ES2286471T3 - Composiciones farmaceuticas antivirales. - Google Patents
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- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
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-
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende: i) una formulación de liberación controlada de 3''''-azido-3''''-desoxitimidina o cualquier sal, solvato, éster, o sal de tal éster farmacéuticamente aceptable de la misma; y ii) una formulación de liberación inmediata de 3''''-azido-3''''-desoxitimidina o cualquier sal, solvato, éster, o sal de tal éster farmacéuticamente aceptable de la misma y (2R, cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1, 3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona o cualquier sal, solvato, éster, o sal de tal éster farmacéuticamente aceptable de la misma.
Description
Composiciones farmacéuticas antivirales.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que combinan los agentes
3'-azido-3'-desoxitimidina
y
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
en una única forma, útil en el tratamiento de infecciones por el
virus de la inmunodeficiencia humano (VIH).
Retrovir® (zidovudina), también conocido como
3'-azido-3'-desoxitimidina,
está aprobado para el tratamiento de infecciones por VIH en
combinación con otros agentes retrovirales. También está indicado
para la prevención de la transmisión del VIH de la madre al feto
como parte de un régimen que incluye zidovudina oral comenzando
entre 14 y 34 semanas de gestación, zidovudina intravenosa durante
el parto, y administración de jarabe de zidovudina al recién nacido
tras el nacimiento.
Se ha demostrado que el tratamiento con
Retrovir® prolonga la supervivencia y disminuye la incidencia de
infecciones oportunistas en pacientes con la enfermedad del VIH
avanzada y retrasa la progresión de la enfermedad en pacientes
infectados por VIH asintomáticos.
La dosis oral recomendada de Retrovir® es 600 mg
al día en dosis divididas en combinación con otros agentes
antirretrovirales. La dosis recomendada en pacientes pediátricos de
6 semanas a 12 años de edad es de 160 mg/m^{2} cada 8 horas en
combinación con otros agentes antirretrovirales.
La zidovudina se absorbe y distribuye
rápidamente, produciéndose las concentraciones en suero máximas en
el plazo de 0,5 y 1,5 horas. La eliminación es rápida con una
semivida terminal de aproximadamente 1,5 - 2 horas. Se elimina por
vía renal mediante el metabolismo hepático.
La
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona,
(también conocida como lamivudina, EPIVIR®, 3TC®,
-cis-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina,
(-)2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina)
ha demostrado actividad antiviral frente al virus de la
inmunodeficiencia humano (VIH) y otros virus tales como hepatitis
B. La
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
y su uso frente a VIH se describen en los documentos EP 0382526 y
WO91/17159. Las formas cristalinas de
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
se describen en el documento WO92/21676. Las combinaciones de
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
con otros inhibidores de la transcriptasa inversa se describen en
el documento WO92/20344.
El éxito de los tratamientos modernos de
múltiples fármacos para el VIH requieren con frecuencia el
cumplimiento estricto con un régimen de tratamiento complejo que
puede requerir la administración de muchos fármacos diferentes al
día, administrados a intervalos programados con precisión con
atención cuidadosa a la dieta. El no cumplimiento del paciente es
un problema bien conocido que acompaña a tales regímenes de
tratamiento complejo. El no cumplimiento del paciente es un
problema crítico en el tratamiento del VIH porque tal falta de
cumplimiento puede conducir a la aparición de cepas de VIH
resistentes a múltiples fármacos.
La presente invención trata la cuestión del no
cumplimiento formulando múltiples principios activos,
3'-azido-3'-desoxitimidina
y
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona,
en un único comprimido para administración de una vez al día. Sin
embargo, combinando sencillamente los dos fármacos, a dosis
terapéuticas para su administración una vez al día, en un único
comprimido, daría como resultado un tamaño de comprimido demasiado
grande para tragarlo sin dificultad. Además, cuanto mayor es la
cantidad de fármaco en la formulación, más excipientes se necesitan
con el fin de comprimir la mezcla en un comprimido. El aumento en
las cantidades de algunos excipientes puede tener efectos adversos
sobre las propiedades del comprimido y puede conducir a problemas,
por ejemplo, de disolución, uniformidad del contenido, dureza y
segregación.
Además, se pensaba que la corta semivida de
3'-azido-3'-desoxitimidina
en la sangre y la absorción preferencial del fármaco en la parte
superior del tracto gastrointestinal impediría la dosificación de
una vez al día.
