RS63203A - Acilovani derivati piperidina kao agonisti receptora melanokortina-4 - Google Patents

Acilovani derivati piperidina kao agonisti receptora melanokortina-4

Info

Publication number
RS63203A
RS63203A YU63203A YUP63203A RS63203A RS 63203 A RS63203 A RS 63203A YU 63203 A YU63203 A YU 63203A YU P63203 A YUP63203 A YU P63203A RS 63203 A RS63203 A RS 63203A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
treatment
preparation
compounds
mmol
Prior art date
Application number
YU63203A
Other languages
English (en)
Inventor
Feroze Ujjainwalla
Lin Chu
Mark T. Goulet
Bonnie Lee
Daniel Warner
Matthew J. Wyvratt
Original Assignee
Merck & Co.Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co.Inc. filed Critical Merck & Co.Inc.
Publication of RS63203A publication Critical patent/RS63203A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

Izvesni novi N-acilovani derivati piperidina supstituisani na položaju 4 su agonisti humanog(ih) receptora melanokortina i posebno, selektivni su agonisti humanog melanokortin-4 receptora (MC-R4). Zbog toga su kroisni u lečenju, kontroli ili prevenciji bolesti ili poremećaja koji odgovaraju na aktivaciju MC-R4, kao što su gojaznost, dijabetes, seksualne disfunkcije, uključujući erektivnu disfunkciju i seksualne disfunkcije žene.

Description

ACILOVANI DERIVATI PIPERIDINA KAO AGONISTI
RECEPTORA MELANOKORTINA-4
OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na acilovane derivate piperidina, njihovu sintezu i njihovo korišćenje kao agonista receptora melanokortina (MC-R). Određenije, jedinjenja ovog pronalaska su selektivni agonisti receptora melanokortina-4 (MC-4R) i zato su korisni za lečenje poremećaja, koji se tiču aktivacije MC-4R, kao što su gojaznost, dijabetes, muška seksualna disfunkcija i ženska seksualna disfunkcija.
STANJE TEHNIKE
Poznato je da peptidi, koji su dobijeni iz pro-opiomelanokortina (POMC), utiču na unos hrane. Nekolicina redova dokaza govori u prilog tvrdnje da receptori, iz porodice receptora melanokortina (MC-R), kupiovani sa G-proteinom (GPCRi), od kojih se nekolicina ekspresuje u mozgu, predstavljaju mete peptida, dobijenih iz POMC-a, koji su uključeni u kontrolu unosa hrane i metabolizma. Specifični pojedinačni MC-R-i, koji mogu predstavljati ciljni objekat kontrole gojaznosti, nisu još identifikovani, mada dokazni materijal pokazuje da je MC-4R signalizacija važna u ispoljavanju ponašanja u vezi sa ishranom (S.Q. Giraudo i sar., "Feeding effects of hvpothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands," Brain Research, 80:302-306 (1998)).
Dokazi za uključenost MC-R-a u gojaznost, uključuju sledeće: i) miš zamorac (A<77>), koji ektopično ekspresuje antagoniste MC-1R, MC-3R i —4R je gojazan, što pokazuje da blokiranje delovanja ova tri MC-R-a može dovesti do hiperfagije i metaboličkih poremećaja; ii) miševi, kod kojih je uklonjen MC-4R (D. Huszar i sar., Cell, 88:131-141 (1997)), ponavljaju fenotip miša zamorca, pa su i ovi miševi gojazni; iii) ciklički heptapeptid MT-II (ne-selektivni MC-1R ,-3R, -4R i -5R agonist), injektovan intracerebroventrikularno (ICV), glodarima, redukuje unos hrane u nekoliko modela ishrane životinja (NPY,ob/ ob, zamorac,u postu), dok ICV injektovan SHU-9119 (anatgonist MC-3R-a i 4R-a; agonist MC-1R-a i -5R-a) obrće ovaj efekat i može izazvati hiperfagiju; iv) izloženo je da hronični intraperitonealni tretman Zucker gojaznih pacova sa a-NDP-MSH derivatom (HP228) aktivira MC-1R, -3R, -4R i -5R, i smanjuje unos hrane i dobijanje na telesnoj težini, u toku vremenskog perioda od 12 nedelja (I. Corcos i sar., "HP228 is a potent agonist of melanocortin recptor-4 and significantlv attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats/' Societv tor Neuroscience Abstracts, 23: 673 (1997)).
Do sada je identifikovano pet različitih MC-R-a, koji se ekspresuju u različitim tkivima. MC-1R je u početku bio karakterisan dominantnim viškom funkcionalnih mutacija na ekstenzionom položaju, koji utiče na boju kože, putem kontrolisanja konverzije feomelanina u eumelanin, posredstvom kontrole tirozinaze. MC-1R se uglavnom ekspresuje u melanocitima. MC-2R se ekspresuje u nadbubrežnoj žlezdi i predstavlja ACTH receptor. MC-3R se ekspresuje u mozgu, crevu i placenti i može biti uključen u kontrolu unosa hrane i termogeneze. MC-4R se ekspresuje isključivo u mozgu, a pokazalo se da njegova inaktivacija izaziva gojaznost (A. Kask, i sar., "Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats," Biochem. Biophvs. Res. Commun., 245:90-93 (1998)). MC-5R se ekspresuje u mnogim tkivima, uključujući belo salo, placentu i egzokrine žlezde. Nizak nivo ekspresije takođe se zapaža u mozgu. Miševi, kojima je uklonjen MC-5R, pokazuju smanjenu proizvodnju lipida lojne žlezde (Chen i sar., Cejl, 91:789-798 (1997)).
Erektivna disfunkcija označava medicinsko stanje nesposobnosti postizanja erekcije penisa, koja je dovoljna za uspešan seksualni odnos. Izraz "impotencija" češće se koristi za opis preovlađujućeg stanja. Približno 140 miliona muškaraca širom sveta, a prema studiji Nacionalnog Instituta za zdravlje, oko 30 miliona američkih muškaraca, pati od impotencije ili erektivne disfunkcije. Utvrđeno je da se poslednji broj može povećati na 47 milona muškaraca posle 2000. godine. Erektivna disfunkcija može poticati ili od organskih ili od psihogenih uzroka, pri čemu je oko 20% takvih slučajeva čisto psihogenog porekla. Erektivna disfunkcija povećava se od 40% u 40. godini do 67% u 75. godini, pri čemu se 75% disfunkcije javlja kod muškaraca sa preko 50 godina života. Uprkos čestoj pojavi ovog stanja, samo mali broj pacijenata prihvata lečenje, zbog postojanja alternativa lečenju, kao što su injekcione terapije, implantacija penisnih proteza i vakuumske pumpe, koje su podjednako neprijatne [za diskusiju, vidi "ABC of sexual health - erectile dvsfunction," Brit. Med. J. 318:387-390 (1999)]. Tek odnedavno, postaju komercijalno dostupni mnogo održiviji modaliteti lečenja, posebno oralno aktivni agensi, kao što je sildenafil citrat, kog prodaje Pfizer, pod brand imenom Viagra®. (Vidi "Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction," Exp. Opin. Ther. Patents 9:1689-1696
(1999)). Sildenafil je selektivni inhibitor fosfodiesteraze tipa V (PDE-V), izoenzima ciklične-GMP-specifične fosfodiesteraze [vidi R.B.Moreland i sar., Sildenafil: A Novel Inhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cells," Life Sci., 62:309-318 (1998)]. Pre puštanja na tržište Viagre, manje od 10% pacijenata, koji pate od erektvne disfunkcije je prihvatalo tečenje. Sildenafil je, takođe, klinički ispitan za lečenje ženske seksualne disfunkcije.
Pravno regulisano odobrenje korišćenja Viagre® za oralno lečenje erektivne disfunkcije, osnažilo je napore za pronalaženje još efikasnijih metoda za lečenje erektivne disfunkcije. Nekoliko dodatnih selektivnih PDE-V inhibitora je u fazi kliničkih ispitivanja. UK-114542 je sildenafil, potpomognut od Pfizera, sa navodno poboljšanim karakteristikama. Za Tadalafil ili IC-351 (ICOS Corp.) se tvrdi da ima veću selektivnost za PDE-V u odnosu na PDE-VI, nego sildenafil. Drugi PDE-V inhibitori uključuju vardenafil od Bayera, M-54033 i M-54018 od Mochida Pharmaceutical Co., i E-4010 od Eisai Co., Ltd.
Opisani su i drugi farmaceutski pristupi lečenju erektivne disfunkcije [vidi, npr., "Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dvsfunction," Drug News & Perspectives, 9:572-575 (1996); "Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction,<:>' Current Opinion in Uroloqy, 7:349-353 (1997)]. Proizvod, koji je u fazi kliničkog razvoja, od strane Zonagena, jeste oralna formulacija antagonista alfa-adrenoreceptora, fentolamin mezilata, pod brand imenom Vasomax®. Vasomax® je, takođe, bio ispitan za lečenje ženske seksualne disfunkcije.
Lekovi za lečenje erektivne disfunkcije deluju ili periferno ili centralno. Oni su, takođe, klasifikovani prema tome da li "izazivaju" seksualni odgovor ili "olakšavaju" seksualni odgovor na prethodnu stimulaciju [za diskusiju, vidi "A Trerapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dvsfunction: An Evolutionan/Imperative," Int. J. Impotence Res., 9:115-121
(1997)]. Dok sildenafil i fentolamin deluju periferno i smatraju se sredstvima za "pojačavanje" ili "olakšavanje" seksualnog odgovora na erotsku stimulaciju, sildenafil se pokazao efiasnim u oba slučaja, blage organske i psihogene erektivne disfunkcije. Sildenafil počinje da deluje 30-60 minuta posle oralne doze sa efektom, koji traje oko 4 sata, dok fentolaminu treba 5-30 minuta za početakće\ ovan\ a,uz trajanje od 2 sata. lako je sildenafil efikasan kod najvećeg broja pacijenata, potrebno je relativno dugo vreme da jedinjenje pokaže željene efekte. Izgleda da je brže-delujući fentolamin manje efikasan, a i delovanje mu kraće traje u poređenju sa sildenafilom. Oralni sildenafil je efikasan u oko 70% muškaraca, koji ga uzimaju, dok se adekvatan odgovor sa fentolaminom zapaža samo kod 35-40% pacijenata. Da bi bila efikasna oba jedinjenja zahtevaju erotsku stimulaciju. Budući da sildenafil indirektno povećava protok krvi u sistemskoj cirkulaciji, putem efekta nitratnog oksida na pojačanje relaksacije glatkih mišića, on je kontraindikovan za pacijente sa nestabilnim stanjem srca ili kardiovaskularnom bolešću, posebno za pacijente, koji uzimaju nitrate, kao što je nitroglicerin, za lečenje angine. Drugi štetni efekti, koji su u vezi sa kliničkom upotrebom sildenafila, uključuju glavobolju, crvenilo, dispepsiju i "nenormalne vizije", pri čemu je ovo poslednje posledica inhibicije izoenzima fosfodieseraze tipa VI (PDE-VI), ciklične-GMP-specifične fosfodiesteraze, koji se koncentrišu u retini. "Abnormalna vizija" se definiše kao blaga i prolazna "plavičasta" nijansa u vidnom polju, ali isto tako i kao pojačana osetljivost na svetlost ili kao magličasto crvena vizija.
Utvrđeno je da sintetski agonisti receptora melanokortina (melanotropni peptidi) izazivaju erekciju kod muškaraca sa psihogenom erektivnom disfunkcijom [Vidi H. VVessells i sar., "Svnthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psvhogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study," J. Urol., 160:389-393
(1998); Fifteenth American Peptide Symposium, June 14-19, 1997 (Nashville TN)]. Izgleda da aktivacija receptora melanokortina u mozgu izaziva normalnu stimulaciju seksualnog nadražaja. U prethodnoj studiji, analog ct-melanocit-stimulišućeg hormona, koji deluje centralno, melanotan-ll (MT-II), pokazuje 75%-tni deo odgovora, što je slično rezultatima, koji su dobijeni sa apomorfinom, kada se injiciraju intramuskularno ili subkutano muškarcima sa psihogenom erektivnom disfunkcijom. MT-II je sintetski ciklički heptapeptid, Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2, koji sadrži 4-10 vezujućih regiona melanokortinskog receptora, koji su zajednički za a-MSH i adrenokortikotropin, ali sa laktamskim mostom. On je ne-selektivni agonist MC-1R-a, -3R-a, -4R-a i -5R-a (Dorr i sar., Life Sciences, Vol. 58, 1777-1784, 1996). MT-II (takođe označen kao PT-14) (Erectide®) prisutan je posredstvom Palatin Technologies, Inc. i TheraTech, Inc., u fazi kliničkog razvoja, kao ne-penisna subkutana injekciona formulacija. Smatra se da je "inicijator" seksualnog odgovora. Vreme otpočinjanja erekcije sa ovim lekom je relativno kratko (10-20 minuta), sa trajanjem delovanja od približno 2.5 sata. Sporedne štetne reakcije, koje su zapažene sa MT-II, uključuju mučninu, crvenilo, gubitak apetita, napinjanje i zevanje, i mogu biti posledica aktivacije MC-1R-a, MC-2R-a, MC-3Ra i/ili MC-5R-a. MT-II se mora primenjivati parenteralno, na primer, subkutanim, intravenskim ili intramuskularnim putem, budući da se on ne apsorbuje u sistemsku cirkulaciju, kada se daje oralnim putem.
Erekogene karakteristike MT-ll-a očigledno nisu ograničene na slučajeve psihogene erektivne disfunkcije kod onih muškaraca, koji imaju različite organske faktore rizika, koji se razvijaju usled penisnih erekcija posle subkutanih injekcija jedinjenja; štaviše, nivo seksualne želje je značajno viši nakon primene MT-II, nego nakon primene placeba [vidi H. VVessells, "Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dvsfunction/' Urologv, 56:641-646 (2000)].
Smeše melanotropnih peptida i metode za lečenje psihogene erektivne disfunkcije izložene su u U.S. Patentu No. 5,576,290, koji pripada Competitive Technologies. Metode za stimulaciju seksualnog odgovora kod žena, korišćenjem melanotropnih peptida, izloženi su u U.S. Patentu No. 6,051,555.
Derivati spiropiperidina i piperidina bili su prikazani u WO 99/64002 (16. decembar 1999.); WO 00/74679 (14. decembar 2000.); WO 01/70708 (27. septembar 2001.); WO 01/70337 (27. septembar 2001.) i WO 01/91752 (6. decembar 2001.), kao agonisti receptora melanokortina, a posebno kao. selektivni agonisti MC-4R receptora, pa su zato korisni za lečenje bolesti i poremećaja, kao što su gojaznost, dijabetes i seksualna disfunkcija, uključujući erektivnu disfunkciju i seksualnu disfunkciju kod žena.
Zbog nerazrešenih nedostataka različitih farmakoloških agenasa, koji su prethodno razmatrani, u ovoj oblasti medicine postoji stalna potreba za poboljšanjem metoda i smeša za lečenja pojedinaca, koji pate od psihogene i/ili organske disfunkcije. Takve metode imale bi širu primenjivost, povećanu pogodnost i jednostavnost primene, kratak početak delovanja, srazmerno dugo trajanje delovanja i minimalne sporedne efekte, sa nekoliko kontraindikacija, ako se uporede sa agensima, koji su trenutno raspoloživi.
Zato je cilj ovog pronalaska da obezbedi acilovane derivate piperidina, koji su agonisti melanokortinskog receptora, i zato su korisni za lečenje gojaznosti, dijabetesa, muške seksualne disfunkcije i ženske seksualne disfunkcije.
Drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi acilovane derivate piperidina, koji su selektivni agonisti receptora melanokortina-4 (MC-4R).
Sledeći cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutske smeše, koje sadrže agoniste melanokortinskog receptora, iz ovog pronalaska, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Još jedan cilj ovog pronalaska je obezbeđivanje metoda za lečenje ili prevenciju poremećaja, bolesti ili stanja, koji se tiču aktivacije receptora melanokortina-4, kod sisara, kojima je to lečenje potrebno, putem primene jedinjenja i farmaceutskih smeša ovog pronalaska.
Zatim, cilj ovog pronalaska je da se obezbede metode za lečenje ili prevenciju gojaznosti, šećerne bolesti, muške seksualne disfunkcije i ženske seksualne disfunkcije, putem primene jedinjenja i farmaceutskih smeša ovog pronalaska sisaru, kome to treba.
Dalje, cilj ovog pronalaska je obezbeđivanje metoda za lečenje erektivne disfunkcije, primenom jedinjenja i farmaceutskih smeša ovog pronalaska, sisaru, kom je to potrebno.
Ovi i drugi ciljevi postaće jasno očigledni iz detaljnog opisa, koji sledi.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na nove 4-supstituisane N-acilovane piperidine, sa strukturnom formulom I:
Ovi acilovani derivati piperidina su efikasni kao agonisti receptora melanokortina, a posebno su efikasni kao selektivni agonisti melanokortin-4 receptora (MC-4R). Iz tog razloga, oni su korisni za lečenje i/ili prevenciju poremećaja, koji se tiču aktivacije MC-4R, kao što su gojaznost, dijabetes, kao i muška i ženska seksualna disfunkcija, a posebno muška erektivna disfunkcija.
Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na farmaceutske smeše, koje sadrže jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na metode za lečenje ili prevenciju poremećaja, bolesti ili stanja, koji se tiču aktivacije receptora melanokortina-4, kod sisara, kome je to potrebno, putem primene jedinjenja i farmaceutskih smeša ovog pronalaska.
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na metode za lečenje ili prevenciju gojaznosti, šećerne bolesti, muške seksualne disfunkcije i ženske seksualne disfunkcije, putem primene jedinjenja i farmaceutskih smeša ovog pronalaska.
Ovaj pronalazak se odnosi i na metode za lečenje erektivne disfunkcije, primenom jedinjenja i farmaceutskih smeša ovog pronalaska.
Ovaj pronalazak se isto tako odnosi na metode za lečenje erektivne disfunkcije, primenom jedinjenja i farmaceutskih smeša ovog pronalaska, u kombinaciji sa terapeutski efektivnom količinom drugog agensa, za koji je poznato da je koristan u lečenju navedenog stanja.
Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na metode za lečenje ili prevenciju gojaznosti, primenom jedinjenja ovog pronalaska, u kombinaciji sa terapeutski efektivnom količinom drugog agensa, za koji je poznato da je koristan za prevenciju ili lečenje navedenog stanja.
Ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na metode za lečenje ili prevenciju šećerne bolesti, primenom jedinjenja ovog pronalaska, u kombinaciji sa terapeutski efektivnom količinom drugog agensa, za koji je poznato da je koristan za prevenciju ili lečenje navedenog stanja.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na 4-supstituisane N-acilovane derivate piperidina, koji su korisni kao agonisti receptora melanokortina, posebno, kao selektivni agonisti MC-4R-a. Jedinjenja ovog pronalaska opisana su strukturnom formulom I:
iii njihovom farmaceutski prihvatljivom solju;
gde je:
r 1 ili 2;
s 0, 1 ili 2;
n 0, 1 ili 2;
p 0, 1 ili 2;
R<1>je odabran iz grupe, koju čine:
vodonik,
amidino, C^alkiliminoil, C^alkil, (C<H>2)n-C3.7cikloalkil, (CH2)n-fenil, (CH2)n-naftil, i (CH2)n-heteroaril, pri čemu je heteroaril odabran iz grupe, koju čine:
(1) piridinil,
(2) furil,
(3) tienil,
(4) pirolil,
(5) oksazolil,
(6) tiazolil,
(7) imidazolil,
(8) pirazolil,
(9) izoksazolil, (10) izotiazolil, (11) pirimidinil, (12) pirazinil, (13) piridazinil,
(14) hinolil,
(15) izohinolil, (16) benzoimidazolil, (17) benzofuril, (18) benzotienil,
(19) indolil,
(20) benzotiazolil, i (21) benzoksazolil;
u kojima su fenil, naftil i heteroaril nesupstituisani ili supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>: a alkil i cikloalkil su nesupstituisani ili supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>i okso;
R<2>je odabran iz grupe, koja je sastavljena od
fenila,
naftila i
heteroarila, gde je heteroaril, odabran iz grupe, koju čine:
(1) piridinil,
(2) furil,
(3) tienil,
(4) pirolil,
(5) oksazolil,
(6) tiazolil,
(7) imidazolil,
(8) pirazolil,
(9) izoksazolil,
(10) izotiazolil,
(11) pirimidinil,
(12) pirazinil,
(13) piridazinil,
(14) hinolil,
(15) izohinolil,
(16) benzoimidazolil,
(17) benzofuril,
(18) benzotienil,
(19) indolil,
(20) benzotiazolil, i
(21) benzoksazolil;
u kojima su fenil, nafti) i heteroaril nesupstituisani ili supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>;
svaki R<3>je nezavisno odabran iz grupe, koju čine:
C^alkil,
(CH2)n-<f>enil,
(CH2)n-naftil,
(CH^-heteroaril,
(CH2)n-heterociklil,
(C<H>2)nC3.7cikloalkil,
halogen,
OR<4>,
(CH2)nN(R\,
(Cr-ynC=N,
(CH2)nC02R<4>,
N02,,
(CH2)nNR<4>S02R<4>
(CH2)nS02N(R<4>)2,
(CH2)nS(0)pR4,
(CH2)nNR<4>C(0)N(R<4>)2,
(CH2)nC(0)N(R<4>)2,
(CH2)nNR<4>C(0)R<4>,
(CH2)nNR<4>C02R<4>,
(CH2)JNR<4>C(0)-heteroaril,
(CH2)nC(0)NR<4>N(R<4>)2,
(CH^^ONR^R'C^R<4>,
0(CH2)nC(0)N(R<4>)2,
CF3,
CH2CF3,
OCF3 i
OCH2CF3;
u kojoj je heteroaril kao što je prethodno definisan; fenil, naftil, heteroaril, cikloalkil i heterociklil su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksi, okso, C^alkila, trifluorometila i C^alkoksi; i u kojima je bilo koji metilenski (CH2) atom ugljenika uR<3>nesupstituisan ili supstituisan sa jednom do dve grupe, koje su nezavisno odabrane od halogena, hidroksi i C,.4alkila; ili se dva supstituenta, kada su na istoj metilen (CH2) grupi, udružuju sa atomom ugljenika, za koji vezani, kako bi obrazovali ciklopropil grupu;
svaki R<4>je nezavisno odabran iz grupe, koja se sastoji od:
vodonika,
C^alkila,
(Cr-yn-fenila,
(CH2)n-heteroaril,
(CH2)n-naftila,
(CH2)n-heterociklila,
(CH^C^TCikloalkila i
(CH2)nC3.7bicikloalkila;
gde su alkil, fenil, heteroaril, heterociklil i cikloalkil nesupstituisani ili supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od halogena, C^alkila, hidroksi i C^alkoksi; ili dve R<4>grupe zajedno sa atomom, za koji su vezani, obrazuju 4- do 8-člani mono- ili biciklični prstenasti sistem, koji opciono sadrži dodatni heteroatom, koji je odabran od O, S i NCv4alkil;
svaki R<5>je nezavisno odabran iz grupe, koja se sastoji od:
vodonika,
Cv8alkila,
(C<H>2)n<-f>enila,
(CH2)n-naftila,
(CH2)n-heteroarila i
(C<H>2)nC3.7cikloalkila;
gde je heteroaril, kao što je prethodno definisan; fenil, naftil i heteroaril nesupstituisani ili supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>; alkil i cikloalkil su nesupstituisani ili supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>i okso; i gde je bilo koji metilen (CH2) u R<5>nesupstituisan ili supstituisan sa jednom do dve grupe, koje su nezvisno odabrane od halogena, hidroksi i C^alkila; ili dve R<5>grupe zajedno sa atomom, za koji su vezani, obrazuju 5- do 8-člani mono-ili biciklički prstenasti sistem, koji opciono sadrži dodatni heteroatom, koji je odabran od O, S i NC^alkila;
X je odabran iz grupe, koja se sastoji od:
C^alkila,
(CH2)nC3.8cikloalkila,
(C<H>2)n<-f>enila, (CH2)n-naftila, (CH2)n-heteroarila, (CH2)n-heterociklila, (CH2)nC^N, (CH2)nCON(R<5>R<5>), (CH2)nC02R<5>, (C<H>2)nCOR<5>, (CH2)nNR<5>C(0)R<5>, (CH2)nNR5C02R5, (CH2)nNR<5>C(0)N(R<5>)2, (CH2)nNR5S02R5, (CH2)nS(0)pR<5>, (CH2)nS02N(R<5>)(R<5>), (CH2)nOR<5>, (CH2)nOC(0)R<5>, (CH2)nOC(0)OR<5>, (CH2)nOC(0)N(R<5>)2, (CH2)nN(R<5>)(R<5>) i
(CH^NR'SO.NfR^CR<5>); gde je heteroaril, kao što je prethodno definisan; fenil, naftil i heteroaril su nesupstituisani ili supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>; alkil, cikloalkil i heterociklil su nesupstituisani ili supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>i okso; i gde je bilo koji metilen (CH2) u X nesupstituisan ili supstituisan sa
jednom do dve grupe, koje su nezavisno odabrane od halogena, hidroksi i C,.4alkila; i
Y je odabran iz grupe, sastavljene od:
vodonika,
Cv8alkila,
C^alkenila,
(CH2)nC3.8cikloalkila:
(C<H>2)n<-f>enila,
(CH2)n-naftila,
(CH2)n-heteroarila i
(CH2)n-heterociklila;
gde je heteroaril, kao što je prethodno definisan; fenil, naftil i heteroaril su nesupstituisani ili supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>; alkil, cikloalkil i heterociklil su opciono supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>i okso; i gde je bilo koji metilen (CH2) u Y nesupstituisan ili supstituisan sa jednom do dve grupe, koje su nezavisno odabrane od halogena, hidroksi i C^alkila.
U jednom ostvarenju jedinjenja sa strukturnom formulom I, R<1>je odabran iz grupe, koja je sastavljena od vodonika, C^alkila, (CH2)tMC3.6cikloa!kila i (CH2)0.,-fenila; pri čemu je fenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>; a alkil i cikloalkil su opciono supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>i okso.
U drugom ostvarenju jedinjenja sa strukturnom formulom I, R<2>je fenil ili tienil, koji je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>. U klasi ovog ostvarenja, R<2>je fenil, koji je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane odR<3>.
U trećem ostvarenju jedinjenja sa strukturnom formulom I, X je odabran iz grupe, koja se sastoji od:
(CH2)n-fenila,
(CH2)n-naftila,
(CH2)n-heteroarila,
(C<H>2)nC3.8cikloalkila i
(CH2)n-heterociklila;
gde je heteroaril kao što je prethodno definisan, a fenil, naftil i heteroaril su opciono supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>; cikloalkil i heterociklil su opciono supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>i okso; i gde je bilo koja metilen (CH2) grupa u Y nesupstituisana ili supstituisana sa jednom do dve grupe, koje su nezavisno odabrane od halogena, hidroksi i C^alkila. U klasi ovog ostvarenja, X je odabran iz grupe, koja se sastoji od (CH2)0.1-fenila, (CH^,-heteroarila, (CH2)0.1-heterociklila; pri čemu su fenil i heteroaril su opciono supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>; heterociklil je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>i okso; a CH2je nesupstituisan ili supstituisan sa jednom do dve grupe, nezavisno odabrane od halogena, hidroksi i C,.4alkila. U podklasi ove klase, X je fenil, koji je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>.
U četvrtom ostvarenju jedinjenja sa formulom I, Y je vodonik.
U jednom daljem ostvarenju jedinjenja sa strukturnom formulom I, r je 1 ili 2, a s je 1.
U još jednom ostvarenju jedinjenja ovog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja sa strukturnom formulom Ha ili llb naznačene relativne stereohemijske konfiguracije, koja imatransorijentaciju R<2>i piperidinkarbonil supstituenate:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
gde je:
r 1 ili 2;
n 0, 1 ili 2;
p 0, 1 ili 2;
R<1>je vodonik, amidino, C^alkiliminoil, C^alkil, C^cikloalkil, (CHJ^fenil, (CH2)0.1 heteroaril; pri čemu su fenil i heteroaril nesupstituisani ili supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>, a alkil i cikloalkil su nesupstituisani ili supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>i okso;
R<2>je fenil ili tienil, koji je opciono supstituisan sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>;
svaki R<3>je nezavisno odabran iz grupe, koju čine:
C^alkil,
(CH2)n-heteroaril,
(CH2)n-heterociklil,
halogen,
OR<4>,
(CH2)nN(R\,
(CH^ON,
(CH2)nC02R<4>,
(CH2)nNR4S02R4
(CH^SO^R<4>),,
(CH2)nS(0)pR<4>,
(CH2)nNR<4>C(0)N(R<4>)2l
(CH2)nC(0)N(R<4>)2,
(CH2)nNR<4>C(0)R<4>,
(CH2)nNR<4>C02R<4>,
(CH2)nNR<4>C(0)-heteroaril,
(CH^CCCONR^R<4>),,
(CH2)nC(0)NR<4>NR<4>C(0)R<4>,
0(CH2)nC(0)N(R<4>)2,
CF3,
CH2CF3,
OCF3 i
OCH2CF3;
u kojima je heteroaril kao što je prethodno definisan; fenil, nafti!, heteroaril, cikloalkil i heterociklil su nesupstituisani iii supstituisani sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksi, okso, C^alkila, trifluorometila i CV4alkoksi; i u kojima je bilo koja metilen (CH2) grupa u R<3>nesupstituisana ili supstituisana sa jednom do dve grupe, koje su nezavisno odabrane od halogena, hidroksi i C,.4alkila; ili se dva
supstituenta, kada su na istoj metilenskoj (CH2) grupi, udružuju sa atomom ugljenika, za koji vezani, kako bi obrazovali ciklopropil grupu;
svaki R<4>je nezavisno odabran iz grupe, koja se sastoji od:
vodonika,
C^alkila,
fenila,
heteroarila,
(CH-^heterociklila i
C3.6cikIoalkila;
gde su alkil, fenil, heteroaril, heterociklil i cikloalkil nesupstituisani ili supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od halogena, C^alkila, hidroksi i CV4alkoksi; ili dve R<4>grupe zajedno sa atomom, za koji su vezani, obrazuju 4- do 8-člani mono- ili biciklični prstenasti sistem, koji opciono sadrži dodatni heteroatom, koji je odabran od O, S i NCV4alkila; i
X je fenil ili heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od R<3>.
U još jednom ostvarenju jedinjenja ovog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja sa strukturnom formulom lila ili lllb, naznačene relativne stereohemijske konfiguracije, koji imajutransorijentaciju fenila i piperidinkarbonil supstituenata:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gde je:
r 1 ili 2:
R<1>je vodonik, C^alkil ili (CH^fenil;
svaki R<3>je nezavisno odabran iz grupe, koju čine:
C^aikil,
(CH2)0.1-heteroaril, (CH2)0.1-heterociklil,
halogen,
OR<4>,
(CH2)0.1N(R<4>)2,
(CH^C^N,
(CH2)0.1CO2R4,
(CH2)(>1NR4S02R4 (CH2)(>1S02N(R4)2,
( CH2)^ S( 0) pR\
(CH2)(>1NR<4>C(0)N(R<4>)2, (CH2)^1C(0)N(R<4>)2,
(CH^NFfCpjR<4>,
(CH^NR'COjR4,
(CH2)^NR4C(0)-heteroaril,
(CH2)^C(0)NR4N(R4)2,
(CH^^OJNR^R^OjR4,
OCCH^CCOMR4),,
CF3,
CH2CF3,
OCF3 i
OCH2CF3;
u kojima su fenil, naftil, heteroaril, cikloalkil i heterociklil nesupstituisani ili supstituisani sa jednim do dva supstituenta, koji su nezavisno odabrani od halogena, hidroksi, okso, C^alkila, trifluorometila i C^alkoksi; i u kojima je bilo koja metilenska (CH2) grupa u R<3>nesupstituisana ili supstituisana sa jednom do dve grupe, koje su nezavisno odabrane od halogena, hidroksi i CV4alkila: ili se dva supstituenta, kada su na istoj metilenskoj (CH2) grupi, udružuju sa atomom ugljenika, za koji vezani, kako bi obrazovali ciklopropil grupu; i
svaki R<4>je nezavisno odabran iz grupe, koja se sastoji od:
vodonika,
C^alkila,
fenila,
heteroarila,
(CH2)0.,heterociklila i
Cg^cikloalkila;
gde su alkil, fenil, heteroaril, heterociklil i cikloalkil nesupstituisani ili supstituisani sa jednom do tri grupe, koje su nezavisno odabrane od halogena, C^alkila, hidroksi i C,.4alkoksi; ili dve R<4>grupe zajedno sa atomom, za koji su vezani, obrazuju 4- do 8-člani mono- ili biciklični prstenasti sistem, koji opciono sadrži dodatni heteroatom, koji je odabran od O, S i NC^alkila.
Ilustrativni, ali neograničavajući primeri jedinjenja ovog pronalaska, koji su korisni, kao agonisti melanokortin-4 receptora su sledeći:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dalju ilustraciju pronalaska predstavljaju jedinjenja, koja su odabrana iz grupe, koja se sastoji od:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Jedinjenja sa strukturnom formulom I, efikasna su kao agonisti receptora melanokortina, a posebno su efikasna kao selektivni agonisti MC-4R-a. Iz tih razloga, jedinjenja su korisna za lečenje i/ili prevenciju poremećaja, koji se tiču aktivacije MC-4R-a, kao što su gojaznost, dijabetes, kao i muška i/ili ženska seksualna disfunkcija, posebno erektivna disfunkcija, i dalje, posebno muška erektivna disfunkcija.
Drugi aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metodu za lečenje ili prevenciju gojaznosti ili dijabetesa kod sisara, kome to treba, a koja obuhvata primenu navedenom sisaru terapeutski ili profilaktički efektivne količine jedinjenja sa strukturnom formulom I.
Drugi aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metodu za lečenje ili prevenciju muške ili ženske seksualne disfunkcije, uključujući erektivnu disfunkciju, koja obuhvata primenu sisaru, kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, terapeutski ili profilaktički efektivne količine jedinjenja sa strukturnom formulom I.
Drugi aspekt ovog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku srnešu, koja sadrži jedinjenje sa strukturnom formulom I i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metodu za lečenje ili prevenciju muške ili ženske seksualne disfunkcije, uključujući erektivnu disfunkciju, koja obuhvata primenu sisaru, kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, terapeutski ili profilaktički efektivne količine jedinjenja sa strukturnom formulom I, u kombinaciji sa terapeutski efektivnom količinom drugog agensa, za koji se zna da je koristan u lečenju ovakvih stanja.
Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metodu za lečenje ili prevenciju gojaznosti, koja obuhvata primenu sisaru, kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, terapeutski ili profilaktički efektivne količine jedinjenja sa strukturnom formulom I, u kombinaciji sa terapeutski efektivnom količinom drugog agensa, za koji se zna da je koristan u lečenju ovog stanja.
Kroz ovu prijavu, sledeći izrazi imaju navedena značenja: Prethodno navedene, alkil grupe određene su da obuhvate one alkil grupe naznačene dužine, koje su - ili ravnolančane ili razgranate konfiguracije. Primeri takvih alkil grupa su metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, tercijarni butil, pentil, izopentil, heksil, izoheksil i slično.
Izraz "halogen" je određen da obuhvati halogene atome fluora, hlora, broma i joda.
Izraz "C^alkilirninoil" označava C1^C(=NH)-.
Izraz "ahl" obuvata fenil i naftil.
Izraz "heteroaril" uključuje mono- i bi-ciklične aromatične prstenove, koji sadrže 1 do 4 heteroatoma, odabrana od azota, kiseonika i sumpora. "5- ili 6-člani heteroaril" predstavlja monociklični heteroaromatični prsten; njihovi primeri uključuju tiazol, oksazol, tiofen, furan, pirol, imidazol, izoksazol, pirazol, triazol, tiadiazol, tetrazol, oksadiazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin i slično. Biciklični heteroaromatični prstenovi obuhvataju, ali bez ograničenja, benzotiadiazol, indol, benzotiofen, benzofuran, benzimidazol, benzizoksazol, benzotiazol, hinolin, benzotriazol, benzoksazol, izokinolin, purin, furopiridin i tienopiridin.
Izraz "5- ili 6-člani karbociklil" određen je s namerom da uključi ne-aromatične prstenove, koji sadrže jedino atome ugljenika, kao što je ciklopentil i cikloheksil.
Izraz "5- ili 6-člani heterociklil" određen je kako bi obuhvatio ne-aromatične heterocikle, koji sadrže jedan do četiri heteroatoma, koji su odabrani od azota, kiseonika i sumpora. Primeri 5 ili 6-članih heterocikla uključuju piperidin, morfolin, tiamorfolin, pirolidin, imidazolidin, tetrahidrofuran, piperazin i slično.
Neki od gore definisanih izraza mogu se pojaviti više od jednog puta u prethodnoj formuli i usled takvog pojavljivanja, svaki izraz će biti definisan nezavisno od drugog; tako, primera radi, NR<4>R<4>možepredstavljati NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3i slično.
Ono što izraz "sisar, kome je to potrebno" znači jeste "čovek, kome je to potrebno", pri čemu je navedeno ljudsko biće ili muškarac ili žena.
Izraz "smeša", kao u izrazu farmaceutska smeša, određen je kako bi obuhvatio proizvod, koji sadrži aktivni sastojak (sastojke), i inertni sastojak(sastojke), koji čini nosač, kao i bilo koji proizvod, koji proističe, direktno ili indirektno, iz kombinacije, kompleksovanja ili agregacije svaka dva ili više sastojaka, ili iz disocijacije jednog ili više sastojaka, ili iz drugih tipova reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Sledstveno tome, farmaceutska smeša ovog pronalaska obuhvata bilo koju smešu, koja se izrađuje mešanjem jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača.
"Erektivna disfunkcija" je poremećaj, koji obuhvata nemogućnost muškog sisara da postigne erekciju, ejakulaciju ili i jedno i drugo. Simptomi erektivne disfunkcije uključuju nesposobnost da se postigne ili održi erekcija, izostanak ejakulacije, ili nesposobnost da se postigne orgazam. Pojačanje erektivne disfunkcije često je povezano sa godinama starosti, a uopšteno je uzrokovano fizičkom bolešću ili se javlja kao sporedni efekat tretmana lekovima.
Izrazom "agonist" receptora melanokortina označava se endogena supstanca, ili lek ili jedinjenje, koja može ući u interakciju sa receptorom melanokortina i izazvati farmakološki odgovor, koji je karakterističan za melanokortinski receptor. Izrazom "antagonist" melanokortinskog receptora označava se lek ili jedinjenje, koje se suprotstavlja odgovorima povezanim sa receptorom melanokortina, uobičajeno indukovanim drugim bioaktivnim agensom. "Agonističke" karakteristike jedinjenja ovog pronalaska merene su funkcionalnim testom, opisanim u nastavku. Funkcionalni test omogućuje razlikovanje agonista receptora melanokortina od antagonista receptora melanokortina.
Izraz "afinitet vezivanja" označava sposobnost jedinjenja/leka da se veže za svoju biološku metu, a u ovom slučaju, sposobnost jedinjenja sa strukturnom formulom I da se veže na receptor melanokortina. Afiniteti vezivanja za jedinjenja ovog pronalaska određeni su testom vezivanja, koji je opisan u nastavku i izražavaju se kao IC^.
