DE69006178T2

DE69006178T2 - 2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethoxybenzol-derivate.

Info

Publication number: DE69006178T2
Application number: DE90907243T
Authority: DE
Inventors: Ralph Howe; Count David Le; Balbir Rao
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1989-05-05
Filing date: 1990-04-30
Publication date: 1994-05-05
Anticipated expiration: 2010-05-01
Also published as: EP0426804A1; BG93509A; JPH03506037A; GR900100332A; PL285062A1; GB9008867D0; MW4190A1; NO910033L; DD300542A5; ES2062526T3; NZ233425A; FI910059A7; HUT58277A; CN1047857A; PT93954A; FI910059A0; AU622027B2; WO1990013535A1; EP0426804B1; AU5540390A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf 2-Hydroxy-3-phenoxypropyl- Verbindungen und insbesondere auf solche Verbindungen, die eine Phenylacetyl-Gruppe und gewisse Derivate davon enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren und Zwischenprodukte für ihre Herstellung, ihre Verwendung bei Therapieverfahren und in pharmazeutischen Zusammensetzungen. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Warmblüter ergibt einen thermogenen Effekt, d. h., daß eine Thermogenese stimuliert wird. Die Verabreichung der Verbindungen ist beispielsweise bei der Behandlung von Fettleibigkeit und verwandten Zuständen nützlich, wie z. B. Fettleibigkeit, die mit Altersdiabetes verknüpft ist.
In der GB-PS 1 245 148 sind Verbindungen der allgemeinen Formel
beansprucht, worin
Ra für Wasserstoff, Halogen oder für eine Niederalkyl-, Phenyl-, Niederalkoxy- oder durch Phenyl substituierte Niederalkyl-Gruppe steht;
Rb für Wasserstoff oder bis zu zwei Halogen-, Niederalkyl- oder Niederalkoxy-Substituenten steht;
Rc für einen elektronenabziehenden polaren Substituenten steht, wie z. B. Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Formyl, Niederalkanoyl, Carbamoyl, Sulfo, Sulfino, Alkoxysulfonyl, Alkoxysulfinyl, Sulfamoyl, Cyano, Azido, Nitro oder Trifluoromethyl oder eine derartige Gruppe, die vom Phenyl-Ring durch eine Methylen- oder Ethylen-Gruppe getrennt ist;
Rd und Re jeweils für Wasserstoff oder eine Niederalkyl-Gruppe stehen;
für Wasserstoff oder eine Niederalkyl- Alkanoyl- oder Benzyl-Gruppe steht;
einer der Benzol-Ringe A und B gegebenenfalls weiter durch eine Gruppe -CH=CH-CH=CH- substituiert sein kann, so daß eine Naphthyl- Gruppe gebildet wird;
X für Sauerstoff und Schwefel steht; und
Y entweder für Sauerstoff, Schwefel oder für eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Imino-Gruppe steht und n für 1, 2 oder 3 steht; oder Y für eine direkte Bindung steht und n für 0, 1 2, 3 oder 4 steht;
wobei der Ausdruck "Nieder" bis zu 4 Kohlenstoffatome bedeutet.
Von diesen Verbindungen ist angegeben, daß sie das Vermögen besitzen, β-adrenergetische Rezeptoren zu blockieren. Es ist weiterhin angegeben, daß sie bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen, wie Angina pectoris und Herzarrhythmie, und bei der Behandlung von Hypertension verwendet werden können. Es werden biologische Daten angegeben, welche die kardialen Effekte von verschiedenen Verbindungen innerhalb der Ansprüche beschreiben.
Es wurde nunmehr eine kleine Klasse von Verbindungen gefunden, die zu denjenigen der obigen allgemeinen Formel verwandt sind, welche Verbindungen überraschenderweise beträchtliche thermogene Effekte bei Dosen ergeben, die verhältnismäßig wenig Nebeneffekte verursachen. Es wird darauf hingewiesen, daß die Selektivität des thermogenischen Effekts, beispielsweise das Fehlen von Herznebeneffekten, ein wichtiges Erfordernis für ein brauchbares therapeutisches Mittel bei der Behandlung von beispielsweise Fettleibigkeit und verwandten Zuständen ist.
Verbindungen der Formel
worin R¹ für Wasserstoff oder Fluoro steht, R² und R³ für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl stehen und Z für -CH&sub2;OH oder eine Gruppe -COR&sup4; steht, worin R&sup4; Hydroxy, NH&sub2; oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy bedeutet, sind als thermogenetische Mittel aus EP-A-210 849 bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Verbindungen der Formel I
worin R¹ für Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl steht, sowie die in vivo hydrolysierbaren Ester und pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
Gemäß einer Ausführungsform steht R¹ für Hydroxy. Gemäß einer anderen Ausführungsform steht R¹ für C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl. Vorzugsweise steht R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und n-Hexyl.
Die Verbindungen der Formel I sind basisch und können entweder in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes isoliert und verwendet werden. Weiterhin sind Verbindungen, worin R¹ für Hydroxy steht, amphoter und können in der Zwitterionenform oder als pharmazeutisch zulässiges Salz oder als Salz mit einer Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, verwendet werden. Spezielle Beispiele für pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze sind beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Hydrohalogenide (insbesondere Hydrochloride oder Hydrobromide), Sulfate und Phosphate, sowie Salze mit organischen Säuren, wie z. B. Succinate, Citrate, Lactate, Tartrate, Oxalate und Sale, die sich von wasserlöslichen sauren Polymeren ableiten. Spezielle Beispiele von Salzen mit Basen, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefern, sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, sowie Ammoniumsalze und Salze mit geeigneten organischen Basen, wie z. B. Triethanolamin.