Se ha descubierto una composición farmacéutica
que comprende zidovudina y lamivudina que hace corresponder la
velocidad de absorción del organismo de zidovudina con la zona del
tracto gastrointestinal, controlando así los niveles en sangre de
zidovudina y reduciendo los posibles efectos secundarios. Las
composiciones de la presente invención proporcionan una
dosificación de una vez al día, tratando así el problema del no
cumplimiento del paciente y la carga de la píldora.
Una característica de la presente invención es
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los
principios activos
3'-azido-3'-desoxitimidina
(zidovudina) y
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
(lamivudina), o derivados farmacéuticamente aceptable de los
mismos, en forma de un comprimido que proporciona una liberación
diferencial de los principios activos.
Otra característica de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para usar estas composiciones
farmacéuticas.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden los principios activos
3'-azido-3'-desoxitimidina
y
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona,
o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en forma de
un comprimido que proporciona una liberación diferencial de los
principios activos.
Otra característica de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para usar estas composiciones
farmacéuticas.
La presente invención ofrece una composición
farmacéutica que comprende una capa que contiene una cantidad
segura y terapéuticamente eficaz de zidovudina y una cantidad segura
y terapéuticamente eficaz de lamivudina; y una segunda capa que
contiene una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de zidovudina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La expresión "cantidad segura y
terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en el presente
documento, significa una cantidad suficiente de un fármaco,
compuesto, composición, producto o agente farmacéutico para mitigar
o invertir o tratar una enfermedad en un ser humano u otro mamífero
sin dañar gravemente los tejidos del mamífero al que se administra
el fármaco o agente farmacéutico.
La expresión "derivado farmacéuticamente
aceptable", tal como se usa en el presente documento, significa
cualquier sal, solvato, éster, o sal de tal éster farmacéuticamente
aceptable, o cualquier otro compuesto que, tras su administración
al receptor, puede proporcionar (directa o indirectamente) el
principio activo deseado o cualquier residuo o metabolito activo
del mismo.
La expresión "derivado farmacéuticamente
aceptable de zidovudina" tal como se usa en el presente
documento, significa cualquier sal, solvato, éster, o sal de tal
éster farmacéuticamente aceptable de zidovudina, o cualquier otro
compuesto que, tras su administración al receptor, puede
proporcionar (directa o indirectamente) zidovudina o cualquier
residuo o metabolito activo de manera antiviral de la misma.
La expresión "derivado farmacéuticamente
aceptable de lamivudina" tal como se usa en el presente
documento, significa cualquier sal, solvato, éster, o sal de tal
éster farmacéuticamente aceptable de lamivudina, o cualquier otro
compuesto que, tras su administración al receptor, puede
proporcionar (directa o indirectamente) lamivudina o cualquier
residuo o metabolito activo de manera antiviral de la misma. Los
ejemplos de sales de lamivudina son clorhidrato y mesilato.
Preferiblemente se proporciona
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
sustancialmente libre del enantiómero (+) correspondiente.
"Sustancialmente libre" tal como se usa en el presente
documento, significa que está presente menos de aproximadamente el
10% p/p del enantiómero (+) en comparación con la cantidad de
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona.
Preferiblemente está presente menos de aproximadamente el 5% p/p
del enantiómero (+) en comparación con la cantidad de
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona.
La presente invención ofrece composiciones
farmacéuticas que comprenden una formulación de liberación
controlada de
3'-azido-3'-desoxitimidina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y una
formulación de liberación inmediata de
3'-azido-3'-desoxitimidina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. De manera
ventajosa, las composiciones farmacéuticas comprenden una capa que
contiene una formulación de liberación controlada de
3'-azido-3'-desoxitimidina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; y una
segunda capa que contiene una formulación de liberación inmediata de
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
3'-azido-3'-desoxitimidina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
Preferiblemente, las composiciones comprenden
3'-azido-3'-desoxitimidina
y
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona.
