DE68907083T2

DE68907083T2 - Abkoemmlinge von 2-cyclopentenon.

Info

Publication number: DE68907083T2
Application number: DE89104127T
Authority: DE
Inventors: Atsuo Hazato; Seizi Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1988-03-09
Filing date: 1989-03-08
Publication date: 1993-11-04
Anticipated expiration: 2009-03-09
Also published as: JP2608089B2; JPH01228935A; US5149711A; EP0332178B1; DE68907083D1; EP0332178A1

Description

Die Erfindung betrifft neue 2-Cyclopentenonderivate und insbesondere Cyclopentenonderivate der folgenden Formel:
worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein kann, bedeutet; R², R³, R&sup4; und R&sup5; gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkanoylgruppe bedeuten, und die wellenartige Linie anzeigt, daß der gebundene Zustand der Doppelbindung E oder Z ist,
und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel für die Behandlung maligner Tumore.
Die Erfinder und ihre Mitarbeiter haben zuvor gefunden, daß 4-Hydroxy-2-cyclopentenone der Formel:
worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, A ein Wasserstoffatom bedeutet und B eine Hydroxylgruppe bedeutet, oder worin A und B aneinander unter Bildung einer Bindung gebunden sind, R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet, vorausgesetzt, daß R² nicht eine 2-Octenyl-, 8-Acetoxy-2-octenyl- oder 2,5- Octadienylgruppe bedeutet,
nützlich sind für die Behandlung maligner Tumore. Diese Verbindungen werden in der US-Patentschrift 4 711 895 (entsprechend der europäischen Patentveröffentlichung 180 399) beschrieben.
In der obigen US-Patentschrift werden allgemein viele Verbindungen beschrieben, die von der Formel (A) umfaßt werden. Spezifisch werden jedoch 2-Cyclopentenonderivate der Formel (I), in denen drei Hydroxylgruppen und/oder Niedrigalkanoyloxygruppen an die spezifischen Stellen der α-Kette gebunden sind, nicht beschrieben.
Die Erfinder haben die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (A), die zuvor beschrieben wurden, und verwandter Verbindungen untersucht und haben jetzt gefunden, daß die Verbindungen der obigen Formel (I), die erfindungsgemäß zur Verfügung gestellt werden, eine niedrigere Toxizität und eine wesentlich höhere pharmakologische Aktivität, insbesondere bei der Unterdrückung der Aktivität maligner Tumore, besitzen als die Verbindungen mit ähnlicher Struktur, die spezifisch in der oben angegebenen US-Patentschrift beschrieben werden.
In der vorliegenden Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen bedeutet der Ausdruck "niedrig", daß eine Gruppe oder eine Verbindung, die mit diesem Ausdruck bezeichnet wird, nicht mehr als 10, bevorzugt 5, Kohlenstoffatome umfaßt.
Die Alkylgruppe, die durch R¹ in der Formel (I) dargestellt wird, kann linear oder verzweigt sein und umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl.
Von diesen sind Alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
Die Alkylgruppen können gegebenenfalls durch eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein. Substituenten, die an den Benzolring in der substituierten Phenyl- oder Phenoxygruppe vorkommen, umfassen Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkoxygruppen. Der Benzolring kann durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, bevorzugt ist er durch 1 oder 2 derartige Substituenten substituiert.
Spezifische Beispiele für Alkylgruppen, die durch eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sind, umfassen Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylbutyl, 3,4-Dimethoxyphenylbutyl, Phenoxymethyl, Phenoxyethyl, Phenoxypropyl und Phenoxybutyl.
Von diesen ist die Phenoxybutylgruppe bevorzugt.
Beispiele für Niedrigalkanoylgruppen, die durch R², R³, R&sup4; und/oder R&sup5; dargestellt werden, umfassen Acetyl, Propanoyl, Butinoyl und Pentanoyl.
Von diesen ist die Acetylgruppe bevorzugt.
Typische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) werden im folgenden angegeben.
(1) 5-(4,6-Diacetoxy-5-hydroxy-2-hexenyliden)-4-phenoxybutyl-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(2) 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-5-hydroxy-2-hexenyliden]- 4-(4-phenoxybutyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(3) 5-(4,5,6-Trihydroxy-2-hexenyliden)-4-(4-phenoxybutyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(4) 5-[(4S,5R)-4,5,6-Trihydroxy-2-hexenyliden]-4-(4- phenoxybutyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(5) 5-(4,5,6-Triacetoxy-2-hexenyliden)-4-(4-phenoxybutyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(6) 5-[(4S,5R)-4,5,6-Triacetoxy-2-hexenyliden]-4-(4- phenoxybutyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(7) 5-(4,6-Diacetoxy-5-hydroxy-2-hexenyliden)-4-[3- (3,4-dimethoxyphenyl)propyl]-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(8) 5-(4,5,6-Trihydroxy-2-hexenyliden)-4-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl]-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(9) 5-(4,5,6-Triacetoxy-2-hexenyliden)-4-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl]-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(10) 5-(4,6-Diacetoxy-5-hydroxy-2-hexenyliden)-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(11) 5-(4,5,6-Trihydroxy-2-hexenyliden)-4-octyl-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(12) 5-(4,5,6-Triacetoxy-2-hexenyliden)-4-octyl-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(13) 5-(4,6-Diacetoxy-5-hydroxy-2-hexenyliden)-4-butyl- 4-hydroxy-2-hexenyliden-4-butyl-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(14) 5-(4,5,6-Trihydroxy-2-hexenyliden)-4-butyl-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(15) 5-(4,5,6-Triacetoxy-2-hexenyliden)-4-butyl-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(16) 5-(4,6-Diacetoxy-5-hydroxy-2-hexenyliden)-4-(3- phenylpropyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(17) 5-(4,5,6-Trihydroxy-2-hexenyliden)-4-(3-phenylpropyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon
(18) 5-(4,5,6-Triacetoxy-2-hexenyliden)-4-(3-phenylpropyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon.
