JPH01228935A - ４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類およびそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents
４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類およびそれを含有する薬剤組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類、そ
の製造法およびそれを含有する薬剤組成物に関する。
の製造法およびそれを含有する薬剤組成物に関する。
〈従来の技術〉
プロスタグランジンは、血小板凝集抑制作用。
血圧降下作用等の特異な生物活性を有する化合物であり
、近年医療の領域において末梢循環器系疾患治療薬とし
て用いられている有用な天然物である。プロスタグラン
ジンのなかで、そのシクロペンタン環に二重結合を有す
るものとしてプロスタグランジンＡ類が知られており、
例えばプロスタグランジンＡ２は血圧降下作用を有する
薬物として期待されている［イー・ジェー・コーリー（
Ｅ。
、近年医療の領域において末梢循環器系疾患治療薬とし
て用いられている有用な天然物である。プロスタグラン
ジンのなかで、そのシクロペンタン環に二重結合を有す
るものとしてプロスタグランジンＡ類が知られており、
例えばプロスタグランジンＡ２は血圧降下作用を有する
薬物として期待されている［イー・ジェー・コーリー（
Ｅ。
Ｊ、 ｃｏｒｅｙ）ら、ジャーナル・オプ・ザ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ、 Ａｍｅｒ、
ｃｈｅｍ。
カン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ、 Ａｍｅｒ、
ｃｈｅｍ。
ＳＯＣ，） 、 ９５．６８３１ （１９７３）参照］
。
。
また、プロスタグランジンＡ類がＤＮＡ合成を強く抑制
することからプロスタグランジンＡ類の抗腫瘍剤として
の可能性が報告されている［バイオケミカル・アンド・
バイオフィジカル・リサーチΦコミュニケーション（Ｂ
ｉｒｃｈｅＯｌ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ。
することからプロスタグランジンＡ類の抗腫瘍剤として
の可能性が報告されている［バイオケミカル・アンド・
バイオフィジカル・リサーチΦコミュニケーション（Ｂ
ｉｒｃｈｅＯｌ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ。
Ｒｅｓ、 Ｃｏｍｍｏｎ、） 、 ８７．７９５．１９
７９ ；ダブリュ、・ニー・ターナ−（Ｗ、 Ａ、 Ｔ
ｕｒｎｅｒ）ら、プロスタグランジンズ・アンドφリレ
イテッド・リピッズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
Ｒｅ１ａｔ、 Ｌｉｐｉｄｓ） 、 ２．３６５−８（
１９８２）参照］。
７９ ；ダブリュ、・ニー・ターナ−（Ｗ、 Ａ、 Ｔ
ｕｒｎｅｒ）ら、プロスタグランジンズ・アンドφリレ
イテッド・リピッズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
Ｒｅ１ａｔ、 Ｌｉｐｉｄｓ） 、 ２．３６５−８（
１９８２）参照］。
欧州公開特許Ｎｏ、 ０１０６５７６ （公開日： １
９８４年４月２５日）には、プロスタグランジンＡ類を
包含する４、５−置換の２−シクロペンテノン類が知ら
れており、悪性腫瘍にこれらの化合物が有効であると記
載されている。
９８４年４月２５日）には、プロスタグランジンＡ類を
包含する４、５−置換の２−シクロペンテノン類が知ら
れており、悪性腫瘍にこれらの化合物が有効であると記
載されている。
ざらに、プロスタグランジンＡ類とは異なるプロスタグ
ランジンＤおよびＪ類が抗腫瘍剤として有用であること
も知られている［特開昭５８−２１６１５５号公報およ
びプロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデ
ミ−・オブ拳すイエンスイズ・オブ・ザ・ユナイテッド
・ステイソ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、
Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 Ｕ、Ｓ、Ａ、）。
ランジンＤおよびＪ類が抗腫瘍剤として有用であること
も知られている［特開昭５８−２１６１５５号公報およ
びプロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデ
ミ−・オブ拳すイエンスイズ・オブ・ザ・ユナイテッド
・ステイソ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、
Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 Ｕ、Ｓ、Ａ、）。
即、 １３１７−１３２１ （１９８４）］。
また、下記式
で表わされるプロスタグランジン類縁化合物が沖鴫産サ
ンゴ［０ｋｉｎａ＊ａ ５ｏｆｔ ｃｏｒａｌ ：クラ
ブラリア・ビリディス（ｃｌａｖｕｌａｒｉａ ｖｉｒ
ｉｄｉｓ）］から単離され、生理作用として抗炎症作用
、制ガン作用を有することが知られている［菊池ら、テ
トラヘドロンφレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ、）、 ２３．５１７１（１９８２） ：小林ら
、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ、）、 ２３．５３３１ （１９８２）
；福島雅負、癌と化学療法、廿、 １９３１ （１９８
３）参照］。
ンゴ［０ｋｉｎａ＊ａ ５ｏｆｔ ｃｏｒａｌ ：クラ
ブラリア・ビリディス（ｃｌａｖｕｌａｒｉａ ｖｉｒ
ｉｄｉｓ）］から単離され、生理作用として抗炎症作用
、制ガン作用を有することが知られている［菊池ら、テ
トラヘドロンφレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ、）、 ２３．５１７１（１９８２） ：小林ら
、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ、）、 ２３．５３３１ （１９８２）
；福島雅負、癌と化学療法、廿、 １９３１ （１９８
３）参照］。
ざらに、近年オアフ島で採集された舟底に着生するテレ
スト・リーゼイ（Ｔｅｌｅｓｔｏ ｒｉｉｓｅｉ）から
下記式 で表わされるプナグランジン類が単離され、福島雅典ら
はこれらの化合物が制ガン作用を有することを発表して
いる（福島雅典ら、第４３回日本癌学会要旨集９０５
（１９８４）参照）。
スト・リーゼイ（Ｔｅｌｅｓｔｏ ｒｉｉｓｅｉ）から
下記式 で表わされるプナグランジン類が単離され、福島雅典ら
はこれらの化合物が制ガン作用を有することを発表して
いる（福島雅典ら、第４３回日本癌学会要旨集９０５
（１９８４）参照）。
しかしながら、これら−群の抗腫瘍性プロスタグランジ
ンは天然物９合成化合物に限らず、その優れた細胞毒性
活性（例えばプナグランジンし一１２１０細胞Ｉ Ｃ３
０＝０．１〜０．０５μａ ／ｒｎｉ）を有するにもか
かわらず、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は弱いもので
あった。
ンは天然物９合成化合物に限らず、その優れた細胞毒性
活性（例えばプナグランジンし一１２１０細胞Ｉ Ｃ３
０＝０．１〜０．０５μａ ／ｒｎｉ）を有するにもか
かわらず、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は弱いもので
あった。
〈発明が解決しようとする問題点〉
本発明の目的は、新規な４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノン類すなわち合成された新規なりラブロン類また
はプナグランジン類を提供することにある。
ンテノン類すなわち合成された新規なりラブロン類また
はプナグランジン類を提供することにある。
即ち、本発明の目的は、公知の天然あるいは合成された
ＰＧＡ類、ＰＧＤ類、クラブロン類、プナグランジン類
に比較してより優れたｉｎ ｖｉｖｏでの優れた抗腫瘍
作用を発現する新規な４−じドロキシ−２−シクロペン
テノン類を提供することにある。
ＰＧＡ類、ＰＧＤ類、クラブロン類、プナグランジン類
に比較してより優れたｉｎ ｖｉｖｏでの優れた抗腫瘍
作用を発現する新規な４−じドロキシ−２−シクロペン
テノン類を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、本発明の４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノン類を製造する方法を提供すること
にある。
２−シクロペンテノン類を製造する方法を提供すること
にある。
本発明のさらに他の目的は、本発明の４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノン類の上記の如き薬理作用を利用し