Las composiciones de la presente invención
proporcionan una liberación inmediata de zidovudina y lamivudina
durante el periodo de liberación inicial, garantizando así la
seguridad en la administración de los fármacos seguido de una
liberación controlada de zidovudina en el intestino delgado para
maximizar la absorción en esa parte del tracto gastrointestinal, ya
que la absorción en el colon de zidovudina es muy baja. Por tanto,
con el fin de conseguir niveles terapéuticos del fármaco, la
zidovudina se libera de manera ventajosa de la composición en el
plazo de aproximadamente 3 - 6 horas, de la manera más ventajosa en
el plazo de 4 - 5 horas. La formulación de liberación inmediata en
combinación con una formulación de liberación controlada según la
presente invención puede proporcionar la liberación del fármaco para
conseguir niveles terapéuticos durante el periodo de tiempo más
largo de absorción. La liberación total del fármaco puede estar en
el intervalo de tiempo de 0 a 3 - 6 horas, preferiblemente de 0 a 4
- 5 horas. Las composiciones según la presente invención pueden
proporcionar la liberación del fármaco durante las primeras y
últimas horas de este intervalo.
Una realización de la presente invención es un
comprimido bicapa. Es decir, una capa puede contener una formulación
de liberación controlada de zidovudina y una segunda capa puede
contener una formulación de liberación inmediata de zidovudina y
lamivudina. Otras realizaciones incluyen un comprimido dentro de un
comprimido, comprimidos de múltiples capas (es decir, más de dos
capas), perlas de liberación controlada que contienen el fármaco,
agentes osmóticos tales como en bombas osmóticas y recubrimientos de
película que controlan la tasa. La parte de liberación inmediata de
la composición puede contener los principios activos en forma
amorfa, forma cristalina o una mezcla de las mismas, de manera
ventajosa en forma cristalina micronizada o molida finamente. La
tasa de liberación puede estar influenciada por la adición de
componentes auxiliares con una buena solubilidad en agua y por la
alteración de la distribución del tamaño de partícula del principio
activo.
En general el 50% - 100% de zidovudina y el 50%
- 100% de lamivudina en la parte de liberación inmediata de la
composición puede liberarse en 0,5 - 2 horas o menos, de manera
ventajosa en aproximadamente 5 - 30 minutos o menos. Las pruebas de
disolución de lamivudina y zidovudina pueden realizarse usando un
aparato II de la USP (paletas) a 75 rpm con medio de disolución de
HCl 0,1 N, equilibrado previamente a 37ºC.
La parte de liberación inmediata de la
composición puede contener excipientes que pueden ayudar a aumentar
la solubilidad y permeabilidad en el intestino delgado y en el
intestino grueso, aumentando así la biodisponibilidad de esta parte
de la composición. En general, los ejemplos de tales excipientes
pueden incluir agentes de modificación del pH que modifican la
solubilidad, agentes higroscópicos o delicuescentes para aumentar la
disponibilidad del agua, componentes efervescentes para producir
CO_{2} y agua, hidratos para generar agua para la disolución, y/o
co-disolventes para, por ejemplo, potenciar la
solubilidad.
Si se emplea un principio activo amorfo en la
parte de liberación inmediata de la composición, puede disolverse
en agua o en un disolvente orgánico o mezcla de los mismos, junto
con uno o más polímeros usando técnicas y polímeros conocidos por
los expertos en la técnica.
Cuando se usan principios activos farmacéuticos
cristalinos en la parte de liberación inmediata de la composición,
puede ser deseable añadir componentes auxiliares fácilmente solubles
en agua, por ejemplo, lactosa. La tasa de liberación puede
acelerarse mediante el uso de disgregantes, por ejemplo,
polivinilpirrolidona (PVP) reticulada, o sustancias tensioactivas,
por ejemplo, lauril sulfato de sodio.
La preparación de la parte de liberación
inmediata de la composición puede realizarse mediante procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica. En general, los
componentes deseados, tales como el principio activo, celulosa
microcristalina, estearato de magnesio, pueden granularse en un
granulador o compactadora de rodillo, opcionalmente con agua y/o
agua que contiene un aglutinante, en una mezcla de polvo seco o
granulación húmeda. La mezcla seca o la granulación húmeda pueden
molerse y secarse una o varias veces hasta que pueda tamizarse o
comprimirse. Alternativamente puede usarse un procedimiento de
mezclado en seco, de compresión directa.