In vivo hydrolysierbare Ester können an der Carboxy-Gruppe (- COOH) und/oder an der Hydroxy-Gruppe (-OH) gebildet werden. In vivo hydrolysierbare Ester sind solche pharmazeutisch zulässigen Ester, die im menschlichen oder tierischen Körpar hydrolysieren und dabei die Ausgangshydroxy-Verbindung bilden. Solche Ester können dadurch identifiziert werden, daß man, beispielsweise auf intravenösem Wege, an ein Testtier die zu testende Verbindung verabreicht und hierauf die Körperflüssigkeiten des Testtiers untersucht. Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester für Carboxy sind beispielsweise die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester. Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester für Hydroxy sind beispielsweise die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylester.
Es ist darauf hinzuweisen, daß die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und deshalb als optisch aktive Enantiomere oder als optisch inaktive Racemate existieren können. Die vorliegende Erfindung umfaßt jegliches Enantiomer, Racemat und/oder (wenn zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen) Diastereoisomer, das bei einer Verabreichung in einer therapeutischen Menge einen thermogenetischen Effekt in Warmblütern ergibt. Es ist allgemein in der Chemie bekannt, wie einzelne Enantiomere hergestellt werden können, beispielsweise durch Trennung des Racemats oder durch stereospezifische Synthese, und wie die thermogenetischen Eigenschaften bestimmt werden können, beispielsweise unter Verwendung der Standardtests, die weiter unten beschrieben sind. Es wird bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der absoluten (S)-Konfiguration an der Gruppe -CH(OH)- (unter den Cahn-Prelog-lngold-Regeln) zur Verfügung gestellt werden, welche im allgemeinen der 1 inksdrehenden optisch aktiven Form (-) in dieser Klasse von Verbindungen entspricht.
Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:
4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy]phenylessigsäure,
(S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy]phenylessigsäure,
1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]propan-2-on,
(S)-1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]propan-2-on,
1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]-butan-2-on,
(S)-1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]butan-2-on,
1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]pentan-2-on,
(S)-1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]pentan-2-on,
1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]-3-methylbutan-2-on,
1- [4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl amino)ethoxy)phenyl]hexan-2-on,
1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)pnenyl]-4-methylpentan-2-on,
1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]heptan-2-on,
1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]octan-2-on und
1-L4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]nonan-2-on.
Um eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon für die therapeutische Behandlung von Warmblütern einschließlich Menschen, insbesondere zur Behandlung von Fettleibigkeit, zu verwenden, wird sie normalerweise gemäß üblicher Praxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel I oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon sowie einen pharmazeutisch zulässigen Träger enthält.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Standardart, beispielsweise durch orale oder parenterale Verabreichung, gegeben werden. Für diese Zwecke können sie mit Hilfe von bekannten Techniken in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen und sterilen injizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen formuliert werden.
Im allgemeinen werden Zusammensetzungen für orale Verabreichung bevorzugt.
Die Zusammensetzungen können unter Verwendung von Standardexzipientien und Verfahren erhalten werden, die in der Technik allgemein bekannt sind. Eine Einheitsdosierungsform, wie z. B. eine Tablette oder eine Kapsel, wird beispielsweise 0,1-250 mg aktiven Bestandteil enthalten. Die Zusammensetzungen können auch andere aktive Bestandteile enthalten, von denen bekannt ist, daß sie bei der Behandlung von Fettleibigkeit und verwandten Zuständen verwendet werden können, wie z. B. Appetitzügler, Vitamine und hypoglykämische Mittel.
Gemäß einer Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I für orale Verabreichung in eine Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe formuliert, beispielsweise eine Matrixtablettenformulierung, die einen unlöslichen oder quellbaren polymeren Füllstoff enthält, oder eine beschichtete kugelförmige Formulierung.
Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon zur Erzielung von thermogenetischen Effekten bei Warmblütern, einschließlich Menschen verwendet wird, dann erfolgt die Verabreichung so, daß eine Dosis im allgemeinen Bereich von 0,002- 20 mg/kg und vorzugsweise im Bereich von 0,02-10 mg/kg täglich gegeben wird, und zwar als einzelne Dosis oder als unterteilte Dosen, je nach Notwendigkeit. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß Fachleute auf diesem Gebiet die Dosierungen nach Zweckmäßigkeit verändern werden, je nach der Schwere des zu behandelnden Zustands und nach dem Alter und dem Geschlecht des Patienten, so wie es in der Medizin bekannt ist.
Zusätzlich verringern die erfindungsgemäßen Verbindungen die Triglycerid-Werte und Cholesterin-Werte, und außerdem heben sie die Werte an hochdichten Lipoproteinen. Deshalb können sie auch zur Bekämpfung von medizinischen Zuständen verwendet werden, wo eine Verringerung (bzw. Erhöhung) nützlich erscheint. So können sie bei der Behandlung von Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie und Zuständen von niedrigen HDL-Werten (high density lipoprotein) verwendet werden. Zusätzlich eignen sie sich zur Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungen, wie z. B. Koronar-, Cerebrovaskular- und pheriphären Anterienzuständen sowie von kardiovaskularen Erkrankungen und verwandten Zuständen.
Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Verringerung von Triglycerid und/oder Cholesterin-Werten und/oder zur Erhöhung der Werte von hochdichtem Lipoprotein, bei welchem Verfahren an ein Lebewesen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder pharmazeutisch zulässigen Salzes davon verabfolgt wird. Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zu Behandlung von Atherosclerose, bei welchem an ein Lebewesen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder pharmazeutisch zulässigen Salzes davon verabfolgt wird. Die Zusammensetzungen werden in der gleichen allgemeinen Weise formuliert und verabreicht, wie es oben für die Erzeugung eines thermogenetischen Effekts angegeben wurde. Sie können auch andere aktive Bestandteile enthalten, welche für die Behandlung von Atherosclerose und verwandten Zuständen bekannt sind, wie z. B. Fibrate, z. B. Clofibrat, Bezafibrat und Gemfibrozil; Inhibitoren für Cholesterin-Biosynthese, wie z. B. HMG-CoA-Reductaseinhibitoren, beispielsweise Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin; Inhibitoren für die Cholesterinabsorption, beispielsweise beta-Sitosterol und (Acyl CoA : Cholesterinacyltransferase)- Inhibitoren, wie z. B. Melinamid; Anionenaustauschharze, wie z. B. Cholestyramin, Colestipol und Dialkylaminoalkyl-Derivate von vernetzten Dextranen Nikotinylalkohol, Nikotinsäure und Salze davon; Vitamin sowie thyromiretische Mittel.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder pharmazeutish zulässigen Salzes davon, bei welchem
a) eine Verbindung der Formel II oder der Formel III
mit einer Verbindung der Formel IV
umgesetzt wird, wobei R¹ die in Anspruch 1 angegebene deutung besitzt und L für eine Austrittsgruppe steht; oder
b) eine Verbindung der Formel V
hydrolysiert wird, wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt; oder
c) für Verbindungen der Formel I, worin R¹ für Hydroxy steht, eine Verbindung der Formel VI
hydrolisiert wird, wobei R² für eine hydrolysierbare Gruppe steht; oder
d) eine Verbindung der Formel VII
mit einer Verbindung der Formel VIII
umgesetzt wird, wobei R¹ die oben angebene Bedeutung besitzt und L für eine Austrittsgruppe steht; oder
e) eine Verbindung der Formel IX
worin R¹ die oben angebene Bedeutung besitzt und R³ für ein geschütztes Deri vat von -COR¹ steht, von er Schutzgruppe befreit wird;
und hierauf gegebenenfalls in ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein pharmazeutish zulässiges Salz hergestellt wird.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel II oder III und einer Verbindung der Förmel IV kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Alkohol, z. B. Ethanol oder Pro- pan-2-ol, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100ºC und zweckmäßig bei oder in der Nähe des Siedepunkts des Reaktionsgemischs ausgeführt werden. In der Verbindung der Formel III kann L beispielsweise Halogen, wie z. B. Chloro oder Bromo, oder Sulfonyloxy wie z. B. Toluolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy, sein.
Die Verbindungen der Formel IV werden in irgendeiner zweckmäßigen Weise hergestellt, wie es in der Technik bekannt ist. Beispielsweise können diese zweckmäßig dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung X
NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OH (X)
mit einer Verbindung der Formel XI
umsetzt.
Beispielsweise kann diese Reaktion unter Verwendung der Mitsunobu-Reaktion mit Diethylazodioarboxylat und Triphenylphosphin ausgeführt werden. Vorzugsweise wird die Amino-Funktion (und, sofern anwesend, die Carboxy-Funktion) während dieser Reaktion geschützt, worauf sich dann eine Schutzgruppenabspaltung in üblicher Weise anschließt. Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die Amino-Funktion sind die Phthaloyl- und t-Butoxycarbonyl-Gruppen. Die Verbindungen der Formel XI können so hergestellt werden, wie es weiter unten in den Beispielen beschrieben ist.
Die Verbindung der Formel V kann unter Bedingungen in eine Verbindung der Formel I hydrolysiert werden, wie es in der beta- Blockertechnik bekannt ist, beispielsweise durch alkalische Hydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel V können durch ümsetzung einer Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII
worin R&sup4; für eine Gruppe -CH&sub2;CH&sub2;OH steht, hergestellt werden. Diese Reaktion kann in üblicher Weise ausgeführt werden, beispielsweise durch ein Verfahren, das der Umsetzung der Verbindungen der Formeln X und XI analog ist. Gemäß einer Alternative können die Verbindungen der Formel V durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XII, worin R&sup4; für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel XIII erhalten werden, wie es oben beschrieben wurde. Gemäß einer weiteren Alternative können die Verbindungen der Formel V durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel XIII
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R&sup5;O- für eine Austrittsgruppe steht, erhalten werden. Beispielsweise besteht R&sup5;O- aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy.