て本発明の４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類を
活性成分として含有する薬剤組成物を提供することにあ
る。
２−シクロペンテノン類の上記の如き薬理作用を利用し
て本発明の４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類を
活性成分として含有する薬剤組成物を提供することにあ
る。
く本発明の解決するための手段〉
本発明は、下記式［Ｉ］
Ｒ５
で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類
を提供するものである。
を提供するものである。
上記式［Ｉ］においてＡおよびＢは、Ａが水素原子であ
りそしてＢが水酸基である組合せを表わすかまたは互い
に結合して共有結合を表わす。
りそしてＢが水酸基である組合せを表わすかまたは互い
に結合して共有結合を表わす。
ＡおよびＢが互いに結合して共有結合を表わす場合、上
記式［Ｉ］は下記式［Ｉ −ｄ１０Ｒ３ Ｒ５ で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類
を表わし、また、Ａが水素原子でありそしてＢが水酸基
を表わす場合、上記式［Ｉ］は下記式［Ｉ −ｅｌ ０ＨＯＲ３ Ｒ５ で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類
を表わす。
記式［Ｉ］は下記式［Ｉ −ｄ１０Ｒ３ Ｒ５ で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類
を表わし、また、Ａが水素原子でありそしてＢが水酸基
を表わす場合、上記式［Ｉ］は下記式［Ｉ −ｅｌ ０ＨＯＲ３ Ｒ５ で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類
を表わす。
上記式［Ｉ］において、Ｒ１は置換または非置換の炭素
数１〜１０のアルキル基を表わす。これらは直鎖状であ
っても、分岐鎖状であってもよい。
数１〜１０のアルキル基を表わす。これらは直鎖状であ
っても、分岐鎖状であってもよい。
非置換のアルキル基としては、例えばメチル。
エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル
、 ５ｅｃ−ブチル、 ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンデ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチル、ｎ−オクチル。
、 ５ｅｃ−ブチル、 ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンデ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチル、ｎ−オクチル。
ｎ−ノニル基またはｎ−デシル基等が挙げられる。
これらのアルキル基は置換基を有していてもよい。この
置換基としては、例えば−０Ｒ６（ここで、Ｒ６は水素
原子；ハロゲン原子、炭素数１〜７のアシルオキシ基、
炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコ
キシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されて
いてもよい炭素数１〜６のアルキル基；ハロゲン原子、
炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコ
キシ基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原
子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のア
ルコキシ基で置換されていてもよい炭素数３〜８のシク
ロアルキル基を表わす。）を挙げることができ、特にＲ
６としてはフェニル基が好ましく、またＲ１全体として
はフェノキシブチル基が好ましい。
置換基としては、例えば−０Ｒ６（ここで、Ｒ６は水素
原子；ハロゲン原子、炭素数１〜７のアシルオキシ基、
炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコ
キシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されて
いてもよい炭素数１〜６のアルキル基；ハロゲン原子、
炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコ
キシ基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原
子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のア
ルコキシ基で置換されていてもよい炭素数３〜８のシク
ロアルキル基を表わす。）を挙げることができ、特にＲ
６としてはフェニル基が好ましく、またＲ１全体として
はフェノキシブチル基が好ましい。
上記式［■コにおいて、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は同一
もしくは異なり、水素原子、アセチル基、トリ（Ｃ＋〜
Ｃ７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子と共
にアセタール結合を形成する基を表わす。
もしくは異なり、水素原子、アセチル基、トリ（Ｃ＋〜
Ｃ７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素原子と共
にアセタール結合を形成する基を表わす。
トリ（Ｃ＋〜Ｏｒ ＞炭化水素−シリル基の例としては
、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基ま
たはトリベンジルシリル基などが挙げられる。
、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基ま
たはトリベンジルシリル基などが挙げられる。
水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
としては、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、
２−メトキシ−２−プロピル基。
としては、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、
２−メトキシ−２−プロピル基。
２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエトキ
シ）メチル基、ベンジルオキシメチル基。
シ）メチル基、ベンジルオキシメチル基。
゛２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラ
ニル基または１−メトキシ−１−メチルエチル基などが
挙げられるが、これらのうち、２−テトラヒドロピラニ
ル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基などが好まし
く挙げられる。
ニル基または１−メトキシ−１−メチルエチル基などが
挙げられるが、これらのうち、２−テトラヒドロピラニ
ル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基などが好まし
く挙げられる。
上記式［Ｉ−ａｌ 、 ［Ｉ−ｂｌ 、 ［Ｉ−ｃ
ｌ 、 ［ＩＩＩコにおいて上記式［Ｉ］のＲ２，Ｒ
３，Ｒ４，Ｒ５に対応する基、Ｒ２１，Ｒ３１，Ｒ４１
，Ｒ５１，Ｒ２２，Ｒ３２゜Ｒ４２はそれぞれの定義に
従って同様のものを挙げることができる。
ｌ 、 ［ＩＩＩコにおいて上記式［Ｉ］のＲ２，Ｒ
３，Ｒ４，Ｒ５に対応する基、Ｒ２１，Ｒ３１，Ｒ４１
，Ｒ５１，Ｒ２２，Ｒ３２゜Ｒ４２はそれぞれの定義に
従って同様のものを挙げることができる。
上記式［■］ （式［Ｉ−ａｌ 、 ［Ｉ−ｂｌ 、
［Ｉ−ｃｌ 、 ［Ｉ−ｄｌ 、 ［Ｉ−ｅｌ
を含む）においては、その骨格の中に数個の不斉炭素を
含んでいる。即ち一０Ｒ２，−０Ｒ３，ＯＲ５が置換し
た炭素原子およびＡが水素原子であり、Ｂが水酸基のと
きにＡ。
［Ｉ−ｃｌ 、 ［Ｉ−ｄｌ 、 ［Ｉ−ｅｌ
を含む）においては、その骨格の中に数個の不斉炭素を
含んでいる。即ち一０Ｒ２，−０Ｒ３，ＯＲ５が置換し
た炭素原子およびＡが水素原子であり、Ｂが水酸基のと
きにＡ。
Ｂが置換している炭素原子である。
本発明の化合物は、これらの不斉炭素原子の各々に関し
てＲまたはＳの立体配置をとることができ、またこれら
の任意の割合の混合物を包含する。
てＲまたはＳの立体配置をとることができ、またこれら
の任意の割合の混合物を包含する。
上記式［Ｉ］で表わされる本発明の４−ヒドロキシ−２
−シクロペンテノン類としては、例えば下記の化合物を
挙げることができる。
−シクロペンテノン類としては、例えば下記の化合物を
挙げることができる。
（１） ５− （４，６−ジアセドキシー１−ヒドロキ