La parte de liberación controlada de la
composición puede contener al menos un agente de liberación
controlada seleccionado del grupo constituido por polímeros de
formación de gel hidrófilo, polímeros permeables insolubles en agua
y mezclas de los mismos. La parte de liberación controlada puede
contener desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 70%
en peso de tales polímeros. Los polímeros adecuados incluyen, pero
no se limitan a, almidón modificado o sustancias de tipo celulosa,
por ejemplo metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y
carboximetilcelulosa de sodio. De manera ventajosa puede usarse
hidroxipropilmetilcelulosa.
La presente invención ofrece una composición
farmacéutica que comprende una formulación de liberación controlada
de
3'-azido-3'-desoxitimidina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y una
formulación de liberación inmediata de
3'-azido-3'-desoxitimidina
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en la que la
formulación de liberación controlada comprende una mezcla de
polímeros. Los polímeros pueden seleccionarse por su viscosidad y
propiedades hidrófilas e hidrófobas con el fin de conseguir una
tasa de liberación de zidovudina de aproximadamente 4 a 6 horas,
preferiblemente de 4 a 5 horas. De manera ventajosa, los polímeros
están presentes en una cantidad desde aproximadamente el 10% hasta
aproximadamente el 15% p/p de la parte de liberación controlada de
la composición. Los polímeros están presentes en cantidades que
permiten la liberación controlada del fármaco tal como se definió
anteriormente mientras se mantiene la facilidad del tratamiento, la
integridad de la matriz y el tamaño de comprimido razonable para su
administración a pacientes. De manera ventajosa pueden usarse
mezclas de hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidades
diferentes.
La preparación de la parte de liberación
controlada de la formulación puede realizarse mediante cualquier
procedimiento conocido por los expertos en la técnica. Tales
procedimientos se describen, por ejemplo, en Sheskey P.J., et
al., "Use of Roller Compaction in the Preparation of
Controlled-Release Hydrophilic Matrix Tablets
Containing Methylcellulose and Hydroxypropyl Methylcellulose
Polymers", Pharmaceutical Technology, septiembre de 1994 y
Sheskey P.J., et al., "Comparison of
Low-Shear and High-Shear Wet
Granulation Techniques and the Influence fo Percent Water Addition
in the Preparation of a Controlled-Release Matrix
Tablet Containing HPMC and a High-Dose, Highly
Water-Soluble Drug", Pharmaceutical Technology,
marzo de 1996.
\newpage
En general, con el fin de preparar la parte de
liberación controlada de la composición, se mezclan las partículas
del principio activo farmacéutico, por ejemplo zidovudina, con un
agente de liberación controlada, por ejemplo
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y opcionalmente con celulosa
microcristalina. Opcionalmente, se disuelve en agua un aglutinante,
por ejemplo polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa, en agua
para formar una disolución de granulación. A continuación, la
disolución de granulación puede pulverizarse sobre los polvos
mezclados, que entonces pueden secarse. Opcionalmente puede añadirse
un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio y mezclarse con
los polvos previamente mezclados sobre los que se seca la disolución
de granulación. Otras cargas adecuadas incluyen, pero no se limitan
a, lactosa, almidón, y fosfato de calcio dibásico. Un estabilizador
o aglutinante pueden estar ausentes de la parte de liberación tanto
inmediata como controlada de la composición o puede usarse un
estabilizador o aglutinante en cualquiera o tanto en la parte de
liberación inmediata como en la de liberación controlada.
Las composiciones de la presente invención
pueden contener otros componentes. Tales componentes incluyen, pero
no se limitan a, aglutinantes, materiales de recubrimiento, agentes
osmóticos, diluyentes, excipientes, lubricantes, cargas,
deslizantes, plastificantes, disgregantes y similares.
Los aglutinantes pueden incluir, pero no se
limitan a, almidón modificado, gelatina, y otros polímeros. Los
aglutinantes adecuados pueden incluir almidón de maíz, almidón de
patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas,
goma arábica, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos,
goma tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados, por
ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de
calcio, carboximetilcelulosa de sodio, almidón pregelatinizado,
celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
Los comprimidos pueden estar recubiertos con
película en el exterior o recubiertos con película para separar las
partes de liberación inmediata y de liberación controlada de la
composición. Pueden emplearse recubrimientos entéricos, de
identificación, de aspecto y enmascaradores del sabor así como
recubrimientos que potencia la capacidad de liberación inmediata o
liberación controlada. Puede aplicarse un recubrimiento mediante
compresión o secado por pulverización. Secar por pulverización el
recubrimiento exterior de un comprimido puede tener la ventaja
añadida de producir un comprimido más pequeño y más fácil de
tragar.