Die Verbindung der Formel XII, worin R&sup4; für -CH&sub2;CH&sub2;OH steht, kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel II mit einem N-Alkoxycarbonyl-Derivat einer Verbindung der Formel X, worin die Hydroxy-Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, umsetzt. Ein Beispiel hierfür ist der Tetrahydropyranylether von t-Butoxycarbonylaminoethanol. Die Verbindungen der Formel XII, worin R für Wasserstoff steht, sind in üblicher Weise erhältlich. Die Verbindungen der Formeln VIII und XIII können dadurch erhalten werden, daß man die Verbindungen der Formel XI in üblicher Weise alkyliert.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel VII und der Formel VIII wird zweckmäßig unter Bedingungen ausgeführt, die denjenigen der Umsetzung zwischen Verbindungen der Formel III und der Formel IV analog sind. L' kann ähnliche Werte aufweisen, wie es oben für L angegeben wurde.
In den Verbindungen der Formel VI sind Beispiele für hydrolysierbare Gruppen R² C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und -NH&sub2;, so daß -COR² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylester oder primäre Amid-Funktion repräsentiert. Solche Gruppen können (sauer, basisch, enzymatisch) unter üblichen Bedingungen in eine Gruppe -CO&sub2;H hydrolysiert werden. Geeignete saure Bedingungen ergeben sich beispielsweise durch die Verwendung einer starken Mineral säure, wie z. B. Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 bis 110ºC und in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol (wie z. B. Methanol oder Ethanol) oder Essigsäure. In solchen Fällen wird zweckmäßig das entsprechende Mineralsäuresalz einer Verbindung der Formel I, worin R für Hydroxy steht, isoliert. Alternativ können auch basische Bedingungen verwendet werden, wie sie sich beispielsweise ergeben durch die Verwendung von Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie z. B. einem wässerigen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 110ºC oder durch die Verwendung eines Alkalihalogenids, wie z. B. Lithiumchlorid in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid. Wenn -COR² für t-Butoxycarbonyl steht, dann ist eine weitere Alternative die Zersetzung durch Thermolyse bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 100 bis 220ºC alleine oder in Gegenwart eines geeineten Verdünnungsmittels, wie z. B. Diphenylether.
Die Verbindungen der Formel VI können durch Verfahren erhalten werden, die denjenigen analog Sind, die oben für die Verbindungen der Formel I beschrieben wurden, wobei gegebenenfalls die Amino-Funktion geschützt wlrd, z. B. mit einer Benzyl-Gruppe.
Die Verbindungen der Formel VI können ebenfalls einen thermogenetischen Effekt ergeben, was insbesondere für Verbindungen der Formel VI gilt, worin R² für -NH&sub2; steht. Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin Verbindungen der Formel VI, deren Verwendung in Therapie verfahren (insbesondere bei der Behandlung von Fettleibigkeit und bei verwandten Zuständen) und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen der Formel VI werden in einer ähnlichen Weise verwendet und formuliert, wie es oben für die Verbindungen der Formel I beschrieben wird.
Bei der Befreiung einer Verbindung der Formel IX von Schutzgruppen kann R³ beispielsweise ein Acetal sein, wie z. B. 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl oder 2-Ethyl-1,3-dioxolan-2-yl. Solche Gruppen können leicht durch saure Hydrolyse in eine Gruppe -COR¹, worin R für Alkyl steht, überführt werden. Die Verbindungen der Formel IX können durch Verfahren hergestellt werden, die denjenigen ähnlich sind die oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben wurden.
Gewisse Verbindungen der Formel IV und VIII sind neu. Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin Verbindungen der Formel XIV,
worin Z für Amino, geschütztes Am in oder eine Austrittsgruppe, z. B. Halogeno oder Sulfophenyloxy, steht und R1a für C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl steht.
In vivo hydrolysierbare Ester können in üblicher Weise dadurch hergestellt werden, daß man die Carboxy-Gruppe mit einem Alkohol umsetzt. Es ist allgemein bekannt, daß Gruppen R² und R³ in den Formeln VI bzw. IX in vivo hydrolysierbar sein können.
Pharmazeutisch zulässige Salze können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindungen der Formeln I mit der entsprechenden Säure in üblicherweise umsetzt. Wenn alternativ ein Hydrohalogenid-Salz gewünscht wird, dann kann dieses dadurch erhalten werden, daß man die freie Base mit einer stöchiometrischen Menge des entsprechenden Benzylhalogenids hydriert.
Die nachstehenden biologischen Testverfahren, Daten und Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Die thermogenetischen Effekte der Verbindungen der Formeln I können unter Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Standardtests demonstriert werden
a) Ratten werden in der Kälte adaptiert, indem sie 10 Tage in eine kalte Umgebung (4ºC) gebracht werden, um ihre Kapazität für Thermogenese zu erhöhen. Sie werden dann in ein thermoneutrale Umgebung (29ºC) gebracht. 3h später wird die Kerntemperatur gemessen, um eine Basislinienablesung zu bestimmen, und die Testverbindung wird subkutan oder oral als Lösung in der Suspension in einer 0,45%igen (G/V) wässerigen Natriumchlorid- Lösung, die 0,25 % (G/V) Polysorbat 80 enthält, verabreicht. 1 h später wird die Kerntemperatur wieder gemessen. Bei diesem Test wird eine Verbindung, die eine statistisch signifikante Erhöhung der Kerntemperatur von ungefähr 0,3ºC (oder mehr) bei einer subkutanen Dosis von 50 mg/kg (oder weniger) ergibt, als signifikant aktiv angesehen. Der Test dient als Modell für die gedrückte Thermogerese, die während einer Diät auftritt.