シ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）−
２−ヘキセン−１−イル）−４−（４−フェノキシブチ
ル）−４−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテ
ノン （２） （１）の５− （（４Ｓ、５Ｒ）−４，６−ジ
アセドキシー１−ヒドロキシ−５−（１−メトキシ−１
−メチルエチルオキシ）−２−ヘキセン−１−イル）体 （３） ５− （４，６−ジアセドキシー５−（１−メ
トキシ−１−メチルエチルオキシ）−２−へキセニリデ
ン−４−（４−フェノキシブチル）−４−トリメチルシ
リルオキシ−２−シクロペンテノン （４） （３）の５− （（４旦、５Ｒ）−４，６−ジ
アセドキシー５−（１−メトキシ−１−メチルエチルオ
キシ〉−２−へキセニリデン）体 （５） ５−（４，６−ジアセドキシー５−ヒドロキシ
゛ −２−へキセニリデン）−４−（４−フェノキシブ
チル）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン （６） （５）の５− （（４旦、５尺）−４，６−ジ
アセドキシー５−ヒドロキシ−２−ヘキセニリデン）体 （７） ５− （４，５，６−トリヒドロキシ−２−ヘ
キセニリデン）−４−（４−フェノキシブチル）−４−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノン（８） （７）の５
− （（４旦、５尺＞ −４，５，６−トリヒドロキシ
−２−ヘキセニリデン）体 （９） ５−（４，５，６−トリアセトキシ−２−へキ
セニリデン）−４−（４−フェノキシブチル）−４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノン（１０） （９）の５
− （（４旦、 ５ Ｒ）−４，５，６−トリアセトキ
シ−２−へキセニリデン）体 本発明の上記式［Ｉ−ｂｌの４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノン類は、本発明によれば、下記式［■コ で表わされる化合物と下記式［Ｉ［１］％式％ で表わされるアルデヒド類をアルドール縮合反応に付す
ことにより製造することができる。即ち、アルドール縮
合反応は塩基性化合物の存在下、溶媒中で行われる。好
適に使用される塩基性化合物。
シ−５−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）−
２−ヘキセン−１−イル）−４−（４−フェノキシブチ
ル）−４−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテ
ノン （２） （１）の５− （（４Ｓ、５Ｒ）−４，６−ジ
アセドキシー１−ヒドロキシ−５−（１−メトキシ−１
−メチルエチルオキシ）−２−ヘキセン−１−イル）体 （３） ５− （４，６−ジアセドキシー５−（１−メ
トキシ−１−メチルエチルオキシ）−２−へキセニリデ
ン−４−（４−フェノキシブチル）−４−トリメチルシ
リルオキシ−２−シクロペンテノン （４） （３）の５− （（４旦、５Ｒ）−４，６−ジ
アセドキシー５−（１−メトキシ−１−メチルエチルオ
キシ〉−２−へキセニリデン）体 （５） ５−（４，６−ジアセドキシー５−ヒドロキシ
゛ −２−へキセニリデン）−４−（４−フェノキシブ
チル）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン （６） （５）の５− （（４旦、５尺）−４，６−ジ
アセドキシー５−ヒドロキシ−２−ヘキセニリデン）体 （７） ５− （４，５，６−トリヒドロキシ−２−ヘ
キセニリデン）−４−（４−フェノキシブチル）−４−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノン（８） （７）の５
− （（４旦、５尺＞ −４，５，６−トリヒドロキシ
−２−ヘキセニリデン）体 （９） ５−（４，５，６−トリアセトキシ−２−へキ
セニリデン）−４−（４−フェノキシブチル）−４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノン（１０） （９）の５
− （（４旦、 ５ Ｒ）−４，５，６−トリアセトキ
シ−２−へキセニリデン）体 本発明の上記式［Ｉ−ｂｌの４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノン類は、本発明によれば、下記式［■コ で表わされる化合物と下記式［Ｉ［１］％式％ で表わされるアルデヒド類をアルドール縮合反応に付す
ことにより製造することができる。即ち、アルドール縮
合反応は塩基性化合物の存在下、溶媒中で行われる。好
適に使用される塩基性化合物。
反応溶媒としては、例えば文献：ニー・ティー・ニール
セン（Ａ、Ｔ、Ｎ１ｅｌｓｅｎ）、ダブリュー・ジエー
・ハウリアン（Ｗ、Ｊ、Ｈｏｕｌｉｈａｎ） 、オルガ
ニック・リアクション（Ｏｒｇ、 Ｒｅａｃｔ、） 、
１６．１ （１９６Ｂ） ： エッチ・オー・ハウス
（Ｈ，０，Ｍｏｕｓｅ）、 ’“モダン・シンセティ
ック・リアクションズ（）ｌｏｄｅｒｎ ５ｙｎｔｈｅ
−ｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、） ” ２ｎｄ Ｅｄ
、、 Ｂｅｎｊａｍｉｎ （１９７２）。
セン（Ａ、Ｔ、Ｎ１ｅｌｓｅｎ）、ダブリュー・ジエー
・ハウリアン（Ｗ、Ｊ、Ｈｏｕｌｉｈａｎ） 、オルガ
ニック・リアクション（Ｏｒｇ、 Ｒｅａｃｔ、） 、
１６．１ （１９６Ｂ） ： エッチ・オー・ハウス
（Ｈ，０，Ｍｏｕｓｅ）、 ’“モダン・シンセティ
ック・リアクションズ（）ｌｏｄｅｒｎ ５ｙｎｔｈｅ
−ｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、） ” ２ｎｄ Ｅｄ
、、 Ｂｅｎｊａｍｉｎ （１９７２）。
Ｐ６２９ ：新実験化学講座１４． Ｉｔ ７３６．
Ｉ［ｌ８５１等に記載のものである。
Ｉ［ｌ８５１等に記載のものである。
アルドール縮合反応には、好ましくは、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムビ
ストリメチルシリルアミド等の金属アミド類：あるいは
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ
ブチルアミン等の三級アミン類の存在下、ジブチルホウ
素トルフルオロメタンスルホン酸等のジアルキルホウ素
トリフルオロメタンスルホン酸類が用いられる。
プロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムビ
ストリメチルシリルアミド等の金属アミド類：あるいは
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ
ブチルアミン等の三級アミン類の存在下、ジブチルホウ
素トルフルオロメタンスルホン酸等のジアルキルホウ素
トリフルオロメタンスルホン酸類が用いられる。
アルドール縮合反応を金属アミド類を用いて行うとき、
その使用量は、上記式［ｎ］の化合物に対し、例えば０
．２〜５０当量、好ましくは０．９〜１０当量である。
その使用量は、上記式［ｎ］の化合物に対し、例えば０
．２〜５０当量、好ましくは０．９〜１０当量である。
反応溶媒としては、例えばエーテル。
テトラヒドロフランの如きエーテル類；石油エーテル、
ヘキサン、ペンタン等の炭化水素類が用いられる。反応
温度は、好ましくは一１５０℃〜１００℃、特に好まし
くは一８０℃〜０℃の範囲である。
ヘキサン、ペンタン等の炭化水素類が用いられる。反応
温度は、好ましくは一１５０℃〜１００℃、特に好まし
くは一８０℃〜０℃の範囲である。
アルドール縮合反応を三級アミン類およびジアルキルホ
ウ素トリフルオロメタンスルホン酸類を用いて行なうと
き、それらの使用量は、上記式［ｎ］の化合物に対しそ
れぞれが例えば０．５〜５０当や、好ましくは１〜１０
当量である。
ウ素トリフルオロメタンスルホン酸類を用いて行なうと
き、それらの使用量は、上記式［ｎ］の化合物に対しそ
れぞれが例えば０．５〜５０当や、好ましくは１〜１０
当量である。
他方の出発原料である式［Ｉ１１］のアルデヒド類は、
式［ＩＩ］の化合物に対し例えば０．５〜１０当量、好
ましくは０．８〜２当量で用いられる。
式［ＩＩ］の化合物に対し例えば０．５〜１０当量、好
ましくは０．８〜２当量で用いられる。
反応時間は使用する原料化合物、試薬１反応溶媒等によ
って異なるが、通常５分〜４８時間の範囲で行なわれ、
好ましくは１０分〜１２時間の範囲である。
って異なるが、通常５分〜４８時間の範囲で行なわれ、
好ましくは１０分〜１２時間の範囲である。
反応終了復、生成物は通常の手段、例えば抽出。
水洗、乾燥、クロマトグラフィー等で精製分取すること
ができる。
ができる。
かくして本発明の上記方法によれば、下記式％式％
で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類
を製造することができる。
を製造することができる。
