DE60301324T2

DE60301324T2 - Verfahren und zwischenprodukte für pyridazinone als mittel zur behandlung der zuckerkrankheit

Info

Publication number: DE60301324T2
Application number: DE60301324T
Authority: DE
Inventors: Jacqueline Norma Eastern Point Road Groton TOM
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2002-01-09
Filing date: 2003-01-03
Publication date: 2006-05-24
Anticipated expiration: 2023-01-04
Also published as: ZA200404798B; JP2005514421A; PL371258A1; TW200302098A; ES2246464T3; CN1615307A; RU2278116C2; HUP0500031A2; CA2472331A1; AR038267A1; RU2004121026A; EP1463725B1; US20030162969A1; TWI250980B; EP1463725A1; WO2003057691A1; PT1463725E; ATE302201T1; US6759534B2; AU2003200847A1

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylpyridazinonen, die Aldose-Reduktase-Inhibitoren darstellen. Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte, die in dem Verfahren zur Herstellung der genannten Aldose-Reduktase-Inhibitoren verwendet werden. Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen senken den Sorbitolspiegel und damit auch den Fructosespiegel und können zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen der Zuckerkrankheit wie diabetischer Neuropathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer Cardiomyopathie, diabetischer Mikroangiopathie und diabetischer Makroangiopathie bei Säugetieren eingesetzt werden.
STAND DER TECHNIK
Das Enzym Aldose-Reduktase ist an der Regulation der Reduktion von Aldosen, wie Glucose und Galactose, zu deren korrespondierenden Polyolen, wie Sorbitol und Galactitol, beteiligt. Die erfindungsgemäßen Sulfonylpyridazinone der Formel I, deren Prodrugs und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen und Prodrugs können als Aldose-Reduktase-Inhibitoren bei der Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen der Zuckerkrankheit bei Menschen und anderen Säugetieren eingesetzt werden, die mit erhöhten Polyolspiegeln in bestimmten Geweben (z.B. Nerven, Leber, Linse und Retina) der betroffenen Menschen und anderen Säugetiere einhergehen.
In der provisional US-Patentanmeldung Nr. 60/280,051 sind Verbindungen der Formel
offenbart, worin A, R¹, R² und R³ die dort angegebenen Bedeutungen aufweisen.
KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin
R¹ und R² jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen und
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Formyl, (C₁-C₆)Alkyl optional durch bis zu drei Fluoratome substituiert, (C₁-C₆)Alkoxy optional durch bis zu drei Fluoratome substituiert, (C₁-C₆)Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)Alkylenyloxycarbonyl, (C₁-C₄)Alkoxy-(C₁-C₄)alkyl, (C₁-C₄)Alkylcarbonylamido, (C₃-C₇)Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Benzyl, Phenyl oder Naphthyl stehen, wobei die drei letztgenannten Reste optional unabhängig substituiert sind durch bis zu zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C₁-C₆)Alkyl optional mit bis zu drei Fluoratomen substituiert, (C₁-C₆)Alkoxy optional mit bis zu drei Fluoratomen substituiert und (C₁-C₄)Alkoxy-(C₁-C₄)alkyl;
umfassend die aufeinanderfolgenden Stufen der

(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer lithiumorganischen Verbindung in Gegenwart einer Schwefelquelle in einem ersten in der Reaktion inerten Lösungsmittel unter Bildung des reaktionsfähigen Zwischenprodukts
(b) Umsetzung des reaktionsfähigen Zwischenprodukts IIa mit einer Verbindung der Formel
unter Bildung einer Verbindung der Formel
(c) Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einem Alkali-(C₁-C₂)alkoholat in einem (C₁-C₂)Alkanol unter Bildung einer Etherverbindung der Formel
worin Alk für (C₁-C₂)Alkyl steht;
(d) Umsetzung der Verbindung der Formel V mit einer Mineralsäure unter Bildung einer Verbindung der Formel
und
(e) Oxidation der Verbindung der Formel VI in einem zweiten in der Reaktion inerten Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel I.