b) Ratten werden 4 Tage in der Kälte bei 40ºC adaptiert, um ihre Kapazität für Thermogenese zu erhöhen. Sie werden dann 2 Tage in eine warme Umgebung vor 23ºC gebracht. Am folgender Tag wird eine Testverbindung subkutan oder oral verabreicht, wie es bei (a) beschrieben ist. Die Tiere werden 1 h später getötet, und das interskapulare braune Fettgewebekisser (BAT) wird entfernt. BAT- Mitochondrien werden durch Differntialzentrifugation präpariert, und die GDP-Bindung als Maß der thermogenetischen Aktivierung bestimmt.(Holloway et al., International Journal of Obesity, 1984, 8, 295). Bei jedem Test wird ein Vergleich durchgeführt, wobei mit nur dem Lösungs-Suspersionsträger dosiert wird. Außerdem erfolgt eine positive Kontrolle mit einer Dosierung durch Isopreralin (als Sulfat) mit 1 mg/kg. Die Testverbindungen werden routinemäßig mit 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 und 10 mg/kg dosiert, und die Resultate werden ausgedrückt als der Effekt auf die GDP- Bindung, die durch Isoprenalin erzeugin wird. Aus diesen Resultaten wird durch eine lineare Regressionsanalyse eine Dosis (ED&sub5;&sub0;) errechnet, die nötig ist, 50 % des Isoprenalineffekts zu erzielen. Verbindungen werdenbei diesem Test als aktiv angesehen, wenn sie eine signifikante Erhöhung der GDP-Bindung im Verhältnis zu den Vergleichen ergeben. Dieser Test dient zur Anzeige, daß die beim Test (a) beobachteter thermogenetischen Effekte durch eine Zunahme des Effekts auf BAT und nicht durch irgendeinen nichtspezifischen oder toxischen Mechanismus vermittelt werden.
c) Ratten werden 2 Wochen in einer thermoreutralen Umgebung (29ºC) adaptiert, um ihr Vermögen für eine durch BAT vermittelte nicht-schauernde Thermogenese zu senken. Während der letzten 3 Tage werden die Tiere trainiert, einen Apparat zur nicht-invasiven Messung der Herzgeschwindigkeit über Fußpfotenelektroden zu bedienen, die mit einem ECG-Integrator verbunden sind, der eine kontinuierliche Ablesung der Herzgeschwindgkeit ergibt. Eine Testverbindung wird subkutan oder oral mit dem im Test (b) bestimmten ED&sub5;&sub0;-Wert verabfolgt, und die Herzgeschwindigkeit wird 15-30 min nach der Dosierung bestimmt. Das Verfahren wird dann in nachfolgenden Tests wiederholt, wobei steigende Vielfache des im Test (b) bestimmten ED&sub5;&sub0;-Werts verwendet werden, bis die Herzgeschwindigkeit (HR) 500 Schläge je min erreicht oder überschreitet, worauf die Dosis berechnet werden kann, die eine Herzgeschwindigkeit von 500 Schlägen pro min (D&sub5;&sub0;&sub0;-Dosis) ergibt.
Das Verhältnis von D&sub5;&sub0;&sub0; zu ED&sub5;&sub0; im Test (b) kann als Selektivitätsindex (SI) definiert werden und ergibt ein Maß für die Selektivität der Verbindung für BAT im Gegensatz zum kardiovaskularen System. Verbindungen werden als mit einer signifikanten Selektivität behaftet bezeichnet, wenn sie einen SI von > 1 besitzen. Nicht-selektive Verbindungen besitzen einen SI von < 1 (beispielsweise Isoprenalin = 0,06).
(d) Die Ratten werden 4 Tage bei 4ºC in der Kälte adaptiert, um ihre Kapazität für Thermogerese zu erhöhen. Sie werden dann 2 Tage in eine warme Umgebung mit 23ºC gebracht. Am folgenden Tag wird die metabolische Basalrate der Tiere unter Verwerdung eines Sauerstoffverbrauchsapparats mit Kreislauf der Type bestimmt, die von Arundel et al., 1984, J. Appl. Physiol. Respirat. Erviron. Exercise Physiol., 1984, 57, (5; 1591-1593, beschrieben ist. Die Ratten werd er dann (oral oder subkutan mit der Test verbindung mit ungefähr 10 mg/kg als Lösung oder Suspension in einer 0,45%igen G/V wässerigen Natriumchlorid-Lösung, die 0,25 % G/V Polysorbat 80 enthält, dosiert. Die metabolische Rate wird dann mindestens während 1 h nach der Dosierung bestimmt. Verbindungen werden bei diesen Tests als aktiv angesehen, wenn sie eine signifikante Zunahme der metabolischen Rate zu Vergleichstieren ergeben (Studentscher t-Test: p< 0,5) die nur mit dem Lösungs- oder Suspensionsträger dosiert wurden.
Bei den obigen Tests erzeugen die Verbindungen der Formel I im allgemeinen Effekte in der folgenden Größenordnung, ohne daß eine offenkundige Giftigkeit zu beobachten ist:
Test (a): Zunahme der Kerntemperatur um ungefähr 0,5ºC (oder mehr) im Anschluß an eine subkutane Dosierung von < 15 mgkg&supmin;¹.
Test (b): Subkutaner oder oraler ED&sub5;&sub0;-Wert für die GTP-Bindung in BAT-Mitochondrien von 0,01-10 mgkg&supmin;¹.
Test (c): SI von > 50.
Beispielsweise erzeugte die im folgenden Beispiel 5 beschriebene Verbindung die folgenden Effekte in den obigen Tests:
(b) subkutan (oral)ED&sub5;&sub0; 0,23 mgkg&supmin;¹;
(c) D&sub5;&sub0;&sub0;: > 23 mgkg&supmin;¹ (oral); SI > 100 (oral).
(d) 6,6 ml O&sub2; min &supmin;¹ kg0,75 bei 1 mgkg&supmin;¹ p.o.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin folgendes gilt, sofern nichts anderes angegeben ist:
a) die magnetischen Kernresonanz spektren (NMR) wurden bei 200 MHz in d&sub6;-Dimethylsulfoxid/d&sub4;-Essigsäure als Lösungsmittel bestimmt, sofern nichts anderes angegeben ist, wobei Tetramethylsilan (TMS) als innerer Standard verwendet wurde. Sie sind in delta- Werten (ppm) für Protonen relativ zu TMS ausgedrückt, wobei die üblichen Abkürzungen verwendet werden, um die Signaltypen zu beschreiben.
b) die Chromatografie wurde auf Merck Kieselgel (Art. 7736) (für Beispiel 1) oder Kieselgel (Art. 9385 230-400 Maschen) (für die Beispiele 2-13) ausgeführt. Das Kieselgel stammte von E. Merck, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland.
c) die Einstellung der pH-Werte erfolgte mit Hilfe von feuchtem Indikatorpapier.
d) die Eindampfungen wurden unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer ausgeführt.
e) die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.