Insbesondere sind bevorzugt die Verbindungen der folgenden Formeln:
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann beispielsweise hergestellt werden, indem ein Cylopentenon der folgenden Formel:
worin Z¹ eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet, R¹ die oben gegebene Definition besitzt,
der Aldol-Kondensationsreaktion mit einem Aldehyd der folgenden Formel:
worin R²¹ und R&sup4;¹ gleich oder unterschiedlich sind und je eine Niedrigalkanoylgruppe bedeuten und Z eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet,
unterworfen wird und die entstehende Verbindung der Formel:
worin R¹, R²¹, R&sup4;¹, Z¹ und Z² die oben gebenenen Bedeutungen besitzen,
unter Bildung einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R²¹, R&sup4;¹, Z¹ und Z² die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,
dehydratisiert wird und dabei die Schutzgruppen Z¹ und Z² abgespalten werden und gegebenenfalls eine oder mehrere Niedrigalkanoylgruppe(n), die vorhanden ist bzw. sind, abgespalten wird bzw. werden oder eine oder mehrere freie Hydroxylgruppe(n), die vorliegen kann bzw. können, mit einem niedrigen Alkanoylierungsmittel umgesetzt wird bzw. werden.
In der obigen Formel (II) oder (III) kann die Schutzgruppe Z¹ oder Z² für die Hydroxylgruppe irgendeine der gewünschten Hydroxy-Schutzgruppen sein, und Beispiele sind Tri(C&sub1;&submin;&sub7;)kohlenwasserstoff-Silylgruppen, welche leicht durch saure Hydrolyse abgespalten werden können, und Gruppen, die eine Acetalbindung mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe bilden.
Spezifische Beispiele für bevorzugte Tri(C&sub1;&submin;&sub7;-kohlenwasserstoff)-Silylgruppen umfassen Tri(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)silylgruppen, wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl, Diphenyl(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)silylgruppen, wie eine t-Butyldiphenylsilyl- oder Tribenzylsilylgruppe.
Beispiele der Gruppen, die eine Acetalbindung zusammen mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe bilden, umfassen Methoxymethyl-, 1-Ethoxyethyl-, 2-Methoxy-2-propyl-, 2-Ethoxy-2- propyl-, (2-Methoxyethoxy)methyl-, Benzyloxymethyl-, 2-Tetrahydropyranyl-, 2-Tetrahydrofuranyl- und 6,6-Dimethyl-3- oxa-2-oxo-bicyclo[3.1.0]hex-4-yl-Gruppen. Von diesen sind 2-Tetrahydropyranyl-, 2-Tetrahydrofuranyl-, 1-Ethoxyethyl-, 2-Methoxy-2-propyl-, (2-Methoxyethoxy)methyl- und 6,6-Dimethyl-3-oxa-2-oxo-bicyclo[3.1.0]hex-4-yl-Gruppen besonders bevorzugt.
Bei dem oben erwähnten Verfahren werden die Verbindung der Formel (II) und die Verbindung der Formel (III) zuerst einer Aldol-Kondensation unterworfen. Die Aldol-Kondensationsreaktion wird in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt. Verbindungen, die als basische Verbindungen geeignet sind, und das Reaktions-Lösungsmittel werden beispielsweise von A.T. Nielsen, W.J. Houlihan in Org. React., 16, 1 (1968); H.O. House in "Modern Synthetic Reactions", 2. Ausgabe, Benjamin (1972), S. 629; und von Shin Jikken Kagaku Koza, 14, II 736, III, 851, beschrieben.
Bei der Aldol-Kondensationsreaktion wird ein Dialkylbortrifluormethansulfonat, wie Dibutylbortrifluormethansulfonat, als Kondensationsmittel in Anwesenheit eines Metallamids, wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid oder Lithiumbistrimethylsilylamid, oder eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Triethylbutylamin, verwendet.
Wenn die Aldol-Kondensationsreaktion unter Verwendung des Metallamids durchgeführt wird, beträgt die Menge an Metallamid beispielsweise 0,3 bis 30 Äquivalente, bevorzugt 0,9 bis 10 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung der Formel (II). Beispiele für das Reaktions-Lösungsmittel sind Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, und Kohlenwasserstoffe, wie Petrolether bzw. Leichtbenzin, Hexan und Pentan. Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt -100 bis 50ºC, besonders bevorzugt -80 bis 0ºC.
Wenn die Aldol-Kondensationsreaktion in Anwesenheit eines tertiären Amins unter Verwendung von Dialkylbortrifluormethansulfonat durchgeführt wird, beträgt die Menge von jeder dieser Verbindungen beispielsweise 0,5 bis 50 Äquivalente, bevorzugt 1 bis 10 Äquivalente, bezogen auf die Verbindungen der Formel (II).
Die Menge des Aldehyds der Formel (III) als anderes Ausgangsmaterial beträgt beispielsweise 0,5 bis 10 Äquivalente, bevorzugt 0,8 bis 2 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung der Formel (II).
Die Reaktionszeit variiert, abhängig von der Art der Ausgangsverbindungen, der Reagentien, des verwendeten Reaktions- Lösungsmittels. Normalerweise beträgt sie 5 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugt 10 Minuten bis 12 Stunden.
Nach der Reaktion kann das Produkt der Formel (IV) nach an sich bekannten Verfahren, wie Extraktion, Waschen mit Wasser, Trocknen und Chromatographie, gereinigt und gewonnen werden.
Die entstehende Verbindung der Formel (IV) wird einer Dehydratisierungsreaktion unterworfen. Die Dehydratisierungsreaktion wird bevorzugt unter Verwendung einer basischen Verbindung und eines reaktiven Derivats einer organischen Sulfonsäure durchgeführt. Insbesondere ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel (IV) zuerst mit der basischen Verbindung und dem reaktiven Derivat einer organischen Sulfonsäure zu behandeln und dann das Produkt weiter mit einer basischen Verbindung zu behandeln. Zuerst wird die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (IV) sulfonyliert und dann als organische Sulfonsäure abgespalten, wonach die Dehydratisierungsreaktion beendet ist.
Als basische Verbindung, die zusammen mit dem Derivat einer organischen Sulfonsäure verwendet wird, sind Amine bevorzugt. Beispiele für Amine umfassen Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Diisopropylcyclohexylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (abgekürzt DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (abgekürzt DBU), Chinacridin, Triethylendiamin, Isopropyldimethylamin und Diisopropylethylamin. Von diesen sind Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, DBU und DBN bevorzugt.