Gemäß einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren werden die Stufen (c) und (d) gemeinsam in situ durchgeführt. Gemäß einem weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren wird in Stufe (a) als lithiumorganische Verbindung n-Butyllithium eingesetzt, stellt das erste in der Reaktion inerte Lösungsmittel Tetrahydrofuran dar, und die Schwefelquelle ist S₈, wobei in Stufe (c) als Alkali-(C₁-C₂)alkoholat Natriummethylat eingesetzt wird und das (C₁-C₂)Alkanol Methanol ist, und wobei weiter in Stufe (d) die Verbindung der Formel VI mit einem Harnstoff/Wasserstoffperoxid-Komplex in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid oxidiert wird und das zweite in der Reaktion inerte Lösungsmittel Tetrahydrofuran darstellt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren stehen R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Ethyl, 4-Fluorphenyl, Trifluormethyl, Isopropyl oder Phenyl. Weiterhin bevorzugt stehen R¹, R², R⁴ und R⁴ jeweils für Wasserstoff, R³ für 3-Methyl und R⁶ für 5-Chlor.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel
und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin
R¹ und R² jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen und
R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Formyl, (C₁-C₆)Alkyl optional durch bis zu drei Fluoratome substituiert, (C₁-C₆)Alkoxy optional durch bis zu drei Fluoratome substituiert, (C₁-C₆)Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)Alkylenyloxycarbonyl, (C₁-C₄)Alkoxy-(C₁-C₄)alkyl, (C₁-C₄)Alkylcarbonylamido, (C₃-C₇)-Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Benzyl, Phenyl oder Naphthyl stehen, wobei die drei letztgenannten Reste optional unabhängig substituiert sind durch bis zu zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C₁-C₆)Alkyl optional mit bis zu drei Fluoratomen substituiert, (C₁-C₆)Alkoxy optional mit bis zu drei Fluoratomen substituiert und (C₁-C₄)Alkoxy-(C₁-C₄)alkyl.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IV sind die Verbindungen, als Gruppe A bezeichnet, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Ethyl, 4-Fluorphenyl, Trifluormethyl, Isopropyl oder Phenyl stehen.
Bevorzugt ist die Verbindung, worin R¹, R², R⁴ und R⁵ jeweils für Wasserstoff stehen, R³ für 3-Methyl und R⁶ für 5-Chlor steht und die die folgende Struktur besitzt:
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der oben angegebenen Formel IV, worin R¹ und R² jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen und R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Formyl, (C₁-C₆)Alkyl optional durch bis zu drei Fluoratome substituiert, (C₁-C₆)Alkoxy optional durch bis zu drei Fluoratome substituiert, (C₁-C₆)Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)Alkylenyloxycarbonyl, (C₁-C₄)Alkoxy-(C₁-C₄)alkyl, (C₁-C₄)Alkylcarbonylamido, (C₃-C₇)-Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Benzyl, Phenyl oder Naphthyl stehen, wobei die drei letztgenannten Reste optional unabhängig substituiert sind durch bis zu zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C₁-C₆)Alkyl optional mit bis zu drei Fluoratomen substituiert, (C₁-C₆)Alkoxy optional mit bis zu drei Fluoratomen substituiert und (C₁-C₄)Alkoxy-(C₁-C₄)alkyl, umfassend die aufeinanderfolgenden Stufen der

(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer lithium organischen Verbindung in Gegenwart einer Schwefelquelle in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel unter Bildung eines reaktionsfähigen Zwischenprodukts der Formel IIa; und
(b) Umsetzung des reaktionsfähigen Zwischenprodukts IIa mit einer Verbindung der Formel III unter Bildung einer Verbindung der Formel IV.