Beispiel 1

4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy]phenylessigsäure

4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy]phenylacetamid (0,3 g) wurde auf einem Dampfbad 4h in 2N HCl (10 ml) erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde aus wässerigem Aceton kristallisiert, wobei 4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy]phenylessigsäure als Hydrochlorid (0,18 g), Fp 19ºC, erhalten wurde; Mikroanalyse: gefunden C 59,6; H 6,3; N 3,6; Cl 9,2 %; erforderlich für C&sub1;&sub9;H&sub2;4ClNO&sub5;: C 59,8; H 6,3; N 3,7; C 19,3 %; NMR 3,10 (dd,1H, ein H von -CH(OH)CH&sub2;NH) 3,20 (m,1H, das andere H von -CH(OH)CH&sub2;NH); 3,40 (t,2H,NHC &sub2;CH&sub2;) 3,51 (s,2H,CH&sub2;COOH); 4,00 (m,2H,OCH&sub2;CH(OH)-); 4,2-4,35 (m,3H,-CH(OH)- und -OCH&sub2;CH&sub2;-); 5,87 (d, 1H,OH); 6,95-730 (m,9H, aromatisches H); 8,7-9,3 (br,2H,NH&sub2;).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
Ein Gemisch von 4-(2-N-Benzylaminoethoxy)phenylacetamid (DE-OS 21 35 678) (3,38 g), Phenylglycidylether (1,79 g) und Ethanol (150 ml) wurde 18 h auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch trockene Blitzkolonnenchromatografie gereinigt. Elution mit 10 % Methanol in Dichloromethan ergab 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethoxy]phenylacetamid als Öl (4,98 g). Dieses wurde in Methanol (70 ml) und Essigsäure (30 ml) aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde in Gegenwart von 10 % G/G Palladium-auf-Holzkohle (0,5 g) bei ungefähr 20 bar und 60 ºC während 48 h hydriert. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, und das Fitrat wurde unter vermindertem Druck engedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Methanol aufgelöst und mit einer Lösung von Ether, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, erhitzt. Der ausgefallene Feststoff wurde aus Methanol kristallisiert, wobei 4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxyprooylamino)ethoxy]phenylacetamid-hydrochlorid (4,3 g), Fp 249ºC erhalten wurde; Microanalyse: gefunden C 60,0; H 6,6; N 7,4; Cl 0,3 %; erforderlich für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub4;: C 59,9; H 6,6; N 7,4; Cl 9,3 %

Beispiel 2

1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]propan-2-on

4-(2-Phthalimidoethoxy)phenylpropan-2-on (10 g) in Ethanol (40 ml) wurde bei 0ºC mit einer 40%igen (Gewicht) wässerigen Methylamin-Lösung (10 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser (20 ml) behandelt, und das Rühren wurde weitere 45 min fortgesetzt. Ethanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit 30%igem NaOH alkalisch gemacht. Wasser (100 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylaoetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, zur Trockne eingedampft und einer Chromatografie unterworfen, wobei Methanol:Ethylacetat (30:70) als Eluiermittel verwendet wurde.
Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, gesammelt, eingedampft und 3 h in Propan-1-ol (100 ml) mit einer equimolaren Menge von Phenylglycidylether erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde eine Chromatografie wie oben unterworfen, wobei 5 % Methanol in Dichloromethan als Eluiermittel verwendet wurde. Die entsprechende Fraktion wurde aus Ethanol kristallisiert. Es wurde 1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]-propan-2-on, Fp 105-106ºC, erhalten; Microanalyse: gefunden C 69,7; H 7,2; N 4,2 %; erforderlich für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub4; : C 70,0; H 7,3; N 4,1 % ; NMR (CDCl&sub3;) 2,13 (s,3H,CH&sub3;), 2,80- 3,10 (m,4H CH&sub2;NCH&sub2;), 3,62 (5,2H, CH&sub2;) 3,97-4,12 (r,5H, OC &sub2; C &sub2;O und C OH), 6,83-7,32 (m,9H, aromatisches H).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
Eine Lösung vor 4-Hydroxypherylpropan-2-on (22,5), N-(2-Hydroxyethyl)phthalimid (28,6 gl und Triphenylphosphin (38,5 g) in Tetrahydrofuran (1 l) wurde tropfenweise bei -5ºC mit Azodicarbonsäure- diethylester (23 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nicht bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und mit Ether (500 ml) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht bei 4ºC gerührt, und der Feststoff wurde gesammelt und aus Ethanol kristallisiert, wobei 4-(2-Phthalimidoethoxy)phenylpropan-2-on, Fp 116-117ºC, erhalten wurde; Microanalyse: gefunden C 70,5; H 5,4; N 4,4 %; erforderlich für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;NO&sub4;: C 70,6; H 5,2; N 4,3 %.

Beispiel 3

1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]propan-2-on

1-[4-((2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl)phenoxy]-2-(p-toluolsulfonyloxy)ethan (1 g) und 1-Phenoxy-3-aminopropan-2-ol (0,4 g) wurden 12 h in Dimethylsulfoxid (10 ml) auf 65ºC erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit eiskalter 2N HCl (50 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Ether (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit einem kleinen Volumen Aceton behandelt, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der in jeder Hinsicht mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch war.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 2-[4-[(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl]phenoxy]- ethanol (EP-A-70133) (30 g) in wasserfreiem Pyridin (500 ml) wurde bei 0ºC mit p-Toluolsulfonylchlorid (25 g) in Portionen be handelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 0ºC und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Teil des Pyridins wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Wasser (1,5 l) wurde zugegeben, worauf sich der Zusatz von ausreichend gesättigter Natriumcarbonat-Lösung anschloß, um den pH der Lösung auf annähernd 9 zu bringen. Das Gemisch wurde mit Ether (3 x 500 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit NHCl (100 ml) und mit gesättigter wässieriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (mehrere Male) gewaschen, bis die Extrakte alkalisch waren. Die Etherlösung wurde getrocknet und zur Trookne eingedampft, wobei 1-[4-((2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) methyl)phenoxy]-2-(p-toluolsulfonyloxy)ethan, Fp 80ºC (aus Ethanol), erhalten wurde Microanalyse: gefunden: C 61,0; H 6,1 %; erforderlich für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;O&sub6;S: C 61,2; H 6,1 %.