"Efikasnost" opisuje relativni intenzitet sa kojim se agonisti razlikuju u odgovoru koji proizvode, čak i kada zaposedaju isti broj receptora i to sa istim afinitetom. Efikasnost jeste osobina, koja omogućuje lekovima da proizvode odgovor. Osobine jedinjenja/leka mogu se razvrstati u dve grupe, onu, koja im daje sposobnost da se vežu sa receptorima (afinitet vezivanja) i onu, koja proizvodi stimulus (efikasnost). Izraz "efikasnost" koristi se da bi okarakterisao nivo maksimalnog odgovora, indukovanog od strane agonista. Nisu svi agonisti receptora u stanju da izazovu identične nivoe maksimalnih odgovora. Maksimalni odgovor zavisi od efikasnosti kuplovanja za receptor, što znači od niza događaja, koji, od vezivanja leka za receptor, vode ka željenom biološkom efektu.
Funkcionalne aktivnosti izražene kao EC50i "efikasnost agonista" za jedinjenja ovog pronalaska u određenoj koncentraciji određene su funkcionalnim testom, koji je opisan u nastavku.
Optički izomeri - Diastereoizomeri - Geometrijski izomeri - Tautomeri
Jedinjenja sa strukturnom formulom I sadrže jedan ili više asimetričnih centara, i zato mogu postojati kao racemati i racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, diastereomerne mešavine i pojedinačni diastereoizomeri. Određeno je da ovaj pronalazak obuhvata sve te izomerne forme jedinjenja sa strukturnom formulom I.
Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze, i ukoliko nije drugačije određeno, smatra se da su uključana oba, i E i Z geometrijska izomera.
Neka od ovde opisanih jedinjenja mogu postojati kao tautomeri, kao što su keto-enolni tautomeri. Pojedinačni tautomeri, kao i njihove mešavine, obuhvaćene su zajedno sa jedinjenjima strukturne formule I.
Jedinjenja sa strukturnom formulom I mogu se izdvojiti u svoje pojedinačne diastereoizomere, na primer, frakcionom kristalizacijom, iz pogodnog rastvarača, na primer, metanola, etil acetata ili njihovih mešavina, ili hiralnom hromatografijom, koristeći optički aktivnu stacionarnu fazu. Apsolutna stereohemija može se odrediti kristalografijom X-zraka kristalnih proizvoda ili kristalnih intermedijera, koji se dobijaju, ako je to neophodno, sa reagensom, koji sadrži asimetrični centar poznate apsolutne konfiguracije.
Alternativno, bilo koji stereoizomer jedinjenja sa opštom formulom I, lla, llb, lila i lllb može se dobiti stereospecifičnom sintezom, korišćenjem optički čistih polaznih materijala ili reagenasa poznate apsolutne konfiguracije.
Soli
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli, koje se pripremaju iz farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih baza ili kiselina, uključujući neorganske ili organske baze i neorganske ili organske kiseline. Soli, dobijene iz neorganskih baza, uključuju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, feri, fero, litijum, magnezijum, mangani soli, mangano, kalijum, natrijum, cink i slično. Posebno poželjne su amonijumove soli, soli kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma i natrijuma. Soli, koje su dobijene iz farmaceutski prihvatljivih organskih ne-toksičnih baza, uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući supstituisane amine, koji postoje u prirodi, cikličnih amina i baznih jon-izmenjivačkih smola, kao što je arginin, betain, kafein, holin, N.N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etil-morfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično.
Kada je jedinjenje ovog pronalaska bazno, soli se mogu pripremiti iz farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Takve kiseline uključuju sirćetnu, benzensulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, mravlju, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, izetjonsku, mlečnu, maleičnu, maličnu, mandeličnu, metansulfonsku, malonsku, mucinsku, nitratnu, pamoičnu, pantotensku, fosfornu, propionsku, sukcinatnu, sumpornu, vinsku, p-toluensulfonsku, trifluorosirćetnu kiselinu i slično. Posebno su poželjne limunska, fumarna, bromovodonična, hlorovodonična, maleična, fosforna, sumporna kiselina i vinska kiseline.
Treba shvatiti da se podrazumeva da, ovde korišćene, reference, koje se odnose na jedinjenja sa Formulom I, takođe, obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli, kao što su hlorovodonične soli.
Upotrebljivost
Jedinjenja sa formulom I su agonisti receptora melanokortina, i kao takvi su korisni u lečenju, praćenju ili prevenciji bolesti, poremećaja ili stanja, koja se tiču aktivacije jednog ili više melanokortinskih receptora, uključujući, ali bez ograničenja, MC-1, MC-2, MC-3, MC-4 ili MC-5. Takve bolesti, poremećaji ili stanja obuhvataju, ali se njima ne ograničavaju, gojaznost (putem redukcije apetita, povećanja brzine metabolisanja, redukovanja unosa masti ili redukovanjem potrebe za ugljenim hidratima), dijabetes melitus (povećanjem tolerancije na glukozu, smanjenjem otpornosti insulina), hipertenziju, hiperlipidemiju, osteoartritis, rak, bolest žučne kese, apneje tokom spavanja, depresiju, anksioznost, kompulsivne poremećaje, neuroze, nesanicu/poremećaje spavanja, zloupotrebu supstance, bol, mušku i žensku seksualnu disfunkcionalnost (uključujući impotenciju, gubitak libida i erektivnu disfunkciju), groznicu, upalu, imunomodulaciju, reumatoidni artritis, otvrdnuće kože, akne i druge kožne poremećaje, te neuroprotektivne i kognitivne poremećaje, kao i pojačavanje memorije, uključujući lečenje Alzheimerove bolesti. Neka jedinjenja, obuhvaćena formulom I, pokazuju visoki selektivni afinitet za receptor melanokortina-4 (MC-4R), u odnosu na MC-1R, MC-2R, MC-3R i MC-5R, što ih čini specijalno korisnim u prevenciji i lečenju gojaznosti, kao i muške i/ili ženske seksualne disfunkcije, uključujući erektivnu disfunkciju.
"Muška seksualna disfunkcija" uključuje impotenciju, gubitak libida i erektivnu disfunkciju.
"Erektivna disfunkcija" je poremećaj, koji obuhvata nemogućnost muškog sisara da postigne erekciju, ejakulaciju ili jedno i drugo. Simptomi erektivne disfunkcije uključuju nesposobnost da se postigne ili održi erekcija, izostanak ejakulacije, preuranjenu ejakulaciju ili nesposobnost da se postigne orgazam. Pojačanja erektivne disfunkcije i seksualne disfunkcije može imati brojne uzroke, koji predstavljaju podlogu, i koji obuhvataju, ali bez ograničenja, (1) starenje, (b) fizičku disfunkciju, koja čini osnovu poremećaja, kao što je povreda, hirurški zahvat i bolest perifernih krvnih sudova i (3) sporedni efekti, koji proističu iz tretmana lekovima, depresije i drugih poremećaja CNS-a.
"Ženska seksualna disfunkcija" može se posmatrati kao posledica brojnih komponenti, koje uključuju disfunkcionalnost što se tiče želje, seksualnog nadražaja, seksualne osetljivosti i orgazma, koji se odnose na poremećaje klitorisa, vagine, periuretralnog vrška i drugih okidačkih tačaka seksualne funkcije. Posebno, anatomske i funkcionalne promene takvih okidačkih tačaka, mogu umanjiti orgazmički potencijal kod pacijentkinja sa rakom dojke i rakom ginekoloških organa. Lečenje ženske seksualne disfunkcije sa agonistom MC-4 receptora, može proizvesti poboljšanje protoka krvi, pojačanu lubrikaciju, poboljšanu osetljivost, olakšano postizavanje orgazma, smanjenje refraktornog perioda između orgazama i poboljšanja, što se tiče nadražaja i želje. U širem smislu, "ženska seksualna disfunkcija", takođe, uključuje bol pri seksualnom odnosu, preuranjeni porođaj i dismenoreju.
Primenjivanje i rasponi doza
Da bi se sisar, a posebno čovek, opskrbio efektivnom dozom jedinjenja ovog pronalaska, može se koristiti bilo koji pogodan put primene. Na primer, može se primeniti oralni, rektalni, površinski, parenteralni, okularni, pulmonalni, nazalni i sličan put. Forme doziranja uključuju tablete, pastile, disperzije, suspenzije, rastvore, kapsule, kremove,, masti, aerosole i slično. Poželjno, jedinjenja sa Formulom I se primenjuju oralno ili površinski.
Efektivna doza aktivnog sastojka, koja je upotrebljena, može varirati, u zavisnosti od pojedinog, upotrebljenog jedinjenja, načina primene, stanja, koje se leči i ozbiljnosti lečenog stanja. Stručno lice u ovoj oblasti lako može utvrditi takvu dozu.
Kada se leči gojaznost, zajedno sa dijabetesom i/ili hiperglikemijom, ili sama, uopšteno zadovoljavajući rezultati se postižu kada se jedinjenja ovog pronalaska primenjuju u dnevnoj dozi od oko životinje, a poželjno se daju u jednoj dozi ili u podeljenim dozama dva do šest puta na dan, ili u formi kontinuiranog oslobađanja. U slučaju primene odraslom čoveku od 70 kg, ukupna dnevna doza uopšteno će se kretati od oko 0.07 miligrama do oko 3500 miligrama. Ovaj dozni raspored se može prilagoditi, da bi se postigao optimalni terapeutski odgovor.
Kada se leči dijabetes melitus i/ili hiperglikemija, kao i druge bolesti i poremećaji, za koje su jedinjenja sa formulom I korisna, uopšteno zadovoljavajući rezultati se postižu kada se jedinjenja ovog pronalaska primenjuju u dnevnoj dozi od oko 0.001 miligrama do oko 100 miligrama po kilogramu telesne težine životinje, a poželjno se daju u jednoj dozi ili u podeljenim dozama dva do šest puta na dan, ili u formi kontinuiranog oslobađanja. U slučaju primene odraslom čoveku od 70 kg, ukupna dnevna doza uopšteno će se kretati od oko 0.07 miligrama do oko 350 miligrama. Ovaj dozni raspored se može prilagoditi, da bi se postigao optimalni terapeutski odgovor.
Za lečenje seksualne disfunkcije jedinjenja ovog pronalaska se daju u rasponu doza od 0.001 miligrama do oko 100 miligrama po kilogramu telesne težine, poželjno kao jedna oralna doza ili u vidu nazalnog spreja.
Kombinovana terapija
Jedinjenja sa Formulom I mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima, koja se koriste za lečenje/prevenciju/zaustavljanje ili poboljšanje bolesti ili stanja, za koje je korisna primena jedinjenja sa Formulom I. Ti drugi lekovi mogu se primeniti, na način i u količini, koja se obično koristi za te potrebe, istovremeno ili naizmenično sa jedinjenjem Formule I. Kada se jedinjenje sa Formulom I koristi smeša, koja sadrži takve druge agense pored jedinjenja sa Formulom I. Znači, farmaceutske smeše ovog pronalaska obuhvataju one, koje pored jedinjenja sa Formulom I, sadrže, takođe, jedan ili više drugih aktivnih sastojaka.
Primeri drugih aktivnih sastojaka, koji se mogu kombinovati sa jedinjenjem Formule I, koji su korisni za lečenje ili prevenciju gojaznosti i/ili dijabetesa, bilo da se primenjuju zasebno ili u istim farmaceutskim smešama, uključuju, ali bez ograničenja: (a) senzitizere insulina, koji obuhvataju (i) PPARy agoniste, kao što su glitazoni (npr. troglitazon, pioglitazon, englitazon, MCC-555, BRL49653 i slično) i jedinjenja, koja su prikazana u VV097/27857, 97/28115, 97/28137 i 97/27847; (ii) bigvanide, kao što je metformin i fenformin; (b) insulin ili mimetici insulina; (c) sulfonilureje, kao što su tolbutamid i glipizid;
(d) inhibitori ct-glukozidaze (kao što je akarboza),
(e) agensi, koji snižavaju holesterol, kao što su (i) inhibitori HMG-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin i drugi statini), (ii) sekvestranti (holestiramin, kolestipol i dialkilaminoalkil derivati unakrsno vezanog dekstrana), (iii) nikotinil alkohol nikotinska kiselina ili njihova so, (iii) a agonisti proliferator-aktivator receptora, kao što su derivati fenofibrinske kiseline (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat), (iv) inhibitori apsorpcije holesterola, kao na primer beta-sitosterol i (acil CoAholesterol aciltransferaza) inhibitori, na primer melinamid, (v) probukol, (vi) vitamin E i (vii) tiromimetici; (f) PPAR5 agonisti, kao što su oni, koji su izloženi u VV097/28149; (g) anti-gojazni serotonergični agensi, kao što je fenfluramin, deksfenfluramin, fentermin i sibutramin; (h) agonisti p3-adrenoreceptora; (i) inhibitori pankreatične lipaze, kao što je orlistat; (j) agensi, koji modifikuju ponašenje u ishrani, kao što su antagonisti neuropeptida Y1 i Y5, kao što su oni, koji su prikazani u WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 01/14376 i US. Patent No. 6,191,160; antagonisti receptora melanin-koncentrišućeg hormona (MCH), kao što su oni, koji su izloženi u WO 01/21577 i WO 01/21169; i antagonisti oreksin-1 receptora; (k) PPAR5 agonisti, kao što su oni, koji su izloženi u WO 97/36579, od strane kompanije Glaxo; (I) PPARy antagonisti, kao što izloženo u VVO97/10813; (m) inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, kao što su fluoksetin, paroksetin i sertralin;
(n) sekretagozi hormona rasta, kao što je MK-0677;
(o) ligandi receptora kanabinoida, kao što su antagonisti kanabinoid CB, receptora ili inverzni agonisti; i
(p) inhibitori protein tirozin fosfataze-1B (PTP-1B).
Primeri anti-gojaznih agenasa, koji se mogu uključiti u kombinaciju sa jedinjenjem Formule I prikazani su u "Patent focus on new anti-obesitv agents," Exp. Opin. Ther. Patents, 10:819-831 (2000); "Novel anti-obesity drugs,", Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:1317-1326 (2000) i "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:1677-1692 (2001). Uloga neuropeptida Y u gojaznosti razmatrani su. u Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:1327-1346 (2000). Ligandi receptora kanabinoida razmatrani su u Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:1553-1571 (2000).
Primeri drugih aktivnih agenasa, koji se mogu kombinovati sa jedinjenjem Formule I, korisnih za lečenje ili prevenciju muške ili ženske seksualne disfunkcije, posebno muške erektivne disfunkcije, koji se primenjuju ili zasebno ili istim farmaceutskim smešama, uključuju, ali bez ograničenja, (a) inhibitore ciklične-GMP-specifične fosfodiesteraze tipa V (PDE-V), uključujući sildenafil i (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion
(IC-351); (b) antagoniste alfa-adrenergičkog receptora, uključujući fentolamin i johimbin ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; (c) agoniste dopaminskog receptora, kao što je apomorfin iii njegova farmaceutski prihvatljiva so; i (d) donore nitratnog oksida (NO).
Farmaceutske smeše
Drugi aspekt ovog pronalaska obezbeđuje farmaceutske smeše, koje sadrže jedinjenje sa Formulom I i farmaceutski prihvatljiv nosač. Farmaceutske smeše ovog pronalaska sadrže jedinjenje sa Formulom I, kao aktivni sastojak ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a mogu takođe, sadržavati farmaceutski prhvatljiv nosač i opciono druge terapeutske sastojke. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli, koje se pripremaju iz farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih baza ili kiselina, uključujući neorganske baze ili kiseline i organske baze ili kiseline.
Smeše obuhvataju smeše, koje su pogodne za oralnu, rektalnu, površinsku, parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu i intravensku), okularnu (oftalmičku), pulmonalnu (nazalnu ili bukalnu inhalaciju), ili nazalnu primenu, mada će najpogodniji put u bilo kom datom slučaju zavisiti od prirode i ozbiljnosti stanja, koje se leči i od prirode aktivnog sastojka. One mogu biti pogodno predstavljene u formi jedinice doze i pripremljene bilo kojom, u oblasti farmacije, dobro poznatom metodom.
Za praktičnu upotrebu, jedinjenja sa Formulom I mogu se kombinovati kao aktivni sastojak u bliskoj mešavini sa farmaceutskim nosačem, u skladu sa konvencionalnim tehnikama farmaceutskog sjedinjavanja. Nosač može poprimiti širok spektar oblika, u zavisnosti od forme pripreme, poželjne za primenu, npr., oralno ili parenteralno (uključujući intravensku primenu). U izradi smeša za oralnu formu doze, može se upotrebiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, agensi za ukus, konzervansi, agensi za boju i slično, u slučaju oralnih tečnih preparata, kao što su, primera radi, suspenzije, eliksiri i rastvori; ili nosači, kao što su škrob, šećeri, mikrokristalna celuloza, razblaživači, granulišući agensi, lubrikanti, vezujući agensi, dezintegrišući agensi i slično, u slučaju oralnih čvrstih preparata, kao što su, na primer, prašci, tvrde i meke kapsule i tablete, pri čemu su čvrsti oralni preparati poželjniji u odnosu na tečne preparate.
Zbog njihove jednostavne primene, tablete i kapsule predstavljaju najpogodniju oralnu formu dozne jedinice, u kom slučaju su očigledno uključeni čvrsti farmaceutski nosači. Ukoliko se to želi, tablete mogu biti presvučene standardnim vodenim ili ne-vodenim tehnikama. Takve smeše. i preparati sadržavale bi najmanje 0.1 procenat aktivnog jedinjenja. Procenat aktivnog jedinjenja u ovim smešama može, naravno, varirati, a pogodno može biti između približno 2 procenta do oko 60 procenata težine jedinice. Količina aktivnog jedinjenja u takvim, terapeutski korisnim, smešama jeste takva da se postiže efektivna doza. Aktivno jedinjenje se, takođe, može primeniti intranazalno, kao, na primer, u vidu tečnih kapi ili spreja.
Tablete, pilule, kapsule i slično, mogu isto tako sadržavati vezujući agens, kao što je lepak tragakant, akacija, kukuruzni škrob ili želatin; ekscipijente, kao što je dikalcijum fosfat; dezintegrišući agens, kao što je kukuruzni škrob, krompirov škrob, alginska kiselina; lubrikant, kaoštoje magnezijum stearat i agens za zaslađivanje, kao što je saharoza, laktoza ili saharin. Kada je forma dozne jedinice kapsula, ona može sadržavati, pored materijala, gore navedenog tipa, i tečni nosač, kao što je masno ulje.
Različiti drugi materijali mogu biti prisutni kao omotači ili kao materijali za modifikovanje fizičke forme jedinice doze. Na primer, tablete mogu biti omotane šelakom, šećerom ili sa oba. Sirup ili eliksir može sadržavati, pored aktivnog sastojka, saharozu, kao agens za zaslađivanje, metil i propilparabene kao konzervanse, boju i agens za ukus, kao što je ukus višnje ili pomorandže.
Jedinjenja sa formulom I mogu, takođe, biti primenjena parenteralno. Rastvori ili suspenzije ovih aktivnih jedinjenja mogu biti pripremljeni u vodi, pogodno se mešajući sa surfaktantom, kao što je hidroksi-propilceluloza. Disperzije se, takođe, mogu pripremiti u glicerolu, tečnim polietilen glikolima i njihovim mešavinama u uljima. Pod uobičajenim uslovima čuvanja i korišćenja, ovi preparati sadrže konzervans, da bi se sprečio porast mikroorganizama.
Farmaceutske forme, koje su pogodne za injekcijsku upotrebu, uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije i sterilne praškove za brzu pripremu sterilnih rastvora ili disperzija za injekcije. U svim slučajevima, forma mora biti sterilna i mora biti tečna do granice kada postaje jednostavna za ubrizgavanje. Mora biti stabilna pod uslovima izrade i skladištenja i mora biti čuvana od kontaminacijskog delovanja mikroorganizama, kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzivni medijum, koji, primera radi, sadrži, vodu, etanol, poliol (npr., glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol), njihove pogodne smeše i biljna ulja.