なお、上記反応の出発原料として用いられる式［ＩＩ］
の化合物は、それ自体公知の方法、即ち、本発明者らが
別途に提案したルートで製造される。
の化合物は、それ自体公知の方法、即ち、本発明者らが
別途に提案したルートで製造される。
例えば図−１に示したようなルートである。
図１
り
本発明によれば、ざらに下記式［Ｉ −ｂｌで表わされ
る化合物を脱水反応に付し下記式［エｃｌ ｏ ０Ｒ３２ で表わされる化合物を得、次いで脱保護反応に付すこと
により下記式［Ｉ −ａｌ Ｏ０Ｒ３１ で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類
を製造することができる。このものの水酸基はさらにア
セチル化反応に付してもよい。
る化合物を脱水反応に付し下記式［エｃｌ ｏ ０Ｒ３２ で表わされる化合物を得、次いで脱保護反応に付すこと
により下記式［Ｉ −ａｌ Ｏ０Ｒ３１ で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類
を製造することができる。このものの水酸基はさらにア
セチル化反応に付してもよい。
本発明方法によれば、上記式［Ｉ−ｂｌの化合物を脱水
反応に付すが、脱水反応は塩基性化合物および有機スル
ホン酸の反応性誘導体を用いて実施するのが好ましい。
反応に付すが、脱水反応は塩基性化合物および有機スル
ホン酸の反応性誘導体を用いて実施するのが好ましい。
すなわち、上記式［Ｉ−ｂｌの化合物を先ず塩基性化合
物と有機スルホン酸反応性誘導体で処理し次いでざらに
塩基性化合物で処理するのが好ましい。脱水反応は式［
Ｉ−ｂｌの化合物の水酸基を先ずスルホニル化させ、次
いで有機スルホン酸として脱離することにより完了する
。
物と有機スルホン酸反応性誘導体で処理し次いでざらに
塩基性化合物で処理するのが好ましい。脱水反応は式［
Ｉ−ｂｌの化合物の水酸基を先ずスルホニル化させ、次
いで有機スルホン酸として脱離することにより完了する
。
有機スルホン酸の誘導体と一緒に用いられる塩基性化合
物としては、アミン類が好ましく、かかるアミン類とし
ては、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン
、トリエチルアミン、ジイソプロピルシクロヘキシルア
ミン、１，５−ジアザビシクロ（４，３，Ｏｌノン−５
−エン（以下ＤＢＮと略す）、１．８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデク−７−エン（以下、ＤＢＵと略
す）、キヌクリジン、トリエチレンジアミン、イソプロ
ピルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど
が挙げられ、なかでも特にピリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮが好ましい。
物としては、アミン類が好ましく、かかるアミン類とし
ては、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン
、トリエチルアミン、ジイソプロピルシクロヘキシルア
ミン、１，５−ジアザビシクロ（４，３，Ｏｌノン−５
−エン（以下ＤＢＮと略す）、１．８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデク−７−エン（以下、ＤＢＵと略
す）、キヌクリジン、トリエチレンジアミン、イソプロ
ピルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど
が挙げられ、なかでも特にピリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮが好ましい。
有機スルホン酸の反応性誘導体としては、例えばメタン
スルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ｎ−
ブタンスルホニルクロリド、ｔ−ブタンスルホニルクロ
リド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼ
ンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドなどの有機スルホン酸ハロゲン化物；無水メタンスル
ホン酸。
スルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ｎ−
ブタンスルホニルクロリド、ｔ−ブタンスルホニルクロ
リド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼ
ンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドなどの有機スルホン酸ハロゲン化物；無水メタンスル
ホン酸。
無水エタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水Ｄ−トルエンスル
ホン酸などの無水有機スルホン酸などが挙げられる。
ン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水Ｄ−トルエンスル
ホン酸などの無水有機スルホン酸などが挙げられる。
使用する溶媒としては前記の塩基性化合物自身を用いて
もよいが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類：エ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン
、トルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の
炭化水素類を用いてもよい。好ましくはピリジンやジク
ロロメタンが用いられる。
もよいが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類：エ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン
、トルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の
炭化水素類を用いてもよい。好ましくはピリジンやジク
ロロメタンが用いられる。
有機スルホン酸の誘導体は、好ましくは一般式［Ｉ−ｂ
ｌの化合物１モルに対し１〜１０当量の割合で用いられ
る。
ｌの化合物１モルに対し１〜１０当量の割合で用いられ
る。
塩基性化合物は、使用する有機スルホン酸の反応性誘導
体に対し１当量以上、好ましくは２当量以上で用いられ
る。
体に対し１当量以上、好ましくは２当量以上で用いられ
る。
使用する溶媒の量は、通常、上記式［Ｉ−ｂｌで表わさ
れる化合物に対し、１〜１０００倍容量、好ましくは５
〜１００倍容量が用いられる。反応温度は使用する原料
化合物、塩基性化合物、溶媒等によって異なるが、通常
、−４０℃から１００℃の範囲であり、好ましくは０℃
から３０℃の範囲で行なわれる。反応時間は、条件によ
り異なるが、０．１〜１０時間程度である。反応の退行
は薄層クロマトグラフィー等の方法により追跡される。
れる化合物に対し、１〜１０００倍容量、好ましくは５
〜１００倍容量が用いられる。反応温度は使用する原料
化合物、塩基性化合物、溶媒等によって異なるが、通常
、−４０℃から１００℃の範囲であり、好ましくは０℃
から３０℃の範囲で行なわれる。反応時間は、条件によ
り異なるが、０．１〜１０時間程度である。反応の退行
は薄層クロマトグラフィー等の方法により追跡される。
かくして、上記の反応（以下用１の反応という）によれ
ば、上記式［Ｉ−ｂｌのシクロベンテノン類の５位のア
ルキル基上の水酸基が有機スルホニルオキシ基に変換さ
れた有機スルホニルオキシオキシ誘導体が生成する。該
化合物は次いで塩基性化合物によって処理され（以下用
２の反応という）、相当する有機スルホン酸を１１５２
離し、上記式［■−ｃｌで表わされる４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノン類に変換される。
ば、上記式［Ｉ−ｂｌのシクロベンテノン類の５位のア
ルキル基上の水酸基が有機スルホニルオキシ基に変換さ
れた有機スルホニルオキシオキシ誘導体が生成する。該
化合物は次いで塩基性化合物によって処理され（以下用
２の反応という）、相当する有機スルホン酸を１１５２
離し、上記式［■−ｃｌで表わされる４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノン類に変換される。
この第２の反応に用い１ｑる塩基性化合物としては、上
記第１の反応で挙げた塩基性化合物と同様のものが挙げ
られる。第２の反応に用いられる塩基性化合物は第１の
反応で用いたものと異なっていてもよい。
記第１の反応で挙げた塩基性化合物と同様のものが挙げ
られる。第２の反応に用いられる塩基性化合物は第１の
反応で用いたものと異なっていてもよい。
この第２の反応は、同様の温度の範囲で進行せしめるこ
とができる。また第１の反応で生成した有機スルホニル
オキシ誘導体を単離した後筒２の反応に付してもよく、
また第１の反応と第２の反応を同じ反応系中で行なって
もよい。反応終了後、目的化合物は通常の手段により精