Beispiel 4

1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]butan-2-on,

1-[2-(4-(2-Ethyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)phenoxy)ethylamino]- 3-phenoxypropan-2-ol (2,0 g) in einem Gemisch aus Methanol (38 ml) und konzentrierter Salzsäure (38 ml) wurde 1 1/2h bei 65ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in Wasser (120 ml) geschüttet, mit Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (2 x 50 ml) gewaschen und getrocknet, und das Lösungs mittel wurde unter vermindertem Druck entfeirt. Der zurückbleibende Feststoff wurde in das Hydrochlorid überführt, und das Salz wurde aus Ethanol kristallisiert, wobei weiße Kristalle der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids (1,70 g), Fp 167-169ºC, erhalten wurden; Microanalyse: gefunden C 63,9; H 7,2; N 3,4 %; erforderlich für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub8;ClNO&sub4;, C 64,0; H 7,1; N 3,6 %; NMR 0,93 (t,3H,COCH&sub2;C &sub3;), 2,48 (q, 2 H,COC &sub2;CH&sub3;), 3,06-3,47 (m,4H,C &sub2;NHC &sub2;), 3,68 (s,2H, ArC &sub2;CO), 3,92-4,08 (m,2H,PhOC &sub2;CH), 4,22-4,38 (m,3H C OH und CH&sub2;C &sub2;OAr), 5,88-7,35 (m,9H, aromatisches H).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
a) 1-(4-Hydroxyphenyl)butan-2-on wurde durch Einwirkung von Diethylcadmium auf 4-Methoxyphenyl acetylchlorid in Toluol und anschließende Demethylierung in einem Gemisch aus Bromwasserstoffsäure und Essigsäure hergestellt, wie es von W. R. Biggerstaff et al., J. Med. Chem. 1964, 7, 110-113, beschrieben wurde.
b) eine Lösung vor 1-(4-Hydroxyphenyl)butan-2-on (10,0 g) 1,2-Ethandiol (7,5 ml) und p-Toluolsulfonsäure (100 mg) in Toluol (200 ml) wurde in einem Dean-Stark-Apparat 2h unter einer Argon atmosphäre gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 5%iger wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung (150 ml), dann mit Wasser (2 x 100 ml) und schließlich mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet. Das Toluol wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das zurückgebliebende Öl wurde mit Hexan trituriert, wobei ein hellbrauner Feststoff erhalten wurde, der aus Toluol kristallisiert wurde. Dabei wurde 4-[(2-Ethyl-1,3-dioxolan- 2-yl)methyl]phenol in Form weißer Kristalle (10,2 g,), Fp 88-90ºC, erhalten; Microanalyse gefunden C 69,3; H 7,8 %, erforderlich für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;O&sub3;: C 69,2; H 7,7 %.
c) Azodicarbonsäure-diethylester (9,7 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-[(2-Ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)- methyl]phenol (10,0 g), N-t-Butoxycarbonylaminoethanol (13,3 g) und Triphenylphosphin (16,3 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) bei Eisbadtemperatur unter Argon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 64h bei 20ºC stehen gelassen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Ether (600 ml) aufgelöst, und die etherische Lösung wurde mit 2N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (2 x 150 ml), Wasser (2 x 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die wässerigen Waschflüssigkeiten wurden ihrerseits mit Ether (100 ml) extrahiert. Die etherischen Lösungen wurden vereinigt und getrocknet, und der Ether wurde unter vermindert em Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie gereinigt, wobei 35 % Ethylacetat in Hexan als Eluiermittel verwendet wurde. Vereinigung der entsprechenden Fraktionen und Kristallisation aus Hexan ergaben 1-t-Butoxycarbonylamino-2-[4-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl]- phenoxy-ethan in Form weißer Kristalle (11,1 g), Fp 64-66ºC; Microanalyse: gefunden C 65,4; H 8.0; N 4,2 %; erforderlich für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;NO&sub5;: C 65,0; H 8,3; N 4,0 %.
d) Das Produkt von c) oben (11,0 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,50 g einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) in trockenem Dimethylformamid (220 ml) unter Argon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 1/2 h bei 50ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, Phenylglycidylether (4,3 ml) wurde zugegeben, und das Reaktions gemisch wurde dann 1 3/4h bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Wasser (2,1 l) geschüttet, und das Produkt wurde in Ethylacetat (400 ml, 250 ml, 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (500 ml) gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie gereinigt wobei 60 % Ethylacetat in Hexan als Eluiermittel verwendet wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Hexan trituriert wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Cyclohexan kristallisiert wurde. Es wurde 3-[2-(4-(2-Ethyl-1,3-dioxolan-2-yl- methyl)phenoxy)ethyl]-5-(phenoxymethyl)oxazolidin-2-on in Form weißer Kristalle (4,0 g), Fp 88-90ºC, erhalten; Microanalyse: gefunden 0 67,4; H 7,0; N 3,2 %; erforderlich für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;NO&sub6;: C 67,4; H 6,8; N 3,3 %.
e) Eine Lösung des Produkts von d) oben (4,0 g) in einem Gemisch aus 2N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (12 ml) und Ethanol (60 ml) wurde 8h unter Argon auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Wasser (100 ml geschüttet, und das Produkt wurde in Dichloromethan (3 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde mit Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck erntfernt. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Ethanol kristallisiert, wobei 1-[2-(4-(2-Ethyl- 1,3-dioxolan-2-ylmethl)phenoxy)ethylamino]-3-phenoxypropan- 2-ol in Form weißer Kristalle (3,0 g), Fp 101-103ºC, erhalten wurde; Microanalyse: gefunden C 69,1 H 7,8; N 3,4 %; erforderlich für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;NO&sub5;: C 68,8; H 7,7; N 3,5 %.