Izrada jedinjenja pronalaska
Jedinjenja sa strukturnom formulom I, ovog pronalaska mogu se pripremiti u skladu sa postupcima Šema i Primera, koji slede, koristeći pogodne materijale, a dalje se ilustruju specifičnim primerima, koji slede u nastavku. Pored toga, koristeći postupke, koji su detaljno opisani u PCT International Application Publications WO 99/64002 (16. decembar 1999.) i WO 00/74679 (14. decembar 2000.), koji su ovde sadržani u svojoj celosti, kao reference, zajedno sa opisom, ovde sadržanim, stručno lice, uobičajeno upućeno u ovu oblast, lako će pripremiti dodatna jedinjenja ovog pronalaska, koja se ovde zahtevaju. Jedinjenja, koja su ilustrovana primerima, ne mogu se, međutim, tumačiti kao formiranje samo jedne vrste, koja se smatra pronalaskom. Primeri, dalje, ilustruju detalje izrade jedinjenja ovog pronalaska. Lica, koja su upućena u ovu oblast, lako će proceniti da se za izradu ovih jedinjenja, mogu koristiti poznate varijacije uslova i postupaka iz sledećih preparativnih procedura. Ova jedinjenja se uopšteno izoluju u formi njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao što su one, koje su ovde, prethodno, opisane. Slobodne baze amina, koje odgovaraju izolovanim solima, mogu se proizvesti neutralizacijom sa pogodnom bazom, kao što je vodeni natrijum hidrogenkarbonat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid i kalijum hidroksid, i ekstrakcijom slobodne baze amina u organski rastvarač, nakon čega sledi evaporacija. Na ovaj način izolovana, slobodna baza amina, može se dalje konvertovati u drugu, farmaceutski prihvatljivu so, rastvaranjem u organskom rastvaraču, nakon čega sledi dodavanje odgovarajuće kiseline i potom uparavanje, precipitacija ili kristalizacija. Sve temperature su u stepenima Celzijusa, ukoliko nije drugačije navedeno. Maseni spektri (MS) se mere elektron-sprej jonskom masenom spektroskopijom.
Fraza "standardni uslovi reakcije kuplovanja peptida" označavaju kuplovanje karboksilne kiseline sa aminom, koristeći kiseli aktivacioni agens, kao što je EDC, DCC i BOP, u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, u prisustvu katalizatora, kao što je HOBT. Upotreba zaštitnih grupa za funkcionalne grupe amina i karboksilne kiseline, kako bi se omogućila željena reakcija i minimalizovale neželjene reakcije, dobro je dokumentovana. Uslovi, koji su potrebni za uklanjanje zaštitnih grupa, utvrđeni su u standardnim udžbenicima, kao što je Greene, T, i Wuts, P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991. CBZ i BOC su uglavnom korišćene zaštitne grupe u organskoj sintezi, i uslovi njihovog uklanjanja poznati su stručnim licima u ovoj oblasti. Na primer, CBZ se može ukloniti katalitičkom hidrogenacijom, u prisustvu plemenitog metala ili njegovog oksida, kao što je paladijum na aktiviranom ugljeniku, u protonskom rastvaraču, kao što je metanol ili etanol. U slučajevima, kada je katalitička hidrogenacija kontraindikovana, zbog prisustva drugih, potencijalno reaktivnih, funkcionalnih grupa, uklanjanje CBZ grupe, može se, takođe, postići obradom sa rastvorom vodonik bromida, u sirćetnoj kiselini, ili obradom sa mešavinom TFA i dimetilsulfida. Uklanjanje BOC zaštitnih grupa se izvodi sa jakom kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina ili gas vodonik hlorida, u rastvaraču, kao što je metilen hlorid, metanol ili etil acetat.
Reakcione Šeme A-L ilustruju metode, koje su korišćene u sintezi jedinjenja ovog pronalaska sa strukturnom formulom I. Svi supstituenti su, kao što su prethodno definisani, ukoliko nije drugačije navedeno.
Reakciona Šema A ilustruje ključni korak u sintezi novih jedinjenja sa strukturnom formulom I, iz ovog pronalaska. Kao što je prikazano u reakcionoj šemi A reakcija 4-supstituisanog piperidina ili 4-supstituisanog tetrahidropiridina tipa 1, sa derivatom karboksilne kiseline sa formulom 2, proizvodi naslovljeno jedinjenje sa strukturnom formulom I. Kuplujuća reakcija vezivanja amida, koja je ilustrovana u reakcionoj Šemi A, izvodi se u pogodnom inertnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid (DMF), metilen hlorid ili slično, a može se izvesti sa različitim reagensima, koji su pogodni za reakcije kuplovanja amida, kao što su <9-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU), 1-(3-dimetilaminopropii)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC) ili benzotriazol-1-iloksitripirolidinfosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP). Poželjni uslovi za kuplujuću reakciju vezanja amida, koji su prikazani u reakcionoj Šemi A. poznati su licima, stručnim u oblasti organske sinteze. Takve modifikacije mogu, ali bez ograničenja, uključiti upotrebu baznih reagenasa, kao što su trietilamin (TEA) ili A/ metilmorfolin (NMM) ili dodatak aditiva, kao što je 1 -hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt) ili 1-hidroksibenzotriazol (HOBt). Alternativno, 4-supstituisani piperidini ili 4-supstituisani tetrahidropiridini sa formulom 1_, mogu se obraditi aktivnim estrom ili kiselim hloridom, izvedenim iz karboksilne kiseline 2, što, takođe, može proizvesti jedinjenja strukturne formule I. Kuplovanje vezivanja amida, prikazano u reakcionoj Šemi A, uglavnom se izvodi na temperaturama između 0°C i sobne temperature, nekada na povišenim temperaturama, a reakcija kuplovanja se obično izvodi u vremenskom periodu od 1 do 24 sata.
Kada je jedinjenje 1 4-supstituisani tetrahidropiridin, proizvod kuplovanja amida, može biti redukovan, kako bi se odgovarajući derivat piperidina (I) obrazovao hidrogenacijom u rastvaraču, kao što je etanol, etil acetat, sirćetna kiselina ili njihove mešavine, koristeći, kao katalizator, plemeniti metal na ugljeniku, kao što je platina (IV) oksid, paladijum na ugljeniku ili paladijum hidroksid.
Ako se želi proizvesti jedinjenje sa strukturnom formulom I, u kome je R<1>vodonik, A/-BOC zaštićeni analozi sa strukturnom formulom I, mogu se upotrebiti u sintezi i deprotekciji, pod kiselim uslovima, koristeći, na primer, trifluorosirćetnu kiselinu u rastvaraču, kao što je metilen hlorid ili vodonik hlorid, u rastvaraču, kao što je etil acetat, na sobnoj temperaturi.
Kada je poželjno da se pripreme jedinjenja sa strukturnom formulom I, gde R<1>nije vodonik, jedinjenja sa opštom formulom I (R<1>=H), mogu se dalje modifikovati, korišćenjem metodologije, koja je opisana u reakcionoj Šemi M, u nastavku.
Reakcione Šeme B-l ilustrativno prikazuju metode za sintezu karboksilnih kiselina sa opštom formulom 2, koje se koriste u kuplujućoj reakciji vezivanja amida, prikazanoj u Šemi A. Reakcione Šeme J-L ilustruju dodatne metode za sintezu 4-supstituisanih piperidina sa opštom formulom 1_, koje se koriste u istom koraku.
Reakciona Šema B ilustruje poželjni metod za sintezu jedinjenja sa opštom formulom 2, gde je r 2, a s je 1, tako da je stvoreni heterocikl derivat 3-aril-4-piperidin karboksilne kiseline 10. Sinteza jedinjenja 10 započinje sa komercijalno dostupnim (3-keto estrom, kao što je jedinjenje 3. Generalna zamena zaštitne grupe, A/-BOC grupe za A/benzil grupu, izvodi se u početku. Zato se p-keto estar sa formulom 3, izlaže debenzilaciji, putem hidrogenolize, uz korišćenje katalizatora paladijuma na ugljeniku, u sistemu rastvarača, kao što je etanol-voda, u odnosu 1:1, pod atmosferom vodonika. Nastali piperidon 4 zatim, se zaštićuje kao njegov ferobutil karbamat, koristeći BOC anhidrid, u prisustvu baze i pogodnog rastvarača. Na primer, ovo može biti izvedeno u dvo-faznoj mešavini hloroforma i vodenog natrijum bikarbonata, kao što je prikazano. Umetanje 3-aril supstituenta se zatim izvodi u dva koraka. Najpre se p-keto estarska grupa konvertuje u odgovarajući vinil triflat 6, korišćenjem anhidrida trifluorometansulfonske kiseline i organske baze, kao što je A/,A/diizopropiletilamin, u neprotonskom rastvaraču, kao što je metilen hlorid. Nastali vinil triflat 6, zatim, se izlaže unakrsnoj reakciji kuplovanja, kataliziranoj sa paladijumom, i to sa aril bornom kiselinom (7), koristeći paladijum (II) katalizator, kao što je [l,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum (II). Poželjne uslove za ovu reakciju predstavlja upotreba rastvaračkog sistema toluen-etanol-vodeni natrijum karbonat, na povišenoj temperaturi, na primer 50-100°C, tokom vremenskog perioda od 2-24 sata. Stvoreni aril-supstituisani derivat tetrahidropiridina 8, može biti redukovan u piperidin, kao što je jedinjenje 9, korišćenjem različitih poznatih tehnika, a odabrani metod će odrediti sterohemijski rezultat proizvoda. Na primer, hidrogenacijom jedinjenja 8, sa katalizatorom, paladijumom na ugljeniku, u rastvaraču, kao što je etanol, dobiju se os-3,4-disupstituisani piperidini sa opštom formulom 9. Alternativno, rastvaračkom metalnom redukcijom, korišćenjem metala, kao što je magnezijum, u metanolu, redukuje se dvostruka veza jedinjenja 8, i proizvodi mešavinac/ sitrans3,4-disupstituisanih piperidina sa formulom 9. Nastala mešavinacisitransdiastereomera može se hromatografski razdvojiti ili se može kasnije epimerizovati, da bi se dobio čistitransizomer jedinjenja 9, obradom sa smešom sa bazom, kao što je natrijum metoksid u metanolu. Konačno, hidrolizac/ silitransestra 3-aril-4-piperidin karboksilne kiseline 9, proizvodi ilic/ silitrans3-aril-4-piperidin karboksilnu kiselinu sa opštom formulom 10, koja odgovara kiselini opšte formule 2, gde je r 2, a s je1. C/ silitranskarboksilne kiseline sa opštom formulom 10, proizvode se kao racemati, od kojih se neki mogu razdvojiti, da bi se, metodama poznatim u oblasti organske sinteze, dobila enantiomerno čista jedinjenja. Poželjne metode uključuju razdvajanje putem kristalizacije soli diasteromera, izvedenih iz kiselina 10 i hiralnih baza amina ili upotrebu kolona tečne hromatografije sa hiralnom stacionarnom fazom.
Reakciona Šema C ilustruje poželjni metod za sintezu jedinjenja sa opštom formulom 2, gde je r 1, a s je 2, tako da je stvoreni heterocikl derivat 4-aril-3-piperidin karboksilne kiselineY7.Sinteza jedinjenja 17 slična je sintezi, koja je prikazana u reakcionoj Šemi B, i može započeti sa komercijalno dostupnim p-keto estrima 1_1 ili 12. Konverzija jednog od ovih polaznih materijala u A/BOC-zaštićeni piperidin 13, izvodi se kao što je prikazano, a nastali P-keto estar se izlaže arilaciji u dva koraka, čiji je postupak prethodno opisan, kod dobijanja jedinjenja 15. Redukciju dvostruke veze jedinjenja 15, korišćenjem uslova, koji su pogodni za dobijanje ilic/ silitransjedinjenja 17, sledi estarska hidroliza, koja proizvodi ilic/ silitrans4-aril-3-piperidin karboksilnu kiselinu sa opštom formulom 17, koja odgovara kiselini opšte formule 2, gde je r 1, a s je 2.C/ silitranskarboksilne kiseline sa opštom formulom 17, proizvode se kao racemati, od kojih se neki mogu razdvojiti, da, bi se, metodama poznatim u oblasti organske sinteze, dobila enantiomerno čista jedinjenja. Poželjne metode uključuju razdvajanje putem kristalizacije soli diasteromera, izvedenih iz kiselinaX7_i hiralnih baza amina ili korišćenje kolona tečne hromatografije sa hiralnom stacionarnom fazom.
Šema C
Sinteza AABOC zaštićenih karboksilnih kiselina sa opštim formulama 10 i 17\ koja je ilustrativno prikazana u reakcionim Šemama B i C, korisna je za izradu naslovljenih jedinjenja sa strukturnom formulom I, koja nose celi niz različitih R<1>supstituenata, kao što je prethodno navedeno. Za sintezu određenih jedinjenja iz naslova sa strukturnom formulom I. na primer, kada se želi postići da R<1>budeferobutilgrupa, poželjno je da se taj R<1>supstituent ugradi u ranijoj fazi sinteze. Sinteza 1-supstituisanog-3-ketopiperidin-4-karboksilnog estra (21j prikazana je u reakcionoj Šemi D. Primarni amin 18, koji nosi željeni R<1>supstituent, kao što jeterc- bu\\\grupa, reaguje sa etil 4-bromobutiratom, na povišenoj temperaturi, u prisustvu rastvarača, da bi se dobio AAsupstituisani etil 4-aminobutirat 1_9. Amino estar 19 se zatim alkiluje drugi put sa etil bromoacetatom, u inertnom rastvaraču, sa visokim vrenjem, kao što je toluen i u prisustvu baze, kao što je praškasti kalijum karbonat. Nastali aminodiestri opšte formule 20, zatim se ciklizuju, koristeći intramolekularnu Dieckmannovu reakciju, da bi se proizveli piperidini, kao što je jedinjenje 21_. Dieckmannova reakcija se izvodi korišćenjem jake baze, kao što je kalijum ferc-butoksid ili slično, u neprotonskom rastvaraču, kao što je THF, na temperaturama u rasponu od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača. Stvoreni 1-supstituisani-3-ketopiperidin-4-karboksilni estar 21_, odgovara jedinjenju sa opštom formulom 5, koja je prikazana u reakcionoj Šemi B, gde je BOC grupa zamenjena željenim R<1>supstituentom. Jedinjenja opšte formule 21_ mogu se, potom, konvertovati u jedinjenja opšte formule 2, gde R<1>supstituent zamenjuje BOC grupu, koristeći sled reakcija, koji je ilustrativno prikazan u reakcionoj Šemi B.
Kada se želi sintetisati jedinjenje opšte formule17,gde je BOC grupa zamenjena supstituentskom grupom R<1>, može se upotrebiti sled reakcija, sličan onom, koji je ilustrovan reakcionom Šemom C, kao što je prikazano u reakcionoj Šemi E. Amin 18, koji nosi željeni R<1>supstituent najpre se podvrgne Michaelovoj adiciji, sa viškom etil akrilata, u prisustvu rastvarača, kao što je THF ili etanol. Nastali diestar 22 zatim se konvertuje u 1-supstituisani-4-ketopiperidin-3-karboksilni estar 23, koristeći intramolekularnu Dieckmannovu reakciju, pod uslovima, koji su slični onim, koji su ilustrativno prikazani u reakcionoj Šemi C. Supstiuisani piperidin 23 odgovara jedinjenju sa opštom formulom 13, koje je prikazano u reakcionoj Šemi C, gde je BOC grupa zamenjena željenim R<1>supstituentom. Jedinjenja opšte formule 23 mogu se, onda, konvertovati u jedinjenja opšte formule 2, gde R<1>supstituent zamenjuje BOC grupu, koristeći metodologiju, koja je ilustrovana u reakcionoj Šemi
C.
Reakciona Šema F ilustruje strategiju sinteze jedinjenja opšte formule 2, kada se vrednosti za r i s odabrane tako da je stvoreni heterocikl derivat 3-aril-4-pirolidin karboksilne kiseline (29). Poželjan metod za sintezu jedinjenja sa opštom formulom 29 obuhvata azometin ilid 3+2 cikloadicionu reakciju prekursora azometin ilida sa opštom formulom 25 i supstituisanog cinamičnog estra 24. Azometinska cikloadiciona reakcija jedinjenja 24 i 25 proizvodi 3,4-disupstituisani pirolidin 26, a sterohemijski odnos supstituenata na novoformiranom pirolidinskom prstenu određena je stereohemijom dvostruke veze u cinamat estru 24. Takotransestar 24 dajetrans3,4-disupstituisani pirolidin sa formulom 26, kao što je prikazano. Odgovarajućic/ scinamat estar dajec/ s3,4-disupstituisani pirolidin sa opštom formulom 26.C/ silitrans3-arilpirolidin-4-karboksilni estri sa opštom formulom 26, mogu se razdvojiti kako bi se dobila enantiomerno čista jedinjenja, koristeći metode, kao što su razdvajanje putem kristalizacije soli diasteromera, izvedenih iz jedinjenja 26 i hiralnih karboksilnih kiselina, ili direktno upotrebom kolona tečne hromatografije sa hiralnom stacionarnom fazom. Reakciona Šema F ilustruje slučaj, gde setranscinamični estar 24 konvertuje utrans3,4-disupstituisani pirolidin 26, a njegovo raščlanjivanje, koje sledi daje enantiomerno čistetranspirolidin estre 27 i 28. Konačno, estri sa opštom formulom 26 (ili njihovi čisti enantiomeri 27 i 28) se hidroliziraju do odgovarajućih hidrohlorida aminokiselina sa opštom formulom 29, kao što je prikazano pri kraju reakcione Šeme F.
Aminokiseline sa opštom formulom 29 su cviterjoni. Zato je u nekim slučajevima teško izvesti efikasnu separaciju i prečišćavanje ovih jedinjenja iz vodenih reakcija ili njihovu izradu. U tim slučajevima je poželjno da se izvede hidroliza, uz korišćenje reagenasa, kao što je kalijum trimetilsilanolat u dietil etru. Pod ovim uslovima, proizvodi se kalijumova so karboksilne kiseline, koja u etru daje precipitat, koji se jednostavno izdvaja. Nastala so se zatim konvertuje u odgovarajući hidrohlorid aminokiseline, obradom sa viškom vodonik hlorida, u pogodnom rastvaraču, kao što je etil acetat. Alternativno, estri, kao što je jedinjenje 26, mogu se direktno konvertovati u hidrohloride aminokiselina 29, pod uslovima kisele hidrolize. Hidroliza estra 26 se postiže produženom reakcijom sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, na povišenoj temperaturi. Na primer, ova reakcija se može izvesti u 8 M hlorovodoničnoj kiselini, pod refluksom, preko noći. Reakciona smeša se zatim ohladi i upariin vacuo,da bi se proizveo hidrohlorid aminokiseline 29. Aminokiselinski hidrohloridi sa opštom formulom 29, odgovaraju aminokiselinskom hidrohloridu sa opštom formulom 2, gde su i r i s 1, a mogu se upotrebiti direktno u koraku kuplovanja amidne veze, što je ilustrativno prikazano u reakcionoj Šemi A, da bi se proizvela jedinjenja ovog pronalaska sa strukturnom formulom I.