In diesem Verfahren wird bevorzugt als lithiumorganische Verbindung n-Butyllithium eingesetzt, stellt das in der Reaktion inerte Lösungsmittel Tetrahydrofuran dar und ist die Schwefelquelle S₈. Besonders bevorzugt stehen R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Ethyl, 4-Fluorphenyl, Trifluormethyl, Isopropyl oder Phenyl. Weiterhin bevorzugt stehen R¹, R², R⁴ und R⁵ jeweils für Wasserstoff, R³ für 3-Methyl und R⁶ für 5-Chlor.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
umfassend die aufeinanderfolgenden Stufen der

(a) Umsetzung der Verbindung der Formel
mit n-Butyllithium in Gegenwart von S₈ in Tetrahydrofuran unter Bildung des reaktionsfähigen Zwischenprodukts
(b) Umsetzung des reaktionsfähigen Zwischenprodukts XIIa mit der Verbindung der Formel
unter Bildung der Verbindung der Formel
(c) Umsetzung der Verbindung der Formel XIV mit Natriummethylat in Methanol unter Bildung der Verbindung der Formel
(d) Umsetzung der Verbindung der Formel XV mit konzentrierter Salzsäure unter Bildung der Verbindung der Formel
und
(e) Oxidation der Verbindung der Formel XVI mit einem Wasserstoffperoxid/Harnstoff-Komplex in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid in Tetrahydrofuran unter Bildung einer Verbindung der Formel XI.

Besonders bevorzugt werden die Stufen (c) und (d) in situ durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf isotopisch markierte Verbindungen, die mit denen der Formel IV identisch sind, mit Ausnahme dessen, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt sind, dessen Atommasse oder Massezahl sich von der üblicherweise natürlich vorkommenden Atommasse oder Massezahl unterscheidet. Beispiele solcher Isotope, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut werden können, sind Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F und ³⁶Cl. Die Erfindung umfasst auch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IV, deren Prodrugs und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen und Prodrugs, die die vorgenannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten. Bestimmte isotopisch markierte erfindungsgemäße Verbindungen, beispielsweise die, in die radioaktive Isotope wie ³H und ¹⁴C inkorporiert sind, sind nützlich in Distributionsassays von Arzneimitteln und/oder Gewebesubstraten. Wegen ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit sind tritiierte Isotope, d.h. ³H-Isotope, und Kohlenstoff-14-Isotope, d.h. ¹⁴C-Isotope, besonders bevorzugt. Weiterhin kann die Substitution mit schwereren Isotopen wie Deuterium, d.h. ²H, wegen der höheren metabolischen Stabilität, beispielsweise höheren Halbwertszeit in vivo oder geringeren Mindestdosen, bestimmte therapeutische Vorteile haben und somit unter gewissen Umständen bevorzugt sein. Isotopisch markierte Verbindungen der Formel IV und deren Prodrugs können im Allgemeinen durch die in den Schemata und/oder den im Folgenden angeführten Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei ein nicht isotopisch markiertes Reagens durch ein leicht erhältliches isotopisch markiertes Reagens ersetzt wird.
"Halogen" bezieht sich auf Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
"Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffe oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffe. Beispiele solcher Alkylgruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfasst das spezielle Beispiel) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl.
"Alkoxy" bezieht sich auf über Sauerstoff gebundenes geradkettiges oder verzweigtes gesättigtes Alkyl. Beispiele solcher Alkoxygruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfasst das spezielle Beispiel) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und tert.-Butoxy. "Alkoholat" bezieht sich auf geradkettiges oder verzweigtes gesättigtes Alkyl, das am Sauerstoff eine negative Ladung aufweist. Beispiele solcher Alkoholate (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfasst das spezielle Beispiel) sind Methylat (bzw. Methanolat), Ethanolat, Propanolat, Isopropanolat, Butanolat, Isobutanolat und tert.-Butanolat.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich auf pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" bezieht sich unter anderem jedoch nicht abschließend auf Salze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Acetat, Succinat, Citrat, Methansulfonat (Mesylat) und p-Toluolsulfonat (Tosylat). Ein besonders bevorzugtes Salz ist das Natriumsalz.
Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einfache Weise durch Umsetzung der freien Basenform dieser Verbindungen mit der geeigneten Säure erhalten werden. Wenn es sich um ein Salz einer einbasigen Säure (z.B. das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das p-Toluolsulfonat oder das Acetat), der Hydrogenform einer zweibasigen Säure (z.B. das Hydrogensulfat, das Succinat) oder der Dihydrogenform einer dreibasigen Säure (z.B. das Dihydrogenphosphat, das Citrat) handelt, so wird die Säure wenigstens in einem Moläquivalent, üblicherweise in einem molaren Überschuss, eingesetzt. Wenn jedoch Salze wie das Sulfat, das Hemisuccinat, das Hydrogenphosphat oder das Phosphat gewünscht werden, so werden gewöhnlich die entsprechenden genauen chemischen Äquivalente an Säure verwendet. Freie Base und Säure werden im Allgemeinen in einem Co-Solvens vereinigt, aus dem das gewünschte Salz ausfällt oder können ansonsten durch Einengen und/oder Zugabe eines Lösungsmittels, welches das Salz nicht zu lösen vermag, isoliert werden. Weiter können die Salze durch Kristallisation aus (C₁-C₆)-Alkoholen als Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder aus Ketonen als Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon gereinigt werden.
Im Rahmen des vorliegenden Dokuments beziehen sich die Ausdrücke "in der Reaktion inertes Lösungsmittel" und "inertes Lösungsmittel" auf Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, die mit Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten in keiner die Ausbeute an Zielverbindung nachteilig beeinflussenden Weise wechselwirken.
Im Rahmen des vorliegenden Dokuments bezieht sich der Ausdruck "reaktionsfähiges Zwischenprodukt" auf eine Verbindung, die während der Reaktion gebildet und nicht isoliert wird. Ein reaktionsfähiges Zwischenprodukt ist im Allgemeinen eine Verbindung, die unter normalen Bedingungen nicht isolierbar ist und die durch Zugabe eines anderen Reagens, das mit dem reaktionsfähigen Teil des reaktionsfähigen Zwischenprodukts reagiert, "gequencht" wird.
Der Begriff "in situ" meint im Rahmen des vorliegenden Dokuments, dass zwei Stufen in einem Reaktionsgefäß ohne Isolierung eines Zwischenprodukts, das gewünschtenfalls hätte isoliert werden können, durchgeführt werden.
Hydrate und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls mit eingeschlossen.
Der Durchschnittschemiker wird verstehen, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I in tautomerer Form vorliegen können, d.h. dass zwischen zwei Isomeren, die miteinander in sich rasch einstellendem Gleichgewicht sind, ein Gleichgewicht existiert. Ein geläufiges Beispiel von Tautomerie ist die Keto-Enol-Tautomerie, d.h.,
Verbindungen, die als Tautomeren vorliegen können, sind beispielsweise Hydroxypyridine, Hydroxypyrimidine und Hydroxychinoline. Insbesondere wird der Fachmann verstehen, dass die erfindungsgemäßen Pyridazinone als zwei getrennte Tautomere vorliegen können, z.B.
Im Allgemeinen werden im Rahmen der vorliegenden Anmeldung die tautomeren Formen solcher Verbindungen als Pyridazinon dargestellt und bezeichnet. Der Fachmann wird jedoch verstehen, dass solche Verbindungen auch als Hydroxypyridazine dargestellt und/oder bezeichnet werden können. Der Fachmann ist in der Lage, weitere Beispiele zu finden. Alle diese Tautomeren und deren Mischungen fallen auch unter die Verbindungen, die durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden.
Wo die Struktur eines cyclischen Restes mit einer von außerhalb des Rings in das Innere des Rings gezogenen Bindung dargestellt ist, so ist dem Fachmann bekannt, dass damit gemeint ist, dass die Bindung an jedes beliebige Ringatom, das eine entsprechende Bindungsstelle aufweist, angreifen kann. Wenn der cyclische Rest aus zwei oder drei Ringen besteht, so kann die Bindung an jedes beliebige Atom jedes beliebigen Rings angreifen, das eine entsprechende Bindungsstelle aufweist. So steht beispielsweise
für einen der folgenden Reste oder für alle folgenden Reste:
Weitere Merkmale und Vorteile gehen aus der die Erfindung erläuternden Beschreibung und den Ansprüchen hervor.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IV (1-4 in Schema I) sind Zwischenprodukte der Synthese der potenten Aldose-Reduktase-Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen der Formel I können bekanntermaßen zur Behandlung von diabetischen Komplikationen eingesetzt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist in Schema 1 dargestellt. Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1-4 wie darin beschrieben hergestellt.