Beispiele für reaktive Derivate einer organischen Sulfonsäure umfassen organische Sulfonsäurehalogenide, wie Methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid, n-Butansulfonylchlorid, t-Butansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid; und organische Sulfonsäureanhydride, wie Methansulfonsäureanhydrid, Ethansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Benzolsulfonsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäureanhydrid.
Die obigen basischen Verbindungen können selbst als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden. Andere Beispiele für Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichlorethan; Ether, wie Diethylether und Tetrahydrofuran; und Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Pentan, Hexan und Cyclohexan, Pyridin und Dichlormethan sind bevorzugt.
Die Menge des Derivats einer organischen Sulfonsäure beträgt bevorzugt 1 bis 10 Äquivalente pro mol der Verbindung der allgemeinen Formel (IV).
Die Menge an basischer Verbindung beträgt mindestens 1 Äquivalent, bevorzugt mindestens 2 Äquivalente, bezogen auf das obige reaktive Derivat der organischen Sulfonsäure.
Die Menge an Lösungsmittel, die verwendet wird, beträgt üblicherweise das 1- bis 1000fache, bevorzugt 5- bis 100fache, des Volumens der Verbindung der Formel (IV).
Die Reaktionstemperatur variiert, abhängig von der Ausgangsverbindung, der basischen Verbindung, dem Lösungsmittel usw., und beträgt im allgemeinen -10 bis 50ºC, bevorzugt 0 bis 30ºC. Die Reaktionszeit variiert innerhalb eines großen Bereichs, abhängig von den verschiedenen Bedingungen, und beträgt etwa 0,1 bis 10 Stunden. Das Fortschreiten der Reaktion kann beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.
Als Ergebnis der obigen Reaktion (die im folgenden als erste Reaktion bezeichnet wird) wird ein organisches Sulfonyloxyderivat des Cyclopentenons der Formel (IV) durch Umwandlung der Hydroxylgruppe in der 5-Stellung der Alkylgruppe in eine organische Sulfonyloxygruppe gebildet. Die entstehende Verbindung wird dann mit der basischen Verbindung umgesetzt (die als zweite Reaktion bezeichnet wird), wobei die entsprechende organische Sulfonsäure abgespalten wird und die Verbindung in ein 4-Hydroxy-2-cyclopentenon, das durch die folgende Formel (V) dargestellt wird, überführt wird.
Beispiele für die basische Verbindung, die bei der zweiten Reaktion verwendet werden kann, sind die gleichen, wie sie im Zusammenhang mit der basischen Verbindung, die bei der ersten Reaktion verwendet wurde, aufgeführt wurden. Die basische Verbindung, die bei der zweiten Reaktion verwendet wird, kann sich von der, die bei der ersten Reaktion verwendet wird, unterscheiden.
Die zweite Reaktion kann bei der gleichen Temperatur durchgeführt werden. Das organische Sulfonyloxyderivat, das bei der ersten Reaktion gebildet wird, kann der zweiten Reaktion nach seiner Isolierung unterworfen werden, oder es kann in dem gleichen Reaktionssystem wie bei der ersten Reaktion gearbeitet werden. Nach der Reaktion wird die gewünschte Verbindung nach an sich bekannten Verfahren gereinigt und gewonnen.
Die Schutzgruppen Z¹ und Z² werden von der so erhaltenen Verbindung der Formel (V) abgespalten. Die Eliminierung der Hydroxyl-Schutzgruppe kann nach den folgenden Verfahren durchgeführt werden.
Wenn die Schutzgruppe eine Acetalbindung zusammen mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe bildet, kann die Schutzgruppen-Abspaltungsreaktion beispielsweise unter Verwendung von Essigsäure, einem Pyridiniumsalz von p-Toluolsulfonsäure oder einem Kationenaustauschharz als Katalysator und Wasser, Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan, Aceton oder Acetonitril als Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von -78 bis +30ºC während einer Zeit von etwa 10 Minuten bis etwa 3 Tagen durchgeführt.
Wenn die Schutzgruppe eine Tri(C&sub1;&submin;&sub7;)kohlenwasserstoff-Silylgruppe bedeutet, wird die Schutzgruppen-Abspaltungsreaktion bei der gleichen Temperatur wie oben in dem oben angegebenen Reaktions-Lösungsmittel in Anwesenheit von Essigsäure, Tetrabutylammoniumfluorid, Cäsiumfluorid usw. durchgeführt.
Bei dieser Reaktion, bei der die Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen eliminiert werden, wird eine Verbindung der folgenden Formel:
worin R¹, R²¹ und R&sup4;¹ die oben gegebenen Definitionen besitzen, erhalten. Gegebenenfalls können eine oder mehrere Niedrigalkanoylgruppen (R²¹, R&sup4;¹), die vorhanden sind, abgespalten werden, oder eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen, die in der Verbindung vorhanden sind, die durch Eliminierung der Niedrigalkanoylgruppen gebildet werden, können mit einem niedrigen Alkanoylierungsmittel umgesetzt werden.
Die Eliminierung der Niedrigalkanoylgruppen kann üblicherweise durch Hydrolyse erfolgen. Die Hydrolyse kann unter Verwendung eines Enzyms, wie Lipase, in Wasser oder einer wäßrigen Lösung bei einer Temperatur von -10 bis +60ºC während einer Zeit von etwa 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Die niedrige Alkanoylierung der freien Hydroxylgruppen kann nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann sie durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat, wie einem Halogenid oder Anhydrid, einer niedrigen Alkansäure, bevorzugt in Anwesenheit einer basischen Verbindung, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere dadurch charakterisiert, daß sie eine ausgezeichnete Aktivität bei der Unterdrückung der Proliferation maligner Tumore besitzen und daß sie eine niedrigere Cytotoxizität besitzen als die Verbindungen ähnlicher Struktur, die insbesondere in der oben erwähnten US-Patentschrift 4 711 895 beschrieben werden. Sie sind als Arzneimittel für die Heilung oder Behandlung von Krebs geeignet.
Diese ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgenden in- vitro- und in-vivo-Versuche gezeigt werden.