Druga poželjna metoda za sintezu enantiomerno čistih derivata 3-arilpirolidin-4-karboksilne kiseline, ilustrativno je prikazana u reakcionoj Šemi G. U ovoj sintetskoj metodi, supstituisana cinamična kiselina sa opštom formulom 29 se najpre derivatizuje sa pomoćnim hiralnim agensima, kao što je (S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidinon (30). Aciiacija pomoćnog hiralnog jedinjenja 30 sa cinamičnim kiselinama sa formulom 29 izvodi se inicijalnom aktivacijom kiseline, da bi se proizveo mešani anhidrid. Tipične kiseline sa opštom formulom 29 reaguju sa kiselim hloridom, kao što je pivaloil hlorid, u prisustvu baze, kao što je trietilamin i u pogodnom neprotonskom rastvaraču, kao što je THF. Intermedijer cinamoil-pivaloii anhidrid se konvertuje u proizvod 31_, reakcijom sa oksazolidinonom 30, u prisustvu litijum hlorida, baze amina, kao što je trietilamin i rastvarača, kao što je THF, a reakcija se izvodi na temperaturama između -20°C i sobne temperature, tokom vremenskih perioda u rasponu od 1-24 sata. Alternativno, oksazolidinon 30 se može deprotonovati jakom bazom, kao što je n-butillitijum u THF, na niskim temperaturama, kao na primer -78°C, a zatim reaguje sa mešanim anhidridom, dobijenim iz kiseline 29 i kiselim hloridom, kao što je pivaloil hlorid, kao što prethodno navedeno. Cinamoil oksazolidinon sa opštom formulom 3J_, koji se proizvodi jednom od ovih metoda, zatim reaguje sa prekursorom azometin ilida 25, na način, koji je sličan onom, koji je opisan u reakcionoj Šemi F, a proizvodi reakcije su supstituisani pirolidini sa opštom formulom 33 i 34, kao što je prikazano. Proizvodi 33 i 34 su diastereoizomeri jedan drugog, i zato se mogu izdvojiti standardnim metodama, kao što je rekristalizacija ili tečna hromatografija na čvrstoj podlozi, kao što je silika gel. Kao što je prethodno razmotreno, ako se, u prvom koraku reakcione Šeme G, koristitransizomer cinamične kiseline sa opštom formulom 29, tada se proizvoditransizomer supstituisanog cinamoil oksazolidinona 31_. Ako se zatim, takavtranscinamoil oksazolidinon podvrgne cikloadiciji azometin ilida, sa prekursorom azometin ilida sa formulom 25, proizvodi su diasteroizomernitrans-disupstituisani pirolidini, na koje se odnose oznake 33 i 34.
Reakcije cikloadicije azometin ilida, koje su prikazane u reakcionim Šemama F i G, uopšteno se izvode sa komercijalno dostupnim prekursorom azometin ilida, A/(metoksimetil)-AA(trimetilsilimetil)-benzilaminom (25, R<1>=-CH2Ph). Kada je odabrano da R<1>supstituent u naslovljenim jedinjenjima sa strukturnom formulom I, bude grupa, koja nije benzil, uopšteno je poželjno da, u tom momentu, da se sa supstituisanog pirolidinskog jedinjenja ukloni benzil grupa, i zameni zaštitnom grupom, koja se lakše uklanja, kao što je AABOC grupa. Reakciona Šema H ilustruje ovaj postupak sa uopštenim 3,4-disupstituisanim pirolidinom sa formulom 32. Poželjna metoda za uklanjanje AAbenzil grupe sa jedinjenja sa opštom formulom 32, zavisiće od identiteta R<3>supstituenata. Ukoliko na ove supstituente ne utiču hidrogenacioni uslovi, onda se AAbenzil grupa može ukloniti hidrogenolizom, koristeći paladijum na ugljeniku, kao katalizator, u rastvaraču, kao što je etanol, i u prisustvu gasa vodonika ili donora vodonika, kao što je mravlja kiselina. U određenim prilikama može biti poželjno da jedan od supstituenata R<3>bude halogen ili drugi, prethodno definisani, supstituent, koji može biti reaktivan pod uslovima hidrogenacije. U ovim slučajevima, jedinjenje sa opštom formulom 32 reaguje sa 1-hloroetil hloroformatom, u inertnom rastvaraču, kao što je toluen, na temperaturama u rasponu od sobne temperature do 110°C (Olafson, R.A. i sar.J. Org. Chem.1984,49,2081). Toluen se zatim ukloni, a ostatak se zagreva u metanolu, tokom vremenskog perioda od 15-60 minuta, a proizvod je debenzilovani pirolidin sa opštom formulom 35. Nastali pirolidin 35 se zatim zaštiti kao njegovterc- bui\\karbamat (36), koristeći BOC anhidrid, u prisustvu baze i pogodnog rastvarača. Na primer, ovo može biti izvedeno u dvo-faznoj mešavini hloroforma i vodenog natrijum bikarbonata, kao što je prikazano u reakcionoj Šemi H.
Pomoćni hiralni agens oksazolidinona zatim se hidrolizuje iz pirolidina sa opštom formulom 36, kao što je prikazano na kraju reakcione Šeme H. Reakcija hidrolize se izvodi korišćenjem litijum hidroperoksida, proizvedenogin situiz litijum hidroksida i 30%-tnog vodenog vodonik peroksida. Reakcija se obično izvodi u sistemu rastvarača, kao što je vodeni THF, a izvodi se na temperaturama između 0°C i sobne temperature, tokom vremenskog perioda od 1-6 sati. Nastale karboksilne kiseline sa opštom formulom 37, odgovaraju karboksilnim kiselinama sa opštom formulom 2, gde su i r i s 1. Koristeći metodologiju predstavljenu u reakcionoj Šemi A, jedinjenja sa opštom formulom 37 mogu se, zatim, konvertovati u jedinjenja ovog pronalaska sa strukturnom formulom I.
Kao što je prethodno navedeno, u razmatranju reakcione Šeme D, u nekim slučajevima, može biti poželjno da se ugradi R<1>supstituent u supstituisani pirolidin sa opštom formulom 37, u ranijoj fazi sinteze, na primer, kada se želi da R<1>budeterobutilgrupa. U tim slučajevima, moguće je da se upotrebi prekursor azometin ilida (25), koji nosi željeni R<1>supstituent u reakcijama cikloadicije, ilustrovanim u reakcionim Šemama F i G. Reakciona Šema I ilustruje izradu prekursora azometina sa formulom 25, započinjući sa aminima opšte formule 18. Reakcijom amina sa formulom 1_8 sa hlorometiltrimetilsilanom, na visokoj temperaturi, i u odsustvu rastvarača, dobija se A/trimetilsililmetil-supstituisani amin sa opštom formulom 38. Sledeća reakcija jedinjenja 38 sa vodenim formaldehidom, u prisustvu metanola i baze, kao što je kalijum karbonat, proizvodi, zatim, generalizovani ilid prekursor 25, koji se može upotrebiti u, prethodno razmatranim, reakcijama cikloadicije.
Reakcione Šeme J-L ilustrativno prikazuju dodatne metode za sintezu 4-supstituisanih piperidina sa opštom formulom 1_, koje su potrebne za korak kuplovanja amidne veze, koji je ilustrovan u reakcionoj Šemi A. Kao što je prikazano u Reakcionoj Šemi J, obradom enoltriflata 39 (pripremljenog, kao što je opisano u: Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; VVermuth, C-G.Heterocycles1996,43,2131-2138.) sa bis(pinakolato)dibor reagensom, u prisustvu pogodnog paladijum (II) katalizatora, kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum (II) (Pd(dppf)CI2) i kalijum acetata, u polarnom, inertnom, organskom rastvaraču, kao što je metil sulfoksid, na oko 80°C, u inertnoj atmosferi, tokom vremenskog perioda od 6-24 sata, proizvede se vinil dioksaborolan 40. Borolan 40 dalje može reagovati sa aril halidom, kao što je jedinjenje 4J_, u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (Pd(Ph3)4) i kalijum fosfat, u inertnom rastvaraču, kao što je A/,A/dimetilformamid, da bi se dobio proizvod 4-aril-tetrahidropiridina 42. Terc-butiloksikarbonil zaštitna grupa se može ukloniti bilo kojim poznatim metodama, kao što je obrada sa protonskom kiselinom, kao što je vodonik hlorid, u inertnom organskom rastvaraču, kao što je etil acetat ili trifluorosirćetna kiselina u metilen hloridu, da bi se dobio amin 43. Alternativno, ponekad je poželjno da se redukuje dvostruka veza u sintetskom intermedijeru 42. Ovo se može izvesti obradom sa vodonikom na atmosferskom ili povišenom pritisku, i sa katalizatorom, plemenitim metalom na ugljeniku, kao što je oksid je etanol, etil acetat, sirćetna kiselina ili njihove mešavine, kako bi se dobio 4-arilpiperidin 44. Uklanjanjem terc-butiloksikarbonil zaštitne grupe, kao što je opisano prethodno, dobije se amin 45. Oba intermedijera amina, 43 i 45, mogu se upotrebiti ko partneri u kuplovanju u Reakcionoj Šemi A.
Kao što je prikazano u Reakcionoj Šemi K, supstituenti, koji sadrže aril grupe, sa kiselinskim vodonicima (npr., jedinjenja 46 i 48) mogu se modifikovati alkilacijom, poznatim postupcima. Na primer, obradom estara 46 i 48 sa jakom bazom, kao što je litijum diizopropilamid, na niskoj temperaturi, u inertnom organskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, može se obrazovati intermedijer enolat, koji može, u drugom koraku, da reaguje sa bilo kojim alkilacionim agensom
(B-LG), kao što je jodometan, jodoetan, 1,2-dibromoetan ili slično, da bi se formirao odgovarajući alkilovani proizvod. Pored estarskih grupa, odgovarajući amidi i funkcionalne grupe, koje potpomažu obrazovanje anjona, mogu biti alkilovani, sličnim postupcima.
Estarski intermedijeri, kao što su jedinjenja 47 i 49, mogu se dalje, modifikovati konverzijom u odgovarajuće karboksilne kiseline, i kuplovati sa aminima, da bi se obrazovali amidi, kao što je opisano u Reakcionoj Šemi L. Konverzija metil estara 47 i 49 u karboksilnu kiselinu, može se izvršiti dealkilacijom, koristeći trimetilsilanolat, na sobnoj temperaturi, u inertnom organskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, tokom vremenskog perioda od oko jednog do 24 sata, da bi se, posle zakiseljavanja, dobile odgovarajuće karboksilne kiseline. U određenim slučajevima, može se upotrebiti bazno-katalizovana hidroliza, poznata stručnim licima u ovoj oblasti, kako bi se izvela ista ovakva transformacija. Ove kiseline mogu, dalje, reagovati, da bi se obrazovali amidi, obradom sa primarnim ili sekundarnim aminom, koristeći različite postupke kuplovanja amida, kao što su oni, koji su opisani u Šemi A, da bi se dobili intermedijeri 50 i 51_.
Reakciona Šema M ilustruje opšte metode obrade R<1>supstituenata, koja sledi povezivanje jedinjenja sa strukturnom formulom I (gde je R'=BOC), kao što je opisano u reakcionoj Šemi A. A/BOC zaštićenom jedinjenju sa strukturnom formulom I najpre se uklanja zaštita, u kiselim uslovima, na primer, obradom sa vodonik hloridom, u etil acetatu, ili korišćenjem trifluorosirćetne kiseline u dihlorometanu. Nastalo heterociklično jedinjenje sa strukturnom formulom I (R<1>=H) može se zatim podvrgnuti jednoj ili nekolicini alkilacionih strategija, poznatih u organskoj herniji. Na primer, jedinjenja (I) (R<1>=H) se mogu upotrebiti u reduktivnim reakcijama aminacije, sa pogodnim partnerom, koji sadrži karbonil (52). Reduktivna aminacija se izvodi početnim obrazovanjem imina, u reakciji između amina sa formulom I (R<1>=H) i aldehida ili ketona sa formulom 52. Intermedijer imin se zatim, obradi sa reduktivnim agensom, koji je u stanju da redukuje dvostruke veze ugljenik-azot, kao što je natrijum cijanoborohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid, i dobija se alkilovani proizvod sa strukturnom formulom I. Alternativno, heterociklično jedinjenje sa strukturnom formulom (I) (R<1>=H) može se alkilovati direktno, korišćenjem alkilacionog agensa, kao što je jedinjenje 53, u polarnom neprotonskom rastvaraču, kao što je DMF. U ovoj reakciji, supstituent Z jedinjenja 53 je dobra odlazeća grupa, kao što je halid, mezilat ili triflat, a proizvod je jedinjenje sa strukturnom formulom I, koje nosi R<1>supstituent.
Sledeći Primeri su dati kao ilustracija pronalaska i ne treba ih tumačiti kao ograničenje okvira pronalaska na bilo koji način. Intermedijer 1- 7 se priprema kao što je opisano u Šemi N, sledeći opšti postupak, opisan u Šemi F.
Korak A: Izrada AAterg- butil- A/( trimetilsililmetil) amin ( N- 1)
Smeša feAC-butilamina (18.0 mL, 171 mmol) i (hlorometil)trimetilsilana (7.00 g, 57.1 mmol) se zagreva u staklenoj epruveti sa tankim zidovima, na 200°C, tokom noći. Nakon hlađenja do temperature prostora, reakciona smeša se ulije u 1N NaOH, i ekstrahuje tri puta sa dietil etrom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu slanim rastvorom, osuše (MgS04), a isparljivi delovi se uparein vacuo.Destilacijom (atmosferski pritisak;~135°C) preostale tečnosti dobije se jedinjenje iz naslova kao bezbojna tečnost (7.67 g).
Korak B: Izrada AAte/ r>butil- A/( metoksimetil)- AA( trimetilsililmetil) amina
( N- 2)
A/-te/r£>butil-AA(trimetilsililmetil)amin ( N- 1) (8.47 g, 53.1 mmol) se dodaje, kap po kap, tokom približno 30 minuta, preko levka za dodavanje, sa ujednačenim pritiskom, izmešanom rastvoru vodenog formaldehida (5.98 ml_ 37 wt% rastvora u vodi, 7.97 mmol) na 0°C (hlađenje ledom). Nakon 45 minuta, dodaje se metanol (6.45 ml_, 159.3 mmol), a nastali rastvor se zasiti kalijum karbonatom. Nakon snažnog mešanja, u toku približno 5 h, ukloni se vodena faza. Organska faza se zasiti kalijum karbonatom i meša tokom noći. Reakciona smeša se ulije u vodu i ekstrahuje tri puta sa dietil etrom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu slanim rastvorom, osuše (MgS04), a isparljivi delovi se uparein vacuo.Destilacijom (visoki vakuum;~70°C) preostale tečnosti dobija se naslovljeno jedinjenje, u vidu bezbojne tečnosti (3.50 g).
Korak C: Izrada metil ( 3/ ?, 4S)- 1- te/- c- butil- 4-( 2, 4- difluorofenil) pirolidin- 3-
karboksilata i metil ( 35, 4^- 1- efr<>buti[- 4-( 2, 4- difluorofenil)
pirolidin- 3- karboksilata ( N- 3)
Trifluorosirćetna kiselina (116 uL, 1.51 mmol) se dodaje rastvoru proizvoda iz koraka B (3.07 g, 15.1 mmol) i metil (2£)-3-(2,4-difluorofenil)prop-2-enoata (2.99 g, 15.1 mmol) u metilen hloridu (60 ml_), na temperaturi sredine. Posle 18 h, reakciona smeša se ulije u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahuje tri puta sa metilen hloridom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu slanim rastvorom, osuše (Na2S04) i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem ostatka tečnom hromatografijom sa normalnom fazom, pod srednjim pritiskom, na silika gelu (gradijent eluacije; 0-9% metanol (koji sadrži 10% v/v amonijum hidroksid)/metilen hlorid kao eluant) dobija se naslovljeno jedinjenje u vidu bezbojne tečnosti (3.50 g, 78%). Racemično jedinjenje iz naslova se razdvoji u svoje enantiomerne komponente, koristeći preparativnu, hiralnu, tečnu hromatografiju, visokog pritiska, na CHIRALPAK AD fazi (5% izopropanol/heptani, kao eluant), kako bi se dobili, po redu eluacije: enantiomer metil (3S,4/T)-1-t<e>rc,-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilata (1.37 g), u vidu bezbojnog ulja, a zatim enantiomer metil (3/<c>?,4S)-1-/e/'(>butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilata (1.18 g), u vidu bezbojnog ulja.
Korak D: Izrada hidrohloridne soli ( 35, 4/^- 1 - efro- butil- 4-( 2, 4- difluorofenil)
pirolidin- 3- karboksilne kiseline ( 1- 7)
Smeša enantiomera metil( 3S, 4R)- 1- terc- bu\\]- 4-( 2, 4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilata iz Koraka C (1.37 g, 4.61 mmol) i kalijum trimetilsilanolata (0.68 g, 5.30 mmol) u dietil etru (23 ml_) se meša na sobnoj temperaturi, preko noći. Zatim se dodaje zasićeni rastvor vodonik hlorida u etil acetatu, isparljivi delovi se upare, a preostala čvrsta masa se koristi, bez daljeg prečišćavanja, u izradi Primera, detaljno opisanih u nastavku.
PRIMER 1
2- r2-( 1-( r( 3g, 4^- 1- te/ p- butil- 4-( 2, 4- difluorofenil) pirolidin- 3-
inkarbonil} piperidin- 4- il)- 5- hlorofenill- A/- metilacetamid ( 1- 11)
Korak A: Izrada metil( 2- bromo- 5- hlorofenil) acetata ( 1- 2)
Rastvor (2-bromo-5-hlorofenil)sirćetne kiseline (1-1) (15.0 g, 60.1 mmol) i koncentrovane sumporne kiseline (0.150 mL 36N-og rastvora) u metanolu (120 mL) se zagrevaju pri refluksu tokom otprilike 15h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se ukoncentrišein vacuoi ostatak podeli između metilen hlorida i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organski sloj se izdvoji i vodena faza re-ekstrahuje dva puta sa metilen hloridom. Sjedinjeni organski ekstrakti se ispiraju sa vodom, slanim rastvorom, osuše (MgSOJ i isparljive materije upare. Zaostala bezbojna tečnost (15.9 g) se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja u Koraku C, u nastavku.
Korak B: Izradaterobui \\4-( 4, 4, 5, 5- tetrametil- 1, 3, 2- dioksaborolan-2- il)- 3, 6- dihidropiridin- 1( 2A7)- karboksilata ( 1- 4)
Snažno mešana suspenzijaterc- bu\\\4-{[(trifluorometil)sulfonil] oksi}-3,6-dihidropiridin-1(2/^-karboksilata (K3) (1.00 g, 3.02 mmol; pripremljena kako je opisano u Rohr, M.; Chaver, S.; Garrido, F.; Mann, bis(pinakolato)diborona (0.844 g, 3.32 mmol), kalijum acetata (0.889 g, 9.06 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijuma(ll) (0.123 g kompleksa 1:1 sa metilen hloridom, 0.151 mmol) u metil sulfoksidu (20 mL) se oslobađa gasa putem tri ciklusa sa vakuum/azotom i zatim, zagreva na 80°C u toku otprilike 15 h. Posle hlađenja do temperature sredine, reakciona smeša se filtrira preko celita®, eluirajući obilno etil acetatom. Filtrat se izruči u smešu voda/slani rastvor (1:1) i organska faza se izdvoji. Vodena faza se reekstrahuje tri puta etil acetatom, a sjedinjeni organski ekstrakti se isperu slanim rastvorom, osuše (MgS04) i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem sirovog ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (postepena eluacija; 0%-25% etil acetat/heksani, kao eluent) dobija se 1^4 u vidu bele čvrste mase (0.660
g)<->
Korak C: Izrada terobutil 4-[ 4- hloro- 2-( 2- metoksi- 2- oksoetil) fenil]- 3, 6-
dihidropiridin- 1( 2/ 7)- karboksilata ( 1- 5)
Snažno mešana smeša ferc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2/^-karboksilata ( 1- 4) (1.40 g, 4.53 mmol), metil(2-bromo-5-hlorofenil)acetata ( 1- 2) (1.31 g, 4.98 mmol), tribaznog kalijum fosfata (2.85 g, 13.6 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.262 g, 0.227 mmol) uA/,AAdimetilformamidu (22 mL) je oslobođena gasa putem tri ciklusa sa vakuum/azotom i zatim, grejana na 100°C tokom otprilike 18 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se izruči u vodu i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu slanim rastvorom, osuše (MgSOJ i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem sirovog ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (postepena eluacija; 0%-25% etil acetat/heksani kao eluent) dobija se 1^5 (0.967 g)u vidu bezbojnog ulja.
