carbonsäurederivat der Formel 2 eine Titelverbindung der Strukturformel I. Die in Reaktionsschema A veranschaulichte Amidbindungskupplungsreaktion erfolgt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid (DMF), Methylenchlorid oder dergleichen, und kann mit einer Reihe von Reagenzien, die sich für Amidkupplungsreaktionen eignen, wie z.B. O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1-3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) oder Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinphosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP) durchgeführt werden. Bevorzugte Bedingungen für die in Reaktionsschema A gezeigte Amidbindungskupplungsreaktion sind den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt. Solche Modifizierungen können, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, u.a. die Verwendung von basischen Reagenzien, wie z.B. Triethylamin (TEA) oder N-Methylmorpholin (NMM), oder die Zugabe eines Additivs, wie z.B. 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), umfassen. Alternativ können 4-substituierte Piperidine oder 4-substituierte Tetrahydropyridine der Formel 1 mit einem aktiven Ester oder Säurechlorid, hergeleitet aus Carbonsäure 2, behandelt werden, was ebenfalls Verbindungen der Strukturformel I ergibt. Die in Reaktionsschema A gezeigte Amidbindungskupplung wird üblicherweise bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur durchgeführt, gelegentlich bei erhöhten Temperaturen, und die Kupplungsreaktion wird typischerweise über Zeiträume von 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
  • Wenn 1 ein 4-substiutiertes Tetrahydropyridin ist, kann das Amidkupplungsprodukt durch Hydrierung in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Ethylacetat, Essigsäure oder Mischungen davon, unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators auf Kohle, wie z.B. Platin(IV)oxid, Palladium auf Kohle oder Palladiumhydroxid, reduziert werden, um das entsprechende Piperidinderivat (I) zu ergeben.
  • Falls es erwünscht ist, eine Verbindung der Strukturformel I zu erzeugen, bei der R1 ein Wasserstoff ist, können die N-BOC-geschützten Analoga der Strukturformel I bei der Synthese verwendet und unter sauren Bedingungen, zum Beispiel durch Verwendung von Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, oder Chlorwasserstoff in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, bei Raumtemperatur von der Schutzgruppe befreit werden.
  • Wenn es erwünscht ist, Verbindungen der Strukturformel I herzustellen, bei denen R1 kein Wasserstoff ist, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I (R1 = H) durch Anwendung der nachstehend in Reaktionsschema M beschriebenen Verfahren weiter modifiziert werden.
  • Schema A
    Figure 00380001
  • Die Reaktionsschemata B-I veranschaulichen Verfahren zur Synthese der Carbonsäuren der allgemeinen Formel 2, die bei der in Reaktionsschema A gezeigten Amidbindungskupplungsreaktion verwendet werden. Die Reaktionsschemata J-L veranschaulichen weitere Verfahren für die Synthese von 4-substituierten Piperidinen der allgemeinen Formel 1, die in demselben Schritt verwendet werden.
  • Reaktionsschema B veranschaulicht ein bevorzugtes Verfahren für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel 2, wobei r 2 ist und s 1 ist, so dass der resultierende Heterocyclus ein 3-Aryl-4-piperidincarbonsäurederivat 10 ist. Die Synthese von 10 beginnt mit einem im Handel erhältlichen β-Ketoester, wie z.B. 3. Im Allgemeinen wird zunächst ein Schutzgruppenaustausch einer N-BOC-Gruppe für die N-Benzylgruppe durchgeführt. So wird ein β-Ketoester der Formel 3 der Debenzylierung durch Hydrogenolyse unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators in einem Lösungsmittelsystem, wie z.B. 1:1 Ethanol-Wasser, unter einer Wasserstoffatmosphäre unterworfen. Anschließend wird das resultierende Piperidon 4 als dessen tert.-Butylcarbamat unter Verwendung von BOC-Anhydrid in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels geschützt. Dies kann zum Beispiel in einer Zwei-Phasen-Mischung aus Chloroform und wässrigem Natriumhydrogencarbonat wie gezeigt erfolgen. Anschließend erfolgt der Einbau des 3-Aryl-Substituenten in zwei Schritten. Zunächst wird die β-Ketoestergruppe durch Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid und einer organischen Base, wie z.B. N,N-Diisopropylethylamin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, in das entsprechende Vinyltriflat 6 umgewandelt. Das resultierende Vinyltriflat 6 wird dann einer palladiumkatalysierten Querkupplungsreaktion mit einer Arylboronsäure (7) unter Verwendung eines Palladium(II)-Katalysators, wie z.B. [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II), unterworfen. Bevorzugte Bedingungen für diese Reaktion sind die Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Toluol, Ethanol und wässrigem Natriumcarbonat bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel bei 50-100°C, über einen Zeitraum von 2-24 Stunden. Das resultierende aryl-substituierte Tetrahydropyridin-Derivat 8 kann durch Anwendung einer Reihe von bekannten Verfahren zu einem Piperidin, wie z.B. 9, reduziert werden, und das gewählte Verfahren wird die Stereochemie des Produkts bestimmen. Zum Beispiel ergibt die Hydrierung von 8 mit einem Palladium-auf-Kohle-Katalysator in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, cis-3,4-disubstituierte Piperidine der allgemeinen Formel 9. Alternativ reduziert eine Reduktion durch aufgelöstes Metall unter Verwendung eines Metalls, wie z.B. Magnesium in Methanol, die Doppelbindung von 8 und erzeugt eine Mischung aus sowohl cis- als auch trans-3,4-disubstituierten Piperidinen der Formel 9. Die resultierende Mischung aus cis- und trans-Diastereoisomeren kann chromatographisch getrennt werden, oder sie kann anschließend durch Behandlung der Mischung mit einer Base, wie z.B. Natriummethoxid in Methanol, epimerisiert werden, um das reine trans-Isomer von 9 zu ergeben. Schließlich ergibt die Hydrolyse von entweder dem cis- oder dem trans-3-Aryl-4-piperidincarbonsäureester 9 entweder eine cis- oder eine trans-3-Aryl-4-Piperidincarbonsäure der allgemeinen Formel 10, die einer Säure der allgemeinen Formel 2 entspricht, bei der r 2 ist und s 1 ist. Die cis- oder trans-Carbonsäuren der allgemeinen Formel 10 werden als Racemate erzeugt, und jedes davon kann durch in der organischen Synthese bekannte Verfahren aufgetrennt werden, um enantiomerenreine Verbindungen zu ergeben. Bevorzugte Verfahren sind u.a. die Auftrennung durch Kristallisation diastereoisomerer Salze, die aus Säuren 10 und einer chiralen Aminbase hergeleitet sind, oder die Verwendung von chiralen Stationärphasen-Flüssigchromatographie-Säulen.
  • Schema B
    Figure 00400001
  • Das Reaktionsschema C veranschaulicht ein bevorzugtes Verfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel 2, wobei r 1 ist und s 2 ist, so dass der resultierende Heterocyclus ein 4-Aryl-3-piperidincarbonsäurederivat 17 ist. Die Synthese von 17 ist ähnlich wie die in Reaktionsschema B gezeigte Synthese und kann mit irgendeinem der im Handel erhältlichen β-Ketoester 11 oder 12 beginnen. Die Umwandlung von einem dieser Ausgangsmaterialien in das N-BOC-geschützte Piperidin 13 erfolgt wie gezeigt, und der resultierende β-Ketoester wird der zuvor beschriebenen Zwei-Schritt-Arylierungsvorschrift unterworfen, um 15 zu ergeben. An die Reduktion der Doppelbindung von 15 unter Anwendung von Bedingungen, die geeignet sind, um entweder cis- oder trans-17 zu ergeben, schließt sich die Esterhydrolyse an, die entweder eine cis- oder eine trans-4-Aryl-3-piperidincarbonsäure der allgemeinen Formel 17 ergibt, die einer Säure der allgemeinen Formel 2 entspricht, bei der r 1 ist und s 2 ist. Die cis- oder trans-Carbonsäuren der allgemeinen Formel 17 werden als Racemate erzeugt, und jede kann durch Verfahren, die in der organischen Synthese bekannt sind, aufgetrennt werden, um enantiomerenreine Verbindungen zu ergeben. Bevorzugte Verfahren sind u.a. die Auftrennung durch Kristallisation diastereoisomerer Salze, die aus den Säuren 17 und einer chiralen Aminbase hergeleitet sind, oder die Verwendung von chiralen Stationärphasen-Flüssigchromatographie-Säulen. Schema C
    Figure 00410001
  • Die Synthesen der N-BOC-geschützten Carbonsäuren der allgemeinen Formel 10 und 17, die in den Reaktionsschemata B und C veranschaulicht sind, eignen sich zur Herstellung der Titelverbindungen der Strukturformel I, die eine Reihe von R1-Substituenten tragen, wie es oben angegeben ist. Zur Synthese von bestimmten Titelverbindungen der Strukturformel I, zum Beispiel wenn es erwünscht ist, dass R1 eine tert.-Butylgruppe ist, ist es bevorzugt, diesen R1-Substituenten in einer früheren Stufe der Synthese einzubauen. Die Synthese eines 1-substituierten 3-Ketopiperidin-4-carbonsäureesters (21) ist in Reaktionsschema D gezeigt. Ein primäres Amin 18, das einen erwünschten R1-Substituenten trägt, wie z.B. eine tert.-Butylgruppe, wird mit Ethyl-4-brombutyrat bei erhöhter Temperatur in Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt, um das N-substituierte Ethyl-4-aminobutyrat 19 zu ergeben. Der Aminoester 19 wird anschließend ein zweites Mal mit Ethylbromacetat in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, und in Gegenwart einer Base, wie z.B. pulverförmigem Kaliumcarbonat, alkyliert. Die resultierenden Aminodiester der allgemeinen Formel 20 werden dann unter Verwendung einer intramolekularen Dieckmann-Reaktion cyclisiert, um Piperidine zu ergeben, wie z.B. 21. Die Dieckmann-Reaktion wird unter Verwendung einer starken Base, wie z.B. Kalium-tert.-butoxid oder dergleichen, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Der resultierende 1-substituierte 3-Ketopiperidin-4-carbonsäureester 21 entspricht einer Verbindung der allgemeinen Formel 5, die in Reaktionsschema B gezeigt ist, wobei die BOC-Gruppe durch den erwünschten R1-Substituenten ersetzt ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 21 können dann durch Anwendung der in Reaktionsschema B veranschaulichten Reaktionssequenz in Verbindungen der allgemeinen Formel 2 umgewandelt werden, wobei der R1-Substituent die BOC-Gruppe ersetzt. Schema D
    Figure 00420001
  • Wenn es wünschenswert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel 17 zu synthetisieren, bei der die BOC-Gruppe durch eine Substituentengruppe R1 substituiert ist, kann eine Reaktionssequenz eingesetzt werden, ähnlich der in Reaktionsschema C veranschaulichten Sequenz, wie es in Reaktionsschema E gezeigt ist. Ein Amin 18, das den erwünschten R1-Substituenten trägt, wird zunächst einer Michael-Addition mit einem Überschuss an Ethylacrylat in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. THF oder Ethanol, unterworfen. Der resultierende Diester 22 wird dann durch Verwendung einer intramolekularen Dieckmann-Reaktion unter Bedingungen, ähnlich den in Reaktionsschema C veranschaulichten Bedingungen, in einen 1-substituierten 4-Ketopiperidin-3-carbonsäureester 23 umgewandelt. Das substituierte Piperidin 23 entspricht einer Verbindung der allgemeinen Formel 13, die in Reaktionsschema C gezeigt ist, wobei die BOC-Gruppe durch den erwünschten R1-Substituenten ersetzt ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 23 können dann durch Anwendung der in Reaktionsschema C veranschaulichten Verfahren in Verbindungen der allgemeinen Formel 2 umgewandelt werden, wobei der R1-Substituent die BOC-Gruppe ersetzt.
  • Schema E
    Figure 00430001
  • Reaktionsschema F veranschaulicht eine Strategie für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel 2, wenn die Werte für r und s derart gewählt sind, dass der resultierende Heterocyclus ein 3-Aryl-4-pyrrolidincarbonsäurederivat (29) ist. Das bevorzugte Verfahren für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel 29 umfasst die Azomethinylid-3+2-Cycloadditionsreaktion eines Azomethinylid-Vorläufers der allgemeinen Formel 25 und eines substituierten Zimtsäureesters 24. Die Azomethin-Cycloadditionsreaktion von 24 und 25 ergibt das 3,4-disubstituierte Pyrrolidin 26, und die stereochemische Beziehung der Substituenten an dem neu gebildeten Pyrrolidinring wird durch die Stereochemie der Doppelbindung in dem Zimtsäureester 24 bestimmt. Wie gezeigt, ergibt der trans-Ester 24 ein trans-3,4-disubstituiertes Pyrrolidin der Formel 26. Der entsprechende cis-Zimtsäureester ergibt ein cis-3,4-disubstituiertes Pyrrolidin der allgemeinen Formel 26. cis- oder trans-3-Arylpyrrolidin-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel 26 können aufgetrennt werden, um enantiomerenreine Verbindungen zu ergeben, wobei ein Verfahren angewandt wird, wie z.B. die Auftrennung durch Kristallisation der aus 26 und einer chiralen Carbonsäure hergeleiteten diastereoisomeren Salze, oder direkt durch Verwendung von chiralen Stationärphasen-Flüssigchromatographie-Säulen. Das Reaktionsschema F veranschaulicht den Fall, bei dem ein trans-Zimtsäureester 24 in ein trans-3,4-disubstituiertes Pyrrolidin 26 umgewandelt wird, und dessen anschließende Auftrennung ergibt die enantiomerenreinen trans-Pyrrolidinester 27 und 28. Schließlich werden die Ester der allgemeinen Formel 26 (oder ihre reinen Enantiomere 27 und 28) wie am Ende des Reaktionsschemas F gezeigt zu den entsprechenden Aminosäurehydrochloriden der allgemeinen Formel 29 hydrolysiert.
  • Aminosäuren der allgemeinen Formel 29 sind zwitterionisch. Daher ist es in manchen Fällen schwierig, eine effiziente Trennung und Reinigung dieser Verbindung aus wässrigen Reaktionen oder Aufarbeitungen zu erzielen. In diesen Fällen ist es bevorzugt, die Hydrolyse durch Verwendung eines Reagenzes, wie z.B. Kaliumtrimethylsilanolat in Diethylether, durchzuführen. Unter diesen Bedingungen wird das Kaliumsalz der Carbonsäure erzeugt, das einen leicht zu isolierenden Niederschlag in Ether ergibt. Das resultierende Salz wird anschließend durch Behandlung mit einem Überschuss Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, in das entsprechende Aminosäure-Hydrochlorid umgewandelt. Alternativ können Ester, wie z.B. 26, direkt unter sauren Hydrolysebedingungen in die Aminosäure-Hydrochloride 29 umgewandelt werden. Die Hydrolyse des Esters 26 wird durch verlängerte Reaktion mit konzentrierter Salzsäure bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt. Zum Beispiel kann diese Reaktion in 8M Salzsäure bei Rückfluss über Nacht durchgeführt werden. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und im Vakuum eingedampft, um das Aminosäure-Hydrochlorid 29 zu ergeben. Die Aminosäure-Hydrochloride der allgemeinen Formel 29 entsprechen einem Aminosäurehydrochlorid der allgemeinen Formel 2, wobei sowohl r als auch s 1 sind, und können bei dem in Reaktionsschema A veranschaulichten Amidbindungskupplungsschritt eingesetzt werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Strukturformel I zu erzeugen.
  • Schema F
    Figure 00450001
  • Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Synthese von enantiomerenreinen 3-Arylpyrrolidin-4-carbonsäurederivaten ist in Reaktionsschema G veranschaulicht. Bei diesem Syntheseverfahren wird eine substituierte Zimtsäure der allgemeinen Formel 29 zunächst mit einem chiralen Hilfsstoff, wie z.B. (S)-(–)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (30), derivatisiert. Die Acylierung des chiralen Hilfsstoffs 30 mit Zimtsäuren der Formel 29 wird durch anfängliche Aktivierung der Säure, um ein gemischtes Anhydrid zu ergeben, durchgeführt. Typischerweise werden Säuren der allgemeinen Formel 29 mit einem Säurechlorid, wie z.B. Pivaloylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, und in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, umgesetzt. Das intermediäre Cinnamyl-Pivaloyl-Anhydrid wird durch Umsetzung mit dem Oxazolidinon 30 in Gegenwart von Lithiumchlorid, einer Aminbase, wie z.B. Triethylamin, und einem Lösungsmittel, wie z.B. THF, in das Produkt 31 umgewandelt, und die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen –20°C und Raumtemperatur über Zeiträume von 1-24 Stunden durchgeführt. Alternativ kann das Oxazolidinon 30 mit einer starken Base, wie z.B. n-Butyllithium in THF, bei niedrigen Temperaturen, wie z.B. –78°C, deprotoniert und anschließend mit einem gemischten Anhydrid, das aus Säure 29 und einem Säurechlorid wie Pivaloylchlorid erhalten wurde, wie oben angegeben, umgesetzt werden. Das Cinnamyloxazolidinon der allgemeinen Formel 31, das durch irgendeines dieser Verfahren erzeugt wurde, wird dann mit dem Azomethinylid-Vorläufer 25 in einer Weise, ähnlich der in Reaktionsschema F beschriebenen Weise, umgesetzt, und die Reaktionsprodukte sind die substituierten Pyrrolidine der allgemeinen Formeln 33 und 34, wie gezeigt. Die Produkte 33 und 34 sind Diastereoisomere zueinander und können daher durch Standardverfahren, wie z.B. durch Umkristallisation oder Flüssigchromatographie an einem festen Träger, wie z.B. Kieselgel, getrennt werden. Wie oben erörtert, wird, wenn das trans-Isomer der Zimtsäure der allgemeinen Formel 29 im ersten Schritt von Reaktionsschema G eingesetzt wird, ein trans-Isomer des substituierten Cinnamyloxazolidinons 31 erzeugt. Wenn ein solches trans-Cinnamyloxazolidinon anschließend der Azomethinylid-Cycloaddition mit einem Azomethinylid-Vorläufer der Formel 25 unterworfen wird, sind die Produkte die diastereoisomeren trans-disubstituierten Pyrrolidine, die mit 33 und 34 verwandt sind. Schema G
    Figure 00460001
  • Die in den Reaktionsschemata F und G gezeigten Azomethinylid-Cycloadditionsreaktionen werden im Allgemeinen mit dem im Handel erhältlichen Azomethinylid-Vorläufer N-(Methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)benzylamin (25, R1 = -CH2Ph) durchgeführt. Wenn der R1-Substituent in den Titelverbindungen der Strukturformel I so gewählt ist, dass er eine Gruppe anders als Benzyl ist, ist es im Allgemeinen bevorzugt, die Benzylgruppe an diesem Punkt von der substituierten Pyrrolidinverbindung zu entfernen und sie mit einer leichter zu entfernenden Schutzgruppe, wie z.B. einer N-BOC-Gruppe, zu ersetzen. Das Reaktionsschema H veranschaulicht dieses Verfahren mit einem allgemeinen 3,4-disubstituierten Pyrrolidin der Formel 32. Das bevorzugte Verfahren zur Entfernung der N-Benzylgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel 32 wird von der Identität der R3-Substituenten abhängen. Wenn diese Substituenten nicht von den Hydrierbedingungen beeinflusst werden, kann die N-Benzylgruppe durch Hydrogenolyse unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, und in Gegenwart von Wasserstoffgas oder eines Wasserstoffdonors, wie z.B. Ameisensäure, entfernt werden. Gelegentlich kann es bevorzugt sein, dass einer der Substituenten R3 ein Halogen oder ein anderer, oben definierter Substituent ist, das/der unter Hydrierbedingungen reaktiv wäre. In diesen Fällen wird die Verbindung der allgemeinen Formel 32 mit 1-Chlorethylchlorformiat in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 110°C umgesetzt (Olafson, R.A. et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 2081). Anschließend wird das Toluol entfernt und der Rückstand in Methanol für einen Zeitraum von 15-60 Minuten erhitzt, und das Produkt ist das debenzylierte Pyrrolidin der allgemeinen Formel 35. Das resultierende Pyrrolidin 35 wird anschließend durch Verwendung von BOC-Anhydrid in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels als dessen tert.-Butylcarbamat (36) geschützt. Zum Beispiel kann dies in einer Zwei-Phasen-Mischung aus Chloroform und wässrigem Natriumhydrogencarbonat erfolgen, wie es in Reaktionsschema H gezeigt ist.
  • Anschließend wird der chirale Oxazolidinon-Hilfsstoff aus den Pyrrolidinen der allgemeinen Formel 36 wie am Ende von Reaktionsschema H gezeigt hydrolysiert. Die Hydrolysereaktion wird durch Verwendung von Lithiumhydroperoxid, das in situ aus Lithiumhydroxid und 30%igem wässrigem Wasserstoffperoxid erzeugt wurde, durchgeführt. Die Reaktion wird typischerweise in einem Lösungsmittelsystem, wie z.B. wässrigem THF, durchgeführt, und die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur für einen Zeitraum von 1-6 Stunden. Die resultierenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel 37 entsprechen den Carbonsäuren der allgemeinen Formel 2, wobei sowohl r als auch s 1 sind. Durch Anwendung der in Reaktionsschema A dargestellten Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel 37 anschließend in die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Strukturformel I umgewandelt werden.
  • Schema H
    Figure 00480001
  • Wie zuvor in der Erörterung von Reaktionsschema D angegeben, kann es gelegentlich bevorzugt sein, den R1-Substituenten zu einem früheren Zeitpunkt der Synthese in das substituierte Pyrrolidin der allgemeinen Formel 37 einzubauen, zum Beispiel wenn es erwünscht ist, dass R1 eine tert.-Butylgruppe ist. In solchen Fällen ist es möglich, einen Azomethinylid-Vorläufer (25), der den erwünschten R1-Substituenten trägt, bei den in den Reaktionsschemata F und G veranschaulichten Cycloadditionsreaktionen zu verwenden. Reaktionsschema I veranschaulicht die Herstellung von Azomethin-Vorläufern der Formel 25, ausgehend von Aminen der allgemeinen Formel 18. Die Reaktion des Amins der Formel 18 mit Chlormethyltrimethylsilan bei höherer Temperatur und in Abwesenheit von Lösungsmittel ergibt das N-trimethylsilylmethylsubstituierte Amin der allgemeinen Formel 38. Die anschließende Reaktion von 38 mit wässrigem Formaldehyd in Gegenwart von Methanol und einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, ergibt dann den allgemeinen Ylid-Vorläufer 25, der bei den oben erörterten Cycloadditionsreaktionen verwendet werden kann.
  • Schema I
    Figure 00490001
  • Die Reaktionsschemata J-L veranschaulichen zusätzliche Verfahren zur Synthese der 4-substituierten Piperidine der allgemeinen Formel 1, die bei dem in Reaktionsschema A veranschaulichten Amidbindungskupplungsschritt benötigt werden. Wie in Reaktionsschema J gezeigt, ergibt die Behandlung von Enoltriflat 39 (hergestellt wie beschrieben in: Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C-G. Heterocycles 1996, 43, 2131-2138) mit Bis(pinacolato)diboron-Reagenz in Gegenwart eines geeigneten Palladium(II)-Katalysators, wie z.B. [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (Pd(dppf)Cl2), und Kaliumacetat in einem polaren inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylsulfoxid, bei etwa 80°C unter einer inerten Atmosphäre für einen Zeitraum von 6-24 Stunden das Vinyldioxaborolan 40. Das Borolan 40 kann mit einem Arylhalogenid, wie z.B. 41, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (Pd(Ph3)4), und Kaliumphosphat in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, weiter umgesetzt werden, um das gekuppelte 4-Aryltetrahydropyridin-Produkt 42 zu ergeben. Die tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe kann durch irgendeines der bekannten Verfahren entfernt werden, wie z.B. durch Behandlung mit einer erotischen Säure, wie z.B. Salzsäure, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, oder Trifluoressigsäure in Methylenchlorid, um Amin 43 zu ergeben. Alternativ ist es manchmal wünschenswert, die Doppelbindung in dem synthetischen Zwischenprodukt 42 zu reduzieren. Dies kann durch Behandlung mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck oder höherem Druck und einem Edelmetallkatalysator auf Kohle, wie z.B. Palladium(0) oder Platin(IV)oxid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Ethylacetat, Essigsäure oder Mischungen davon, erfolgen, um das 4-Arylpiperidin 44 zu ergeben. Die Entfernung der tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe wie oben beschrieben ergibt das Amin 45. Beide Amin-Zwischenprodukte, 43 und 45, können als Kupplungspartner in Reaktionsschema A verwendet werden.
  • Schema J
    Figure 00500001
  • Wie in Reaktionsschema K gezeigt, können arylgruppenhaltige Substituenten mit sauren Wasserstoffen (z.B. 46 und 48) durch Alkylierung mittels bekannter Vorschriften modifiziert werden. Zum Beispiel kann die Behandlung der Ester 46 oder 48 mit einer starken Base, wie z.B. einem Lithiumdiisopropylamid, bei niedriger Temperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, ein intermediäres Enolat bilden, das in einem zweiten Schritt mit einem Alkylierungsmittel (B-LG), wie z.B. Iodmethan, Iodethan, 1,2-Dibromethan oder dergleichen, umgesetzt werden kann, um das entsprechende alkylierte Produkt zu bilden. Neben den Estergruppen können auch verwandte Amide und Funktionalitäten, die die Bildung eines stabilen Anions fördern, mittels ähnlicher Vorschriften alkyliert werden.
  • Schema K
    Figure 00510001
  • Ester-Zwischenprodukte, wie z.B. 47 und 49, können durch Umwandlung in die entsprechenden Carbonsäuren modifiziert und mit Aminen gekuppelt werden, um Amide zu bilden, wie es in Reaktionsschema L beschrieben ist. Die Umwandlung der Methylester 47 und 49 in die Carbonsäure kann durch Dealkylierung unter Verwendung von Kaliumtrimethylsilanolat bei Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, für einen Zeitraum von einer bis etwa 24 Stunden erfolgen, um nach dem Ansäuern die entsprechenden Carbonsäuren zu erhalten. In bestimmten Fällen kann eine den Fachleuten bekannte basenkatalysierte Hydrolyse durchgeführt werden, um dieselbe Umwandlung zu bewirken. Diese Säuren können weiter umgesetzt werden, um durch Behandlung mit einem primären oder sekundären Amin mittels einer Reihe von Amid-Kupplungsvorschriften Amide zu bilden, wie es z.B. in Schema A beschrieben ist, um die Zwischenprodukte 50 und 51 zu ergeben.
  • Schema L
    Figure 00520001
  • Reaktionsschema M veranschaulicht allgemeine Verfahren zur Umwandlung eines R1-Substituenten nach dem Zusammenbau einer Verbindung der Strukturformel I (wobei R1 = BOC), wie er in Reaktionsschema A beschrieben ist. Die N-BOC-geschützte Verbindung der Strukturformel I wird zunächst unter sauren Bedingungen, zum Beispiel durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Ethylacetat oder durch Verwendung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan, von der Schutzgruppe befreit. Die resultierende heterocyclische Verbindung der Strukturformel I (R1 = H) kann dann mehreren, in der organischen Chemie bekannten Alkylierungsstrategien unterworfen werden. Zum Beispiel können Verbindungen (I) (R1 = H) in einer reduktiven Aminierungsreaktion mit einem geeigneten carbonylhaltigen Partner (52) verwendet werden. Die reduktive Aminierung wird erreicht, indem zunächst zwischen dem Amin der Formel I (R1 = H) und entweder einem Aldehyd oder einem Keton der Formel 52 ein Imin gebildet wird. Das intermediäre Imin wird dann mit einem Reduktionsmittel behandelt, das in der Lage ist, Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindungen zu reduzieren, wie z.B. Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, und es wird ein alkyliertes Produkt der Strukturformel I erzeugt. Alternativ kann eine heterocyclische Verbindung der Strukturformel (I) (R1 = H) direkt durch Verwendung eines Alkylierungsmittels, wie z.B. 53, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. DMF, alkyliert werden. Bei dieser Reaktion ist der Substituent Z von Verbindung 53 eine gute Abgangsgruppe, wie z.B. ein Halogenid, Mesylat oder Triflat, und das Produkt ist die Verbindung der Strukturformel I, die den R1-Substituenten trägt.
  • Schema M
    Figure 00530001
  • Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Erfindung zur Verfügung gestellt und sollen nicht als den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend aufgefasst werden. Zwischenprodukt 1-7 wurde wie in Schema N beschrieben durch Nacharbeiten des in Schema F beschriebenen allgemeinen Verfahrens hergestellt.
  • Schema N
    Figure 00540001
  • Schritt A: Herstellung von N-tert.-Butyl-N-(trimethylsilylmethyl)amin (N-1)
  • Eine Mischung aus tert.-Butylamin (18,0 ml, 171 mmol) und (Chlormethyl)trimethylsilan (7,00 g, 57,1 mmol) wurde in einem dickwandigen Glasrohr über Nacht auf 200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung in 1N NaOH gegossen und drei Mal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum eingedampft. Die Destillation (Atmosphärendruck; ~135°C) der verbliebenen Flüssigkeit ergab die Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit (7,67 g).
  • Schritt B: Herstellung von N-tert.-Butyl-N-(methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)amin (N-2)
  • N-tert.-Butyl-N-(trimethylsilylmethyl)amin (N-1) (8,47 g, 53,1 mmol) wurde tropfenweise innerhalb von etwa 30 Minuten durch einen Zugabetrichter mit Druckausgleich zu einer gerührten Lösung von wässrigem Formaldehyd (5,98 ml einer 37gew.-%igen Lösung in Wasser, 79,7 mmol) bei 0°C (Eiskühlung) zugegeben. Nach 45 Minuten wurde Methanol (6,45 ml, 159,3 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt. Nach dem kräftigen Rühren für etwa 5 Stunden wurde die wässrige Phase entfernt. Die organische Phase wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und drei Mal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum eingedampft. Die Destillation (Hochvakuum; ~70°C) der verbliebenen Flüssigkeit ergab die Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit (3,50 g).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-(3R,4S)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carboxylat und Methyl-(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carboxylat (N-3)
  • Trifluoressigsäure (116 μl, 1,51 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts von Schritt B (3,07 g, 1 mmol) und Methyl-(2E)-3-(2,4-difluorphenyl)prop-2-enoat (2,99 g, 15,1 mmol) in Methylenchlorid (60 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und drei Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch Normalphasen-Mitteldruck-Flüssigchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0-9% Methanol (das 10% Vol./Vol. Ammoniumhydroxid/Methylenchlorid als Elutionsmittel enthielt) ergab die Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit (3,50 g, 78%). Die racemische Titelverbindung wurde mittels präparativer chiraler Hochdruck-Flüssigchromatographie auf CHIRALPAK AD-Phase (5% Isopropanol/Heptane als Elutionsmittel) in seine enantiomeren Komponenten aufgetrennt, um in der Reihenfolge der Elution zu ergeben: Methyl-(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carboxylat-Enantiomer (1,37 g) als ein farbloses Öl, gefolgt von dem Methyl-(3R,4S)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carboxylat-Enantiomer (1,18 g) als ein farbloses Öl.
  • Schritt D: Herstellung von (3S,4R)-1-tert.-Butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz (1-7)
  • Eine Mischung aus dem Methyl-(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carboxylat-Enantiomer von Schritt C (1,37 g, 4,61 mmol) und Kaliumtrimethylsilanolat (0,68 g, 5,30 mmol) in Diethylether (23 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugegeben, die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der verbliebene Feststoff ohne weitere Reinigung bei der Herstellung der nachstehend angegebenen Beispiele verwendet. SCHEMA 1
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Figure 00580001
  • BEISPIEL 1
  • 2-[2-(1{(3S,4R)-1-tert.-Butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)-5-chlorphenyl]-N-methylacetamid (1-11)
  • Schritt A: Herstellung von Methyl(2-brom-5-chlorphenyl)acetat (1-2)
  • Eine Lösung von (2-Brom-5-chlorphenyl)essigsäure (1-1) (15,0 g, 60,1 mmol) und konzentrierter Schwefelsäure (0,150 ml einer 36N Lösung) in Methanol (120 ml) wurde etwa 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), und die flüchtigen Bestandteile wurden eingedampft. Die verbliebene farblose Flüssigkeit (15,9 g) wurde ohne weitere Reinigung in dem nachstehenden Schritt C verwendet.
  • Schritt B: Herstellung von tert.-Butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat (1-4)
  • Eine kräftig gerührte Suspension aus tert.-Butyl-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat (1-3) (1,00 g, 3,02 mmol; hergestellt wie bei Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C-G. Heterocycles 1996, 43, 2131-2138 beschrieben), Bis(pinacolato)diboron (0,844 g, 3,32 mmol), Kaliumacetat (0,889 g, 9,06 mmol) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (0,123 g eines 1:1-Komplexes mit Methylenchlorid, 0,151 mmol) in Methylsulfoxid (20 ml) wurde durch drei Vakuum/Stickstoff-Spülzyklen entgast und dann etwa 15 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung durch Celite® filtriert, wobei mit reichlich Ethylacetat eluiert wurde. Das Filtrat wurde in Wasser/Salzlösung (1:1) gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal erneut mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0%-25% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) ergab 1-4 als einen weißen Feststoff (0,660 g).
  • Schritt C: Herstellung von tert.-Butyl-4-[4-chlor-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl]-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat (1-5)
  • Eine kräftig gerührte Mischung von tert.-Butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)carboxylat (1-4) (1,40 g, 4,53 mmol), Methyl(2-brom-5-chlorphenyl)acetat (1-2) (1,31 g, 4,98 mmol), Trikaliumphosphat (2,85 g, 13,6 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,262 g, 0,227 mmol) in N,N-Dimethylformamid (22 ml) wurde durch drei Vakuum/Stickstoff-Spülzyklen entgast und dann etwa 18 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstandes durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0%-25% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) ergab 1-5 (0,967 g) als ein farbloses Öl.
  • Schritt D: Herstellung von Methyl[5-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)phenyl]acetat-Hydrochlorid (1-6)
  • Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (6 ml) wurde zu einer Lösung von tert.-Butyl-4-[4-chlor-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl]-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat (1-5) (0,950 g, 2,60 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 1 Stunde wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgedampft, und der rohe Rückstand wurde zweimal mit trockenem Diethylether verrieben, um 1-6 (0,690 g) als einen flockigen hellgelben Feststoff zu ergeben (m/z (ES) 266 (MH+)).
  • Schritt E: Herstellung von Methyl[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-chlorphenyl]acetat (1-8)
  • N,N-Diisopropylethylamin (1,36 ml, 7,80 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von (3S,4R)-1-tert.-Butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure (1-7) (0,831 g, 2,60 mmol), Methyl[5-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)phenyl]acetat-Hydrochlorid (1-6) (0,690 g, 2,60 mmol), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (1,19 g, 3,12 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (0,425 g, 3,12 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5,2 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach etwa 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution, 0%-15% Methanol (das 10% Vol./Vol. Ammoniumhydroxid enthielt)/Methylenchlorid als Elutionsmittel) ergab 1-8 als ein hellgelbes Öl (m/z (ES) 531 (MH+)).
  • Schritt F: Herstellung von Methyl[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)-5-chlorphenyl]acetat (1-9)
  • Eine Mischung aus Methyl[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-chlorphenyl]acetat (1-8) (2,60 mmol) und Platin(IV)oxid (0,300 g) in Ethanol/Eisessig (1:1, 20 ml) wurde etwa 15 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Die resultierende Mischung wurde durch eine kurze Celite®-Säule filtriert, wobei mit reichlich Ethanol eluiert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0%-15% Methanol (das 10% Vol./Vol. Ammoniumhydroxid enthielt)/Methylenchlorid als Elutionsmittel) ergab 1-9 (1,25 g) als einen farblosen Schaum (m/z (ES) 533 (MH+)).
  • Schritt G: Herstellung von [2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-Butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)-5-chlorphenyl]essigsäure (1-10)
  • Kaliumtrimethylsilanolat (0,900 g, 7,05 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von Methyl[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)-5-chlorphenyl]acetat (1-9) (1,25 g, 2,35 mmol) in Tetrahydrofuran (24 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach etwa 15 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum eingedampft und der rohe Rückstand mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt. Nach etwa 5 Minuten wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der rohe Rückstand zweimal mit trockenem Diethylether verrieben, um 1-10 als einen amorphen weißen Feststoff zu ergeben (m/z (ES) 519 (MH+)).
  • Schritt H: Herstellung von 2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)-5-chlorphenyl]-N-methylacetamid (1-11)
  • N,N-Diisopropylethylamin (0,166 ml, 0,953 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von [2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-Butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)-5-chlorphenyl]essigsäure (1-10) (40,0 mg), Methylamin·HCl (42,9 mg, 0,635 mmol), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (48,3 mg, 0,127 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (17,3 mg, 0,127 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,65 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach etwa 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch präparative Umkehrphase-Hochdruck-Flüssigchromatographie auf YMC Pack Pro C18-Phase (Gradientenelution; 0%-100% Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel; 0,1% TFA-Modifizierer) ergab 1-11 als einen gelbbraunweißen Feststoff (m/z (ES) 532 (MH+)).
  • Durch Nacharbeiten von Verfahren, ähnlich den oben für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00620001
    (Fortsetzung)
    Figure 00630001
    (Fortsetzung)
    Figure 00640001
    (Fortsetzung)
    Figure 00650001
    (Fortsetzung)
    Figure 00660001
    (Fortsetzung)
    Figure 00670001
    SCHEMA 2
    Figure 00680001
    Figure 00690001
  • BEISPIEL 62
  • 4-[2-(2-Azetidin-1-yl-1-methyl-2-oxoethyl)-4-chlorphenyl]-1-{[(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}piperidin (2-7)
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-2-(2-brom-5-chlorphenyl)propanoat (2-1)
  • Eine Lösung von n-Butyllithium (1,67 ml einer 2,5M Lösung in Hexanen, 4,17 mmol) wurde tropfenweise durch eine Spritze zu einer gerührten Lösung von Diisopropylamin (0,61 ml, 4,36 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei –78°C zugegeben. Nach etwa 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmt und weitere 10 Minuten gealtert.
  • Nach dem Wiederabkühlen auf –78°C wurde eine Lösung von Methyl(2-brom-5-chlorphenyl)acetat (1-2) (1,00 g, 3,79 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise durch eine Spritze zugegeben, und die resultierende gelbe Mischung wurde etwa 30 Minuten bei –78°C gerührt. Iodmethan (0,35 ml, 5,69 mmol) wurde zugegeben, und nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gequencht. Die resultierende Mischung wurde in Wasser gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0-20% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) ergab 2-1 als ein farbloses Öl (1,00 g).
  • Schritt B: Herstellung von tert.-Butyl-4-[4-chlor-2-(2-methoxy-1-methoxy-1-methyl-2-oxoethyl)phenyl]-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat (2-2)
  • Eine kräftig gerührte Mischung von tert.-Butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,2,3-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)carboxylat (1,01 g, 3,27 mmol), Methyl-2-(2-brom-5-chlorphenyl)propanoat (2-1) (1,00 g, 3,60 mmol), Trikaliumphosphat (2,08 g, 9,81 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,189 g, 0,164 mmol) in N,N-Dimethylformamid (13 ml) wurde durch drei Vakuum/Stickstoff-Spülzyklen entgast und dann etwa 18 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstandes durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0-25% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) ergab 2-2 (0,73 g) als ein farbloses Öl.
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-2-[5-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)phenyl]propanoat (2-3)
  • Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (6 ml) wurde zu einer Lösung von tert.-Butyl-4-(4-chlor-2-(2-methoxy-1-methyl-2-oxoethyl)phenyl]-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat (0,730 g, 1,92 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 1 Stunde wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgedampft, und der rohe Rückstand wurde zweimal mit trockenem Diethylether verrieben, um 2-3 (0,605 g) zu ergeben (m/z (ES) 280 (MH+)).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-chlorphenyl]propanoat (2-4)
  • N,N-Diisopropylethylamin (1,00 ml, 5,76 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von (3S,4R)-1-tert.-Butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure (1-7) (0,614 g, 1,92 mmol), Methyl-2-[5-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)phenyl]propanoat (2-3) (0,605 g, 1,92 mmol), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (0,876 g, 2,30 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (0,314 g, 2,30 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3,8 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach etwa 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution, 0-15% Methanol (das 10% Vol./Vol. Ammoniumhydroxid enthielt)/Methylenchlorid als Elutionsmittel) ergab 2-4 als ein hellgelbes Öl (m/z (ES) 545 (MH+)).
  • Schritt E: Herstellung von Methyl-2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl]piperidin-4-yl)-5-chlorphenyl]propanoat (2-5)
  • Eine Mischung aus Methyl-2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-chlorphenyl]propanoat (2-4) (1,92 mmol) und Platin(IV)oxid (0,350 g) in Ethanol/Eisessig (1:1, 20 ml) wurde etwa 15 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Die resultierende Mischung wurde durch eine kurze Celite®-Säule filtriert, wobei mit reichlich Ethanol eluiert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0-15% Methanol (das 10% Vol./Vol. Ammoni umhydroxid enthielt)/Methylenchlorid als Elutionsmittel) ergab 2-5 (0,95 g) als einen farblosen Schaum (m/z (ES) 547 (MH+)).
  • Schritt F: Herstellung von 2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-Butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-chlorphenyl]propansäure (2-6)
  • Kaliumtrimethylsilanolat (0,645 g, 5,03 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von Methyl-2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)-5-chlorphenyl]propanoat (2-5) (1,10 g, 2,01 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach etwa 15 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgedampft und der rohe Rückstand mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt. Nach etwa 5 Minuten wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und der rohe Rückstand zweimal mit trockenem Diethylether verrieben, um 2-6 als einen amorphen weißen Feststoff zu ergeben (m/z (ES) 533 (MH+)).
  • Schritt G: Herstellung von 4-[2-(2-Azetidin-1-yl-1-methyl-2-oxoethyl)-4-chlorphenyl]-1-{[(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl]piperidin (2-7)
  • N,N-Diisopropylethylamin (0,162 ml, 0,931 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von 2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-Butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-chlorphenyl]propansäure (2-6) (50,0 mg), Azetidin·HCl (72,6 mg, 0,776 mmol), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (59,0 mg, 0,155 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (21,1 mg, 0,155 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,8 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach etwa 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch präparative Umkehrphase-Hochdruck-Flüssigchromatographie auf YMC Pack Pro C18-Phase (Gradientenelution; 0-100% Acetonitril/Wasser als Elutionsmittel; 0,1% TFA-Modifizierer) ergab 2-7 als das Trifluoracetatsalz (m/z (ES) 572 (MH+)).
  • Durch Nacharbeiten eines Verfahrens, ähnlich dem für Beispiel 62 beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00730001
    (Fortsetzung)
    Figure 00740001
    (Fortsetzung)
    Figure 00750001
    (Fortsetzung)
    Figure 00760001
    (Fortsetzung)
    Figure 00770001
    Schema 3
    Figure 00780001
    Figure 00790001
  • BEISPIEL 104
  • N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-Butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)-5-chlorphenyl]ethyl}acetamid (3-10)
  • Schritt A: Herstellung von 2-Brom-5-chlor-N-methoxy-N-methylbenzamid (3-2)
  • N,N-Diisopropylethylamin (1,10 ml, 6,36 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Brom-5-chlorbenzoesäure (3-1) (0,500 g, 2,12 mmol), N,O-Dimethylhydroxylamin·HCl (0,310 g, 3,18 mmol) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (1,21 g, 3,18 mmol) in N,N-Dimethylformamid (8,5 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0-25% Ethylacetat/Hexane) als Elutionsmittel ergab 3-2 (0,56 g) als einen farblosen Feststoff.
  • Schritt B: Herstellung von 1-(2-Brom-5-chlorphenyl)ethanon (3-3)
  • Methylmagnesiumbromid (4,26 ml einer 1,4M Lösung in Tetrahydrofuran/Toluol, 5,97 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Brom-5-chlor-N-methoxy-N-methylbenzamid (3-1) (0,544 g, 1,99 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei etwa 0°C zugegeben. Nach 1 Stunde wurde 1N Salzsäure (5 ml) zugegeben und die resultierende zweiphasige Mischung etwa 10 Minuten kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Feststoffs durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0-10% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) ergab 3-3 (0,44 g) als ein farbloses Öl.
  • Schritt C: Herstellung von (1R)-1-(2-Brom-5-chlorphenyl)ethanol (3-4)
  • Trimethylborat (1,74 ml, 15,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (S)-(–)-alpha,alpha-Diphenyl-2-pyrrolidinmethanol (3,24 g, 12,8 mol) in Tetrahydrofuran (350 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1,25 Stunden wurde Boran-Methylsulfid-Komplex (70,4 ml einer 2M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,141 mol) langsam zugegeben, und es wurde eine leichte Trübung beobachtet. Die resultierende Lösung wurde auf etwa 0°C abgekühlt und anschließend mit einer Lösung von 1-(2-Brom-5-chlorphenyl)ethanon (3-3) (30,0 g, 0,128 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) stetig innerhalb von 1 Stunde versetzt. Nach der Zugabe ließ man die resultierende Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen und über Nacht altern. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck auf etwa ein Viertel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, in 1N Salzsäure gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Flashchromatographie auf Kieselgel (9% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) ergab 3-4 als einen farblosen Feststoff (25,8 g; 98:2 S/R-Enantiomerenverhältnis).
  • Schritt D: Herstellung von tert.-Butyl-4-{4-chlor-2-[(1R)-1-hydroxyethyl]phenyl}-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat (3-5)
  • Eine kräftig gerührte Mischung aus tert.-Butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,2,3-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridin-1-(2H)-carboxylat (1-4) (34,0 g, 0,110 mol), (1R)-1-(2-Brom-5-chlorphenyl)ethanol (3-4) (25,8 g, 0,110 mmol), Trikaliumphosphat (70,0 g, 0,330 mol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,54 g, 2,20 mmol) in N,N-Dimethylformamid (440 ml) wurde durch drei Vakuum/Stickstoff-Spülzyklen entgast und anschließend etwa 18 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eis/Wasser (~1:1) gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstandes durch Flashchromatographie auf Kieselgel (25% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) ergab 3-5 (27,7 g) als einen hellgelben Schaum.
  • Schritt E: Herstellung von tert.-Butyl-4-{4-chlor-2-[(1S)-1-(azido)ethyl]phenyl}-3,6-dihydropyridin-1-carboxylat (3-6)
  • Eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (49,6 ml, 0,315 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von tert.-Butyl-4-{4-chlor-2-[(1R)-1-hydroxyethyl]phenyl}-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat (3-5) (26,7 g, 78,9 mmol), Zn(N3)2·2Py (hergestellt gemäß dem von Viaud, M-C; Rollin, P. in Synthesis, 1990: 130-131, beschriebenen Verfahren) (48,5 g, 0,158 mol), Triphenylphosphin (82,7 g, 0,315 mol) und Imidazol (21,5 g, 0,315 mol) in Dichlormethan bei etwa 0°C zugegeben. Nach der Zugabe ließ man die resultierende Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen und 3 Tage kräftig rühren. Die Reaktionsmischung wurde durch eine kurze Kieselgelsäule filtriert, die mit dem geeigneten Volumen Dichlormethan eluiert wurde, um überschüssige Salze und polare Nebenprodukte zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (12,5% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) gereinigt, um 3-6 (23,9 g) als ein viskoses hellgelbes Öl zu ergeben.
  • Schritt F: Herstellung von tert.-Butyl-4-{2-[(1S)-1-aminoethyl]-4-chlorphenyl}piperidin-1-carboxylat (3-7)
  • Eine Mischung aus tert.-Butyl-4-{4-chlor-2-[(1S)-1-(azido)ethyl]phenyl}-3,6-dihydropyridin-1-carboxylat (3-6) (22,9 g, 63,1 mmol) und Platin(IV)oxid (1,08 g, 4,73 mmol) in Ethanol/Eisessig (1:1, 200 ml) wurde bei Atmosphärendruck etwa 15 Stunden hydriert. Die resultierende Mischung wurde durch drei Vakuum/Wasserstoff-Spülzyklen entgast, um den freigesetzten Stickstoff zu entfernen, und die Hydrierung wurde anschließend weitere 24 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch eine kurze Celite®-Säule filtriert, wobei mit reichlich Ethanol eluiert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und 1N Natriumhydroxid aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um rohes (~70% rein) 3-7 als einen farblosen Schaum zu ergeben.
  • Schritt G: Herstellung von tert.-Butyl-4-{2-[(1S)-1-(acetylamino)ethyl]-4-chlorphenyl}piperidin-1-carboxylat (3-8)
  • Acetylchlorid (1,71 ml, 24,0 mmol) wurde zu einer Lösung von rohem tert.-Butyl-4-{2-[(1S)-1-aminoethyl]-4-chlorphenyl}piperidin-1-carboxylat (3-7) (5,42 g ~70%ig reinen Materials, 11,2 mmol) und Triethylamin (6,69 ml, 48,0 mmol) in Dichlormethan bei etwa 0°C zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 35 bis 50% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel) ergab tert.-Butyl-4-{2-[(1S)-1-(acetylamino)ethyl]-4-chlorphenyl}piperidin-1-carboxylat (3-8) als einen hellgelben Schaum (4,1 g). Falls erwünscht, können Spuren des R-Nebenenantiomers mittels präparativer chiraler Hochdruck-Flüssigchromatographie auf CHIRALPAK AD Phase (7,5% Ethanol/Heptane als Elutionsmittel) entfernt werden, um in der Reihenfolge der Elution zu ergeben: R-Enantiomer als ein farbloser Feststoff, gefolgt von dem S-Enantiomer als ein farbloser Feststoff.
  • Schritt H: Herstellung von N-[(1S)-1-(5-Chlor-2-piperidin-4-ylphenyl)ethyl]acetamid-Hydrochlorid (3-9)
  • Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (15 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von tert.-Butyl-4-{2-[(1S)-1-(acetylamino)ethyl]-4-chlorphenyl}piperidin-1-carboxylat (3-8) (3,66 g, 9,61 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 3 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgedampft, und der rohe Rückstand wurde zweimal mit trockenem Diethylether verrieben, um 3-9 (3,05 g) als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt I: Herstellung von N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S,4R)-1-tert.-butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)-5-chlorphenyl]ethyl}acetamid (3-10)
  • N,N-Diisopropylethylamin (5,86 ml, 33,6 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von (3S,4R)-1-tert.-Butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure-Hydrochlorid (3-9) (3,07 g, 9,61 mmol), N-[(1S)-1-(5-Chlor-2-piperidin-4-ylphenyl)ethyl]acetamid-Hydrochlorid (3,05 g, 9,61 mmol) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uroniumhexafluorphosphat (4,38 g, 11,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach etwa 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und drei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution; 0-9% Methanol (das 10% Vol./Vol. Ammoniumhydroxid enthielt)/Methylenchlorid als Elutionsmittel) ergab 3-10 (5,2 g) als einen Schaum.
    m/z (ES) 546 (MH+).
    Hochauflösendes Massenspektrum: Berechn. für C30H39ClF2N3O2:
    (MH+): m/z 546,2699; Gefunden: m/z 546,2693.
  • Das Hydrochloridsalz von 3-10 wurde wie folgt hergestellt: Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat (20 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-10 (5,20 g, 9,52 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 10 Minuten wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgedampft, und der rohe Rückstand wurde zweimal mit trockenem Diethylether verrieben, um 3-10 HCl (5,55 g) als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
  • Durch Nacharbeiten von Verfahren, ähnlich den oben und für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00840001
    (Fortsetzung)
    Figure 00850001
    (Fortsetzung)
    Figure 00860001
    (Fortsetzung)
    Figure 00870001
    (Fortsetzung)
    Figure 00880001
    (Fortsetzung)
    Figure 00890001
    (Fortsetzung)
    Figure 00900001
    (Fortsetzung)
    Figure 00910001
  • BEISPIELE 181-184
  • Durch Nacharbeiten eines Verfahrens, ähnlich dem oben für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das entsprechende 1-(t-Butyl)-3-(2,4-difluorphenyl)piperidin-4-carbonsäure-Zwischenprodukt für die Peptidkupplungsreaktion mit einem geeignet substituierten 4-Phenylpiperidin-Zwischenprodukt verwendet wurde, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00920001
    (Fortsetzung)
    Figure 00930001
    BEISPIEL 185
    Figure 00930002
  • Dieses Beispiel wurde durch Nacharbeiten eines Verfahrens, ähnlich dem oben für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, hergestellt, wobei jedoch (3R,4S)-1-tert.-Butyl-4-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin-3-carbonsäure für die Peptidkupplungsreaktion verwendet wurde;
    Massenspektrum: m/z 518 (M+H).
  • BEISPIEL 186
  • Durch Nacharbeiten von Verfahren, ähnlich den oben für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wurde auch die folgende Verbindung hergestellt:
    Figure 00930003
  • BIOLOGISCHE TESTS
  • A. Bindungstest. Der Membranbindungstest wurde zur Identifizierung von kompetitiven Inhibitoren der 125I-NDP-alpha-MSH-Bindung an klonierte menschliche MCR, exprimiert in Maus-L-Zellen oder Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen), verwendet.
  • Zelllinien, die Melanocortin-Rezeptoren exprimieren, wurden in T-180-Kolben kultiviert, welche selektives Medium enthielt mit der Zusammensetzung: 1 l Dulbecco's modified Eagles Medium (DMEM) mit 4,5 g L-Glucose, 25 mM Hepes, ohne Natriumpyruvat, (Gibco/BR1); 100 ml 10% durch Wärme deaktiviertes fötales Rinderserum (Sigma); 10 ml 10000 Einheiten/ml Penicillin & 10000 μg/ml Streptomycin (Gibco/BR1); 10 ml 200 mM L-Glutamin (Gibco/BR1); 1 mg/ml Geneticin (G418) (Gibco/BR1). Die Zellen wurden bei 37°C mit CO2- und Feuchtigkeitssteuerung kultiviert, bis die erwünschte Zelldichte und Zellanzahl erreicht waren.
  • Das Medium wurde abgegossen, und 10 ml/Monoschicht enzymfreies Dissoziationsmedium (Specialty Media Inc.) wurden zugegeben. Die Zellen wurden bei 37°C 10 Minuten oder bis die Zellen sich ablösten, wenn der Kolben gegen die Hand geschlagen wurde, inkubiert.
  • Die Zellen wurden in 200-ml-Zentrifugenröhrchen geerntet und 10 Minuten bei 1000 U/Minute und 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, und die Zellen wurden erneut in 5 ml/Monoschicht Membranherstellungspuffer mit der folgenden Zusammensetzung suspendiert: 10 mM Tris pH 7,2-7,4; 4 μg/ml Leupeptin (Sigma); 10 μM Phosphoramidon (Boehringer Mannheim); 40 μg/ml Bacitracin (Sigma); 5 μg/ml Aprotinin (Sigma); 10 mM Pefabloc (Boehringer Mannheim). Die Zellen wurden mit einem motorbetriebenen Dounce (Talboy-Einstellung 40) mit 10 Strokes homogenisiert und das Homogenisat bei 6000 U/Minute und 4°C 15 Minuten zentrifugiert.
  • Die Pellets wurden erneut in 0,2 ml/Monoschicht Membranherstellungspuffer suspendiert, und die Aliquote wurden in Röhrchen (500-1000 μl/Röhrchen) gegeben und in flüssigem Stickstoff rasch eingefroren und dann bei –80°C aufbewahrt.
  • Testverbindungen oder unmarkiertes NDP-α-MSH wurde(n) zu 100 μl Membranbindungspuffer bis zu einer Endkonzentration von 1 μM zugegeben. Der Membranbindungspuffer hatte die Zusammensetzung: 50 mM Tris pH 7,2; 2 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 5 mM KCl; 0,2% BSA; 4 μg/ml Leupeptin (SIGMA); 10 μM Phosphoramidon (Boehringer Mannheim); 40 μg/ml Bacitracin (SIGMA); 5 μg/ml Aprotinin (SIGMA) und 10 mM Pefabloc (Boehringer Mannheim). Einhundert μl Membranbindungspuffer, der 10-40 μg Membranprotein enthielt, wurden zugegeben, gefolgt von 100 μM 125I-NDP-α-MSH bis zu einer Endkonzentration von 100 pM. Die resultierende Mischung wurde kurz gevortext und 90-120 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln inkubiert.
  • Die Mischung wurde mit einer Packard-Microplate-196-Filtrierapparatur unter Verwendung eines Packard-Unifilter-96-Well-GF/C-Filters mit 0,1% Polyethylenimin (Sigma) filtriert. Der Filter wurde bei Raumtemperatur gewaschen (5 Mal mit insgesamt 10 ml pro Vertiefung), wobei die Filterwaschlösung die Zusammensetzung besaß: 50 mM Tris-HCl pH 7,2 und 20 mM NaCl. Der Filter wurde getrocknet und der Boden versiegelt und jede Vertiefung mit 50 μl Packard Microscint-20 versetzt. Die Spitze wurde versiegelt und die Radioaktivität in einem Packard-Topcount-Microplate-Szintillationszähler quantifiziert.
  • B. Funktionstest. Zellbasierende Funktionstests wurden entwickelt, um Melanocortin-Rezeptor-Agonisten von -Antagonisten zu unterscheiden.
  • Zellen (zum Beispiel CHO- oder L-Zellen oder andere eukaryotische Zellen), die einen menschlichen Melanocortin-Rezeptor exprimieren (siehe z.B. Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11(3): 274-280), wurden durch Spülen mit Ca- und Mg-freier phosphatgepufferter Kochsalzlösung (14190-136, Life Technologies, Gaithersburg, MD) aus Gewebekulturkolben dissoziiert und nach einer 5-minütigen Inkubation bei 37°C mit enzymfreiem Dissoziationspuffer (S-014-B, Specialty Media, Lavellette, NJ) abgelöst. Die Zellen wurden durch Zentrifugation gesammelt und in Earle's Balanced Salt Solution (14015-069, Life Technologies, Gaithersburg, MD) unter Zugaben von 10 mM HEPES pH 7,5, 5 mM MgCl2, 1 mM Glutamin und 1 mg/ml bovines Serumalbumin erneut suspendiert. Die Zellen wurden gezählt und auf 1 bis 5 × 106/ml verdünnt. Der Phosphodiesterase-Inhibitor 3-Isobutyl-1-methylxanthin wurde bis zu einer Konzentration von 0,6 mM zu den Zellen zugegeben.
  • Die Testverbindungen wurden mit Dimethylsulfoxid (DMSO) (10–5 bis 10–10 M) verdünnt, und 0,1 Volumen an Verbindungslösung wurde zu 0,9 Volumen Zellsuspension zugegeben; die DMSO-Endkonzentration betrug 1%. Nach 45minütiger Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Zellen durch 5minütige Inkubation bei 100°C lysiert, um angereichertes cAMP freizusetzen.
  • Das cAMP wurde in einem Aliquot des Zelllysats mittels des cAMP-Detektionstests (RPA556) von Amersham (Arlington Heights, IL) gemessen. Die Menge an erzeugtem cAMP, die aus einer unbekannten Verbindung resultierte, wurde mit der Menge an cAMP, die erzeugt wurde als Reaktion auf alpha-MSH, welches als ein 100%-Agonist definiert wurde, verglichen. Der EC50-Wert ist definiert als die Verbindungskonzentration, die zur halben maximalen Stimulierung führt, bezogen auf ihren eigenen maximalen Stimulierungsgrad.
  • Antagonist-Test: Die Antagonist-Wirkung wurde als die Fähigkeit einer Verbindung, die cAMP-Erzeugung als Reaktion auf alpha-MSH zu blockieren, definiert. Eine Lösung der Testverbindungen und eine Suspension aus rezeptorhaltigen Zellen wurden hergestellt und vermischt, wie es oben beschrieben wurde; die Mischung wurde 15 Minuten inkubiert, und eine EC50-Dosis (etwa 10 nM alpha-MSH) wurde zu den Zellen zugegeben. Der Test wurde nach 45 Minuten abgebrochen und das cAMP wie oben quantifiziert. Die prozentuale Inhibierung wurde durch Vergleich der in Gegenwart von Testverbindung erzeugten cAMP-Menge mit der in Abwesenheit von Testverbindung erzeugten cAMP-Menge ermittelt.
  • C. In-vivo-Nahrungsaufnahmemodelle
    • 1) Nahrungsaufnahme über Nacht. Sprague-Dawley-Ratten werden intrazerebroventrikulär mit einer Testverbindung in 400 nl 50%igem Propylenglycol/künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit eine Stunde vor dem Beginn der Dunkelphase (12 Stunden) beimpft. Die Nahrungsaufnahme wird mit Hilfe eines computergesteuerten Systems ermittelt, bei dem das Futter einer jeden Ratte auf eine computerüberwachte Waage gestellt wird. Die kumulierte Nahrungsaufnahme innerhalb von 16 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung wird gemessen.
    • 2) Nahrungsaufnahme bei durch Futter bedingt adipösen Mäusen. Männlichen C57/B16J-Mäusen, die ab einem Alter von 4 Wochen 6,5 Monate lang mit einem Futter mit hohem Fettgehalt gehalten wurden (60% der Kalorien in Form von Fett), wird intraperitoneal eine Dosis der Testverbindung verabreicht. Die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht werden über einen Zeitraum von acht Tagen gemessen. Biochemische Parameter, welche in Zusammenhang mit Fettleibigkeit stehen, einschließlich Leptin-, Insulin-, Triglycerid-, freie Fettsäure-, Cholesterin- und Serumglucosespiegel, werden ermittelt.
  • D. Ratten-Ex-Copula-Test
  • Geschlechtsreife männliche Caesarian-Derived-Sprague-Dawley(CD)-Ratten (älter als 60 Tage) werden verwendet, bei denen operativ das Linsenband entfernt wurde, um zu verhindern, dass sich der Penis während den Ex-Copula-Untersuchungen in die Penisscheide zurückzieht. Die Tiere erhalten Futter und Wasser ad libitum und werden bei einem normalen Hell/Dunkel-Zyklus gehalten. Die Untersuchungen werden während der Hellphase durchgeführt.
    • 1) Gewöhnung an das Festhalten in Rückenlage für den Ex-Copula-Reflextest. Diese Gewöhnung dauert ~4 Tage. An Tag 1 werden die Tiere in einen abgedunkelten Restrainer gesetzt und darin 15-30 Minuten gehalten. Am 2. Tag werden die Tiere in einer Rückenlage 15-30 Minuten in dem Restrainer festgespannt. An Tag 3 werden die Tiere in Rückenlage mit zurückgezogener Penisscheide 15-30 Minuten festgespannt. Am 4. Tag werden die Tiere mit zurückgezogener Penisscheide in Rückenlage festgespannt, bis Penisreaktionen beobachtet werden. Bei einigen Tieren sind weitere Gewöhnungstage notwendig, bevor sie sich vollständig an die Verfahren gewöhnt haben; Tiere ohne Reaktion werden von einer weiteren Untersuchung ausgeschlossen. Nach der Handhabung oder Untersuchung der Tiere wird ihnen als Belohnung eine Leckerei gegeben.
    • 2) Ex-Copula-Reflextests. Die Ratten werden vorsichtig in einer Rückenlage festgespannt, wobei ihr vorderer Körperteil in das Innere eines Zylinders mit ausreichender Größe gegeben wird, um eine normale Kopf- und Pfotenpflege zu ermöglichen. Für eine 400-500 Gramm schwere Ratte beträgt der Durchmesser des Zylinders etwa 8 cm. Der hintere Körperteil und die Hinterpfoten werden mit einem nicht klebenden Material (Vetrap) festgehalten. Ein weiteres Stück Vetrap mit einem Loch darin, durch das die Glans Penis schlüpfen wird, wird über dem Tier befestigt, so dass die Vorhaut in einer zurückgezogenen Position gehalten wird. Die Penisreaktionen werden beobachtet, die typischerweise als Ex-Copula-Genitalreflextests bezeichnet werden. Typischerweise wird eine Reihe von Peniserektionen spontan innerhalb weniger Minuten nach dem Zurückziehen der Vorhaut stattfinden. Die normalen erektilen Reflexreaktionsarten sind u.a. Verlängerung, Schwellung, Becherbildung und Flip. Als Verlängerung wird eine Ausdehnung des Peniskörpers bezeichnet. Schwellung ist eine Ausdehnung der Glans Penis. Eine Becherbildung ist definiert als eine starke Erektion, bei der der distale Rand der Glans Penis sich vorübergehend aufweitet und einen Becher bildet. Ein Flip ist eine Dorsiflexion des Peniskörpers.
  • Grundlinien- und/oder Vehikeltests werden durchgeführt, um zu ermitteln, wie und ob ein Tier reagiert. Einige Tiere brauchen lange bis zur ersten Reaktion, während andere gar keine Reaktion zeigen. Während dieses Grundlinientests werden die Latenz bis zur ersten Reaktion, die Anzahl und die Art der Reaktionen aufgezeichnet. Der Testzeitrahmen beträgt 15 Minuten ab der ersten Reaktion.
  • Nach mindestens 1 Tag zwischen den Tests wird denselben Tieren die Testverbindung in einer Menge von 20 mg/kg verabreicht, und ihre Penisreflexe werden untersucht. Alle Untersuchungen werden auf Videoband aufgezeichnet und später ausgewertet. Die Daten werden gesammelt und durch Verwendung gepaarter 2-tailed t-Tests analysiert, um die Grundlinien- und/oder Vehikeltests mit Arzneistoffbehandlungstests für einzelne Tiere zu vergleichen. Gruppen von mindestens 4 Tieren werden eingesetzt, um die Streuung zu verringern.
  • Positive Kontrollen werden in jede Untersuchung einbezogen, um die Gültigkeit der Untersuchung sicherzustellen. Die Tiere können die Dosis durch eine Reihe von Verabreichungsarten erhalten, abhängig von der Art der durchzuführenden Untersuchung. Die Verabreichungsarten sind u.a. intravenös (IV), intraperitoneal (IP), subkutan (SC) und intrazerebral ventrikulär (ICV).
  • E. Modelle für die weibliche sexuelle Dysfunktion
  • Nagertests, die die weibliche sexuelle Empfänglichkeit betreffen, sind u.a. das Lordose-Verhaltensmodell und die direkte Beobachtung der Begattungsaktivität. Es existiert auch ein Urethrogenitalreflexmodell bei betäubten wirbelsäuledurchtrennten Ratten zur Messung des Orgasmus sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten. Diese und andere etablierte Tiermodelle für die weibliche sexuelle Dysfunktion werden bei McKenna KE et al., A Model For The Study of Sexual Function in Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Corp. Physiol 30): R1276-R1285, 1991; McKenna KE et al., Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40:151-156, 1991; und Takahashi LK et al., Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359: 194-207, 1985, beschrieben.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden getestet, und es wurde festgestellt, dass sie an den Melanocortin-4-Rezeptor binden. Allgemein wurde festgestellt, dass diese Verbindungen IC50-Werte von weniger als 2 μM besitzen. Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auch in dem Funktionstest getestet, und es wurde festgestellt, dass sie den Melanocortin-4-Rezeptor mit EC50-Werten von weniger als 1 μM aktivieren.
  • BEISPIELE FÜR EINE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG
  • Als eine spezielle Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung werden 5 mg von Beispiel 168 mit ausreichend feinteiliger Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zu ergeben, die in eine Hartgelatinekapsel der Größe 0 passt.
  • Als eine weitere spezielle Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung werden 2,5 mg von Beispiel 104 mit ausreichend feinteiliger Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zu ergeben, die in eine Hartgelatinekapsel der Größe 0 passt.
  • Als eine weitere spezielle Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung werden 10 mg von Beispiel 88 mit ausreichend feinteiliger Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zu ergeben, die in eine Hartgelatinekapsel der Größe 0 passt.

Claims (23)

  1. Eine Verbindung der Strukturformel I:
    Figure 01000001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei r 1 oder 2 ist, s 0, 1 oder 2 ist, 0, 1 oder 2 ist, p 0, 1 oder 2 ist, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Amidino, C1-4-Alkyliminoyl, C1-10-Alkyl, (CH2)n-C3-7-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Naphthyl und (CH2)n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (1) Pyridinyl, (2) Furyl, (3) Thienyl, (4) Pyrrolyl, (5) Oxazolyl, (6) Thiazolyl, (7) Imidazolyl, (8) Pyrazolyl, (9) Isoxazolyl, (10) Isothiazolyl, (11) Pyrimidinyl, (12) Pyrazinyl, (13) Pyridazinyl, (14) Chinolyl, (15) Isochinolyl, (16) Benzimidazolyl, (17) Benzofuryl, (18) Benzothienyl, (19) Indolyl, (20) Benzthiazolyl und (21) Benzoxazolyl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (1) Pyridinyl, (2) Furyl, (3) Thienyl, (4) Pyrrolyl, (5) Oxazolyl, (6) Thiazolyl, (7) Imidazolyl, (8) Pyrazolyl, (9) Isoxazolyl, (10) Isothiazolyl, (11) Pyrimidinyl, (12) Pyrazinyl, (13) Pyridazinyl, (14) Chinolyl, (15) Isochinolyl, (16) Benzimidazolyl, (17) Benzofuryl, (18) Benzothienyl, (19) Indolyl, (20) Benzthiazolyl und (21) Benzoxazolyl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Naphthyl, (CH2)n-Heteroaryl, (CH2)n-Heterocyclyl, (CH2)n-C3-7-Cycloalkyl, Halogen, OR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nC≡N, (CH2)nCO2R4, NO2, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH2)nNR4C(O)-Heteroaryl, (CH2)nC(O)NR4N(R4)2, (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4, O(CH2)nC(O)N(R4)2, CF3, CH2CF3, OCF3 und OCH2CF3, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl und C1-4-Alkoxy, und wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in R3 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, oder zwei Substituenten, wenn sie sich an derselben Methylen(CH2)-Gruppe befinden, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um eine Cyclopropylgruppe zu bilden, jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Heteroaryl, (CH2)n-Naphthyl, (CH2)n-Heterocyclyl, (CH2)nC3-7-Cycloalkyl und (CH2)nC3-7-Bicycloalkyl, wobei Alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy, oder zwei R4-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 8-gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, enthält, jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Naphthyl, (CH2)n-Heteroaryl und (CH2)n-C3-7-Cycloalkyl, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, Alkyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, und wobei jedes beliebige Methylen (CH2) in R5 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, oder zwei R5-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 8-gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, enthält, und X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, (CH2)n-C3-8-Cycloalkyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Naphthyl, (CH2)n-Heteroaryl, (CH2)n-Heterocyclyl, (CH2)nC≡N, (CH2)nCON(R5R5), (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOR5, (CH2)nNR5C(O)R5, (CH2)nNR5CO2R5, (CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (CH2)nNR5SO2R5, (CH2)nS(O)pR5, (CH2)nSO2N(R5)(R5), (CH2)nOR5, (CH2)nOC(O)R5, (CH2)nOC(O)OR5, (CH2)nOC(O)N(R5)2, (CH2)nN(R5)(R5) und (CH2)nNR5SO2N(R5)(R5), wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, und wobei jedes beliebige Methylen (CH2) in X unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, (CH2)0-1C3-6-Cycloalkyl und (CH2)0-1-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R2 Phenyl oder Thienyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 3, wobei R2 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3.
  5. Die Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-Naphthyl, (CH2)n-Heteroaryl, (CH2)nC3-8-Cycloalkyl und (CH2)n-Heterocyclyl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, Cycloalkyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, und wobei jede beliebige Methylen(CH2)-Gruppe in X unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl.
  6. Die Verbindung nach Anspruch 5, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (CH2)0-1-Phenyl, (CH2)0-1-Heteroaryl und (CH2)0-1-Heterocyclyl, wobei Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, und CH2 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl.
  7. Die Verbindung nach Anspruch 6, wobei X Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3.
  8. Die Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei r 1 oder 2 ist und s 1 ist.
  9. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel IIa oder IIb mit der angegebenen relativen stereochemischen trans-Konfiguration:
    Figure 01050001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei r 1 oder 2 ist, n 0, 1 oder 2 ist, p 0, 1 oder 2 ist, R1 Wasserstoff, Amidino, C1-4-Alkyliminoyl, C1-6-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, (CH2)0-1-Phenyl oder (CH2)0-1-Heteroaryl ist, wobei Phenyl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, und Alkyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3 und Oxo, R2 Phenyl oder Thienyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3, jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, (CH2)n-Heteroaryl, (CH2)n-Heterocyclyl, Halogen, OR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nC≡N, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH2)nNR4C(O)-Heteroaryl, (CH2)nC(O)NR4N(R4)2, (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4, O(CH2)nC(O)N(R4)2, CF3, CH2CF3, OCF3 und OCH2CF3, wobei Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl und C1-4-Alkoxy, und wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in R3 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, oder zwei Substituenten, wenn sie sich an derselben Methylen(CH2)-Gruppe befinden, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um eine Cyclopropylgruppe zu bilden, jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl, Phenyl, Heteroaryl, (CH2)0-1-Heterocyclyl und C3-6-Cycloalkyl, wobei Alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy, oder zwei R4-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 8-gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, enthält, und X Phenyl oder Heteroaryl ist, wobei jedes davon gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R3.
  10. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel IIIa oder IIIb mit der angegebenen relativen stereochemischen trans-Konfiguration:
    Figure 01070001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei r 1 oder 2 ist, R1 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder (CH2)0-1-Phenyl ist, jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, (CH2)0-1-Heteroaryl, (CH2)0-1-Heterocyclyl, Halogen, OR4, (CH2)0-1N(R4)2, (CH2)0-1C≡N, (CH2)0-1CO2R4, (CH2)0-1NR4SO2R4, (CH2)0-1SO2N(R4)2, (CH2)0-1S(O)pR4, (CH2)0-1NR4C(O)N(R4)2, (CH2)0-1C(O)N(R4)2, (CH2)0-1NR4C(O)R4, (CH2)0-1NR4CO2R4, (CH2)0-1NR4C(O)-Heteroaryl, (CH2)0-1C(O)NR4N(R4)2, (CH2)0-1C(O)NR4NR4C(O)R4, O(CH2)0-1C(O)N(R4)2, CF3, CH2CF3, OCF3 und OCH2CF3, wobei Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkyl, Trifluormethyl und C1-4-Alkoxy, und wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in R3 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, oder zwei Substituenten, wenn sie sich an derselben Methylen(CH2)-Gruppe befinden, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um eine Cyclopropylgruppe zu bilden, und jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl, Phenyl, Heteroaryl, (CH2)0-1-Heterocyclyl und C3-6-Cycloalkyl, wobei Alkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy, oder zwei R4-Gruppen zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 8-gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem bilden, das gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NC1-4-Alkyl, enthält.
  11. Die Verbindung nach Anspruch 10, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01090001
    Figure 01100001
    Figure 01110001
    Figure 01120001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Die Verbindung nach Anspruch 11, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 01130001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. Die Verbindung nach Anspruch 12, die ist:
    Figure 01130002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  14. Die Verbindung nach Anspruch 12, die ist:
    Figure 01140001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  15. Die Verbindung nach Anspruch 12, die ist:
    Figure 01140002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  17. Eine Kombination aus einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem zweiten Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Insulin-Sensibilisator, einem Insulin-Mimetikum, einem Sulfonylharnstoff, einem α-Glucosidase-Inhibitor, einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, einem serotonergen Mittel gegen Fettleibigkeit, einem β3-Adrenorezeptor-Agonisten, einem Neuropeptid-Y1- oder -Y5-Antagonisten, einem Pankreas-Lipase-Inhibitor, einem Melanin-Concentrating-Hormone-Rezeptor-Antagonisten und einem Kannabinoid-CB1-Rezeptor-Antagonisten oder inversen Agonisten, zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verabreichung.
  18. Eine Kombination aus einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem zweiten Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem cyclisches GMP-selektiven Typ-V-Phosphodiesterase-Inhibitor, einem α2-adrenergen Rezeptor-Antagonisten und einem dopaminergen Mittel, zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verabreichung.
  19. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  20. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Fettleibigkeit, Diabetes mellitus, Hypertension, Hyperlipidämie, Osteoarthritis, Krebs, Gallenblasenerkrankung, Schlaf-Apnoe, Depression, Angst, Zwangsneurosen, Neurosen, Schlaflosigkeit/Schlafstörung, Drogenmissbrauch, Schmerz, männlicher und weiblicher sexueller Dysfunktion, einschließlich Impotenz, Verlust der Libido und erektiler Dysfunktion, Fieber, Entzündung, Immunmodulation, rheumatoider Arthritis, Hautbräunung, Akne und anderen Hauterkrankungen, neuroprotektiver und kognitiver und Gedächtnisverbesserung, einschließlich der Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  21. Die Verwendung einer Kombination nach Anspruch 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.
  22. Die Verwendung einer Kombination nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes oder Fettleibigkeit.
  23. Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz davon das Hydrochloridsalz ist.
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