製分取することができる。
とができる。また第１の反応で生成した有機スルホニル
オキシ誘導体を単離した後筒２の反応に付してもよく、
また第１の反応と第２の反応を同じ反応系中で行なって
もよい。反応終了後、目的化合物は通常の手段により精
製分取することができる。
かくして１りられる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノン類をさらに水酸基の脱保護反応に付すことにより上
記式［Ｉ−ａ］で表わされる４−にドロキシ−２−シク
ロペンテノン類を製造することができる。水酸基の保護
基の脱保護は次のようにして行なうことができる。
ノン類をさらに水酸基の脱保護反応に付すことにより上
記式［Ｉ−ａ］で表わされる４−にドロキシ−２−シク
ロペンテノン類を製造することができる。水酸基の保護
基の脱保護は次のようにして行なうことができる。
保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基の場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸のピリジニウム塩または陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒と
することにより好適に実施される。反応は通常−７８℃
〜＋３０″Ｃの温度節回で１０分〜３日間程度行なわれ
る。また、保ｆｆｌ基がトリ（Ｃ＋ 〜Ｃ７）炭化水素
シリル基の場合には、例えば酢酸、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド、セシウムフルオライド等の存在下
に、上記した如き反応溶媒中で同様の温度で同様の時間
実施される。
する基の場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸のピリジニウム塩または陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒と
することにより好適に実施される。反応は通常−７８℃
〜＋３０″Ｃの温度節回で１０分〜３日間程度行なわれ
る。また、保ｆｆｌ基がトリ（Ｃ＋ 〜Ｃ７）炭化水素
シリル基の場合には、例えば酢酸、テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド、セシウムフルオライド等の存在下
に、上記した如き反応溶媒中で同様の温度で同様の時間
実施される。
保ＩＩがアセチル基の場合、例えばリパーゼ。
エステラーゼ等の酵素を用い、水または水を含む溶媒中
で一４０℃〜＋９０℃の温度範囲、好ましくはＯ℃〜４
０℃で１０分〜４８時間程度行なわれる。
で一４０℃〜＋９０℃の温度範囲、好ましくはＯ℃〜４
０℃で１０分〜４８時間程度行なわれる。
かくして、上記反応により、本発明によれば上記式［Ｉ
−ａｌの化合物を製造することができる。
−ａｌの化合物を製造することができる。
本発明の４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類は低
濃度において１１２１０白血病細胞に対し強い増殖抑制
効果を示し、ざらにはｐ３８８マウス白血病細胞でのマ
ウスｉｎ ｖｉｖｏ活性の評価において、従来の４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノン類に比して優れた延命
率（１１３％）の向上が見られ、有用な制ガン剤として
期待できる。
濃度において１１２１０白血病細胞に対し強い増殖抑制
効果を示し、ざらにはｐ３８８マウス白血病細胞でのマ
ウスｉｎ ｖｉｖｏ活性の評価において、従来の４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノン類に比して優れた延命
率（１１３％）の向上が見られ、有用な制ガン剤として
期待できる。
本発明における化合物は患者に対し、経口、経皮、皮下
、筋肉内、静注、動性、座薬等の投与方法により投薬さ
れる。
、筋肉内、静注、動性、座薬等の投与方法により投薬さ
れる。
経口投与のためには、固形製剤あるいは、液体製剤とす
ることができる。製剤としては、例えば錠剤、丸剤、散
剤、顆粒剤、液剤、懸濁液あるいはカプセル剤などがあ
る。錠剤を調整する際には常法に従ってラクトース、ス
ターチ、炭酸カルシウム、結晶性セルロース、あるいは
ケイ酸などの賦形剤：カルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、リン酸カルシウム、あるいはポリビニ
ルピロリドンなどの結合剤ニアルギン酸ナトリウ゛ム２
重ソウ、ラウリルｌａ酸ナトリウムやステアリン酸モノ
グリセライドなどの崩壊剤：グリセリン等の湿潤剤；カ
オリン、コロイド状シリカ等の吸収剤；タルク、顆状ホ
ウ酸などの潤滑剤等の添加剤が用いられて製剤化される
。
ることができる。製剤としては、例えば錠剤、丸剤、散
剤、顆粒剤、液剤、懸濁液あるいはカプセル剤などがあ
る。錠剤を調整する際には常法に従ってラクトース、ス
ターチ、炭酸カルシウム、結晶性セルロース、あるいは
ケイ酸などの賦形剤：カルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、リン酸カルシウム、あるいはポリビニ
ルピロリドンなどの結合剤ニアルギン酸ナトリウ゛ム２
重ソウ、ラウリルｌａ酸ナトリウムやステアリン酸モノ
グリセライドなどの崩壊剤：グリセリン等の湿潤剤；カ
オリン、コロイド状シリカ等の吸収剤；タルク、顆状ホ
ウ酸などの潤滑剤等の添加剤が用いられて製剤化される
。
丸剤、散剤または顆粒剤についても上記と同様添加剤を
用いて常法に従って製剤化される。
用いて常法に従って製剤化される。
液剤および懸濁剤などの液体製剤も常法に従って製剤化
される。担体としては例えばトリカプリリン、トリアセ
チン、ヨード化ケシ油脂肪酸エステル等のグリセロール
エステル類：水：エタノール等のアルコール類；流動パ
ラフィン、ココナツツ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコ
シ油等の油性基剤が用いられる。
される。担体としては例えばトリカプリリン、トリアセ
チン、ヨード化ケシ油脂肪酸エステル等のグリセロール
エステル類：水：エタノール等のアルコール類；流動パ
ラフィン、ココナツツ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコ
シ油等の油性基剤が用いられる。
上記した散剤、顆粒剤、液体製剤等はゼラチン等のカプ
セルで包むこともできる。
セルで包むこともできる。
本明細書における薬学的に許容しうる担体には、その他
通常必要により用いられる補助剤、芳香剤。
通常必要により用いられる補助剤、芳香剤。
安定剤、おるいは防腐剤を含む。
非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水溶性液剤
、懸濁剤、または乳化剤として与えられる。非水性の溶
液または懸濁剤は、例えばプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、
オレイン酸エチル。
、懸濁剤、または乳化剤として与えられる。非水性の溶
液または懸濁剤は、例えばプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、
オレイン酸エチル。
ヨード化ケシ油脂肪酸エステルのような注射しうる有機
エステル類を薬学的に許容しうる担体とする。このよう
な製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤９分散剤、安定
剤のような補助剤を含むことができる。これらの溶液剤
、懸濁剤および乳化剤は、例えばバクテリア保留フィル
ターをとおすか過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の処
理を適宜性なうことによって無菌化できる。また無菌の
固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌の注射
用溶媒に溶解して使用することができる。
エステル類を薬学的に許容しうる担体とする。このよう
な製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤９分散剤、安定
剤のような補助剤を含むことができる。これらの溶液剤
、懸濁剤および乳化剤は、例えばバクテリア保留フィル
ターをとおすか過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の処
理を適宜性なうことによって無菌化できる。また無菌の
固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌の注射
用溶媒に溶解して使用することができる。
また本発明化合物は、α、βまたはγ−サイクロデキス
トリンあるいはメチル化サイクロデキストリン等と包接
化合物を形成ぜしめて使用することもできる。またリボ
化の形態にした注射剤でもよい。
トリンあるいはメチル化サイクロデキストリン等と包接
化合物を形成ぜしめて使用することもできる。またリボ