Korak D: Izrada metil [ 5- hloro- 2-( 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il) fenillacetat
hidrohlorida ( 1- 6)
Zasićeni rastvor hlorovodonika u etil acetatu (6 mL) se doda rastvoruterc~ bu\\\4-[4-hloro-2-(2-metoksi-2-oksoetil)tenil]-3,6-dihidropiridin-1(^-karboksilata ( 1- 5) (0.950 g, 2.60 mmol) u metilen hloridu (6 mL) na 0°C. Posle 1 h, isparljive materije se uparein vacuo,a sirovi ostatak usitni dva puta suvim dietil etrom kako bi se dobilo U5 (0.690 g) u vidu pahuljaste bledo žute čvrste mase( m/ z(ES) 266 (MH<+>).
Korak E: Izrada metil f2-( 1-{ f( 3S, 4^- 1- te/ p- butil- 4-( 2, 4- difluorofenil)
pirolidin- 3- iflkarbonil}- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il)- 5- hlorofenill
acetata ( 1- 8)
/V,/Vdiizopropiletilamin (1.36 mL, 7.80 mmol) se dodaje u mešanu suspenziju (35,4/t)-1 -feACLbutil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilne kiseline ( 1- 7) (0.831 g, 2.60 mmol), metil [5-hloro-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]acetat hidrohlorida (1^6) (0.690 g, 2.60 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (1.19 g, 3.12 mmol) i 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (0.425 g, 3.12 mmol) u A/,AAdimetilformamidu (5.2 mL) na temperaturi sredine. Posle otprilike 18 h, reakciona smeša se izruči u zasićen vodeni natrijum bikarbonat i ekstrahuje tri puta etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu vodom, slanim rastvorom, osuše (Na2S04) i ukoncentrišu in vacuo. Prečišćavanjem sirovog ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (postepena eluacija; 0%-15% metanol (koji sadrži 10% vol/vol amonijum hidroksida)/metilen hlorid kao eluent) dobija se 1^8 u vidu bledo žutog ulja( m/ z(ES) 531 (MH<+>).
Korak F: Izrada metil f2-( 1 -{[( 35, 4^- 1 - fe/^ butil- 4-( 2, 4- difluorofenil)
pirolidin- 3- illkarbonil} piperidin- 4- il)- 5- hlorofenil1acetata ( 1- 9)
Mešavina metil [2-(1-{[(35,4/<c>i)-1-te/-obutil-4-(2,4-difluorofenil) pirolidin-3-il]karbonil}-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-hlorofenil]acetata ( 1- 8)
(2.60 mmol) i platina (IV) oksida (0.300 g) u etanol/glacijalnoj sirćetnoj kiselini (1:1, 20 mL) je hidrogenizovana pri atmosferskim pritiskom tokom otprilike 15 h. Nastala smeša se filtrira kroz kratku kolonu celita®, eluirajući obilno etanolom. Filtrat se upari i ostatak podeli između metilen hlorida i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organski sloj se izdvoji i vodena faza se re-ekstrahuje dva puta metilen hloridom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu vodom, slanim rastvorom, osuše (Na2S04) i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem sirovog ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (postepena eluacija; 0%-15% metanol (koji sadrži 10% vol/vol amonijum hidroksida)/metilen hlorid kao eluent) dobija se 1^9 (1.25 g) u vidu bezbojne pene( m/ z(ES) 533 (MP<T>).
Korak G: Izrada [ 2-( 1-( f( 35, 4^- 1- terobutil- 4-( 2, 4- difluorofenil) pirolidin-3- il] karbonil} piperidin- 4- il)- 5- hlorofenillsirćetne kiseline ( 1- 10)
Kalijum trimetilsilanolat (0.900 g, 7.05 mmol) je dodat mešanom rastvoru metil [2-(1-{[(3S,4/^-1-ferć>butil-4-(2,4-difluorofenil) pirolidin-3-il]karbonil}piperidin-4-il)-5-hlorofenil]acetata ( 1- 9) (1.25 g, 2.35 mmol) u tetrahidrofuranu (24 mL) na sobnoj temperaturi. Posle otprilike 15h, isparljive materije se uparein vacuoi sirovi ostatak tretira zasićenim rastvorom hidrogen hlorida u etil acetatu. Posle otprilike 5 minuta, reakciona smeša se ukoncentriše pod smanjenim pritiskom i sirovi ostatak usitni dva puta suvim dietil etrom da bi se dobilo 1- 10 u vidu amorfne bele čvrste mase( m/ z (ES)519 (MH<+>).
Korak H: Izrada metil 2- f2-( 1-{ f( 35, 4^- 1- ter^ butil- 4-( 2, 4- difluorofenil)
pirolidin- 3- il1karbonil} piperidin- 4- il)- 5- hlorofenill- AA
metilacetamida ( 1- 11)
A/,AAdiizopropiletilamin (0.166 mL, 0.953 mmol) se dodaje u mešanu suspenziju [2-(1-{[(35,4/T)-1-te/rci-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-il]karbonil}piperidin-4-il)-5-hlorofenil]sirćetne kiseline ( 1- 10) (40.0 mg), metilamina.HCI (42.9 mg, 0.635 mmol), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (48.3 mg, 0.127 mmol) i 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (17.3 mg, 0.127 mmol) u A/,/Vdimetilformamidu (0.65 mL) na temperaturi sredine. Posle otprilike 18 h, reakciona smeša se izruči u zasićen vodeni natrijum bikarbonat i ekstrahuje tri puta etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu vodom, slanim rastvorom, osuše (Na2S04) i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem ostatka preparativnom reverzno-faznom hromatografijom pod visokim pritiskom na YMC Pack Pro C18 fazi (postepena eluacija; 0%-100% acetonitril/voda kao eluent, 0.1%TFA modifikator) dobija se 1- 11 u vidu kožno-bele čvrste mase( m/ z(ES) 532 (MH<+>).
Sledeći postupke, koji su slični ovom gore opisanom za Primer 1, proizvedena su sledeća jedinjenja:
PRIMER 62
4- f2-( 2- azetidin- 1 - il- 1 - metil- 2- oksoetil)- 4- hlorofenill- 1 -{ f( 3S, 4/ ?)- 1 - etr^ butil- 4-( 2, 4- difluorofenil) pirolidin- 3- il1karbonil} piperidin ( 2- 7)
Korak A: Izrada metil 2-( 2- bromo- 5- hlorofenil) propanoata ( 2- 1)
Rastvor/7-butillitijuma (1.67 mL 2.5M-og rastvora u heksanima, 4.17 mmol) je, u vidu kapi, dodato putem šprica mešanom rastvoru diizopropilamina (0.61 mL 4.36 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na -78°C. Posle otprilike 10 minuta, reakciona smeša se zagreva do 0°C i tokom sledećih 10 minuta ostavi da zri. Posle ponovnog hlađenja do - 78°C u vidu kapi se doda, putem šprica, rastvor metil (2-bromo-5-hlorofeniljacetata ( 1- 2) (1.00 g, 3.79 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i nastala žuta smeša meša na -78°C otprilike 30 minuta. Posle 1 h, dodaje se jodometan (0.35 mL, 5.69 mmol) i reakciona smeša zagreva do temperature sredine i zatim se reakcija završava dodatkom zasićenog vodenog amonijum hlorida. Nastala smeša se izruči u vodu i tri puta ekstrahuje etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se ispiraju slanim rastvorom, osuše (MgSOJ i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem sirovog ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (postepena eluacija; 0-20% etil acetat/heksani kao eluent) dobija se2A_u vidu bezbojnog ulja (1.00 g).
Korak B: Izrada fe/ e- butil 4-[ 4- hloro- 2-( 2- metoksi- 1 - metil- 2- oksoetil) fenil1-3. 6- dihidropiridin- 1 ( 2/ 7)- karboksilata ( 2- 2)
Snažno mešana smešaterc- bu\\\4-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2/^-karboksilata (1.01 g, 3.27 mmol), metil 2-(2-bromo-5-hlorofenil)propanoata ( 2- 1) (1.00 g, 3.60 mmol), tribaznog kalijum fosfata (2.08 g, 9.81 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin)paladijuma(O) (0.189 g, 0.164 mmol) u A/,A/-dimetilformamidu
(13 mL) je oslobođena gasa putem tri ciklusa sa vakuum/azotom i zatim, grejana na 100°C tokom otprilike 18 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se izruči u vodu i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu slanim rastvorom, osuše (MgS04) i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem sirovog ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (postepena eluacija; 0%-25% etil acetat/heksani kao eluent) dobija se 2^ 2 (0.73 g) u vidu bezbojnog ulja.
Korak C: Izrada metil 2-[ 5- hloro- 2-( 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4-
iOfenillpropanoata ( 2- 3)
Zasićeni rastvor hlorovodonika u etil acetatu (6 mL) se doda rastvoruterc- bu\ i\4-[4-hloro-2-(2-metoksi-1 -metil-2-oksoetil)fenil]-3,6-dihidropiridin-1(^/7)-karboksilata (0.730 g, 1.92 mmol) u metilen hloridu (6 mL) na 0°C. Posle 1 h, isparljive materije se uparein vacuo,a sirovi ostatak usitni dva puta suvim dietil etrom kako bi se dobilo 2-3 (0.605 g)
( m/ z(ES) 280 (MH<+>).
Korak D: Izrada metil 2- f2-( 1-( f( 35, 4/ q)- 1- te^ butil- 4-( 2, 4- difluorofenil)
pirolidin- 3- il1karbonil}- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il)- 5- hlorofenill
propanoata ( 2- 4)
A/,AAdiizopropiletilamin (1.00 mL, 5.76 mmol) se dodaje u mešanu suspenziju (3S,4/T)-1-te/'CLbutil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksilne kiseline ( 1- 7) (0.614 g, 1.92 mmol), metil 2-[5-hloro-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]propanoata ( 2- 3) (0.605 g, 1.92 mmol), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (0.876 g, 2.30 mmol) i 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (0.314 g, 2.30 mmol) uN, N-dimetilformamidu (3.8 mL) na temperaturi sredine. Posle otprilike 18 h, reakciona smeša se izruči u zasićen vodeni natrijum bikarbonat i ekstrahuje tri puta etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu vodom, slanim rastvorom, osuše (Na2S04) i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem sirovog ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (postepena eluacija; 0%-15% metanol (koji sadrži 10% vol/vol amonijum hidroksida)/metilen hlorid kao eluent) dobija se 2^4 u vidu bledo žutog ulja;( m/ z(ES) 545 (MH<+>).
Korak E: Izrada metil 2- f2-( 1-( r( 3S, 4^)- 1- tero- butil- 4-( 2, 4- difluorofenil)
pirolidin- 3- il1karbonil} piperidin- 4- il)- 5- hlorofenillpropanoata ( 2- 5)
Mešavina metil 2-[2-(1-{[(35,4/^-1-terć>butil-4-(2,4-difluorofenil) pirolidin-3-il]karbonil}-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-hlorofenil]propanoata ( 2- 4) (1.92 mmol) i platina (IV) oksida (0.350 g) u etanol/glacijalnoj sirćetnoj kiselini (1:1, 20 mL) je hidrogenizovana pri atmosferskim pritiskom tokom otprilike 15 h. Nastala smeša se filtrira kroz kratku kolonu celita®, eluirajući obilno etanolom. Filtrat se upari i ostatak podeli između metilen hlorida i zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organski sloj se izdvoji i vodena faza se re-ekstrahuje dva puta metilen hloridom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu vodom, slanim rastvorom, osuše (Na2S04) i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem sirovog ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (postepena eluacija; 0%-15% metanol (koji sadrži 10% vol/vol amonijum hidroksida)/metilen hlorid kao eluent) dobija se 2J> (0.95 g) u vidu bezbojne pene( m/ z (ES)547 (MH<+>).
Korak F: Izrada 2- f2-( 1-{ f( 3S, 4/ ?)- 1- teAp- butil- 4-( 2, 4- difluorofenil) pirolidin-3- inkarbonil}- 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il)- 5- hlorofenil|
propanoatne kiseline ( 2- 6)
Kalijum trimetilsilanolat (0.645 g, 5.03 mmol) je dodat mešanom rastvoru metil 2-[2-(1-{[(3S,4/i)-1-te/-o-butil-4-(2,4-difluorofenil) pirolidin-3-il]karbonil}piperidin-4-il)-5-hlorofenil]propanoata ( 2- 5) (1.10 g, 2.01 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na sobnoj temperaturi. Posle otprilike 15h, isparljive materije se uparein vacuoi sirovi ostatak tretira zasićenim rastvorom hidrogen hlorida u etil acetatu. Posle otprilike 5 minuta, reakciona smeša se ukoncentriše pod smanjenim pritiskom i sirovi ostatak usitni dva puta suvim dietil etrom da bi se dobilo 2^6 u vidu amorfne bele čvrste masem/ z533 (MP<T>).
Korak G: 4-[ 2-( 2- azetidin- 1 - il- 1 - metil- 2- oksoetil)- 4- hlorofenil1- 1 -{[( 3S, 4^)-1- teACLbutil- 4-( 2, 4- difluorofenil) pirolidin- 3- illkarbonil} piperidin
(2iZi
A/,/V-diizopropiletilamin (0.162 mL, 0.931 mmol) se dodaje u mešanu suspenziju 2-[2-(1-{[(3S,4/T)-1-te/'C,-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-il]karbonil}-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-hlorofenil]propanoične kiseline ( 2- 6) (50.0 mg), azetidina.HCI (72.6 mg, 0.776 mmol), 0-(7-azabenzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (59.0 mg, 0.155 mmol) i 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (21.1 mg, 0.155 mmol) uN, N-dimetilformamidu (0.8 mL) na temperaturi sredine. Posle otprilike 18 h, reakciona smeša se izruči u zasićen vodeni natrijum bikarbonat i ekstrahuje tri puta etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu vodom, slanim rastvorom, osuše (Na2S04) i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem sirovog ostatka preparativnom reverzno-faznom hromatografijom pod visokim pritiskom na YMC Pack Pro C18 fazi (postepena eluacija; 0%-100% acetonitril/voda kao eluent, 0.1%TFA modifikator) dobija se 2j7 u vidu trifluoroacetatne soli( m/ z(ES) 572
(MH<+>).
Sledeći postupke, koji su slični ovom gore opisanom za Primer 62, proizvedena su sledeća jedinjenja:
PRIMER 104
/\ A{( 15)- 1- r2-( 1>{ f( 3S, 4/^- 1- ter^ butil- 4-( 2, 4- difluorofenil) pirolidin- 3-
il] karbonil) piperidin- 4- il)- 5- hlorofenilletil} acetamid ( 3- 10)
Korak A: Izrada 2- bromo- 5- hloro- A/- metoksi- AAmetilbenzamida ( 3- 2)
A/,AAdiizopropiletilamin (1.10 mL, 6.36 mmol) se dodaje u mešani rastvor 2-bromo-5-hlorobenzojeve kiseline ( 3- 1) (0.500 g, 2.12 mmol), A/adimetilhidroksilamina.HCI (0.310 g, 3.18 mmol) i 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (1.21 g, 3.18 mmol) u A/,AAdimetilformamidu (8.5 mL) na temperaturi sredine. Posle 3 h, reakciona smeša se izruči u vodu i ekstrahuje tri puta etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, osuše (MgSOJ i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem sirovog ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (postepena eluacija; 0%-25% etil acetat/heksani kao eluent) dobija se 3^ (0.56 g) u vidu bezbojne čvrste mase.
Korak B: Izrada 1-( 2- bromo- 5- hlorofenil) etanona ( 3- 3)
Metilmagnezijum bromid (4.26 mL 1.4M-og rastvora u tetrahidrofuran/toluenu, 5.97 mmol) se u vidu kapi dodaje mešanom rastvoru 2-bromo-5-hloro-AAmetoksi-A/metilbenzamida ( 3- 1) (0.554 g, 1.99 mmol), u tetrahidrofuranu (20mL) na otprilike 0°C. Posle 1 h, doda se 1N hidrohlorna kiselina (5mL) i nastala bifazna smeša se snažno meša u toku oko 10 minuta. Reakciona smeša se izruči u vodu i ekstrahuje tri puta etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu slanim rastvorom, osuše (MgS04) i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem sirovog ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (postepena eluacija; 0%-10% etil acetat/heksani, kao eluent) dobija se 3^3 (0.44 g) u vidu bezbojnog ulja.
Korak C: Izrada ( 1/ c7)- 1-( 2- bromo- 5- hlorofenil) etanol ( 3- 4)
Trimetilborat (1.74 mL, 15.4 mmol) se doda u mešani rastvor (S)-(-)-alfa,alfa-difenil-2-pirolidinmetanol (3.24 g, 12.8 mol) u tetrahidro-furanu (350 mL) na sobnoj temperaturi. Posle 1.25 h, polako se dodaje kompleks bor-metil sulfid (70.4 mL 2M-og rastvora u tetrahidrofuranu, 0.141 mol) i zapaža se blago vrenje. Nastali rastvor se ohladi do oko 0°C i zatim se ujednačeno, tokom 1 h, dodaje rastvor 1-(2-bromo-5-hlorofenil) etanona (3^3) (30.0 g, 0.128 mmol) u tetrahidrofuranu (150 mL). Posle dodavanja, nastala mešavina se ostavi da se zagreje do temperature sredine i sazri preko noći. Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom do otprilike jedne četvrtine svoje početne zapremine, izruči se u 1N hidrohlornu kiselinu i ekstrahuje tri puta etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu slanim rastvorom, osuše (MgSOJ i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem sirovog ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (9% etil acetat/heksani kao eluent) dobija se 3j4 u vidu bezbojne čvrste mase (25.8 g; 98:2 S/R enantiomerni odnos).
Korak D: IzradafeAObutil4-{ 4- hloro- 2-[( 1 / ?)- 1- hidroksietil1fenil}- 3, 6-
dihidropiridin- 1 (^- karboksilata ( 3- 5)
Snažno mešana smešaterc- bu\\\4-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2/T)-karboksilata ( 1- 4) (34.0 g, 0.110 mol), (1^-1-(2-bromo-5-hlorofenil)etanola ( 3- 4) (25.8 g, 0.110 mmol), tribaznog kalijum fosfata (70.0 g, 0.330 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma(O) (2.54 g, 2.20 mmol) u A/,/V-dimetilformamidu (440 mL) je oslobođena gasa putem tri ciklusa sa vakuum/azotom i zatim, grejana na 100°C tokom otprilike 18 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se izruči u led/vodu (~1:1) i ekstrahuje tri puta sa etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu slanim rastvorom, osuše
(MgSOJ i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem sirovog ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (25% etil acetat/heksani kao eluent) dobija se 3^5 (27.7 g) u vidu bledo žute pene.
Korak E: Izrada fer^ butil 4-{ 4- hloro- 2-[( 15H-( azido) etillfenil)- 3, 6-
dihidropiridin- 1 - karboksilata ( 3- 6)
Rastvor dietil azodikarboksilata (49.6 mL, 0.315 mol) je u vidu kapi dodat mešanoj smešiterc- huX\\4-{4-hloro-2-[(1/i)-1-hidroksietil]fenil}-3,6-dihidropiridin-1(2/7)-karboksilata (3-5) (26.7 g, 78.9 mmol), Zn(N3)2.2Py (pripremljen u skladu sa metodom koju je opisao Viaud, M-C; Rollin, P. u Svnthesis, 1990: 130-131) (48.5 g, 0.158 mol), trifenilfosfina (82.7 g, 0.315 mol) i imidazola (21.5 g, 0.315 mol) u dihlorometanu na otprilike 0°C. Posle dodavanja, nastala mešavina se ostavi da se zagreje do temperature sredine i snažno se meša tokom 3 dana. Reakciona smeša se filtrira kroz kratku kolonu silika gela eluirajući sa odgovarajućom zapreminom dihlorometana da bi se uklonio višak soli i polarnih koprodukata. Filtrat se ukoncentrišein vacuoi sirovi ostatak prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (12.5% etil acetat/heksani kao eluent) da bi se dobilo 3J3 (23.9 g) u vidu viskoznog bledo žutog ulja.