Los recubrimientos típicos pueden incluir, pero
no se limitan a, éter de celulosa, etilcelulosa, éster de celulosa,
por ejemplo, acetato de celulosa, poli(alcohol vinílico).
Otros materiales de recubrimiento pueden incluir, pero no se
limitan a, polímeros solubles en agua, por ejemplo,
polietilenglicol, o polisacáridos tales como derivados de sorbato
pueden usarse un recubrimiento de formación de película y pueden
incluir éter de celulosa, tal como etilcelulosa.
Los agentes osmóticos pueden incluir, pero no se
limitan a, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de
magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de litio,
urea, inositol, sacarosa, lactosa, glucosa, sorbitol, fructosa,
manitol, dextrosa, succinato de magnesio, fosfato ácido de potasio y
similares.
Otros excipientes pueden incluir, pero no se
limitan a, derivados de ácido acrílico, ceras tales como cera de
carnauba, polímeros insolubles en agua - semipermeables al agua
tales como metilcelulosa y celulosa microcristalina, polímeros
insolubles en agua - dependientes del pH del agua, tales como
combinaciones de ácido acrílico - éster acrílico y combinaciones de
ácido metacrílico - éster metacrílico y similares.
Los lubricantes pueden incluir, pero no se
limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite
mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol,
polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato
de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado, por ejemplo aceite de
cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite
de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja,
estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, gel de
sílice syloid, aerosol coagulado de sílice sintética,
Cab-o-sil® (Cabot Co.), o mezclas de
los mismos.
Las cargas pueden incluir, pero no se limitan a,
talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en
polvo, dextrosa, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, lactosa,
celulosa microcristalina, almidón, almidón pregelatinizado y
mezclas de los mismos. El aglutinante/carga en composiciones
farmacéuticas de la presente invención puede estar presente en una
cantidad desde aproximadamente el 5% hasta el 65% p/p de la
composición.
Los deslizantes pueden incluir, pero no se
limitan a, dióxido de silicio, por ejemplo, dióxido de silicio
coloidal.
Los plastificantes pueden incluir, pero no se
limitan a, éster de citrato, aceite, por ejemplo aceite de ricino,
polialquilenglicol por ejemplo polietilenglicol, ésteres de ftalato
por ejemplo ftalato de dietilo, ésteres del ácido cítrico por
ejemplo citrato de trietilo.
Los disgregantes pueden incluir, pero no se
limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de
calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio,
crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato sódico de almidón,
almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón
pregelatinizado, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o
mezclas de los mismos.
Otra característica de la presente invención es
simplificar los regímenes de tratamiento para el VIH y otros virus
con el objetivo de potenciar el cumplimiento del paciente
proporcionando una forma de dosificación simplificada que contiene
cantidades farmacéuticamente aceptables de
3'-azido-3'-desoxitimidina
y
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas.
La presente invención también ofrece un
procedimiento para tratar, invertir, reducir o inhibir infecciones
retrovirales, en particular infecciones por VIH en un mamífero, en
particular un ser humano, procedimiento que comprende administrar a
dicho mamífero una cantidad segura y eficaz de una composición según
la invención.
Los expertos en la técnica apreciarán que la
referencia en el presente documento a "tratamiento" se extiende
tanto a la profilaxis como al tratamiento de una infección,
enfermedad demostrada o sus síntomas.
Las composiciones de la presente invención
pueden incluir desde el 0% hasta aproximadamente el 5% de estearato
de magnesio; desde aproximadamente el 0,05% hasta aproximadamente el
10% de deslizante; desde el 0% hasta aproximadamente el 15% de
glicolato sódico de almidón; y desde aproximadamente el 10% hasta
aproximadamente el 60% de celulosa microcristalina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden contener opcionalmente dióxido de silicio
(SiO_{2}), también denominado sílice coloidal, dióxido de silicio
pirogénico, sílice pirogénica, ácido silícico anhidro ligero,
anhídrido silícico, AEROSIL^{TM} o
CAB-O-SIL^{TM}; talco libre de
asbesto, aluminosilicato de sodio, silicato de calcio, celulosa en
polvo, celulosa microcristalina, almidón de maíz, benzoato de sodio,
carbonato de calcio, carbonato de magnesio, estearatos metálicos,
estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc,
stearowet C, almidón, almidón 1500, lauril sulfato de magnesio,
óxido de magnesio, dióxido de silicio coloidal en combinación con
celulosa microcristalina o ProSolve^{TM}.