Schema 1
Wie in Schema 1 gezeigt, werden die Verbindungen der Formel 1-4 wie folgt hergestellt. Eine lithiumorganische Base wie n-Butyllithium wird einer Lösung einer Verbindung der Formel 1-1 in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel zugegeben. Geeignete in der Reaktion inerte Lösungsmittel sind etherische Lösungsmittel wie Dioxan, Diethylether und Tetrahydrofuran. Weitere geeignete lithiumorganische Basen sind Methyllithium, t-Butyllithium usw. Das Reaktionsgemisch wird bei etwa –78°C bis etwa 0°C im Verlauf von 5 min, bis etwa 5 h gerührt. Bevorzugt wird die Reaktion in Tetrahydrofuran bei etwa –40°C im Verlauf etwa einer Stunde durchgeführt. Das lithiumorganische Zwischenprodukt 1-2 wird dann durch Zugabe einer Schwefelquelle wie z.B. pulverförmigem Schwefel (S₈) erhalten. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 min. bis etwa 5 h bei etwa –78°C bis etwa 0°C gerührt, bevorzugt etwa 5 min. bei etwa –40°C. Darauf wird das Reaktionsgemisch für etwa 5 min. bis etwa 1 h, bevorzugt für etwa 30 min., auf etwa –20°C bis etwa Raumtemperatur, bevorzugt auf etwa 0°C, erwärmt. Es wird eine Lösung einer Verbindung der Formel 1-3 in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie oben beschrieben, bevorzugt in Tetrahydrofuran, zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird bei –20°C bis etwa Raumtemperatur, bevorzugt bei 0°C, gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Verlauf von etwa 1 h bis etwa 5 h, bevorzugt etwa 2 h, auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann eine Zeitlang, bevorzugt 1 bis 5 h, besonders bevorzugt 1 h, bei Raumtemperatur gerührt. Die gewünschte Verbindung wird auf die unten in Beispiel 1 beschriebene Weise oder durch andere dem Fachmann geläufige Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Wie weiter in Schema 1 gezeigt, werden Verbindungen der Formel 1-6 wie folgt hergestellt. Eine Verbindung der Formel 1-4 wird in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie z.B. einem (C₁-C₂)Alkanol wie Methanol oder Ethanol gelöst und mit einem (C₁-C₂)Alkoholat wie Natriummethylat bzw. -methanolat oder Natriumethanolat bei etwa 40°C bis etwa Rückflusstemperatur der Lösung im Verlauf von etwa 3 h bis etwa 12 h behandelt. Bevorzugt wird Natriummethanolat in Methanol bei etwa 50°C im Verlauf von etwa 5 h eingesetzt. Dadurch erhält man das Zwischenprodukt der Formel 1-5, worin Alk für (C₁-C₂)Alkyl steht; dieses wird anschließend im Verlauf von etwa 8 h bis etwa 20 h bei etwa 40°C bis etwa Rückflusstemperatur mit einer Mineralsäure, bevorzugt konzentrierter Salzsäure, behandelt. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch etwa 15 h unter Rückfluss erhitzt. Die gewünschte Verbindung der Formel 1-6 wird wie unten in Beispiel 2 beschrieben oder durch andere dem Fachmann geläufige Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Gemäß Schema 1 werden die Verbindungen der Formel 1-7 wie folgt hergestellt. Eine Verbindung der Formel 1-6 wird in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan, gelöst und mit einem Oxidationsmittel behandelt. Als Oxidationsmittel kann jedes Reagens genommen werden, das eine Sulfanylgruppe zu einer Sulfonylgruppe oxidieren kann, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid, meta-Chlorperbenzoesäure oder andere derartige, dem Fachmann bekannte Reagenzien. Bevorzugt wird ein Harnstoff/Wasserstoffperoxid-Komplex eingesetzt, wobei es für den Fachmann offensichtlich ist, dass in diesem Fall zur Durchführung