(1) Messung der Wirkung bei der Inhibierung der Proliferation von L1210-Leukämiezellen:-

L1210-Leukämiezellen werden zu einem RPMI-Medium gegeben, das 10% FCS (fötales Kälberserum) enthält. Die Zellkonzentration wird auf 1 x 10&sup5; Zellen/min eingestellt. Jede der in Tabelle I aufgeführten Testverbindungen wird in 99,5% Ethanol gelöst. Vor der Verwendung wird die Endkonzentration der Ethanol-Lösung auf weniger als 0,1% eingestellt, und diese wird zu dem Kulturmedium zugegeben. Das Kulturmedium wird dann bei 37ºC in stationärem Zustand während 4 Tagen gehalten. Nach der Kultivierung wird die Zahl der überlebenden Zellen durch Anfärben mit Trypanblau bestimmt. Als Kontrolle wird 0,1%iges Ethanol verwendet. Es wird eine Dosis-Reaktionskurve bestimmt, die als graphische Aufstellung der Verhältnisse der Proliferation gegenüber dem Vergleich erhalten wurde, und IC&sub5;&sub0; wurde bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt. TABELLE I Testverbindung 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-5-hydroxy-2-hexenyliden]-4-(phenoxybutyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon 5-[(4S,5R)-4,5,6-Trihydroxy-2-hexenyliden]-4-(4-phenoxybutyl)-hydroxy-2-cyclopentenon 5-[(4S,5R)-4,5,6-Triacetoxy-2-hexenyliden]-4-(4-phenoxybutyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon

(2) Messung der Antitumor-Wirkung auf P388-Mäuse-Leukämietumor

1 x 10&sup6; P388-Mäuse-Leukämiezellen werden BDF&sub1;-Mäusen intraperitoneal verabreicht. Nach dem Verlauf von 24 Stunden wird jede der Testverbindungen, die in Tabelle II aufgeführt sind, intraperitoneal den Mäusen während 9 Tagen verabreicht. Die Überlebenszeiten dieser Tiere wurden geprüft, und die Erhöhung ihre Lebensspanne (ILS %) wurde bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben. TABELLE II Testverbindung Dosis (mg/kg/Tag) 5-[(4S,5R)-4,5,6-Trihydroxy-2-hexenyliden]-4-(4-phenoxybutyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon (erfindungsgemäße Verbindung) 5-[(E)-4,7-Dihydroxy-(2E)-heptenyliden]-4-(4-phenoxybutyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon (Verbindung von Beispiel 25 der US-Patentschrift 4 711 895)