Procedimientos para la preparación de lamivudina
se describe, entre otros, en los documentos WO 91/17159, WO
92/21676, WO 92/20669, WO 95/29174, incorporados al presente
documento por referencia.
La zidovudina puede prepararse, por ejemplo, tal
como se describe en la patente estadounidense 4.724.232,
incorporada al presente documento por referencia a la misma. La
zidovudina puede obtenerse también de Aldrich Chemical Co.,
Milwaukee, WI 53233, EE.UU.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se presentan de manera ventajosa como composiciones farmacéuticas
adecuadas para su administración oral. Tales composiciones pueden
presentarse convenientemente como unidades diferenciadas tales como
comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas o cualquier otra forma
adecuada para su administración oral y compatible con las
composiciones de la presente invención, conteniendo cada una una
cantidad predeterminada de los principios activos. Puede prepararse
una composición particularmente adecuada a partir de procedimientos
de granulación o compresión directa. Tales composiciones pueden
contener cantidades seguras y eficaces de excipientes
convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes
o disgregantes. Los comprimidos también pueden recubrirse según
cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica que
no interfiera con las propiedades de liberación del comprimido o las
otras características físicas o químicas de la presente invención.
El recubrimiento de comprimidos se describe adicionalmente y se
delinea por Remington, The Science & Practice of Pharmacy 19ª
ed. 1995 incorporado al presente documento por referencia. Las
composiciones pueden incluir también una cantidad segura y eficaz
de otros principios activos, tales como agentes antimicrobianos o
conservantes.
Estas composiciones de la presente invención son
adecuadas para su administración a seres humanos u otros mamíferos
particularmente mediante una vía de administración oral. Sin
embargo, no se excluyen otras vías tales como las utilizadas por
médicos y otros expertos en la técnica de la administración de
dosificación farmacéutica tales como farmacéuticos y
enfermeros.
Los expertos en la técnica apreciarán que la
cantidad de principios activos requerida para su uso en tratamiento
variará según una variedad de factores, incluyendo la naturaleza del
estado que se está tratando y la edad y el estado del paciente, y
será finalmente al criterio del profesional sanitario, veterinario o
médico encargado.
La dosis oral actualmente recomendada de Epivir®
(lamivudina) para adultos y adolescentes es de 150 mg dos veces al
día administrada en combinación con otros agentes antirretrovirales.
Para adultos con bajos pesos corporales (inferiores a 50 kg o 110
lb) la dosis oral actualmente recomendada de lamivudina es de 2
mg/kg dos veces al día administrada en combinación con otros
agentes antirretrovirales. La dosis oral recomendada de lamivudina
en pacientes pediátricos de 3 meses a 12 años de edad es de 4 mg/kg
dos veces al día, hasta un máximo de 150 mg dos veces al día
administrada en combinación con otros agentes antirretrovirales.
La dosis oral recomendada de Retrovir®
(zidovudina) es de 600 mg al día en dosis divididas en combinación
con otros agentes antirretrovirales. La dosis recomendada en
pacientes pediátricos de 6 semanas a 12 años de edad es de 160
mg/m^{2} cada 8 horas en combinación con otros agentes
antirretrovirales.
Las composiciones de la presente invención
pueden contener del 20% - 60% p/p de zidovudina y del 20% - 60% p/p
de lamivudina en una capa y del 40% - 80% p/p de zidovudina en la
otra capa. De manera ventajosa, las composiciones pueden contener
el 40% p/p de zidovudina y el 40% p/p de lamivudina en una capa y el
60% de zidovudina en la otra capa.
Las composiciones de la presente invención
permiten a los pacientes una mayor libertad de regímenes de
medicación de dosificación múltiple y facilitan la diligencia
necesaria requerida para recordar los complejos programas y
horarios de dosificación diaria. Combinando zidovudina y lamivudina
en una forma de dosificación única con tasas de liberación
diferencial, pueden presentarse las dosis diarias deseadas en una
dosis única. Las composiciones de la presente invención son
particularmente adecuadas para su administración como una dosis
única una vez al día. De manera ventajosa, las composiciones de la
presente invención pueden administrarse una vez al día.