化の形態にした注射剤でもよい。
本発明化合物の有効投与量は年令、性別、患者゛の状態
により異なるが一般には１０２〜２Ｘ１０５μ９／にＶ
ｄａＶ 、好ましくは５Ｘ１０２〜１０４ μｐ／にＭ
ｄａｙ程度に投与するのがよい。
により異なるが一般には１０２〜２Ｘ１０５μ９／にＶ
ｄａＶ 、好ましくは５Ｘ１０２〜１０４ μｐ／にＭ
ｄａｙ程度に投与するのがよい。
上記したごとく本発明は悪性腫瘍治療剤としての新規な
４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類およびそれを
含有する薬剤組成物に関するものである。
４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類およびそれを
含有する薬剤組成物に関するものである。
〈実施例〉
以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例１
エチルオキシ）−２−ヘキセン−１−イル）−４−（４
−）■ツキジブチル）−４−トリメチルシリルオキシ−
２−シクロペンテノンの合成Ｉ ＣＨ３ ０−Ｃ−ＯＭｅ ００ＨＣＨ３ ４−（４−フェノキシブチル）−４−トリメチルシリル
オキシ−２−シクロペンテノン１ｇ（３，１４ｍｍｏｌ
） 、乾燥ヘキサン（５ｄ）、乾燥エーテル（５ｄ）溶
液を窒素気流下−７８℃に冷却し、ここにジイソプロピ
ルエチルアミン７６７μｌ（４，４ｍｍｏｌ）とジブチ
ルボロントリフレート（１８ＣＨ２α２）４．１ｍを加
え、１時間攪拌した。ここに（４旦、５Ｒ）−４，６−
ジアセドキシー５−（１−メトキシ−１−メチルエチル
オキシ）−２−ヘキセナール９４８ｍｇ （３，１４
ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（３ｉ）を加え、２時間攪拌
した。反応後塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させ
、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸水素カリウム
水。
−）■ツキジブチル）−４−トリメチルシリルオキシ−
２−シクロペンテノンの合成Ｉ ＣＨ３ ０−Ｃ−ＯＭｅ ００ＨＣＨ３ ４−（４−フェノキシブチル）−４−トリメチルシリル
オキシ−２−シクロペンテノン１ｇ（３，１４ｍｍｏｌ
） 、乾燥ヘキサン（５ｄ）、乾燥エーテル（５ｄ）溶
液を窒素気流下−７８℃に冷却し、ここにジイソプロピ
ルエチルアミン７６７μｌ（４，４ｍｍｏｌ）とジブチ
ルボロントリフレート（１８ＣＨ２α２）４．１ｍを加
え、１時間攪拌した。ここに（４旦、５Ｒ）−４，６−
ジアセドキシー５−（１−メトキシ−１−メチルエチル
オキシ）−２−ヘキセナール９４８ｍｇ （３，１４
ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（３ｉ）を加え、２時間攪拌
した。反応後塩化アンモニウム水溶液で反応を終結させ
、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸水素カリウム
水。
゛炭酸水素ナトリウム水９次いで飽和食塩水で洗浄し、
無水ｆｌＡａマグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧上留
去し、１ワられた油状物をフロリジルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−５；１→３：１）に
供し、アルドール成績体１．２２ｇ（６３％）を得た。
無水ｆｌＡａマグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧上留
去し、１ワられた油状物をフロリジルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−５；１→３：１）に
供し、アルドール成績体１．２２ｇ（６３％）を得た。
ＮＭＲ（δｐｔ）ｍ 、 ＣＤＣＪ２３） ：０．１２
（Ｓ、９旧、 １．４（ｓ、６旧、 １．２−２．２（
ｍ、６１１）。
（Ｓ、９旧、 １．４（ｓ、６旧、 １．２−２．２（
ｍ、６１１）。
２．１（ｓ、６Ｈ）、 ２．６２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、 ３．３（ｓ、３Ｈ）。
ｚ）、 ３．３（ｓ、３Ｈ）。
３．９−４．３５（ｍ、５Ｈ）、 ４．６（ｍ、１旧、
５．６（ｍ、１旧。
５．６（ｍ、１旧。
６．０（ｍ、２Ｎ）、 ６．２５（ｄ、１Ｎ、Ｊ＝６１
１ｚ）。
１ｚ）。
６．８−７．１（ｍ、３１１）、 ７．２−７．４５（
ｍ、２１１）。
ｍ、２１１）。
７、６８（ｄ、 ＩＮ、 Ｊ＝６Ｈ２）。
実施例２
ＣＨ３
Ｏ−Ｃ−０）１ｅ
００Ｈ−ＣＨ３
０−Ｃ−０）１ｅ
０ 二 Ｃ）］３
実施例１で得られたアルドール成績体１．２２（］（１
，９６開０１）の塩化メチレン溶液（６ｄ）にトリエチ
ルアミン２．２−を加え０℃に冷却してメタンスルホニ
ルクロリド２３０μｍ（３ｍｍｏｌ）を加え１０時間攪
拌した。反応液を至温にし、ジメチルアミノピリジン４
８８ｍｇ （４ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。
，９６開０１）の塩化メチレン溶液（６ｄ）にトリエチ
ルアミン２．２−を加え０℃に冷却してメタンスルホニ
ルクロリド２３０μｍ（３ｍｍｏｌ）を加え１０時間攪
拌した。反応液を至温にし、ジメチルアミノピリジン４
８８ｍｇ （４ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。
水で反応を終結させ、エーテル抽出した。
有機層を硫酸水素カリウム水、次いで炭酸水素ナトリウ
ム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ゛ネシウム上
で乾燥した。減圧上溶媒を留去した後フロリジルシカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１→３：１）に供し、トリエノン体８５０ｍｇ（７２％
）を１９だ。
ム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ゛ネシウム上
で乾燥した。減圧上溶媒を留去した後フロリジルシカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１→３：１）に供し、トリエノン体８５０ｍｇ（７２％
）を１９だ。
ＮＭＲ（δｌ）ｌ）ｍ 、 ＣＤ（ｆｆ１３） ：１．
４（ｓ、６Ｎ）、 １゜２−２．２（ｍ、６ｔｌ）。
４（ｓ、６Ｎ）、 １゜２−２．２（ｍ、６ｔｌ）。
２．１−２．２（Ｓ Ｘ３．計６旧、 ３．３（Ｓ、３
Ｈ）。
Ｈ）。
３．８−４．３（ｍ、５Ｈ）、 ５．７（ＩＩＩ、ＩＨ
）。
）。
６、８−８．０（ｍ、 １ＯＮ）。
実施例３
一フェノキシブチル）−４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノンの合゛ Ｃ１−１３ ！ ＯＯＨ 実施例２で得られたトリエノン体７８９ｍ（１（１，３
１ｍｍｏ ｌ ）の酢酸、水、テトラヒドロフラン（３
：１：１〉溶液（７０ｄ）を５０℃に加熱し、１時間攪
拌した。トルエンを入れて反応液を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
：２→１：４）に供し、ジオール体５２２１ｍｇ （８
７％）を得た。
ンテノンの合゛ Ｃ１−１３ ！ ＯＯＨ 実施例２で得られたトリエノン体７８９ｍ（１（１，３
１ｍｍｏ ｌ ）の酢酸、水、テトラヒドロフラン（３
：１：１〉溶液（７０ｄ）を５０℃に加熱し、１時間攪
拌した。トルエンを入れて反応液を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
：２→１：４）に供し、ジオール体５２２１ｍｇ （８
７％）を得た。
Ｉ Ｒ（ｃｍ’ 、 ｎｅａｔ） ：３４００、２９
５０． １７４０． １６９０． １Ｂ４０． １５０
０゜１３７０、 １２４０゜ ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤα３ ）： １．２−２．８（ｍ、８）１）、 ２．１−２．２（ｓ
ｘ３．計６Ｈ）。
５０． １７４０． １６９０． １Ｂ４０． １５０
０゜１３７０、 １２４０゜ ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤα３ ）： １．２−２．８（ｍ、８）１）、 ２．１−２．２（ｓ
ｘ３．計６Ｈ）。
３．８−４．３（ｍ、５Ｈ）、 ５．５（ｍ、ＩＨ）。
Ｅ）、 ０−８．０（Ｉｎ、 １ＯＮ）。
実施例４
２旦含威
ＯＯＨ
実施例３で得られたジアセテート体２０７ｍｇ（０，４
５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５ｄ）に５０ｄの０．１
８゜１）Ｈ８リン酸緩衝、次いでブタ肝臓エステラーゼ
０．５ｄ（シグマ社）を加え、室温にて３日間攪拌した
。反応液を硫酸アンモニウムで飽和し、酢゛酸エチルで