der Reaktion ein Aktivierungsmittel wie z.B. Trifluoressigsäureanhydrid eingesetzt werden sollte. Die Reaktion wird in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei etwa 0°C bis etwa 35°C unter Erwärmen etwa auf Raumtemperatur im Verlauf von etwa 30 min. bis etwa 5 h durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion bei 0°C bis etwa 25°C unter Erwärmen auf Raumtemperatur im Verlauf von etwa 2 Std. durchgeführt. Die gewünschte Verbindung der Formel 1-7 wird auf die unten in Beispiel 3 beschriebene Weise oder durch andere dem Fachmann geläufige Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Die Ausgangsverbindungen und Reagenzien für die oben beschriebenen Verbindungen sind ebenfalls leicht erhältlich, oder sie können vom Fachmann auf einfache Weise mit Hilfe üblicher Syntheseverfahren der organischen Chemie hergestellt werden. Beispielsweise stehen viele der hier verwendeten Verbindungen in Verbindung mit oder sind abgeleitet von natürlich vorkommenden Verbindungen, die von großem wissenschaftlichen Interesse sind oder an denen wirtschaftlicher Bedarf besteht, und daher sind viele dieser Verbindungen im Handel erhältlich, in der Literatur beschrieben oder auf einfache Weise mit Hilfe in der Literatur beschriebener Verfahren aus anderen allgemein erhältlichen Substanzen herstellbar. Als konkretes Beispiel kann 5-Chlor-3-methylbenzofuran nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt oder bei Amrutanjan (42–45 Luz Church Road, Mylapore, Chennai 600 004, Indien) oder EMS Dottikon (CH-5606 Dottikon, Schweiz) erworben werden. 3,6-Dichlorpyridazin kann durch bekannte Verfahren hergestellt oder bei Aldrich (Postfach 355, Milwaukee, Wisconsin, 53201, USA) erworben werden.
ALLGEMEINE IN DEN VERSUCHEN VERWENDETE METHODEN
Die Schmelzpunkte wurden mit Hilfe eines Thomas-Hoover-Kapillar-Apparats zur Schmelzpunktbestimmung ermittelt und sind nicht korrigiert. Die niedrigauflösenden Massenspektren wurden durch Thermospray-Verfahren mit einem Trio 1000 Massenspektrometer der Fa. Fisons (jetzt Micromass Inc., Beverly, Massachusetts, USA), durch chemische Ionisierung mit einem Hewlett Packard 5989A Particle Beam-Massenspektrometer (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California, USA) oder durch das APCI-Verfahren (atmospheric pressure chemical ionization) mit einem Platform II-Spektrometer von Fisons (jetzt Micromass) erhalten.
Beispiel 1 3-Chlor-6-(5-chlor-3-methyl-benzofuran-2-ylsulfanyl)-pyridazin
47,7 ml (119 mmol, 1,1 Äquivalente) n-BuLi wurden mit Hilfe eines Zugabetrichters bei 40°C einer Lösung von 18 g (108 mmol, 1 Äquivalent) 5-Chlor-3-methylbenzofuran in 125 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –40°C für 1 h gerührt, und anschließend wurden 3,46 g (108 mmol, 1 Äquivalent) Schwefelpulver zugesetzt. Nach weiterem Rühren bei –40°C für 5 min. wurde im Verlauf von 30 min. auf 0°C erwärmt. Es wurde eine Lösung von 48,3 g (324 mmol, 3 Äquivalente) 3,6-Dichlorpyridazin in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei 0°C unter Erwärmen auf Raumtemperatur im Verlauf von 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein geringes Volumen eingeengt, und dem Rückstand wurden 100 ml (etwa drei Volumen) und 100 ml Wasser (etwa drei Volumen) zugesetzt. Durch Rühren über Nacht wurde das Gemisch granuliert. Der Feststoff wurde abfiltriert und in 270 ml (etwa 8 Volumen) Ethanol aufgerührt, wobei die Titelverbindung von Beispiel 1 als weißliches Pulver erhalten wurde (29,1 g, 87 %).