(3) Messung der Antitumor-Wirkung auf B16-Melanom-Mäusetumor

0,2 ml eines 10%igen Tumorhomogenats wurden zur Prüfung des B16-Melanoms BDF&sub1;-Mäusen subkutan in die linke Flanke implantiert. Die Testverbindungen wurden je intraperitoneal an den Tagen 1 bis 9 verabreicht. Die Aktivität wurde durch Messung des Tumorgewichts am 18. Tag bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. TABELLE III Testverbindung Dosis (mg/kg/Tag) Proliferationsinhibierende Wirkung (%) 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-5-hydroxy-2-hexenyliden]-4-(4-phenoxybutyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon 5-[(E)-4,7-Dihydroxy-(2E)-heptenyliden]-4-(4-phenoxybutyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon (Verbindung von Beispiel 25 der US-Patentschrift 4 711 895)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral auf beispielsweise perkutanen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intraarteriellen und intrarektalen Wegen verabreicht werden.
Präparationen für die orale Verabreichung können in Form von beispielsweise Tabletten, Pillen, Granulaten, Pulvern, Lösungen, Suspension und Kapseln verabreicht werden.
Die Tabletten können in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Arzneimittel-Trägerstoffen, wie Lactose, Stärke, Calciumcarbonat, kristalline Cellulose und Kieselsäure, Bindemitteln, wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Zerfallsmitteln, wie Natriumalginat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumlaurylsulfat und Stearylmonoglycerid, Befeuchtungsmitteln, wie Glycerin, Absorbentien, wie Kaolin und kolloidales Siliciumdioxid, und Schmiermitteln, wie raffiniertem Talk und gepulverter Borsäure, hergestellt werden. Pillen, Pulver und Granulate können ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren unter Verwendung von Arzneimittel-Trägerstoffen und anderen Verdünnungsmitteln, wie oben erwähnt, hergestellt werden.
Lösungen und Suspensionen können nach an sich bekannten Verfahren unter Verwendung von Glycerinestern, wie Tricaprylin und Triacetin, gereinigtem Wasser und Alkoholen, wie Ethanol, hergestellt werden.
Kapseln können hergestellt werden, indem das Granulat, das Pulver oder die Lösung, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, in Gelatinekapseln eingefüllt werden.
Präparationen für die perkutane Verabreichung können beispielsweise in Form von Salben und Cremes vorliegen. Salben können auf an sich bekannte Weise unter Verwendung von Fettölen, wie Rizinusöl, Olivenöl und Vaseline hergestellt werden. Cremes können in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Fettölen und Emulgiermitteln, wie Diethylenglykol und Sorbitanfettsäuremonoestern, hergestellt werden.
Injizierbare Präparationen können in Lösungen oder Suspensionen für die subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraarterielle Verabreichung hergestellt werden. In diesen Präparaten aus Lösungen und Suspensionen können Propylenglykol, Polyethylenglykol, Olivenöl, Ethyloleat, Ester von iodiertem breiartigen Samenöl usw. im allgemeinen verwendet werden, und je nach Bedarf kann eine geringe Menge an antiseptischem Stabilisator usw. zugegeben werden. Die injizierbaren Präparationen können durch Filtration durch ein Bakterienfilter und durch Zugabe von Bakteriziden sterilisiert werden.
Die injizierbaren Präparationen können in Form von Lipid-Mikroperlen bzw. -Kügelchen hergestellt werden.
Übliche Suppositorien, die unter Verwendung von weichen Gelatinekapseln zubereitet werden, werden für die intrarektale Verabreichung verwendet.
Die 2-Cyclopentenone der Formel (I) als aktive Bestandteile solcher pharmazeutischen Mittel oder Präparate können ebenfalls als Einschlußverbindungen vorliegen, die mit α-, β- und γ-cyclischen Dextrinen oder ihren methylierten cyclischen Dextrinen hergestellt werden.
Die wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert mit dem Alter, dem Geschlecht, dem Zustand usw. des Patienten, der behandelt wird. Sie liegt im allgemeinen im Bereich von 10² bis 2 x 10&sup5; ug/kg/Tag, bevorzugt im Bereich von 5 x 10² bis 10&sup4; ug/kg/Tag.
Wie oben in Einzelheiten beschrieben, betrifft die vorliegende Erfindung neue 2-Cyclopentenone der Formel (I), die als Antitumor-Arzneimittel entweder selbst oder als Antitumor- Präparate, in denen sie als aktive Bestandteile enthalten sind, wirksam sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung genauer.

BEISPIEL 1

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-1-hydroxy-5-(1-methoxy- 1-methylethyloxy)-2-hexen-1-yl]-4-(4-phenoxybutyl)-4-trimethylsilyloxy-2-cyclopentenon:-

Eine Lösung aus 1 g (3,14 mmol) 4-(4-Phenoxybutyl)-4-trimethylsilyloxy-2-cyclopentenon, 5 ml trockenem Hexan und 5 ml trockenem Ether wird auf -78ºC unter Stickstoffstrom abgekühlt. 767 ul (4,4 mmol) Diisopropylethylamin und 4,1 ml Dibutylbortrifurat (1M CH&sub2;Cl&sub2;) werden zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Dann werden 3 ml Hexan-Lösung von 948 mg (3,14 mmol) (4S,5R)-4,6-Diacetoxy-5-(1-methoxy-1- methylethyloxy)-2-hexenal zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid zur Beendigung der Reaktion zugegeben. Das Reaktionsprodukt wird mit Essigsäure extrahiert, und die organische Schicht wird mit einer wäßrigen Lösung aus Kaliumhydrogensulfat, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Sie wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das entstehende ölige Produkt wird der Florisil-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5:1) unterworfen, wobei 1,22 g (63%) eines Aldol-Produktes erhalten werden.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
0,12 (s, 9H); 1,4 (s, 6H); 1,2-2,2 (m, 6H), 2,1 (s, 6H); 2,62 (d, 1H, J=8Hz); 3,3 (s, 3H); 3,9-4,35 (m, 5H); 4,6 (m, 1H); 5,6 (m, 1H); 6,0 (m, 2H); 6,25 (d, 1H, J=6Hz); 6,8-7,1 (m, 3H); 7,2-7,45 (m, 2H); 7,66 (d, 1H, J=6Hz).

BEISPIEL 2

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-5-(1-methoxy-1-methylethyloxy)-2-hexenyliden]-4-(4-phenoxybutyl)-4-trimethylsilyloxy-2-cyclopentenon:-

Triethylamin (2,2 ml) wird zu 6 ml einer Methylenchlorid-Lösung von 1,22 g (1,96 mmol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Aldol-Produkts gegeben. Das Gemisch wird auf 0ºC gekühlt, und 230 ul (3 mmol) Methansulfonylchlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden gerührt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf Raumtemperatur erhöht, und 488 mg (4 mmol) Dimethylaminopyridin werden zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser beendigt, und das Reaktionsgemisch wird mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfat-Lösung, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wird der Florisil-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10:1 T 3:1) unterworfen, wobei 850 mg (72%) einer Trienonverbindung erhalten werden.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
1,4 (s, 6H); 1,2-2,2 (m, 6H); 2,1-2,2 (sx3, gesamt 6H); 3,3 (s, 3H); 3,8-4,3 (m, 5H); 5,7 (m, 1H); 6,8-8,0 (m, 10H).