３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。減圧上溶媒を留去した後シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸
エチル、５％メタノール）に供し、テトラオール体１３
２ｍｇ （７８％）を得た。
５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５ｄ）に５０ｄの０．１
８゜１）Ｈ８リン酸緩衝、次いでブタ肝臓エステラーゼ
０．５ｄ（シグマ社）を加え、室温にて３日間攪拌した
。反応液を硫酸アンモニウムで飽和し、酢゛酸エチルで
３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。減圧上溶媒を留去した後シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸
エチル、５％メタノール）に供し、テトラオール体１３
２ｍｇ （７８％）を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１、ｎｅａｔ） ：
３４００、２９５０．１７４０．１Ｂ９０．１６３０．
１６００゜１５００、１２５０゜ ＮＭＲ（δｐｐｍ、ｃｏα３）： １．１−２．６（ｍ、５Ｎ）、 ３．５−４．８（ｍ、
１０１１）。
１６００゜１５００、１２５０゜ ＮＭＲ（δｐｐｍ、ｃｏα３）： １．１−２．６（ｍ、５Ｎ）、 ３．５−４．８（ｍ、
１０１１）。
６、１−８．０（ｍ、 １０旧。
実施例５
０ ０Ｈ
００ＡＣ
実施例３で得られたジアセテート体１３７ｍｇ（０，３
ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｄ＞を０℃に冷却し、ア
セチルクロリド７１μｌ （１ｍｍｏｌ）を加え、次い
でピリジン８１μｉ（１ｍＩｌ）を加えた。０℃で１０
時間攪拌し、水で反応を終結させた。酢酸エチルにて抽
出を行ない、有機層を硫酸水素カリウム水、炭酸水素ナ
トリウム水、次いで飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧
上留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−１：１→１：２）
に供し、トリアセテート体１１６ｍ（１（７８％）を得
た。
ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｄ＞を０℃に冷却し、ア
セチルクロリド７１μｌ （１ｍｍｏｌ）を加え、次い
でピリジン８１μｉ（１ｍＩｌ）を加えた。０℃で１０
時間攪拌し、水で反応を終結させた。酢酸エチルにて抽
出を行ない、有機層を硫酸水素カリウム水、炭酸水素ナ
トリウム水、次いで飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧
上留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−１：１→１：２）
に供し、トリアセテート体１１６ｍ（１（７８％）を得
た。
Ｉ Ｒ（ｃｍ−１、ｎｅａｔ） ：
３４５０、２９５０．１７４０．１６９０．１６４０．
１６００゜１５００、１３７０．１２４０．１２２０．
１０４０゜ＮＭＲ（δｆ）ｐｍ 、 ＣＤＣ！２３）
：１．２−２．５（ｍ、６Ｈ）、 ２．０−２．１（ｓ
ｘ３．計９１）。
１６００゜１５００、１３７０．１２４０．１２２０．
１０４０゜ＮＭＲ（δｆ）ｐｍ 、 ＣＤＣ！２３）
：１．２−２．５（ｍ、６Ｈ）、 ２．０−２．１（ｓ
ｘ３．計９１）。
３．８−４．３（ｍ、４ｔｌ）、 ５．２５（ｍ、１旧
１５．６５（ｍ、１旧、 ５．９−８．０（ｍ、１０１
１）。
１５．６５（ｍ、１旧、 ５．９−８．０（ｍ、１０１
１）。
実施例６
白血病細胞Ｌ１２１０に対する増殖抑制作用白血病細胞
１１２１０をＦＣ，５（ｆｅｔａｌ ｃａｌｆ ｃｅｒ
ｕｍ）を１０％含むＲＰＭＩ培地に加え、細胞濃度が１
×１０５ ｃｅｌｌｓ ／ｍｌとなるように調整した。
１１２１０をＦＣ，５（ｆｅｔａｌ ｃａｌｆ ｃｅｒ
ｕｍ）を１０％含むＲＰＭＩ培地に加え、細胞濃度が１
×１０５ ｃｅｌｌｓ ／ｍｌとなるように調整した。
表■に示した如き本発明の化合物を９９．５％エタノー
ルに溶解した。測定前にエタノール溶液の終′ａ度が０
．１％以下となるように調整し培地に加えた。その後培
地を３７℃で４日間放置した。培養後、生存している細
胞数をトリパンブルー染色によって測定した。コントロ
ールとして０．１％エタノールを用いた。コントロール
に対する増殖抑制率からドーズレスポンスカーブを作成
しＩＣ５０（Ｉ］を篩用した。
ルに溶解した。測定前にエタノール溶液の終′ａ度が０
．１％以下となるように調整し培地に加えた。その後培
地を３７℃で４日間放置した。培養後、生存している細
胞数をトリパンブルー染色によって測定した。コントロ
ールとして０．１％エタノールを用いた。コントロール
に対する増殖抑制率からドーズレスポンスカーブを作成
しＩＣ５０（Ｉ］を篩用した。
結果は表１に示した通りである。
表 １
実施例７
白血病細胞ｐ３８８に対する抗腫瘍作用１Ｘ１０−６個
のｐ３８８マウス白血病細胞をＢＤＦ＋マウスに腹腔内
投与した。
のｐ３８８マウス白血病細胞をＢＤＦ＋マウスに腹腔内
投与した。
表■に示したごとき本発明の化合物をガン細胞移植後２
４時間から９日間腹腔内投与した。マウスの生存日数を
測定し、延命率（ＩＬＳ ％）を締出した。
４時間から９日間腹腔内投与した。マウスの生存日数を
測定し、延命率（ＩＬＳ ％）を締出した。
結果は表■に示したとおりである。
表 ■
＊特開昭６２−９６４３８号公報に開示された化合物（
比較サンプル） 実施例８ ソフトカプセルの製造 １ｍ（ｌの５− （（４旦、５尺＞ −４，５，６−ト
リヒドロキシ−２−へキセニリデン−４−（４−フェノ
キシブチル）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
を６０（］のココナツ油にとかし、ソフトゼラチンカプ
セル製造機械によりソフトカプセルを製造した。
比較サンプル） 実施例８ ソフトカプセルの製造 １ｍ（ｌの５− （（４旦、５尺＞ −４，５，６−ト
リヒドロキシ−２−へキセニリデン−４−（４−フェノ
キシブチル）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
を６０（］のココナツ油にとかし、ソフトゼラチンカプ
セル製造機械によりソフトカプセルを製造した。
上記操作により１個につき１Ｒｇの５− （（４旦、５
旦） −４，５，６−トリヒドロキシ−２−へキセニリ
デン−４−（４−フェノキシブチル）−４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテノンを含有したソフトカプセルが得
られた。
旦） −４，５，６−トリヒドロキシ−２−へキセニリ
デン−４−（４−フェノキシブチル）−４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテノンを含有したソフトカプセルが得
られた。
実施例９
鳳凰（７）Ｉｕ竜
散剤は下記の比率により製造された。
活性成分 １０μｑ
ラクトース １００ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ヒドロキシプロピル
セルロース −赳皿−一
２１０ＩＩＩｇ
活性成分、ラクトースおよびコーンスターチを混合し、
次いでヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加えた
。この混合物を乾燥し散剤を得た。
次いでヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加えた
。この混合物を乾燥し散剤を得た。
本実施例における活性成分は５− （（４３，５Ｒ）−
４，５，６−トリヒドロキシ−２−へキセニリデン−４
−（４−フェノキシブチル）−４−ヒドロキシ−２−シ
クロペンテノンを用いた。
４，５，６−トリヒドロキシ−２−へキセニリデン−４
−（４−フェノキシブチル）−４−ヒドロキシ−２−シ
クロペンテノンを用いた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ 〔ここで、ＡおよびＢは、Ａが水素原子であり、そして
Ｂが水酸基である組合せを表わすかまたは互いに結合し
て共有結合を表わし；Ｒ＾１は置換又は非置換の炭素数
１〜１０のアルキル基を表わす。Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
４、Ｒ＾５は同一もしくは異なり、水素原子、アセチル
基、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基または水
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基を表
わす。〕 で表わされる４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類