Beispiel 2 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-ylsulfanyl)-2H-pyridazin-3-on
299 ml (1,31 mol, 5 Äquivalente) Natriummethanolat wurden einer Suspension von 3-Chlor-6-(5-chlor-3-methyl-benzofuran-2-ylsulfanyl)-pyridazin (der Titelverbindung von Beispiel 1) in 500 ml (6,1 Volumen) Methanol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 5 h bei 50°C erwärmt, und man erhielt 3-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-ylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin, das nicht isoliert wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurden 329 ml (3,95 mol, 15 Äquivalente) konzentrierte (12N) Salzsäure zugegeben. Dann wurde 15 h unter Rückfluss erhitzt, wonach auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Der Suspension (slurry) wurden 400 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde für 30 min. auf 0°C gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, im Vakuum getrocknet und in 600 ml (8 Volumen) Dichlormethan und 150 ml (2 Volumen) Isopropylether aufgerührt unter Erhalt der Titelverbindung des Beispiels 2 (71 g, 92 %) in Form eines weißlichen Feststoffs.
Beispiel 3 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
31,4 ml (222 mmol, 6,5 Äquivalente) Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA) wurden bei 0°C einer Suspension (slurry) von 10 g (34,1 mmol, 1 Äquivalent) 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-ylsulfanyl)-pyridazin-3-ol (der Titelverbindung von Beispiel 2) und 19,3 g (205 mmol, 6 Äquivalente) eines Harnstoff/Wasserstoffperoxid-Komplexes in 150 ml (15 Volumen) zugegeben. Es wurde eine Zugabegeschwindigkeit des TFAA eingehalten, bei der die Temperatur unter 25°C blieb. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur erwärmt. Es wurden 200 ml (20 Volumen) Wasser zugesetzt, und die Suspension (slurry) wurde auf 0°C abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung des Beispiels 3 (8,78 g, 79 %) in zwei Mengen als blassgelber Feststoff erhalten wurde.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R² jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen und R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Formyl, (C₁-C₆)Alkyl optional substituiert durch bis zu drei Fluoratome, (C₁-C₆)Alkoxy optional substituiert durch bis zu drei Fluoratome, (C₁-C₆)Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)Alkylenyloxycarbonyl, (C₁-C₄)Alkoxy-(C₁-C₄)alkyl, (C₁-C₄)Alkylcarbonylamido, (C₃-C₇)Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Benzyl, Phenyl oder Naphthyl stehen, wobei die drei letztgenannten Reste optional unabhängig substituiert sind durch bis zu zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C₁-C₆)Alkyl optional substituiert mit bis zu drei Fluoratomen, (C₁-C₆)Alkoxy optional substituiert mit bis zu drei Fluoratomen und (C₁-C₄)Alkoxy-(C₁-C₄)alkyl; umfassend die aufeinanderfolgenden Stufen der (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer lithiumorganischen Verbindung in Gegenwart einer Schwefelquelle in einem ersten in der Reaktion inerten Lösungsmittel unter Bildung des reaktionsfähigen Zwischenprodukts
(b) Umsetzung des reaktionsfähigen Zwischenprodukts IIa mit einer Verbindung der Formel
unter Bildung einer Verbindung der Formel
(c) Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einem Alkali- (C₁-C₂)-Alkoholat in einem (C₁-C₂)Alkanol unter Bildung einer Etherverbindung der Formel
worin Alk für (C₁-C₂)Alkyl steht; (d) Umsetzung der Verbindung der Formel V mit einer Mineralsäure unter Bildung einer Verbindung der Formel
und (e) Oxidation der Verbindung der Formel VI in einem zweiten in der Reaktion inerten Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in Stufe (a) als lithiumorganische Verbindung n-Butyllithium eingesetzt wird, das erste in der Reaktion inerte Lösungsmittel Tetrahydrofuran darstellt und die Schwefelquelle S₈ ist, wobei in Stufe (c) als Alkali- (C₁-C₂)Alkoholat Natriummethylat eingesetzt wird und (C₁-C₂)Alkanol Methanol ist, wobei weiter in Stufe (d) die Verbindung der Formel VI mit einem Harnstoff Wasserstoffperoxid-Komplex in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid oxidiert wird und das zweite in der Reaktion inerte Lösungsmittel Tetrahydrofuran darstellt, und wobei die Stufen (c) und (d) in situ durchgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei R³, R⁴, R⁵ und R⁵ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Ethyl, 4-Fluorphenyl, Trifluormethyl, Isopropyl oder Phenyl stehen.