BEISPIEL 3

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-5-hydroxy-2-hexenyliden]-4-(4-phenoxybutyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon:-

Eine Lösung (70 ml) aus 789 mg (1,31 mmol) der Trienonverbindung, erhalten gemäß Beispiel 2, in einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (3:1:1) wird auf 50ºC erhitzt und 1 Stunde gerührt. Toluol wird zugegeben, und die Reaktionslösung wird verdampft. Der Rückstand wird der Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1:2 T 1:4) unterworfen, wobei 544 g (87%) einer Diolverbindung erhalten werden.
IR (cm&supmin;¹, rein): 3400, 2950, 1740, 1690, 1640, 1500, 1370, 1240.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
1,2-2,8 (m, 8H); 2,1-2,2 (sx3, gesamt 6H); 3,8-4,3 (m, 5H); 5,5 (m, 1H); 6,0-8,0 (m, 10H).

BEISPIEL 4

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,5,6-Trihydroxy-2-hexenyliden]-4-(4- phenoxybutyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon:-

50 ml eines 0,1M Phosphat-Puffers (pH 8) und dann 0,5 ml Schweineleber-Esterase (Sigma Co.) werden zu 50 ml einer Aceton-Lösung von 207 mg (0,45 mmol) der Diacetatverbindung, erhalten gemäß Beispiel 3, gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 Tagen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ammoniumsulfat gesättigt und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die organischen Schichten werden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wird der Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat T Ethylacetat, 5% Methanol) unterworfen, wobei 132 mg (78%) einer Tetrolverbindung erhalten werden.
IR (cm&supmin;¹, rein): 3400, 2950, 1740, 1690, 1630, 1600, 1500, 1250.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
1,1-2,6 (m, 5H); 3,5-4,8 (m, 10H); 6,1-8,0 (m, 10H).

BEISPIEL 5

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,5,6-Triacetoxy-2-hexenyliden]-4-(4- phenoxybutyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon:-

Eine Toluollösung (2 ml) aus 137 mg (0,3 mmol) der Diacetatverbindung, erhalten gemäß Beispiel 3, wurde auf 0ºC abgekühlt, und 71 ul (1 mmol) Acetylchlorid und dann 81 ul (1 mmol) Pyridin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC während 10 Stunden gerührt, und die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser beendigt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfat-Lösung, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft. Das entstehende ölige Produkt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1:1 T 1:2) unterworfen, wobei 116 mg (76%) einer Triacetatverbindung erhalten wurden.
IR (cm&supmin;¹, rein): 3450, 2950, 1740, 1690, 1640, 1600, 1500, 1370, 1240, 1220, 1040.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
1,2-2,5 (m, 6H); 2,0-2,1 (sx3, gesamt 9H); 3,8-4,3 (m, 4H); 5,25 (m, 1H); 5,65 (m, 1H); 5,9-8,0 (m, 10H).

BEISPIEL 6

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-1-hydroxy-5-(1-methoxy- 1-methylethyloxy)-2-hexen-1-yl]-4-octyl-4-trimethylsilyloxy- 2-cyclopentenon:-

Eine Lösung aus 1 g (3,55 mmol) 4-Octyl-4-trimethylsilyloxy- 2-cyclopentenon, 5 ml trockenem Hexan und 5 ml trockenem Ether wurde auf -78ºC unter einem Stickstoffstrom abgekühlt. 870 ul (5 mmol) Diisopropylethylamin und dann 4,6 ml (4,6 mmol) Dibutylbortrifurat (1M CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei -78ºC während 1 Stunde gerührt. Eine Ether-Lösung (3 ml) von 1070 mg (3,55 mmol) (4S,5R)-4,6- Diacetoxy-5-(1-methoxy-1-methylethyloxy)-2-hexenal wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wurde eine wäßrige Lösung aus Aminoniumchlorid zur Beendigung der Reaktion zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfat-Lösung, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und das entstehende ölige Produkt wurde der Florisil-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5:1 T 3:1) unterworfen, wobei 1,24 g (59%) eines Aldol-Produktes erhalten wurden.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
0,8-2,2 (m, 17H); 1,4 (s, 6H); 2,1 (s, 6H); 2,6 (d, 1H, J=8,0Hz); 3,3 (s, 3H); 4,0-4,3 (m, 3H); 4,6 (m, 1H); 5,6 (m, 1H); 6,0 (m, 2H); 6,25 (d, 1H, J=6,0Hz); 7,70 (d, 1H, J=6Hz).

BEISPIEL 7

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-5-(1-methoxy-1-methylethyloxy)-2-hexenyliden]-4-octyl-4-trimethylsilyloxy-2- cyclopentenon:-

708 mg (5,8 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und dann 235 ul (3,04 mmol) Methansulfonylchlorid wurden zu 7 ml einer Methylenchlorid-Lösung von 1,28 g (2,17 mmol) des Aldol-Produktes, erhalten gemäß Beispiel 6, gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Wasser wurde zur Beendigung der Reaktion zugegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfat-Lösung, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und das entstehende ölige Produkt wurde der Florisil-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10:1 T 3:1) unterworfen, wobei 856 mg (69%) einer Trienonverbindung erhalten wurden.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
1,4 (s, 6H); 0,8-2,2 (m, 17H); 2,1 (s, 6H);
3,3 (s, 3H); 4,0-4,3 (m, 3H); 5,65 (m, 1H);
6,0-8,0 (m, 5H).