。 ２、下記式［ I −ａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I −ａ］ 〔ここで、Ｒ＾１は上記定義に同じであり、Ｒ＾２＾１
、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾４＾１は同一もしくは異なり水素原
子またはアセチル基を表わす。■は二重結合の結合状態
がＥまたはＺいずれかを表わす。〕 で表わされる請求項１記載の４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノン類。 ３、上記式［ I ］においてＲ＾１がフェノキシブチル
基であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４が水素原子である請
求項１または２記載の４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノン類。４、上記式［ I ］で表わされる４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノン類の中から選ばれる少なく
とも一種の化合物を有効活性成分として含有して成る悪
性腫瘍治療を目的とする薬剤組成物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63053681A JP2608089B2 (ja) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | ４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類およびそれを含有する薬剤組成物 |
| US07/319,688 US5149711A (en) | 1988-03-09 | 1989-03-07 | 2-cyclopentenone derivatives |
| EP89104127A EP0332178B1 (en) | 1988-03-09 | 1989-03-08 | 2-cyclopentenone derivatives |
| DE89104127T DE68907083T2 (de) | 1988-03-09 | 1989-03-08 | Abkoemmlinge von 2-cyclopentenon. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63053681A JP2608089B2 (ja) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | ４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類およびそれを含有する薬剤組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01228935A true JPH01228935A (ja) | 1989-09-12 |
| JP2608089B2 JP2608089B2 (ja) | 1997-05-07 |
Family
ID=12949561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63053681A Expired - Lifetime JP2608089B2 (ja) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | ４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類およびそれを含有する薬剤組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5149711A (ja) |
| EP (1) | EP0332178B1 (ja) |
| JP (1) | JP2608089B2 (ja) |
| DE (1) | DE68907083T2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264619B1 (en) * | 1993-01-15 | 1996-05-14 | Cosmos Pharm Corp | Anti-androgenic cyclo and bicyclo alkenes |
| US6087401A (en) * | 1996-09-27 | 2000-07-11 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Cyclopentenones, process for preparing the same, and the use thereof |
| DE69825977T2 (de) | 1997-03-17 | 2005-09-01 | Takara Bio Inc., Otsu | Antivirale mittel |
| CN1123339C (zh) * | 1997-03-28 | 2003-10-08 | 宝酒造株式会社 | 糖尿病治疗剂 |
| US6284801B1 (en) | 1997-04-01 | 2001-09-04 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Antirheumatic agents |
| CA2287282A1 (en) * | 1997-06-30 | 1999-01-07 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Cyclopentenone derivatives |
| KR100532815B1 (ko) | 1997-07-02 | 2005-12-02 | 다카라 바이오 가부시키가이샤 | 항알레르기제 |
| CN101229997B (zh) * | 2008-02-14 | 2014-04-23 | 沈阳药科大学 | 2-亚甲基-5-取代亚甲基环戊酮类衍生物及其应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH451121A (de) * | 1962-08-20 | 1968-05-15 | Procter & Gamble | Verfahren zur Herstellung von Spirodecenonen |
| US4560703A (en) * | 1982-09-27 | 1985-12-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Clavulone derivatives, process for preparing the same, and use of said compounds |
| JPS6097926A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-05-31 | Teijin Ltd | 新規な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類およびその製造方法 |
| US4711895A (en) * | 1984-10-22 | 1987-12-08 | Teijin Limited | 4-hydroxy-2-cyclopentenone, process for production thereof, pharmaceutical composition comprising it |
| JPH0643360B2 (ja) * | 1985-10-22 | 1994-06-08 | 帝人株式会社 | ４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン類及び薬剤組成物 |
-
1988
- 1988-03-09 JP JP63053681A patent/JP2608089B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-03-07 US US07/319,688 patent/US5149711A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 EP EP89104127A patent/EP0332178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 DE DE89104127T patent/DE68907083T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68907083T2 (de) | 1993-11-04 |
| JP2608089B2 (ja) | 1997-05-07 |
| DE68907083D1 (de) | 1993-07-22 |
| EP0332178B1 (en) | 1993-06-16 |
| EP0332178A1 (en) | 1989-09-13 |
| US5149711A (en) | 1992-09-22 |
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