Korak F: Izrada fe/ obutil 4-{ 2- f( 1 S)- 1- aminoetil]- 4- hlorofenil} piperidin- 1-
karboksilata ( 3- 7)
Mešavina ferc-butil 4-{4-hloro-2-[(1 S)-1-(azido)etil]fenil}-3,6-dihidropiridin-1-karboksilata ( 3- 6) (22.9 g, 63.1 mmol) i platina (IV) oksida (1.08 g, 4.73 mmol) u etanol/glacijalnoj sirćetnoj kiselini (1:1, 200 mL) je hidrogenizovana pri atmosferskim pritiskom tokom otprilike 15 h. Nastala smeša se oslobodi gasa putem tri ciklusa sa vakuum/vodonikom kako bi se uklonio oslobođeni azot i zatim, nastavlja se hidrogenizacija tokom daljih 24 h. Reakciona smeša se filtrira kroz kratku kolonu celita®, eluirajući obilno etanolom. Filtrat se upari i ostatak podeli između metilen hlorida i 1N-og natrijum hidroksida. Organski sloj se izdvoji i vodena faza se re-ekstrahuje dva puta metilen hloridom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu vodom, slanim rastvorom, osuše (Na2S04) i ukoncentrišuin vacuoda bi se dobilo sirovo (~70% čistoće) 3£7 u vidu bezbojne pene.
Korak G: Izrada fe/ obutil 4-{ 2- f( 1 S)- 1-( acetilamino) etil]- 4- hlorofenil}-
piperidin- 1- karboksilata ( 3- 8)
Acetil hlorid (1.71 mL, 24.0 mmol) je dodat rastvoru sirovogfer£>butil4-{2-[(1S)-1-aminoetil]-4-hlorofenil}piperidin-1-karboksilata ( 3- 7)
(5.42 g~70% čistog materijala, 11.2 mmol) i trietilamina (6.69 mL, 48.0 mmol) u dihlorometanu na otprilike 0°C. Posle 2 h, reakciona smeša se izruči u vodu i ekstrahuje tri puta etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu slanim rastvorom, osuše (MgS04) i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem sirovog ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (postepena eluacija; 35 do 50% etil acetat/heksani kao eluent) dobija seterobuii)4-{2-[(1S)-1-(acetilamino)etil]-4-hlorofenil}piperidin-1-karboksilat ( 3- 8) u vidu bledo žute pene (4.1 g). Ukoliko se želi, tragovi manjegR-enantiomera se mogu ukloniti upotrebom preparativne hiralne hromatografije pod visokim pritiskom na CHIRALPAK AD Phase, (7.5% etanol/heptani kao eluent) da bi se dobili po redu elucije: /?-enantiomer u vidu bezbojne čvrste mase, a zatim ^enantiomer u vidu bezbojne čvrste mase.
Korak H: Izrada A/ f( 15)- 1-( 5- hloro- 2- piperidin- 4- ilfenil) etil] acetamid
hidrohlorida ( 3- 9)
Zasićeni rastvor hlorovodonika u etil acetatu (15 mL) se doda mešanom rastvoru terobutil 4-{2-[(1 S)-1-(acetilamino)etil]-4-hlorofenil} piperidin-1 -karboksilata ( 3- 8) (3.66 g, 9.61 mmol) u metilen hloridu (15 mL) na 0°C. Posle 3 h, isparljive materije se uparein vacuo,a sirovi ostatak usitni dva puta suvim dietil etrom kako bi se dobilo 3^9 (3.05 g) u vidu bezbojne čvrste mase.
Korak I: Izrada/ V-{( 15)- 1- f2-( 1-{ f( 3Sl, 4^- 1- teA- g- butil- 4-( 2, 4- difluorofenil)
pirolidin- 3- il| karbonil} piperidin- 4- il)- 5- hlorofeninetil} acetamida
( 3- 10)
A/,/V-diizopropiletilamin (5.86 mL, 33.6 mmol) se dodaje u mešanu suspenziju hidrohlorida (35,4/^-1-efr£>butil-4-(2,4-difluorofenil) pirolidin-3-karboksilne kiseline (3^9) (3.07 g, 9.61 mmol), A/-[(1 S)-1-(5-hloro-2-piperidin-4-ilfenil)etil]acetamid hidrohlorida (3.05 g, 9.61 mmol) i 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksatluorofosfata (4.38 g, 11.5 mmol) u A/,AAdimetilformamidu (20 mL) na temperaturi sredine. Posle otprilike 18 h, reakciona smeša se izruči u vodu i ekstrahuje tri puta etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu slanim rastvorom, osuše (Na2S04) i ukoncentrišuin vacuo.Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (postepena eluacija; 0-9% metanol (koji sadrži 10% vol/vol amonijum hidroksida)/metilen hlorid kao eluent) dobija se 3- 10 (5.2 g) u vidu penem/ z(ES) 546 (MH<+>).
Maseni spektar visoke rezolucije: izrač. za C30H39CIF2N3O2:
(MH<+>): m/z 546.2699; Nađeno: m/z 546.2693.
Hidrohloridna so jedinjenja 3- 10 se priprema kako sledi: Zasićeni rastvor hidrogen hlorida u etil acetatu (20 mL) se doda mešanom rastvoru jedinjenja 3-10 (5.20 g, 9.52 mmol) u metilen hloridu (20 mL) na 0°C. Posle 10 minuta, isparljive materije se uparein vacuo,a sirovi ostatak usitni suvim dietil etrom da bi se dobilo 3- 10 HCI (5.55
g) u vidu bezbojne čvrste mase.
Sledeći postupke, koji su slični ovom gore opisanom za Primer 1, proizvedena su sledeća jedinjenja:
PRIMERI 181- 184
Sledeći postupak, koji je sličan ovom gore opisanom za Primer 1 ali upotrebom odgovarajućeg intermedijera 1-(t-butil)-3-(2,4-difluorofenil)-piperidin-4-karboksine kiseline za reakciju peptidnog kuplovanja sa odgovarajuće supstituisanim 4-fenil-piperidinskim intermedijerom, proizvedena su sledeća jedinjenja:
Primerom prikazano jedinjenje je proizvedeno sledeći postupak, koji je sličan ovom gore opisanom za Primer 1 ali upotrebom(3/7,4S)-1-/ev^butil-4-(2,4-difluorofenil)pirolidin-3-karboksine kiseline za reakciju kuplovanja peptida; maseni spektar: m/z 518 (M+H).
PRIMER 186
Sledeći postupak, koji je sličan ovom gore opisanom za Primer 1, takođe je pripremljeno i sledeće jedinjenje:
BIOLOŠKI TESTOVI
A. Test vezivanja. Test membranskog vezivanja se koristio da bi se identifikovali kompetitivni inhibitori<125>J-NDP-alfa-MSH koji se vezuju za klonirane humane MCRe, ekspresovane u mišjim L- ili ćelijama jajnika kineskog hrčka (CHO).
Ćelijske loze koje ekspresuju receptore melanokortina su rasle u T-180 balonima koji su sadržavali selektivni medijum sastava: 1 L Dulbeccovog modifikovanog Eagles Medijuma (DMEM) sa 4.5 g L-glukoze, 25 mM Hepes-a, bez natrijum piruvata, (Gibco/BR1); 100 ml 10% fetalnog goveđeg seruma inaktivisanog toplotom (Sigma); 10 mL 10,000 jedinica/mL penicilina & 10,000 u.g/mL streptomicina (Gibco/BR1);
10 ml 200 mM L-glutamina (Gibco/BR1); 1 mg/mL geneticina (G418) (Gibco/BR1). Ćelije su rasle na 37°C sa C02i kontrolom vlažnosti sve do postizanja željene ćelijske gustine i broja ćelija.
Medijum se izruči i doda 10 ml/monosloj disocijacioni medijum oslobođen od enzima (Specialtv Media Inc.). Ćelije se inkubiraju na 37°C u toku 10 minuta ili dok se ćelije ne odlepe kada se balon rukom lupka.
Ćelije su sakupljene u 200 mL-ske centrifuške epruvete i stavljene da se u toku 10 min. i na 4°C vrte na 1000 rpm. Supernatant se izruči, a ćelije resuspenduju u 5 ml/monosloju membranskog preparativnog pufera sa sastavom: 10 mM Tris pH 7.2-7.4; 4 u.g/ml_ Leupeptin (Sigma); 10 u.M Phosphoramidon (Boehringer Mannheim); 40 u.g/ml_ Bacitracin (Sigma); 5 u.g/mL Aprotinin (Sigma); 10 mM Pefabloc (Boehringer Mannheim). Ćelije su homogenizovane motorno-izvedenom silom (Talbov setting 40), upotrebom 10 zamaha i homogenat centrifugiran na 6,000 rpm, 4°C, tokom 15 min.
Kuglice su resuspendovane u 0.2 ml/monosloju memranskog preparativnog pufera, a alikvoti su sipani u epruvete (500-1000 u.L/epruveti)i brzo zamrznuti u tečnom azotu i zatim, čuvani na -80°C.
U 100 U.L membranskog vezujućeg pufera su dodata test jedinjenja ili neobeleženi NDP-a-MSH do konačne koncentracije od 1 juM. Membranski vezujući pufer je bio sledećeg sastava: 50 mM Tris pH 7.2; 2 mM CaCI2; 1 mM MgCI2; 5 mM KCI; 0.2% BSA; 4 u.g/mL Leupeptin (SIGMA); 10 u.M Phosphoramidon (Boehringer Mannheim); 40 ug/mL Bacitracin (SIGMA); 5 u.g/mL Aprotinin (SIGMA) i 10 mM Pefabloc (Boehringer Mannheim). Dodaje se sto u.L membranskog vezujućeg pufera, koji sadrži 10-40 u.g membranskog proteina, a zatim, 100 u.M 125J-NDP-a-MSH do konačne koncentracije od 100 pM. Nastala smeša se kratko mućka na vorteksu i inkubira u toku 90-120 minuta na sobnoj temperaturi uz mućkanje.
Mešavina se filtrira kroz Packard Microplate 196 filter aparat, upotrebom Packard Unifilter-a sa 96 mesta GF/C filtera, sa 0.1% polietileniminom (Sigma). Filter je ispran (5 puta sa ukupno 10 mL po mestu) na sobnoj temperaturi, a filtrat je bio sastava: 50 mM Tris-HCI pH 7.2 i 20 mM NaCI. Filter se osuši i dno zatvori, a u svako mesto se doda 50 uL Packard Microscint-20. Površina se zatvori i radioaktivnost meri u Packard Topcount scintilacionom brojaču ploča.
B. Funkcionalni test. Funkcionalni testovi zasnovani na ćelijama su razvijeni da razdvoje agoniste melanokortinskog receptora od antagonista.
Ćelije (na primer, CHO- ili L-ćelije ili druge eukariotske ćelije) koje vrše ekspresiju humanog melanokortinskog receptora (vidi npr. Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11(3):274-80) su izolovane iz balona sa kulturom tkiva ispiranjem sa fiziološkim rastvorom puferovanim fosfatom i bez Ca i Mg (14190-136, Life Technologies, Gaithersburg, MD) i odvojene po inkubaciji od 5 minuta na 37°C disocijacionim puferom bez enzima (S-014-B, Specialtv Media, Lavellette, NJ). Ćelije su sakupljene centrifugiranjem i resuspendovanjem u Earlovom izbalansirano slanom rastvoru (14015-069, Life Technologies, Gaithersburg, MD) uz dodatak od 10 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCI2, 1 mM glutamina i 1 mg/ml goveđeg serumskog albumina. Ćelije su izbrojane i razblažene do od 1 do 5 x 10<6>/mL. Ćelijama se dodaje inhibitor fosfodiesteraze 3-izobutil-1-metilksantin do 0.6 mM.
Test jedinjenja su razblažena u dimetilsulfoksidu (DMSO) (10"<5>do10"'° M) i u 0.9 zapremina ćelijske suspenzije se dodaje 0.1 zapremina rastvora jedinjenja; konačna DMSO koncentracija je bila 1%. Posle inkubacije od 45 minuta na sobnoj temperaturi, da bi se oslobodio nakupljeni cAMP, ćelije su lizirane inkubacijom na 100°C u toku 5 minuta.
cAMP je izmeren u alikvotu ćelijskog lizata pomoću Amersham (Arlington Heights, IL) testa za određivanje cAMP-a (RPA556). Količina proizvodnje cAMP-a proizašla od nepoznatog jedinjenja upoređena je sa količinom proizvedenog cAMP-a kao odgovora na alfa-MSH, koja je definisana kao 100% agonist. EC^se definiše kao koncentracija jedinjenja koja dovodi do polovine od maksimalne stimulacije u poređenju sa nivoom svoje maksimalne stimulacije.
Test antagonista: Antagonistička aktivnost je definisana kao sposobnost jedinjenja da blokira proizvodnju cAMP-a, kao odgovora na alfa-MSH. Pripreme se rastvor test jedinjenja i suspenzija ćelija koje sadrže receptor, pomešaju se na gore opisan način; mešavina je inkubirana u toku 15 minuta i ćelijama je dodata EC50doza (otprilike 10 nM alfa-MSH). Test se završava u 45. minutu i cAMP određuje na gornji način. Procenat inhibicije je određen upoređivanjem količine cAMP-a proizvedenog u prisustvu u odnosu na onaj koji je proizveden u odsustvu test jedinjenja.
C. In vivo modeli unosa hrane.
1) Unos hrane preko noći. Sprague Dawley pacovima je intracerebroventrikularno injektovano test jedinjenje u 400 nl_ 50%-nog propilen glikol/artificijelnog likvora sat pre početka tamnog ciklusa (12 sati). Unos hrane je određen upotrebom kompjuterizovanog sistema u kom je svaki obrok za pacova smešten na kompjuterski praćenoj vagi. Meri se kumulativni unos hrane u toku 16 h po primeni jedinjenja. 2) Unos hrane kod hranom izazvanih gojaznih miševa. Mužjacima C57/B16J miševa, uzgajanih na dijeti visoko bogatoj mastima (60% masnih kalorija) tokom 6.5 meseci u starosti od 4 nedelje, intraperitonealno je dozirano test jedinjenje. Unos hrane i telesna težina su mereni u toku perioda od osam dana. Određeni su biohemijski parametri koji su u vezi sa gojaznošću, a koji obuhvataju leptiri, insulin, trigliceride, slobodne masne kiseline, holesterol i serumske nivoe glukoze.
D. Test " ex copula" kod pacova
Seksualno zreli mužjaci Caesarian Derived Sprague Dawley (CD) pacova (stari preko 60 dana) su korišćeni sa hirurški uklonjenim suspenzornim ligamentom kako bi se sprečila retrakcija penisa natrag penisnu koricu tokom "ex copula" ispitivanja. Životinje dobijaju hranu i voduad libi drže se u normalnom svetio/tama ciklusu. Ispitivanja se izvode tokom svetlog ciklusa.
1) Kondicioniranje za sprečavanje mlitavosti tokom " ex copula"
testa. Ovo kondicioniranje traje Č4 dana. Dan 1, životinje se smeštaju u zamračeni pritvor i ostavljaju tokom 15-30 minuta. Dan 2, životinje su pritvorene u ležećem položaju u pritvoru tokom 15-30 minuta. Dan 3, životinje su pritvorene u ležećem položaju sa penisnom koricom uvučenom tokom 15-30 minuta. Dan 4, životinje su pritvorene u ležećem položaju sa penisnom koricom uvučenom sve dok se ne primeti penisni odgovor. Neke životinje zahtevaju dodatne dane kondicioniranja pre nego što se potuno pripreme za postupke; iz daljeg ispitivanja se isključuju one koje ne-odgovaraju na kondicioniranje. Posle svakog rukovanja sa ili ispitivanja, životinje se podvrgnu tretmanu da bi se osiguralo pozitivno vraćanje moći.
2) " Ex copula" refleksni test. Pacovi se pažljivo onesposobe u ležećem položaju sa svojim prednjim torzom položenim unutar cilindra adekvatne veličine kako bi se omogućilo da glava i šapa normalno stoje. Za 400-500 gramske pacove, prečnik cilindra je otprilike 8 cm. Donji torzo i zadnji udovi su onesposobljeni ne-adhezivnim materijalom (vetrap). Preko životinje se pričvrsti dodatni komad vetrapa sa rupom na sebi, kroz koju će proći glans penisa, a da bi se prepucialne korice odražale u retrakovanom položaju. Primetiće se odgovori penisa, obično nazvaniex copulagenitalni refleks testovi. Obično, spontano se javljaju serije erekcija penisa u toku nekoliko minuta po refrakciji korica. Tipovi normalnih refleksogenih erektilnih odgovora uključuju produžavanje, uvećavanje, oblikovanje i kruženje. Produžavanje je klasifikovano kao izdužavanje tela penisa. Uvećavanje je dilatacija glansa penisa. Oblikovanje se definiše kao intenzivna erekcija gde se distalna ivica glansa penisa trenutno raspaljuje i otvara kako formira kup. Kruženje je dorzalno pregibanje tela penisa.
Početna i ili glavna ispitivanja se izvode da bi se odredilo kako će i da li će životinja odgovoriti. Neke životinje imaju dugačak period do prvog odgovora, dok druge spadaju u ne-odgovarajuće ukupno. Tokom ovog početnog ispitivanja kašnjenja prvog odgovora, zapisuje se broj i tip odgovora. Vremenski okvir testa je 15 minuta posle prvog odgovora.
Posle od najmanje 1 dana između ispitivanja, ovim istim životinjama je primenjeno test jedinjenje od 20 mg/kg i ispitane su na penisne reflekse. Sva ispitivanja su video-snimljena i preračunata kasnije. Podatci su sakupljeni i analizirani upotrebom t-testa parova 2 kraja da bi se uporedila početna i/ili glavna ispitivanja sa ispitivanjima tretranja lekom za pojedinačne životinje. Grupe od minimum 4 životinje se koriste da smanje varijabilnost.
U svakom testu su uključene pozitivne referentne kontrole kako bi se obezbedila validnost istraživanja. Životinje se mogu dozirati brojnim putevima primenjivanja, zavisno od prirode ispitivanja koje se izvodi. Putevi primenjivanja obuhvataju intravensko (IV), intraperitonealno (IP), subkutano (SC) i intracerebraventrikularno (ICV).
E. Modeli ženske seksualne disfunkcije
Testovi na glodarima koji su od značaja za žensku seksualnu receptivnost uključuju model ponašanja lordozisa i direktno posmatranje kopulacione aktivnosti. Postoji, takođe i model uretogenitalnog refleksa kod anestetizovanih spinalno transektovanih pacova za merenje orgazma i kod mužjaka i kod ženki pacova. Ovi i drugi potvrđeni životinjski modeli ženske seksualne disfunkcije su opisani kod McKenna KE et al, A Model
For The Studv of Sexual Function In Anesthetized Male And Female
Rats, Am.J.Phvsiol. (Regulatorv Integrative Comp. Phvsiol 30): R1276-R1285, 1991; McKenna KE et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm.Bioch.Behav., 40:151-156,1991; i Takahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The
Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female
Golden Hamsters, Brain Res., 359:194-207,1985.
Reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska su ispitana i nađeno je da se vezuju za melanokortin-4 receptor. Kod ovih jedinjenja generalno je nađeno da imaju EC^ vrednosti manje od 2 uM. Reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska su, takođe, ispitana u funkcionalnim testovima i nađeno je da uopšteno, aktiviraju melanokortin-4 receptor sa EC50vrednostima manjim od 1 liM.
PRIMERI FARMACEUTSKIH SMEŠA
Kao specifično ostvarenje oralne smeše jedinjenja ovog pronalaska, 5 mg Primera 168 se formuliše sa dovoljno dobro podeljenom laktozom kako bi se obezbedila ukupna količina od 580 do 590 mg za punjenje teških želatinskih kapsula veličine O.