BEISPIEL 8

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-5-hydroxy-2-hexenyliden]-4-octyl-4-hydroxy-2-cyclopentenon:-

840 mg (1,47 mmol) der Trienonverbindung, erhalten gemäß Beispiel 7, wurde in einem Gemisch aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (3:1:1) unter Bildung von 70 ml einer Lösung gelöst. Die Lösung wurde auf 50ºC erhitzt und gerührt. Toluol wurde zu der Lösung gegeben, und die Reaktionslösung wurde verdampft. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1:2 T 1:4) unterworfen, wobei 510 mg (81%) einer Diolverbindung erhalten wurden.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
0,8-2,2 (m, 17H); 2,1-2,2 (s, 6H); 4,0-4,3 (m, 3H); 5,5 (m, 1H); 6,0-8,0 (m, 5H).

BEISPIEL 9

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-1-hydroxy-5-(1-methoxy- 1-methylethyloxy)-2-hexen-1-yl]-4-butyl-4-trimethylsilyloxy- 2-cyclopentenon:-

Eine Lösung aus 904 mg (4 mmol) 4-Butyl-4-trimethylsilyloxy- 2-cyclopentenon, 6 ml trockenem Hexan und 6 ml trockenem Ether wurde auf -78ºC unter einem Stickstoffstrom gekühlt, und 975 ul (5,6 mmol) Diisopropylethylamin und dann 5,2 ml (5,2 mmol) Dibutylbortrifurat (1M CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei -78ºC während 1 Stunde gerührt. Eine Ether-Lösung (4 ml) von 1210 mg (4 mmol) (4S,5R)-4,6- Diacetoxy-5-(1-methoxy-1-methylethyloxy)-2-hexenal wurde zugegeben, und das Gemisch wurde während 2 Stunden gerührt. Eine wäßrige Lösung aus Ammoniumchlorid wurde zur Beendigung der Reaktion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfat-Lösung, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und das entstehende ölige Produkt wurde der Florisil-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5:1 T 3:1) unterworfen, wobei 1,16 g (55%) eines Aldol-Produkts erhalten wurden.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
0,8-2,2 (m, 9H); 1,4 (s, 6H); 2,1 (s, 6H), 2,65 (d, 1H, J=8,0Hz); 3,3 (s, 3H); 4,0-4,3 (m, 3H); 4,6 (m, 1H); 5,6 (m, 1H); 6,0 (m, 2H); 6,2 (d, 1H, J=6,0Hz); 7,65 (d, 1H, J=6,0Hz).

BEISPIEL 10

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-5-(1-methoxy-1-methylethyloxy)-2-hexenyliden]-4-butyl-4-trimethylsilyloxy-2- cyclopentenon:-

695 mg (5,7 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und dann 210 ul (2,84 mmol) Methansulfonylchlorid wurden zu einer Methylenchlorid-Lösung (6 ml) aus 1,0 g (1,89 mmol) des Aldol-Produktes, erhalten gemäß Beispiel 9, gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt. Wasser wurde zur Beendigung der Reaktion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfat-Lösung, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und das entstehende ölige Produkt wurde der Florisil-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10:1 T 3:1) unterworfen, wobei 588 mg (61%) einer Trienonverbindung erhalten wurden.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
1,4 (s, 6H); 0,8-2,2 (m, 9H); 2,1 (s, 6H); 3,3 (s, 3H); 4,0-4,35 (m, 3H); 5,6 (m, 1H); 6,0-8,0 (m, 5H).

BEISPIEL 11

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-5-hydroxy-2-hexenyliden]-4-butyl-4-hydroxy-2-cyclopentenon:-

510 mg (1,0 mmol) der Trienonverbindung, erhalten gemäß Beispiel 10, wurden in einem Gemisch aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (3:1:1) unter Bildung einer Lösung (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 50ºC erhitzt und gerührt. Toluol wurde zu der Lösung gegeben, und die Reaktionslösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde der Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1:2 T 1:4) unterworfen, wobei 285 mg (78%) einer Diolverbindung erhalten wurden.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
0,8-2,2 (m, 9H); 2,1-2,2 (s, 6H); 4,0-4,3 (m, 3H); 5,5 (m, 1H); 6,0-8,0 (m, 5H).

BEISPIEL 12

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-1-hydroxy-5-(1-methoxy- 1-methylethyloxy)-2-hexen-1-yl]-4-(3,4-dimethoxyphenylpropyl)-4-trimethylsilyloxy-2-cyclopentenon:-

Eine Lösung aus 1,04 g (3 mmol) 4-(3,4-Dimethoxyphenylpropyl)-4-trimethylsilyloxy-2-cyclopentenon, 5 ml trockenem Hexan und 5 ml trockenem Ether wurde auf -78ºC unter einem Stickstoffstrom abgekühlt. Zu der Lösung wurden 732 ul (4,2 mmol) Diisopropylethylamin und dann 3,9 ml (3,9 mmol) Dibutylbortrifurat (1M CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung) gegeben, und das Gemisch wurde bei -78ºC während 1 Stunde gerührt. Dann wurden 4 ml einer Ether-Lösung aus 906 mg (3 mmol) (4S,5R)-4,6-Diacetoxy-5-(1-methoxy-1-methylethoxy)-2-hexenal zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wurde eine wäßrige Lösung aus Ammoniumchlorid zur Beendigung der Reaktion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfat-Lösung, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und das entstehende ölige Produkt wurde der Florisil-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 5:1 T 3:1) unterworfen, wobei 1,29 g (66%) eines Aldol-Produkts erhalten wurden.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
1,4 (s, 6H); 1,4-1,9 (m, 4H); 2,1 (s, 6H); 2,4-2,7 (m, 3H); 3,3 (s, 3H); 3,80 (s, 6H); 4,0-4,3 (m, 3H); 4,6 (m, 1H); 5,6 (m, 1H); 6,0 (m, 2H); 6,2 (d, 1H, J=6,0Hz); 6,4-6,9 (m, 3H); 7,77 (d, 1H, J=6,0Hz).

BEISPIEL 13

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-5-(1-methoxy-1-methylethyloxy)-2-hexenyliden]-4-(3,4-dimethoxyphenylpropyl)-4- trimethylsilyloxy-2-cyclopentenon:-

Zu 6 ml einer Methylenchlorid-Lösung aus 1,27 g (1,95 mmol) des Aldol-Produkts, erhalten gemäß Beispiel 12, wurden 714 mg (5,85 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und dann 227 ul (2,93 mmol) Methansulfonylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Wasser wurde zur Beendigung der Reaktion zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Kaliumhydrogensulfat-Lösung, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft, und das entstehende ölige Produkt wurde der Florisil-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 10:1 T 3:1) unterworfen, wobei 924 mg (75%) einer Trienonverbindung erhalten wurden.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
1,4 (s, 6H); 1,4-1,9 (m, 4H); 2,1 (s, 6H); 2,4-2,7 (m, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,8 (s, 6H); 4,0-4,3 (m, 3H); 5,65 (m, 1H); 6,0-8,0 (m, 8H).

BEISPIEL 14

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,6-Diacetoxy-5-hydroxy-2-hexenyliden]-4-(3,4-dimethoxyphenylpropyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon:-

Eine Lösung (70 ml) aus 810 mg (1,28 mmol) der Trienonverbindung, erhalten gemäß Beispiel 13, in einem Gemisch aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (3:1:1) wurde auf 50ºC erhitzt, und die Lösung wurde gerührt. Toluol wurde zu der Lösung zugegeben, und die Reaktionslösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatograpie (Hexan/Ethylacetat = 1:2 T 1:4) unterworfen, wobei 481 mg (77%) einer Diolverbindung erhalten wurden.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
1,4-1,9 (m, 4H); 2,1-2,2 (s, 6H); 2,4-2,7 (m, 2H); 3,8 (s, 6H); 5,5 (m, 1H); 4,0-4,3 (m, 3H); 6,0-8,0 (m, 8H).

BEISPIEL 15

Synthese von 5-[(4S,5R)-4,5,6-Trihydroxy-2-hexenyliden]-4- (3,4-dimethoxyphenylpropyl)-4-hydroxy-2-cyclopentenon:-

50 ml eines 0,1M Phosphat-Puffers (pH 8) und dann 0,5 ml Schweineleber-Esterase (Sigma Co.) wurden zu 5 ml einer Aceton-Lösung von 210 mg (0,43 mmol) des Diacetats, erhalten gemäß Beispiel 14, gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 2 Tagen gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Ammoniumsulfat gesättigt und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat T Ethylacetat, 5% Methanol) unterworfen, wobei 98 mg (71%) einer Tetraolverbindung erhalten wurden.
NMR (δ ppm, CDCl&sub3;):
1,3-1,9 (m, 4H); 2,4-2,7 (m, 2H); 3,8 (s, 6H); 3,5-4,6 (m, 8H); 6,1-8,0 (m, 8H).

BEISPIEL A

Herstellung von weichen Kapseln:

1 mg der Verbindung von Beispiel 4 wurde in 60 g fraktioniertem Kokosnußöl gelöst, und weiche Kapseln wurden hergestellt, wobei eine Vorrichtung zur Herstellung von weichen Gelatinekapseln verwendet wurde. Jede Kapsel wurde so hergestellt, daß sie 1 ug der Verbindung von Beispiel 4 enthielt.

BEISPIEL B

Herstellung eines Pulvers:

Ein Pulver wurde entsprechend der folgenden Rezeptur hergestellt: aktiver Bestandteil Lactose Maisstärke Hydroxypropylcellulose
Der aktive Bestandteil, die Lactose und die Maisstärke wurden vermischt, und eine wäßrige Lösung aus Hydroxypropylcellulose wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Bildung eines staubförmigen Pulvers getrocknet.
Die Verbindung von Beispiel 4 wurde als typisch für den aktiven Bestandteil verwendet.

Claims

1. 2-Cyclopentenonderivat, dargestellt durch die folgende Formel:

worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein kann, bedeutet;

R², R³, R&sup4; und R&sup5; gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkanoylgruppe bedeuten, und die wellenartige Linie anzeigt, daß der gebundene Zustand der Doppelbindung E oder Z ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit einer Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein kann, die ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus niedrigen Alkylgruppen oder niedrigen Alkoxygruppen, substituiert sein kann, bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Phenoxybutylgruppe bedeutet.

4. Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel:

5. Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel:

6. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine pharmazeutisch wirksame Menge eines 2-Cyclopentenonderivats nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält.

7. Medikament, dadurch gekennzeichnet, daß es ein 2-Cyclopentenonderivat nach Anspruch 1 enthält.

8. Mittel für die Behandlung maligner Tumore, dadurch gekennzeichnet, daß es ein 2-Cyclopentenonderivat nach Anspruch 1 enthält.

9. 2-Cyclopentenonderivat nach Anspruch 1 für die Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung maligner Tumore, bei dem eine pharmazeutisch wirksame Menge davon dem Patienten verabreicht wird.

10. 2-Cyclopentenonderivat nach Anspruch 1 für die Verwendung bei der Behandlung maligner Tumore.