Las composiciones de la presente invención
permiten convenientemente la administración de dos compuestos
separados en una forma de dosificación unitaria que contiene, por
ejemplo, desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 750 mg
de zidovudina, particularmente desde aproximadamente 450 mg hasta
aproximadamente 600 mg de zidovudina, y de la manera más particular
aproximadamente 600 mg de zidovudina, y desde aproximadamente 50 mg
hasta aproximadamente 450 mg de lamivudina, particularmente desde
aproximadamente 200 hasta aproximadamente 400 mg de lamivudina y lo
más particularmente 300 mg de lamivudina por forma de dosificación
unitaria. La composición de la presente invención puede usarse en
combinación con otras formulaciones farmacéuticas como un componente
de un régimen de tratamiento de múltiples fármacos.
Las composiciones de la presente invención
también pueden envasarse como artículos de fabricación que
comprenden una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de
zidovudina, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma;
y una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de lamivudina, o un
derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
Cualquiera de los diversos procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica para envasar comprimidos,
comprimidos oblongos u otras formas de dosificación sólidas
adecuadas para su administración oral, que no degradarán los
componentes de la presente invención, son adecuados para su uso en
el envasado. Los comprimidos, comprimidos oblongos u otras formas
de dosificación sólidas adecuadas para su administración oral pueden
envasarse y estar contenidas en diversos materiales de envasado
particularmente botellas de plástico y vidrio e incluyendo también
envase tipo blister de dosis unitarias. El material de envasado
también puede tener etiquetado e información relacionada con la
composición farmacéutica impresa sobre el mismo. Adicionalmente, un
artículo de fabricación puede contener un folleto, informe, aviso,
panfleto u hoja de información que contiene la información del
producto. Esta forma de información farmacéutica se denomina en la
industria farmacéutica un "prospecto". Un prospecto puede
estar unido a, o incluido en, un artículo farmacéutico de
fabricación. El prospecto y cualquier artículo de etiquetado de
fabricación proporcionan información en relación a la composición
farmacéutica. La información y el etiquetado proporcionan diversas
formas de información utilizadas por los profesionales sanitarios y
pacientes, describiendo la composición, su dosificación y otros
parámetros diversos requeridos por las agencias normativas tales
como las Food and Drug Agencies (agencias de alimentos y fármacos)
de los Estados Unidos.
Las composiciones de la presente invención
pueden formularse usando procedimientos y técnicas adecuadas para
las características físicas y químicas de las composiciones y que se
emplean comúnmente por los expertos en la técnica para preparar
formas de dosificación orales utilizando procedimientos de
granulación o comprensión directa. Remington, The Science &
Practice of Pharmacy, págs. 1615-1623,
1625-1648, y otras secciones aplicables, 19ª ed.
(1995).
Las composiciones de la presente invención en su
aspecto de procedimiento se administran a un ser humano u otro
mamífero en una cantidad segura y eficaz tal como se describe en el
presente documento. Estas cantidades seguras y eficaces variarán
según el tipo y el tamaño del mamífero que se está tratando y de los
resultados deseados del tratamiento.
Los siguientes ejemplos describen y demuestran
adicionalmente realizaciones particulares dentro del alcance de la
presente invención.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
- 1.
- Se pesaron las cantidades apropiadas (véase la tabla anterior) de zidovudina, lamivudina, avicel, glicolato sódico de almidón, y dióxido de silicio coloidal y se registraron en la tabla anterior.
- 2.
- Se mezclaron juntos el dióxido de silicio coloidal y avicel para fines de tamizado.
- 3.
- Se tamizado los materiales en el siguiente orden: zidovudina, lamivudina, mezcla de avicel y dióxido de silicio coloidal, y glicolato sódico de almidón.
- 4.
- Los componentes tamizados de la etapa 3 anterior se añadieron a una mezcladora con tambor en V de 15,14 litros (16 cuartillos).
- 5.
- Se mezclaron los componentes durante 15 minutos.
- 6.
- Se pesó la cantidad apropiada de estearato de magnesio y se registró el peso en la tabla anterior.
- 7.
- Se tamizó el estearato de magnesio.
- 8.
- Se añadió el estearato de magnesio al material mezclado y se lubricó durante 2 minutos.
- 9.
- Se pesaron las cantidades apropiadas (véase la tabla anterior) de zidovudina, K100LVP, E4M, avicel, y dióxido de silicio coloidal y se registraron en la tabla anterior.
- 10.
- Se mezclaron juntos el dióxido de silicio coloidal y el avicel para fines de tamizado.
- 11.
- Se tamizaron los materiales en el siguiente orden: zidovudina, K100LVP, E4M, y mezcla de avicel y dióxido de silicio coloidal.
- 12.
- Se añadieron los componentes tamizados de la etapa 10 anterior a una mezcladora con tambor en V de 15,14 litros (16 cuartillos).
- 13.
- Se mezclaron los componentes durante 15 minutos.
- 14.
- Se pesó la cantidad apropiada de estearato de magnesio y se registró el peso en la tabla anterior.
- 15.
- Se tamizó el estearato de magnesio.
- 16.
- Se añadió el estearato de magnesio al material mezclado y se mezcló durante 2 minutos.
Se comprimieron la mezcla de comprimido de
liberación inmediata y la mezcla de comprimido de liberación
controlada usando una prensa de comprimidos bicapa o una prensa de
comprimidos multicapa para producir los comprimidos finales.
Alternativamente, la capa de liberación
inmediata o bien la capa de liberación controlada pueden tratarse
mediante granulación en húmedo en la que los principios activos
están en la mezcla de excipientes o disueltos o suspendidos en la
disolución de aglutinante o disolvente de granulación.
Alternativamente, la capa de liberación inmediata o bien la capa de
liberación controlada pueden tratarse mediante compactación de
rodillo en la que los excipientes y principios activos se compactan
a diversas presiones para producir gránulos adecuados para la
compresión de comprimidos. La compresión puede conseguirse en una
prensa de comprimidos convencional o una prensa de comprimidos
bicapa.
Claims (14)
1. Una composición farmacéutica que
comprende:
- i)
- una formulación de liberación controlada de 3'-azido-3'-desoxitimidina o cualquier sal, solvato, éster, o sal de tal éster farmacéuticamente aceptable de la misma; y
- ii)
- una formulación de liberación inmediata de 3'-azido-3'-desoxitimidina o cualquier sal, solvato, éster, o sal de tal éster farmacéuticamente aceptable de la misma y (2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona o cualquier sal, solvato, éster, o sal de tal éster farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Una composición farmacéutica que
comprende:
- i)
- una capa que contiene una formulación de liberación controlada de 3'-azido-3'-desoxitimidina o cualquier sal, solvato, éster, o sal de tal éster farmacéuticamente aceptable de la misma; y
- ii)
- una segunda capa que contiene una formulación de liberación inmediata de (2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona o cualquier sal, solvato, éster, o sal de tal éster farmacéuticamente aceptable de la misma y 3'-azido-3'-desoxitimidina o cualquier sal, solvato, éster, o sal de tal éster farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que la formulación de liberación
controlada libera
3'-azido-3'-desoxitimidina
en el periodo de 3 - 6 horas.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 - 3, en la que la formulación de liberación
controlada comprende una mezcla de polímeros.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, en la que los polímeros son
hidroxipropilmetilcelulosa.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 - 5, en la que la cantidad de
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
es desde 150 hasta 450 mg por forma de dosificación unitaria.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 - 5, en la que la cantidad de
3'-azido-3'-desoxitimidina
es desde 100 hasta 750 mg forma de dosificación unitaria.
8. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 - 6, en la que se proporciona
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
sustancialmente libre del enantiómero (+) correspondiente.
9. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 - 6, en la que se proporciona
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
de modo que el enantiómero (+) correspondiente está presente en una
cantidad no superior a aproximadamente el 5% p/p de la cantidad de
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona.
10. Composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 - 9, para su administración una vez al
día.
11. Composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 - 9, en forma de un comprimido bicapa o
comprimido multicapa.
12. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 - 9, en forma de un comprimido bicapa.
13. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 - 9, en forma de un comprimido dentro de un
comprimido.
14. Uso de
3'-azido-3'-desoxitimidina
o cualquier sal, solvato, éster o sal de tal éster
farmacéuticamente aceptable de la misma y
(2R,cis)-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona
o cualquier sal, solvato, éster o sal de tal éster
farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de una
composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones
1-13 para el tratamiento o prevención de una
infección por VIH en un mamífero.
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