Verbindung der Formel
oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz, worin R¹ und R² jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen und R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Formyl, (C₁-C₆)Alkyl optional substituiert durch bis zu drei Fluoratome, (C₁-C₆)Alkoxy optional substituiert durch bis zu drei Fluoratome, (C₁-C₆)Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)Alkylenyloxycarbonyl, (C₁-C₄)Alkoxy-(C₁-C₄)alkyl, (C₁-C)Alkylcarbonylamida, (C₃-C₇)Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Benzyl, Phenyl oder Naphthyl stehen, wobei die drei letztgenannten Reste optional unabhängig substituiert sind durch bis zu zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C₁-C₆)Alkyl optional substituiert mit bis zu drei Fluoratomen, (C₁-C₆)Alkoxy optional substituiert mit bis zu drei Fluoratomen und (C₁-C₄)Alkoxy-(C₁-C₄)alkyl.
Verbindung nach Anspruch 4 oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz, worin R¹, R², R⁴ und R⁵ jeweils für Wasserstoff stehen, R³ für 3-Methyl und R⁶ für 5-Chlor steht und die die folgende Struktur besitzt:
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R² jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen und R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Formyl, (C₁-C₆)Alkyl optional substituiert durch bis zu drei Fluoratome, (C₁-C₆)Alkoxy optional substituiert durch bis zu drei Fluoratome, (C₁-C₆)Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)Alkylenyloxycarbonyl, (C₁-C₄)Alkoxy-(C₁-C₄)alkyl, (C₁-C₄)Alkylcarbonylamido, (C₃-C₇)Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Benzyl, Phenyl oder Naphthyl stehen, wobei die drei letztgenannten Reste optional unabhängig substituiert sind durch bis zu zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C₁-C₆)Alkyl optional substituiert mit bis zu drei Fluoratomen, (C₁-C₆)Alkoxy optional substituiert mit bis zu drei Fluoratomen und (C₁-C₄)Alkoxy-(C₁-C₄)alkyl, umfassend die aufeinanderfolgenden Stufen der (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer lithiumorganischen Verbindung in Gegenwart einer Schwefelquelle in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel unter Bildung des reaktionsfähigen Zwischenprodukts
und (b) Umsetzung des reaktionsfähigen Zwischenprodukts IIa mit einer Verbindung der Formel
unter Bildung einer Verbindung der Formel IV.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei als lithiumorganische Verbindung n-Butyllithium eingesetzt wird, das in der Reaktion inerte Lösungsmittel Tetrahydrofuran darstellt und die Schwefelquelle S₈ ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Ethyl, 4-Fluorphenyl, Trifluormethyl, Isopropyl oder Phenyl stehen.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
umfassend die aufeinanderfolgenden Stufen der (a) Umsetzung der Verbindung der Formel
mit n-Butyllithium in Gegenwart von S₈ in Tetrahydrofuran unter Bildung des reaktionsfähigen Zwischenprodukts
(b) Umsetzung des reaktionsfähigen Zwischenprodukts XIIa mit der Verbindung der Formel
unter Bildung der Verbindung der Formel
(c) Umsetzung der Verbindung der Formel XIV mit Natriummethylat in Methanol unter Bildung der Verbindung der Formel
(d) Umsetzung der Verbindung der Formel XV mit konzentrierter Salzsäure unter Bildung der Verbindung der Formel
und (e) Oxidation der Verbindung der Formel XVI mit einem Wasserstoffperoxid Harnstoff-Komplex in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid in Tetrahydrofuran unter Bildung einer Verbindung der Formel XI.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Stufen (c) und (d) in situ durchgeführt werden.