Kao drugo specifično ostvarenje oralne smeše jedinjenja ovog pronalaska, 2.5 mg Primera 104 se formuliše sa dovoljno dobro podeljenom laktozom kako bi se obezbedila ukupna količina od 580 do 590 mg za punjenje teških želatinskih kapsula veličine O.
Kao sledeće specifično ostvarenje oralne smeše jedinjenja ovog pronalaska, 10 mg Primera 88 se formuliše sa dovoljno dobro podeljenom laktozom kako bi se obezbedila ukupna količina od 580 do 590 mg za punjenje teških želatinskih kapsula veličine O.
Pošto je pronalazak opisan i ilustrovan sa osvrtom na izvesna njegova poželjna ostvarenja, stručnjaci će shvatiti da se mogu napraviti razne promene, modifikacije i supstitucije kojima se neće napustiti duh i smisao pronalaska. Na primer, efektivne doze drugačije od poželjnih doza koje su ovde prethodno navedene, mogu biti primenjive kao posledica varijacija u postizanju odgovora sisara koji se tretiraju kod ozbiljnih koštanih poremećeja prouzrokovanih resorpcijom ili drugih indikacija za jedinjenja pronalaska, koje su gore određene. Slično, primećeni specifični farmakološki odgovori mogu varirati u skladu sa i zavisno od izabranog naročitog aktivnog jedinjenja, ili od toga da li su prisutni farmaceutski nosači, kao i od tipa formulacije i načina primenjivanja koji se koristi, a takve očekivane varijacije ili razlike u rezultatima se razmatraju u skladu sa ciljevima i praksom ovog pronalaska. Svrha je, zbog toga, da se pronalazak ograniči samo okvirom patentnih zahteva koji slede i da se ovi patentni zahtevi interpretiraju toliko široko koliko je to razumno.

Claims (18)

1. Jedinjenje naznačeno time što je izabrano iz grupe, koja se sastoji od: ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1,naznačeno time što je izabrano iz grupe, koja se sastoji od: ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 naznačena time što se koristi za izradu leka za lečenje ili prevenciju poremećaja, bolesti ili stanja koja odgovaraju na aktivaciju receptora melanokortina-4.
7. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 naznačena t i m e što se koristi za izradu leka za lečenje ili prevenciju gojaznosti.
8. Upotreba jedinjenja prema zathevu 1 naznačena t i m e što se koristi za izradu leka za lečenje ili prevenciju dijabetes melitusa .
9. Upotreba jedinjenja prema zathevu 1 naznačena t i m e što se koristi za izradu leka za lečenje ili prevenciju muške I ženske seksulane disfunkcije.
10. Upoteba jedinjenja prema zathevu 1 naznačena t i m e što se koristi za izradu leka za lečenje ili prevenciju erektivne disfunkcije.
11. Farmaceutska smeša, koja uključuje jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
12. Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 11, naznačena time što obuhvata drugi aktivni sastojak izabran iz grupe, koja se sastoji od insulinskih senzitizera, insulinskih mimetika, sulfonilureje, inhibitora a-glukozidaze, inhibitora HMG-CoA reduktaze, serotonergi~nog anti-gojaznog agensa, agonista p3 adrenoreceptora, antagonista neuropeptida Y1 ili Y5, inhibitora pankreasne lipaze, antagonista receptora melanin-koncentrišušeg hormona i antagonista kanabinoidnog CB1 receptora ili inverznog agonista.
13. Farmaceutska smeša, kao u patentnom zahtevu 11, naznačena time što dalje obuhvata drugi aktivni sastojak, izabran iz grupe, koja se sastoji od inhibitora ciklične-GMP-selektivne fosfodiesteraze tip V, antagonista a2-adrenergičnog receptora i dopaminergičnog agensa.
14. Upotreba smeše prema zahtevu 13naznačena t i m e što se koristi za izradu leka za lečenje erektivne disfunkcije.
15. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 u kombinaciji sa sa inhibitorom ciklične-GMP-selektivne fosfodiesteraze, antagonistom a2-adrenergičnog receptora ili dopaminergičnim agensom naznačena time što se koristi za izradu leka za lečenje erektivne disfunkcije.
16. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 u kombinacija sa insulinskim senzitizerom, insulinskim mimetikom, sulfonilurejom, inhibitorom ot-glukozidaze, inhibitorom HMG-CoA reduktaze, serotonergičnim anti-gojaznim agensom, agonistom p3 adrenoreceptora, antagonistom neuropeptida Y1 ili Y5, inhibitorom pankreasne lipaze, antagonistom receptora melanin-koncentri{u}eg hormona i antagonistom kanabinoidnog CB1 receptora ili inverznim agonistom naznačena time što se koristi za izradu leka za lečenje dijabetesa ili gojaznosti.
17. Upoteba smeše prema zahtevu 12 naznačena t i m e što se koristi za izradu leka za lečenje gojaznosti.
18. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je njegova farmaceutski prihvatljiva so hidrohloridna so.
YU63203A 2001-02-28 2002-02-25 Acilovani derivati piperidina kao agonisti receptora melanokortina-4 RS63203A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27225801P 2001-02-28 2001-02-28
US30011801P 2001-06-22 2001-06-22
PCT/US2002/005724 WO2002068388A2 (en) 2001-02-28 2002-02-25 Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63203A true RS63203A (sr) 2006-12-15

Family

ID=26955402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU63203A RS63203A (sr) 2001-02-28 2002-02-25 Acilovani derivati piperidina kao agonisti receptora melanokortina-4

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6818658B2 (sr)
EP (1) EP1383501B1 (sr)
JP (2) JP4104983B2 (sr)
KR (1) KR20030076716A (sr)
CN (1) CN1633297A (sr)
AT (1) ATE358481T1 (sr)
AU (1) AU2002258414B2 (sr)
BG (1) BG108132A (sr)
BR (1) BR0207658A (sr)
CA (1) CA2439152C (sr)
CZ (1) CZ20032325A3 (sr)
DE (1) DE60219295T2 (sr)
EA (1) EA200300944A1 (sr)
EE (1) EE05440B1 (sr)
ES (1) ES2283550T3 (sr)
GE (1) GEP20053710B (sr)
HR (1) HRP20030668A2 (sr)
HU (1) HUP0303376A3 (sr)
IL (1) IL157253A0 (sr)
IS (1) IS2474B (sr)
MX (1) MXPA03007785A (sr)
NO (1) NO20033812L (sr)
NZ (1) NZ527364A (sr)
PL (1) PL210793B1 (sr)
RS (1) RS63203A (sr)
SK (1) SK286917B6 (sr)
WO (1) WO2002068388A2 (sr)

Families Citing this family (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002250343B2 (en) 2001-02-28 2006-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
DE60215132T2 (de) * 2001-02-28 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Acylierte piperidin-derivate als melanocortin-4-rezeptor-agonisten
US6911447B2 (en) 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
ATE411021T1 (de) 2001-07-18 2008-10-15 Merck & Co Inc Überbrückte piperidinderivate als melanocortin- rezeptor-agonisten
US7115607B2 (en) 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US7354923B2 (en) 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
JP3813152B2 (ja) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換アミド類
US7026335B2 (en) 2002-04-30 2006-04-11 The Procter & Gamble Co. Melanocortin receptor ligands
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003268493A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
MY134457A (en) * 2002-11-22 2007-12-31 Merck & Co Inc Substituted amides
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004078717A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Merck & Co., Inc. Acylated piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US6998488B2 (en) 2003-03-10 2006-02-14 Merck & Co., Inc. Process and intermediates for the preparation of 4-aryl piperidines
CN1764458A (zh) 2003-03-26 2006-04-26 麦克公司 作为黑皮质素－4受体激动剂的双环哌啶衍生物
GB0308333D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR044510A1 (es) * 2003-04-14 2005-09-14 Merck & Co Inc Procedimiento e intermedios para preparar acidos carboxilicos de pirrolidina
US7049323B2 (en) 2003-04-25 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Amidoheterocycles as modulators of the melanocortin-4 receptor
WO2005009950A2 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
US20050192286A1 (en) * 2003-10-22 2005-09-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
WO2005047251A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
GB0402492D0 (en) * 2004-02-04 2004-03-10 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
WO2005097759A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
WO2006019787A2 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
CN1988906A (zh) 2004-07-19 2007-06-27 默克公司 用作黑皮质素－4受体激动剂的酰基化哌啶衍生物
EP1797034B1 (en) 2004-08-06 2010-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP1781283A2 (en) * 2004-08-13 2007-05-09 Merck & Co., Inc. Inhibition of voluntary ethanol consumption with non-peptidyl melanocortin 4-receptor agonists
WO2006041769A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Merck & Co., Inc. Methods for the treatment of substance abuse and addiction
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2006049933A2 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for the treatment of obesity and sexual dysfunction
ES2325773T5 (es) 2004-11-01 2014-02-24 Amylin Pharmaceuticals, Llc. Tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados
WO2006057904A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Stereoselective preparation of 4-aryl piperidine amides by asymmetric hydrogenation of a prochiral enamide and intermediates of this process
GB0428514D0 (en) * 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
US20090286723A1 (en) 2005-02-11 2009-11-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid Polypeptides with Selectable Properties
NZ562766A (en) 2005-05-30 2011-03-31 Banyu Pharma Co Ltd Piperidine derivatives as histamine-H3 receptor antagonists
US8129413B2 (en) 2005-06-27 2012-03-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline forms of MC4R agonist and process for synthesis
WO2007016361A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel pharmaceutical compounds
EP1912968A1 (en) * 2005-08-04 2008-04-23 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDOLVERBINDUNG
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JP2009510069A (ja) * 2005-09-30 2009-03-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
AU2006304305B2 (en) 2005-10-18 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US20080255084A1 (en) 2005-10-21 2008-10-16 Randy Lee Webb Combination of Organic Compounds
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
CA2629018C (en) 2005-11-10 2013-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aza-substituted spiro derivative
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
CA2642922C (en) 2006-02-23 2011-08-02 Pfizer Limited Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
CN101426782B (zh) * 2006-02-23 2012-10-31 辉瑞股份有限公司 黑皮质素4型受体激动剂哌啶羰基吡咯烷
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118853A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
TW200812963A (en) 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US20080027072A1 (en) * 2006-04-20 2008-01-31 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of MC4 receptor activity
TWI332501B (en) * 2006-07-14 2010-11-01 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
JP5187901B2 (ja) * 2006-08-30 2013-04-24 塩野義製薬株式会社 ヒドラジンアミド誘導体
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
EA017170B1 (ru) * 2006-12-18 2012-10-30 7ТиЭм ФАРМА А/С Модуляторы рецептора св1
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINDERIVATE
JPWO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2011-07-28 Ｍｓｄ株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
US8592403B2 (en) 2008-08-06 2013-11-26 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as MC4 agonists
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
UA99555C2 (en) 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED BICYCLIC AMINES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2010067233A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Pfizer Inc. 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir)
EP2379500A1 (en) * 2008-12-16 2011-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the preparation of pyrollidine-3-carboxylic acids
WO2010084428A1 (en) 2009-01-20 2010-07-29 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
TW201040174A (en) 2009-02-03 2010-11-16 Pfizer 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one derivatives
JP2012516885A (ja) 2009-02-04 2012-07-26 ファイザー・インク ４−アミノ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン誘導体
US8889674B2 (en) 2009-03-05 2014-11-18 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having NPY Y5 receptor antagonism
DK2406253T3 (da) 2009-03-11 2013-08-12 Pfizer Benzofuranylderivater anvendt som glucokinase-inhibitorer
CA2754685A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides
EP2408780A2 (en) 2009-03-20 2012-01-25 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicycloý3.3.1¨nonanes
AP2799A (en) 2009-06-05 2013-11-30 Pfizer 1-(Piperidin-4-YL)-pyrazole derivatives as GPR 119modulators
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
JP2013505290A (ja) 2009-09-23 2013-02-14 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
DK2496583T3 (en) 2009-11-02 2015-02-02 Pfizer Dioxa-bicyclo [3.2.1] octane-2,3,4-triol DERIVATIVES
CN102695708B (zh) 2009-11-10 2014-10-15 辉瑞大药厂 N1-吡唑并螺酮乙酰辅酶a羧化酶抑制剂
US20120225900A1 (en) 2009-11-10 2012-09-06 Pfizer Inc. N2-pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
CA2779088A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
JP2013511571A (ja) 2009-11-23 2013-04-04 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９阻害剤としてのイミダゾ−ピラゾール
WO2011079778A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 China Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
SG183812A1 (en) 2010-03-19 2012-10-30 Pfizer 2,3 dihydro-1h-inden-1-yl- 2,7-diazaspiro [3.5] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of the ghrelin receptor
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
WO2011158149A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Pfizer Inc. 2-(3,5-disubstitutedphenyl)pyrimidin-4(3h)-one derivatives
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
RS55224B1 (sr) 2010-09-30 2017-02-28 Pfizer N1-pirazolospiroketon acetil-coa karboksilaza inhibitori
PT2632925E (pt) 2010-10-29 2015-09-01 Pfizer Inibidores de n1/n2-lactama da acetil-coa carboxilase
WO2012085745A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
PT2673260T (pt) 2011-02-08 2016-10-24 Pfizer Modulador do recetor de glucagon
CA2826649C (en) 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
RS54526B1 (sr) 2011-04-22 2016-06-30 Pfizer Inc. Upotreba derivata pirazolospiroketona kao inhibitora acetil-coa karboksilaze
CA2841757A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Etzer Darout Gpr 119 modulators
JP5647379B2 (ja) 2011-07-22 2014-12-24 ファイザー・インク キノリニルグルカゴン受容体モジュレーター
PE20142164A1 (es) 2012-04-06 2014-12-27 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
JP6110937B2 (ja) 2012-05-04 2017-04-05 ファイザー・インク ＡＰＰ、ＢＡＣＥ１、およびＢＡＣＥ２の阻害剤としての複素環式置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
CA2882389A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Pfizer Inc. Alkyl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
JP2016502978A (ja) 2012-12-11 2016-02-01 ファイザー・インク ＢＡＣＥ１の阻害剤としてのヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
CA2893333C (en) 2012-12-19 2017-10-24 Pfizer Inc. Carbocyclic-and heterocyclic-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
CA2897678A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Pfizer Inc. Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
BR112015019836A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6348582B2 (ja) 2013-10-09 2018-06-27 ファイザー・インク プロスタグランジンｅｐ３受容体の拮抗薬
SG11201606779RA (en) 2014-03-17 2016-10-28 Pfizer Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders
AU2015245260A1 (en) 2014-04-10 2016-10-06 Pfizer Inc. 2-amino-6-methyl-4,4a,5,6-tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-8a(8H)-yl-1,3-thiazol-4-yl amides
KR101919680B1 (ko) 2014-05-29 2018-11-16 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 피롤리딘 화합물 및 멜라노코르틴 수용체 아고니스트로서의 용도
MX389591B (es) 2014-08-29 2025-03-20 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA
WO2016092413A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate ampk
WO2016103097A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
BR112017026191B1 (pt) 2015-06-17 2023-10-10 Pfizer Inc Compostos tricíclicos inibidores de fosfodiesterase, sua composição farmacêutica e uso dos mesmos
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
AU2016325665A1 (en) 2015-09-24 2018-03-08 Pfizer Inc. N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3] thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl] amides
WO2017051294A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl] amides useful as bace inhibitors
TN2018000198A1 (en) 2015-12-29 2019-10-04 Pfizer Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
MX2019004321A (es) 2016-10-14 2019-06-12 Tes Pharma S R L Inhibidores de la acido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdehido descarboxilasa.
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
AU2019329884B2 (en) 2018-08-31 2022-01-27 Pfizer Inc. Combinations for treatment of NASH/NAFLD and related diseases
CN118496217A (zh) 2018-11-20 2024-08-16 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
EP4578460A3 (en) 2019-05-20 2025-08-27 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
FI3953327T3 (fi) 2019-11-07 2024-01-31 Lg Chemical Ltd Melanokortiini-4-reseptoriagonisteja
US20240059652A1 (en) * 2020-12-22 2024-02-22 Lg Chem, Ltd. Amorphous melanocortin receptor agonist and method for preparing same
US20250066337A1 (en) 2021-08-26 2025-02-27 Pfizer Inc. Amorphous Form of (S)-2-(5-((3-Ethoxypyridin-2-YL)Oxy)Pyridin-3-YL)-N-(Tetrahydrofuran-3-YL)Pyrimidine-5-Carboxamide
WO2024118524A1 (en) 2022-11-28 2024-06-06 Cerevel Therapeutics, Llc Azaindole compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69429768T2 (de) 1993-04-05 2002-09-19 Competitive Technologies, Inc. Diagnose und behandlung von erektilen funktionsstörungen
US6166037A (en) * 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
EP1009405A4 (en) 1997-08-28 2001-05-09 Merck & Co Inc PAYRROLIDINE AND PIPERIDINE MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
EP1085869A4 (en) 1998-06-11 2001-10-04 Merck & Co Inc Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
DE60013126T2 (de) 1999-06-03 2005-09-08 Maxim Pharmaceuticals, Inc., San Diego Ophthalmische histamin-enthaltende zusammensetzungen und deren verwendung
CA2377369A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
EA200200847A1 (ru) * 2000-02-11 2003-02-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные пиперазина и пиперидина для лечения и профилактики поврежденных нейронов
JP2003528088A (ja) 2000-03-23 2003-09-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作働薬としての置換ピペリジン類
CA2403631A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Brenda L. Palucki Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
CA2410597A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
DE60215132T2 (de) * 2001-02-28 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Acylierte piperidin-derivate als melanocortin-4-rezeptor-agonisten
AU2002250343B2 (en) 2001-02-28 2006-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002068388A2 (en) 2002-09-06
EP1383501A2 (en) 2004-01-28
JP2004529105A (ja) 2004-09-24
ES2283550T3 (es) 2007-11-01
GEP20053710B (en) 2005-12-26
JP4104983B2 (ja) 2008-06-18
US6818658B2 (en) 2004-11-16
NZ527364A (en) 2004-12-24
NO20033812L (no) 2003-10-28
CA2439152A1 (en) 2002-09-06
DE60219295T2 (de) 2008-01-03
EE200300415A (et) 2003-12-15
HUP0303376A2 (hu) 2004-01-28
ATE358481T1 (de) 2007-04-15
SK286917B6 (sk) 2009-07-06
JP5094453B2 (ja) 2012-12-12
PL210793B1 (pl) 2012-03-30
US20030225060A1 (en) 2003-12-04
JP2008150394A (ja) 2008-07-03
WO2002068388A3 (en) 2003-03-13
SK10872003A3 (sk) 2004-02-03
EE05440B1 (et) 2011-08-15
IS2474B (is) 2008-12-15
BG108132A (bg) 2004-12-30
EA200300944A1 (ru) 2004-04-29
NO20033812D0 (no) 2003-08-27
HRP20030668A2 (en) 2005-08-31
HUP0303376A3 (en) 2007-08-28
PL372160A1 (en) 2005-07-11
IS6901A (is) 2003-07-31
CZ20032325A3 (cs) 2004-02-18
IL157253A0 (en) 2004-02-19
BR0207658A (pt) 2005-10-25
EP1383501B1 (en) 2007-04-04
KR20030076716A (ko) 2003-09-26
EP1383501A4 (en) 2005-10-12
DE60219295D1 (de) 2007-05-16
MXPA03007785A (es) 2003-12-08
CN1633297A (zh) 2005-06-29
AU2002258414B2 (en) 2005-12-15
CA2439152C (en) 2008-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002258414B2 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
AU2002250343B2 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
EP1372653B1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
EP1411940B1 (en) Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
AU2002258414A1 (en) Acylated Piperidine Derivatives as Melanocortin-4 Receptor Agonists
AU2002250343A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
AU2002255597A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
AU2002320494A1 (en) Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US20040266821A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists