JPH01308232A - 固型医薬およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は脳血管障害、心不全、眼精疲労の改善、治療等
に有用なアデノシン三リン酸二ナトリウム（以下ＡＴＰ
−２Ｎａと略称することもある。）とビタミンＢｌ塩又
はビタミンＢ、活性を有するビタミンＢ、誘導体とを含
有する固型医薬、さらに低融点油脂状物質を配合して安
定化された固型医薬およびその製造法に関する。

従来の技術 アデノシン三リン酸二ナトリウムは、Ｆｉｓｋｃ及びＬ
ｏｈｍａｎｎら（１９２９年）が筋肉組織浸出物中にア
デノシン三リン酸（以下ΔＴＰと略称することがある。

）を発見して以来、幾多の学者により、その生体内にお
ける役割が遂次解明それてきた。

ＡＴＰはいわゆる高エネルギーリン酸結合（Ｅｎｅｒｇ
ｙ　　ｒｉｃｈ　　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　　ｂｏｎｄ）
を有する化合物の代表的な物質として、生体内にあまね
く行き渡って存在し、生体内での必要なエネルギーはす
べてＡＴＰにより供給される。一方治療薬とじて△Ｔ　
Ｐ　−２Ｎ　ａの臨床的応用ら活発化し７、諸種の疾但
にその効力か（イ１認さイ１ている。

一方、ビタミンＢ１（Ｊ、カノケ、神経衰弱、神経炎。

神経痛、？′？−ン。１．ウソ血ｉｌＩ心障害、急性循
環＋ｉ＋ノヨノク等の疾病治療に（＋効てあろごとかり
、［１られており、ヂアミンノスルフィト（Ｊし、め各
種誘導体肢（、月Ｊ（ｉｔ酪酸塩硝酸塩等その塩が合成
さイ１ている。

介即１ゲ１忙迭↓」（ケー也−街局課苅本発明の目的（
」ΔＴＰ　　２Ｎａを他の医薬有効成分と組め合わせろ
ことにより、十参己しノー八′ｒ″Ｐ−２Ｎａの薬効か
より補強され又（Ｊ拡大されノー製剤を提供することで
ある、。

ク　　　　　　　　　　　とりわ（Ｊ、最近の各種○Δ
機器の普及に伴い眼１′ｌ′１疲労を訴えろ者か少ｊ、
Ｈ＜ないという小情に鑑ゐ、よりずくれた眼ｉ１’ｆ疲
労治療効果をｎＴするΔ′Ｊ″Ｉ〕２Ｎａ製剤を提供ず
ろごとてある。又、Δ’］’　１）−２Ｎａは固体状態
て（Ｊｌ！ｉ″ｊ温度、高湿度に対して不安定で、また
水溶液又ＩＪ、懸濁液で（コ、ｐＨが低い（Ｊと不安定
であると０う欠点を有する。従ってこイ１らの製剤とり
わけ錠剤の安定性（Ｊ悪く、経１」的に製剤中のこれら
活性成分の含１１１か低下し、イ゛′［色変化を起こす
。ざらに他成分を配合しノコ製剤処方では他成分との化
１７．作用も強いため、さらに安定性が劣る場合もある
。更に、錠剤化した場合、製ＪＷ過程（Ｊおひる加圧成
型の際に加えられろ圧力、１１ｊｊ擦、熱性により結晶
の歪めか生しる４’ｉ果１￥　Ｆｌ的な含量低ドか加速
されることも多い。

ごのようにΔ′Ｊ″Ｐ−２Ｎａが錠剤等の固型製剤に製
造された場合に（Ｊ、安定性面で問題点を伴う。

従って本発明のもう１つの［］的は荷動成分の経１−１
的分解を十分抑制し、Δ゛ｌ″Ｐ−２Ｎａの安定性を改
良した実用に耐えｔ−ＩるΔ′Ｉ″Ｐ−２Ｎａと他の活
性成分との複合製剤を提供することである。

４１．１−Ｓ　全１ｊう′仄Ａニイ司ノこ一仝くλ０２
■モβ考本発明者゛ら（Ｊ、」−記したように、Δ’Ｊ
’　Ｐ　−２Ｎａと他の医薬有効成分どの複合製剤の創
製とその安定化を図るへく種々検δχｊを加オたところ
、色性にも、Δ′Ｊ″Ｐ−２ＮａとヒタミンＢ、塩又（
ＪビタミンＢ、活性を有するビタミン１３１誘導体七の
複合剤は、眼精疲労治療効果を著しく増強ケろことさら
にこの、ｊ−うなΔ′Ｊ″１）−２１刈ａとビタミンＢ
　、塩等との複合製剤に低融点４１）脂状物τｊｊを配
合上ろと、題名にΔ’ｉ゛Ｐ　−２Ｎ　ａの分解か抑え
られ、より安定て〃ノ果的ノＳ製剤が得られろことを見
出し、さらに検Ｎ−１を重ねて、本発明を完成するに至
った３゜オなわら、本発明（」 （１）アデノノン玉リン酸二ナトリウム及びビタミン１
３　、塩又（」ビタミン１３．活性を有用′ろビタミン
＋３　、誘導体（以下、ｊｌｉに１ヒタミンＢ１塩等」
と略称することかある。）を含有ずろごとを１〕ｊ徴と
ずろ固型医薬、 （２）低融点Ａ１１脂状物質を更に配合した上記（１）
記載の固型医薬、 （：（）アデノノン三リン酸二す）・リウムに低融点Ａ
ｈ脂状状物質配合し刀ご後加圧成型して得られる固型剤
にビタミン１３　、塩又（ＪビタミンＩＬ活性を何する
ビタミンＢ４．秀導体を彼覆又（：］混合唱用ることを
特徴とする上記（２）記載の固型医薬の製ノｚ法、（４
）眼精疲労治療薬である−」二足（１）記載の組成物、
（５）ビタミン［３，ｉｉ誘導体フルスルチアミン又は
その塩であろ１−記（１）記載の固型医薬、及び（６）
ビタミンｉＬ誘導体がフルスルチアミン塩酸塩である上
記（１）記載の固型医薬に関゛４′ろ。

本発明に用いる／＼′１．’　Ｐ−２Ｎ　ａｌＪ−上記
の横進て示される。

氷晶の分解（」主に加水分解とされておりΔ′Ｉ″Ｉ）
−２ＮａからＡＩ）　Ｐ　（アデノノン玉リン酸二ナト
リウム）そして八ＭＰ（アテノノンーリン酸二すＩ・リ
ウム）へと進む。ごれ以上の分解（」褐変現象ら伴なう
。

本固型製剤に用いられるビタミンＢ１塩又（ｊヒタミン
丁３□活性を有するビタミン＋３．誘導体として（Ｊ、
例え（Ｊ、ビタミンＢ１塩酸塩（塩酸チアミノ）。

ビタミンＢ、硝酸塩（硝酸チアミン）、及びプロスルデ
アミノ（Ｔ　Ｐ　り　）　、フルスルデアミノ（Ｔｉ″
ＦＩ）　）　。

ジセチアミノ１才り）・ヂアミン、ヂアミンノスルフィ
ド、ンコヂアミン、ヒスイフヂアミン、ヒスヘンヂアミ
ン、ヘンフ」デアミノ等およびそれらの塩酸塩、硝酸塩
、硫酸塩等の酸塩等が挙げられる。

ざらに本発明の複合製剤の安定化に用いろ低融点ＡＩ＋
脂状吻状物質て（ｊ、その融点が比較的低く八′ｒＰ−
２Ｎａに対して悪影響を及はさないムのてあればいかな
るものてムよく、たとえば炭化水素、高級脂肪酸、高級
アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価ア
ル−１−ルの高級アルコールエーテル、アルギレンオキ
ザイトの重合体ちしく（」共重合体などがあげられるが
、なかでら多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アル
コールの高級）フルコールエーテル、アルキレノオキザ
イトの重合体らしくは共重合体が好ましく用いられる。

炭化水素としては、たとえばｎ−ヘプタデカン。

ｎ−オクタデカノ、１１−ノナテカン、ｎ−エイコサン
。

ｎ−ヘンエイコザン、ｎ−トコザン、ｎ−フリコザン。

ｎ−テトラコザン２ｎ−ペンタコザン、ｎ−トリアコン
タン、ｎ−ペンクトリアコンクン、ｎ−テトラコンタン
、ｎ−ペンタコンタン等の炭素数１７〜５０のｎ−アル
カンおよびこれらの混合物（ペトロレイタム１パラフィ
ンワックス、マイクロクリスタリンワックス等）などが
あげられる。、 高級脂肪酸としては、たとえばカプリン酸、ラウリン酸
、ミリスチン酸、パルミヂン酸、ステアリン酸、アラキ
シン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸。

セロチン酸、およびそれらの混合物、天然油脂から採取
される高級脂肪酸などがあげられる。

高級アルコールとしては、たとえばラウリルアルコール
、ミリスヂルアルコール、セヂルアルコール、ステアリ
ルアルコール、アラキルアルコールおよびそれらの混合
物、天然油から採取される高級アルコールなどがあげら
れる。

多価アルコールの脂肪酸エステルとしては分子内に２個
以上の水酸基を有するアルコール（たとえばエヂレング
リコール、プロピレングリコールなどのアルギレンクリ
コール、ボリエヂレングリコール１ポリプロピレノクリ
コールあるいはこれらの共重合物なとのポリアルキレン
グリコール、ソルビトール、蔗糖、フライノースなどの
糖類、１゜５−ソルヒタン、ｌ、４−ソルビト−ル、３
．６−ソルビタンなどのソルヒト−ルの分子内脱水化合
物、クリセリン、ノエタノールアミン、ペンタエリスリ
ト−ルなと）と脂肪酸（たとえば、酢酸、プロピオン酸
、酪酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラ
ウリン酸、１−リデンル酸、ミリスヂン酸、ペンタデン
ル酸、パルミチン酸、ヘプタデンル酸、ステアリン酸、
ノナデカン酸、ウンデソレン酸、オレイン酸、エライン
ン酸、ソルヒン酸、リノール酸、リルン酸、アラギドン
酸、ステアロール酸など）とのエステル、具体的にはた
とえばソルヒタンモノスデアレート、ソルヒタントリス
テアレート、ソルヒタノモノオレエート、ソルヒタンセ
スギ才しエート、ソルヒタンモノパルミテートなど分子
量４００〜９００のソルヒタン脂肪酸エステル、ポリオ
ギンエチレンソルヒタントリステアレート。

ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。

ポリオギノエチレンソルビタントリバルミテ−１・など
分子量１０００〜ｌ５００のポリオギンアルキレンツル
ビクン脂肪酸エステル、ポリオギンエヂレンソルビトー
ルへキザステアレート、ポリオキシエヂレンソルビトー
ルヘキザオレエート、ポリオキシエチレンソルビトール
トリステアレートポリオギシエヂレンソルビトールテト
ララウレートなどのポリオキシアルキレンソルビトール
脂肪酸エステル、ポリオキンエチレンソルビトール密ロ
ウ誘導体などのポリオキンアルキレンソルビトール密ロ
ウ誘導体、ボリオギシエチレンラノリン誘導体などのポ
リオキシアルギレンラノリン誘導体、プロピレングリコ
ールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステ
アレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピ
レングリコールシミリステート、プロピレングリコール
ジパルミテート、プロピレングリコールジラウレートな
ど分子量２００〜７００のプロピレングリコール脂肪酸
エステル、エヂレングリコールモノラウレート．エヂレ
ングリコールパルミテ−１・、エチレノクリニノールマ
ーツノ１ノート、二ｌ、ザーレンクリ：ｌ：ｌ−ルステ
アレート、エチ用７・ンクリニ１−ルノラウレ−１・。

ｊ゛−チレンクリコールシミリステー１−　、エヂレノ
ク゛リコールツバルミチー）・、エヂレノクリ：１−ル
ノマー＃ｆレ−１・なと分二ｒ、ｉ、−ｉ：’（５００
−１２００）ｘ−ｆＩノンクリニ；−ル脂肪酸ニスフー
ルなとのアルキレンクリコール脂肪酸エステル、ポリオ
ギンユ、チレンヒマノ浦誘導体など分子量３５０　（］
〜４０００のポリオギノアルギレノピマノＡｌｌ　ｘ　
＃　’Ａ；　、ポリ刈；）−ノエヂＩノンステア１ノー
ト、ポリオキノ」−チレンオレエ−１・１ポリオキノエ
チレンパルミテ−１・、ポリオキノ」、ヂレンリノＬノ
ー１・なと分子ｍ、　Ｉ　９００〜２２００のポリオギ
ノアルギレン脂肪酸Ｊ、ステル、クリセリノモノアセテ
ート、タリセリンモノプ「ｌピオネ−１・１グリセリン
モノステアレー１・、クリセリンモノオし」−−−１−
、グリセリンモノパルミテート、グリセリンモノリル−
トすど分子ｆｆ１３００〜６００のクリセリノモノ脂肪
酸」−スナルｊ、’Ｑ’、糖モノラウレーｔ−、ｊ“（
１、Ｊｌ、’ｉモノミリスゾー　１・、蔗糖モノバルミ
う−１・、蔗糖モノステアレー１・、蔗糖トリミリステ
ート アレートなど分子量４（）Ｏ〜１３００の蔗糖脂肪酸エ
ステルなとがあげら，ｌする。

多価アルコールの高級アルコールエーテルとして（」、
多価アルコール（上記多価アルコールの脂肪酸エステル
のアルコール成分としてあげたしの）と高級脂肪酸アル
−１−ル（たとえばセヂルアル＝Ｊ−ル，ステアリルア
ルコール、′Ａレイルアルコール。

オクチルアル−１−ル，う゛ンルアルコール）とのエー
テル、具体的に（Ｊたとえばポリオギンエチレンラウリ
ルアルコールユ．−チル、ポリオギノエヂレンセヂルア
ルコールエーテル，ポリオキンエヂレンステアリルアル
コールエーテル．ポリオＡーノエヂレンオレイルアルコ
ールエーテル，ポリ珂ギノエヂレンオクヂルアル−１−
ル」−、−チル、ポリオキノ」−チレンデノルアルコー
ルエーテルなとのポリオギノユーヂレン旨級アル−Ｊ−
ルエーデル、ポリオギツプ「ノピレンポリオキンエヂレ
ンセチルアル＝ｊールエーテル，ポリゴギノブｌ’ｌピ
レンボリオギノ」−ヂレンステアリルアル＝１ールエー
テル１ボリオギノブｌ：ｌピＩノンポリオギンエチレン
」レイルアルコール」−一一テル．ポリオキツブ〔ｌビ
レンボリオギノエヂレンオクチルアル＝１−ルエーテル
，ポリオギツプｔｌビレンボリオギノエチレンラウリル
アルコールエーテルなとのポリ調キノプロピレンボリオ
ギノ上千１ツノ高扱アル−Ｊ−ルエーテルなとが繁用さ
れろ。

７　　　　　　　　　　　アルキレノオキーリ゛イ）・
の重合物としては分子量１、００（］〜１０，０００の
もの（例、ボリエヂ［／ンクリコール６　０　０　０）
か用いられろ。アルギレンオギザイトとじてｉＪｌ，／
ことえばエヂレンオギザイト，ブ〔ｌピ１ツノオキサイ
）・、）・リメヂレンオギザイ）・、う−トラヒト アルキしノオギ勺イ）・の共重合体として（」、十記ア
ルキレンオキザイト゛の二種」ツ１−のちのの共重合体
てあー）で分子．ｉｉにｌ　、　（ｌ　Ｏ　Ｏ〜１０．
０００のものか用いられろ。

これらの低融【、ζｊ　ｒ＋１１脂状物質（ｊ通水融点
が２０〜００℃程度のムのか用いられるが２０〜６０°
Ｃのちのが特に好ましい。またこＡ１らの低融点４１＋
脂状物質は単独で用いてもまた（Ｊ二種以上を（Ｊｌｊ
．’ｌｌ　＋，でもよい。

本発明の複合製剤においてビタミンＢ　、基又（Ｊビタ
ミン１３　、活性を有するヒタミンｒ３．誘導体の含有
量は、ビタミンＹ３□（ヂアミン）として、Δ′Ｉ″Ｐ
−２Ｎａ１重量部に対し約０　０１〜５重量部，通’ｆ
Ｋ’　０　、　ｌ〜２重量部程度好ましくｆＪ約０．１
〜１重全部である。

本発明の複合製剤（Ｊ、固型医薬に好都合に適用される
。ここで固型医薬と（１錠剤，顆粒剤，散剤。

カプセル等の固型製剤の医薬をいう。

本発明の複合固型医薬（Ｊ常法に従って製造することが
てきる。

通常、Δ’ｉ’　Ｐ−２　Ｎ　ａ腸溶錠にビタミンＢ。

塩又はビタミンＢ１活性を有づーるビタミンＢ，誘導体
を被覆するか又（ＪΔ’］”Ｐ−２Ｎａ腸溶錠とビタミ
ンＢ１塩等とを混合するごとにより製造４′るごとかて
きろ。

さらに、このような複合剤を製造するに際し２ては、△
ＴＰ−２Ｎａの製剤中での安定化を図るへく、−１−記
したような低融点油脂状物質を配合することか望ましい
が、この場合（Ｊ１通常Δ’Ｔ”Ｐ−２Ｎａに低融点４
１＋脂状物質を配合した後加圧成型して固型剤を得、こ
れにビタミンＢ１塩又（ＪビタミンＢ、活性を有ずろビ
タミンＢ１誘導体を被覆又は混合することによって製造
される。このような安定化された複合剤を製造するに際
しても、ΔゴＰ−２Ｎａの固型剤は腸溶錠としておくの
が望ましく、その後ビタミン＋３．塩等を被覆するか又
（ＪビタミンＢ１塩等と混合するのが好適である。ビタ
ミンＢ１塩等の被覆！Ｊ好ましくは粒状、顆粒状でドラ
イコートするか又は、ビタミンＢ１塩等を糖衣コーチイ
ンク層中に配合してコープインクするのが一般゛に好都
合である。

更に具体的には、本発明の複合製剤に」−記した低融点
Ａ１１脂状物質を配合する場合、これらの低融点油脂状
物質は固体状または液状でΔＴＰ−２Ｎａに添加される
。固体状で添加する場合（粉末添加）、低融点油脂状物
質の添加量はΔｉ”Ｐ−２Ｎａ１重量部に対してＯＩ重
量部以上通常０．１〜３重量部程度好ましくは約０２〜
１重量部である。

また液状で添加する場合（液添加）、低融点油脂状物質
の添加量はＡＴＰ−２Ｎａ１重量部に対して０．１電型
部以」二通常ＯＩ〜３重量部程度好ましくは、０．２〜
０，８重量部である。

本発明の安定化された複合固型剤を製造する場合、通常
」１記したような低融点油脂状物質を先ずＡＴＰ−２Ｎ
ａに配合し、その後加圧成型工程に付されるがこれらの
配合方法としては一般に製剤において用いられる配合方
法、たとえば混合、練合。

捏和、篩過、攪拌などにより行なイっれる。たとえば低
融点油脂状物質を直接ΔＴＰ−２Ｎａに添加して混合（
粉末添加）してもよく、また溶媒を加えて混和し、常法
により練合、造粒、乾燥することもてきる。又低融点油
脂状物質を適当な溶媒に溶解した後、ＡＴＰ−２Ｎａと
均一に混和して常法により練合、造粒、乾燥する（液添
加）などにより配合することもできる。液添加の場合の
適当な溶媒としては、たとえば水、ツメデルポルムアミ
ド、アセトン、エタノール、プロピルアルコール、イソ
プ口ピルアルコール、ブヂルアルコール、メヂレンクロ
ライＦ’、　　ｌ−リクロルエタンなどのＡ　Ｔ　Ｐ−
２Ｎａに悪影響を及ぼさない溶媒が用いられる。配合終
了後、公知の加圧成型手段を用いることによりΔＴ　Ｐ
　−２Ｎ　ａ含を固型剤を製造することができる。但し
、加圧成型と（Ｊ１加圧下に圧縮して所望する形態とな
ずことであり、最も一般的にはたとえば打錠などをいう
。これらの低融点油脂状物質の配合により加圧成型時の
結晶の歪等が少なくなり更には、成型性が向」ニして加
圧力が少なくてすむことも有利に働いているものと考え
られる。

また、本願固型医薬に（Ｊ、所望により固型剤に用いら
れる種々の添加剤を適当な工程で添加することもてきる
。たとえば、結晶セルロース（例、アヒセルＰ　Ｉ（Ｉ
　０１　（脂化成製））、繊維素グリコール酸カルノウ
ム、コーンスターチ、小麦でんぷん、乳糖、ノヨ糖、ブ
トつ糖、硫酸カルシウム１リン酸力ルノウム、塩化ナト
リウムなどの賦形剤２アラヒアゴム、ゼラチン、メチル
セルロース。ポリビニルピロリドン、ヒ）・ロキノプ〔
ｌピルセルロース（以下１−Ｔ　ＰＣと略称することが
ある。）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの
結合剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、合成ケイ
酸アルミニウム、ラウリル硫酸すｌ・リウム、ポウ酸、
酸化マグネノウム。

パラフィンなどの滑沢剤１着色剤、矯味剤１矯臭剤など
を添加してもよい。

更に、ＡＴＰ−２Ｎａは、酸に対して不安定のため、Ａ
ＴＰ−２Ｎａの胃液での分解を防止するため、上記した
ようにＡＴＰ−２Ｎａ含有剤に腸溶性コーティングを行
うのが望ましいが、腸溶性コーティングは自体公知の方
法で行うことができる。このようなコーティング剤とし
ては、腸溶性コーティング剤として通常用いられている
コーティング剤が用いられ例えば、セルロースアセテー
ト′フタレート、ヒドロキシブロピルメヂルセルロース
フタレー１〜．ヒドロキンメチルセルロースアセテート
ザクソネート、カルボギノメヂルエヂルセルロース、メ
クアクリル酸・アクリル酸共重合物（例、オイトラギッ
トＬ３０Ｄ−５５（ローム社製、西ドイツ））、セラッ
ク、ポリエヂレンクリコール、ボリソルヘ−１・（例、
ツイーン８０）、ポリオキノボ。

チレンボリオギノプロピレンクリーノ−ル（例、プル〔
ノニノクＦ６８）、ヒマノ浦１トリアセヂン、タルクお
よび酸化ヂタノ、ヘンガラ等の色素が用いられる。

又本発明固型医薬（Ｊ、糖衣錠にすることもてきる。ご
のような糖衣錠は、慣用されているコーティング剤を用
い、公知方法によりコーチインクすることに、］−り製
造される。このような＝１−ティック剤としては例えば
クラニコー傭、タルク、プルラン。

アラヒアゴム末、結晶セル〔ノース等を用いて調製され
ろ糖衣液が用いられろ。

又、本発明のΔｉ’　ｒ）−２ＮａとビタミンＢ、塩等
との複合剤には、所望により、更に他の医薬有効成分を
加えることもてきろ。このような他の医薬有効成分よし
ては、本発明の効果を阻害しない限り、本発明の複合固
型医薬の薬効を向−１１Ｚさせおよび／又（」拡太さＵ
ろのに４３効な成分を種々用１いろことかできる。この
ような医薬有効成分としては、例えば、ヒタミノＢ７．
ヒタミンＢ６．ビタミンＢ、、。

ビタミンΔ、ヒタミンＣ，ビタミント〕、Ｑ−メン１−
−ル、カフェイン、ツクランデレー１−　、バロチン、
胃腸薬成分として胃腸薬（重曹２ケンヂアナ）、胃腸薬
フレーバー等が挙げられる。これらを＋］ｉ独で用いて
も二種以」−組み合わせて用いてもよい。このような他
の医薬有効成分の配合量は、その医薬成分の種類や用途
によるが、ＡＴＰ−２Ｎａ　１重量部に対し約０．００
０００００５〜２０重量部、好ましくは、約０．０００
００１〜１０重量部である。

このような他の医薬有効成分を含有する製剤は、例えば
Ａ″ｊ″Ｐ　−２Ｎａの腸溶錠の上？こ、ビタミン＋３
ｉ塩等といっしょに、又（Ｊ別々に被覆又（Ｊ混合する
等の方法によって製造することができる。

このようにして、ΔＴＰ−２ＮａとビタミンＢ。

塩又はビタミンＢ．活性を有するビタミンＢ１誘導体と
の複合剤にさらに低融点晶析状物質を配合し、さらに所
望により池の添加剤を添加して得られる固型医薬（」、
加圧成型による経［」的な分解が抑制され、外観変化（
褐変等）のない安定でかつ効果的な医薬となる。

本発明の複合固Ｙ（′、！医薬（Ｊ、特に眼精疲労治療
薬として適している。それらの投与量は、Ａ　ＴＩ−’
　−２Ｎａとして＋　［１投与量約０．７−７．０ｍｇ
／ｋｇ好ましく（」約２〜３ｍｇ／ｋｇてある。

又、ビタミンＢ　、塩又はビタミンＢ１活性を有するビ
タミン＋３．誘導体（」、ビタミンＢ１として１０約０
．：２−５ｍｇ／ｋｇ好ましくは約０　、４．、−２　
、０　ｍｇ／ｋｇてある。

及塵−例− 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するか
これらは、本発明を限定するもので（」ない。

実施例ｊ 流動層造粒機（富士産業、　ＦＩ）−３８）を用いて下
記処方ａ）の成分を混合したの１：）造粒し、乾燥、整
粒し、ステアリン酸マク不ノウム等下記成分ｂ）を加え
て混合し錠剤機て６　、　Ｏｍｍφ４．５Ｒの杵を用い
て重ｇｉ９０ｍｇ、圧力１　、　ＯＬｏｎ／　ｃｍ’で
打錠しノこ。

この、ｊ−うにして得られた裸錠に水分散液のオイトラ
ギソｌ−Ｌ　３０　Ｄ−５５、ツイーン８０．ポリエヂ
レノクリコール６０００．タルクを用い下記処方Ｃ）従
いアクセラコーター２４（マネスティー社）で腸溶性コ
ーチインクを行ない、次に糖衣層成分としてクラニコー
糖、タルク、プルラン等にフルスルヂアミン塩酸塩を下
記処方ｄ）により配合して糖衣を行い糖衣錠を得た。

腸溶錠 眼精疲労に対する効果試験 （被験対象） １日に平均１時間以」二のＶＤＴ作業を行い、眼精疲労
を訴えている者から、限月学的検査によってＶＤＴ作業
以外の原因で眼精疲労が起こっていると考えられる者を
除いた２０名について臨床的（こ実施例１の錠剤（この
錠剤を、以下「錠剤Ａ」という。）を投与して被験者の
自覚的症状を聴取して該錠剤の効果を判定した。

（薬剤投与方法） 被験者を１０名ずつ２群に分けて、第１群には錠剤Δを
１回２錠ずつ１日３回、２週間にわたり連続投与した。

対象群として、第２群の１ｏ名に上記実施例１で、フル
スルヂアミン塩酸塩を、同量のグラニユー糖に代え、そ
の他は実施例１に従って調製した錠剤つまり、有効成分
としてアデノシン三リン酸二ナトリウム２２ｍｇのみを
含有する錠剤（この錠剤を、以下「錠剤ＢＪ＆いう。）
を同様ｌこ投与した。２週間後、第１群と第２群とを入
れ替え、第１群には錠剤Ｂを、第２群には錠剤Ａを同様
に２週間連続段句した。

（結果の要約） 投与終了後、全被験者から自覚症状の改簿状況を聴き取
り調査したところ、下記のような分布とな　つ　ノこ。

錠剤への方が錠剤Ｂｊ；りも改善の程度がよいとした者
・・・・・・・・・１２名 錠剤へ七錠剤Ｂとの間に改善の程度の差は認められない
とした者・・・・・８名 錠剤Ｂの方が錠剤△よりも改善の程度がにいとした者・
・・・・・・・・・０名 （結　論） 本試験により自覚的判断によれば眼精疲労が錠剤Δの投
与により軽減されていることを認めることができ、錠剤
ＡはＶＤＴ作業による眼精疲労の改善に有用であること
がわかる。

実施例２ 流動層造粒機（富士産業、ＦＤ＝３ｓ）により低融点油
脂状物質としてポリエチレングリコール６０００を用い
下記処方ａ）に示す成分を混合し、結合液としてヒトロ
キシプロピルセルスの水溶液をスプレーして造粒後、乾
燥整粒し、ステアリン酸マグネシウム等ｂ）成分を加え
て混合し錠剤機（幼木製作所Ｃｏｒｒｅｃｔ　ｌ　９　
Ｋ）で６．０ｍｍφ、４．５Ｈの杵を用いて重量９０ｍ
ｇ、圧力１　、　ＯＬｏｎ／ｃｍ２で打錠した。

このようにして得られた裸錠に水分散液のオイドラギッ
トＬ３０Ｄ−５５，ツイーン８０．ポリエチレングリコ
ール６００’０．タルクを用い下記処方Ｃ）に従いアク
セラコーター２４（マネスティー社）で腸溶性コーティ
ングを行ない、次いで糖衣層成分として下記処方ｄ）に
従いグラニユー糖、タルク、プルラン等にフルスルヂア
ミン塩酸塩′を配合して糖衣を行った。得られた固型医
薬について、経口安定性試験を行った。結果を下表に示
す。

経口安定試験結果 糖　　衣　錠 尚、安定性試験（ｊそれぞれの期間保存後Ａ　Ｔ　Ｐ−
２Ｎａの命令を液体クロマ）・クラフィーで／ｊ＋＋＋
定１、てその残存率を百分率で示した。

本発明固型医薬は、苛酷な条件下の保存でもＡＴＰ−２
Ｎａの安定性がすぐれていることがわかる。

実施例３ 実施例２の方法を用いて、下記の処方ａ）で４５ｍｍφ
、５　Ｆ？の内核錠を得てこれに実施例２の方法により
、−Ｉζ記処方ｂ）に従い腸溶性フィルムコ−２アー チインクを行ム゛い内核ｊ腸溶錠とした。更に、こ第１
１こ）・′記処方Ｃ）に従い外Ｆｊ成分どしてフルスル
チアミノ塩酸塩を配合した混合床を流動層造粒機を用い
て製造し、有核錠剤機Ｃｏｒｒｅｃｔ４５　Ｄ　Ｃ（幼
木製作所）で８　、５　ｍｍφ、　Ｇ　、　５　Ｒの杵
を用いて、打錠圧力１　、　［］　ｔｏｎ／　ｃｌｌ−
て、有核錠を製造した。更にこれに下記処方（１）に従
いヒト〔ｌキノゾ［ｌピルノヂルセル〔ｌ−ス等を用い
てコーナインクら行ム′った。

得られた固型医薬について実施例２と同様な経［二１安
定性試験を行な−た。結果を下表に示１−８打核フィル
ム錠 試験の結果から低融点油脂状物質を配合した、本発明固
型医薬のＡＴＰ−２Ｎａの含量安定性は、極めてずくれ
ていることかわかる。

発明の舛求 本発明のΔＴＰ−２ＮａとビタミンＢ。塩等との複合固
型剤はＡＴＰ−２Ｎａの単剤よりオくれた眼精疲労治療
効果を奏する。又、本発明のΔＴＰ−２Ｎａとビタミン
Ｂ１塩等との複合剤に更に低融点油脂状物質を配合した
固型製剤ＩＪ、　Ａ　Ｔ　Ｐ　−２Ｎａの分解等が抑え
られ、日を経ても尚Δ１゛Ｐ−２Ｎａの高い含量が維持
できるので本発明によりＡＴＰ−２Ｎａの安定性のすぐ
れたより効果的な眼精疲労治療剤が提供できる。

代理人　　弁理士　　岩　１）　　弘

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アデノシン三リン酸二ナトリウム及びビタミンＢ＿
   １塩又はビタミンＢ＿１活性を有するビタミンＢ＿１誘
   導体を含有することを特徴とする固型医薬。 ２、低融点油脂状物質を更に配合した請求項１記載の固
   型医薬。 ３、アデノシン三リン酸二ナトリウムに低融点油脂状物
   質を配合した後加圧成型して得られる固型剤にビタミン
   Ｂ＿１塩又はビタミンＢ＿１活性を有するビタミンＢ＿
   １誘導体を被覆又は混合することを特徴とする請求項２
   記載の固型医薬の製造法。 ４、眼精疲労治療薬である請求項１記載の固型医薬。 ５、ビタミンＢ＿１誘導体がフルスルチアミン又はその
   塩である請求項１記載の固型医薬。 ６、ビタミンＢ＿１誘導体がフルスルチアミン塩酸塩で
   ある請求項１記載の固型医薬。