Beispiele 5 und 6

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen in Form des Hydrochlorid-Salzes aus 1-(4-Hydroxyphenyl)pentan-2-on bzw. 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-methytbutan-2-on erhalten. Beispiel Fp (Lösungsmittel) Microanalyse/NMR (Ethanol) gefunden: erforderlich für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;ClNO&sub4;: aromatisches H Beispiel Fp(Lösungsmittel) Microanalyse/NMR (Ethanol) gefunden: erforderlich für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;ClNO&sub4;: aromatisches H
Aus Gründen der Zweckmäßigkeit ist nachstehend das Schema für die Herstellung der Verbindungen der Beispiele 4-6 (R ist Ethyl, N-Propyl oder Isopropyl) angegeben. Schema 1

Anmerkungen zum Schema:

A. 1-(4-Hydroxyphenyl)pentan-2-on (Verbindung(1):

R = -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;) wurde wie folgt hergestellt:
1-Bromopropan (33,2 ml) wurde in wasserfreiem Ether (100 ml) tropfenweise während 30 min zu einer gerührten Suspension vor Lithiumspänen (6,0 g; 0,86 Grammatome) in Ether (150 ml) unter Argon zugegeben, wobei die Innentemperatur auf 0º bis -10ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 1/2 h bei 0º bis 5ºC gerührt und dann zu einer gerührten Lösung von 4-Hydroxyphenylessigsäure (5,6 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) bei 0º bis 10ºC unter Argon zugegeben, wobei das nichtumgesetzte Lithium zurückgelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 40h bei 22ºC gerürht und dann in einem Eisbad abgekühlt, worauf Chlorotrimethylsilan (50 ml) während 15 min zugegeben wurde. Die Temperatur wurde auf 22ºC steigen gelassen, das Reaktionsgemisch wurde in 1N Salzsäure (600 ml) geschüttet und 1/2 h gerührt. Das Produkt wurde in Ethylacetat(3 x 200 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung (2 x 300 ml) und dann mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Verfahren wurde dreimal im gleichen Maßstab wiederholt, und das vereinigte rohe Keton wurde durch Chromatografie gereinigt, wobei 22 % Ethylacetat in Hexan als Eluiermittel verwendet wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden veneinigt und eingedampft, wobei 1-(4-Hydroxyphenyl)pentan-2-on (3,4 g) als gelbes Öl erhalten wurde. (Ein ähnliches Verfahren zur Herstellung von Methylketonen ist wurde vor G. M. Rubottom und Chong-Wan Kim, J. O. C. 1983, 48, 1550-1552 beschrieben.)

B. 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-methylbutan-2-on (Verbindung(1):

R = -CH(CH&sub3;)&sub2;) wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von Isopropylmagnesiumbromid (hergestellt aus Magnesium (1,75 g) und 2-Brominpropan (8,9 g)) in trcckenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise während 30 min zu einer gerührten Lösung von 4-Methoxyphenylacetylchlorid (26,6 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) unter Argon zugegeben, wobei die Innentemperatur auf -65 bis -70ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 h auf 20ºC erwärmen gelassen und dann in Wasser (150 ml) geschüttet. Das Produkt wurde in Ether (2 x 70 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit 1N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (2 x 70 ml) und Kochsalzlösung (70 ml) gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verminderten Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie gereinigt, wobei 10 % Ethylacetat in Hexan als Eluiermittel verwendet wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methylbutan-2-on (2,5 g) als Öl erhalten wurde.
1-(4-Methoxyphenyl)-3-methylbutan-2-on (10,2 g) wurde zu einer gerührten Schmelze von Pyridin-hydrochlorid (36 ml) bei 140ºC unter Argon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2h auf 220ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, Wasser (400 ml) wurde zugegeben,und das Produkt wurde in Ether (3 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden in Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Chromatografie gereinigt, wobei 25 % Ethylacetat in Hexan als Eluiermittel verwendet wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, wobei 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-methylbutan-2-on (7,9 g) als Öl erhalten wurde. C. Physikalische Daten für Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Beispiele 5 und 6. Beispiel Fp (Lösungsmittel) Microanalyse Verbindung Öl (Cyclohexan) (Ethanol) gefunden erforderlich für Beispiel Fp (Lösungsmittel) Microanalyse Verbindung (Cyclohexan) (Toluol) (Ethanol) gefunden erforderlich für

Beispiel 7

1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]butan-2-on

Eine Lösung vor 3-[2-(4-(2-Oxobutyl)phenoxy)ethyl]-5-(phenoxymethyl)oxazolidin-2-on (200 mg) in heißem Ethanol (4 ml) wurde mit 2N wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (0,75 ml) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Wasser (20 ml) geschüttet, und das Produkt wurde in Dichloromethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die Dichloromethanextrakte wurde mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Ethanol kristallisiert, wobei die Titelverbindung in Form des Hydrochlorids (150 mg), Fp 166-8ºC, erhalten wurde.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
a) Eine Lösung von N-t-Butoxycarbonylaminoethanol (2,0 g), Dihydropyran (1,7 ml) und Pyridin-p-toluolsulfonat (310 mg) in wasserfreien Dichloromethan (90 ml) wurde 2 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt. Ether (150 ml) wurde zugegeben, die Lösung wurde mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2-(2-(N-t-Butoxycarbonylamino)ethoxy)tetrahydropyran (3,0 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
b) Das Produkt von a) oben (2,9 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (570 mg einer 50%igen Dispersion in Mineralöl, 0,012 Mol) in wasserfreiem Dimethylformamid (100 ml) unter Argon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann noch 1 1/2 h bei 55ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, Phenylglycidylether (1,6 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann 2 1/2h bei 20ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (500 ml) geschüttet, und das Produkt wurde in Ethylacetat (350 ml, 100 ml, 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Chromatografie unterworfen, wobei 60 % Ethylacetat in Hexan als Eluiermittel verwendet wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt wobei 5-Phenoxymethyl-3-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl)oxazolidin- 2-on (1,0 g) Fp 78-80ºC (Cyclohexan), erhalten wurde; Microanalyse: gefunden 0 63,3; H 7,2; N 4,3 %; erforderlich für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub5;: C 63,6; H 7,2; H 4,4 %.
c) Eine Lösung des Produkts von b) oben (0,88 g) und Pyridin- p-toluolsulfonat (70 mg) in einem Gemisch aus Wasser (1,0 ml) und Ethanol (24 ml) wurde 4h bei 65ºC gerührt. Ethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (30 ml) und Ethylacetat (30 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde erneut in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Triturierung des Rückstands mit Ether und anschließende Kristallisation aus Propan-2-ol ergaben 5-Phenoxymethyl-3-(2-hydroxyethyl)oxazolidin-2-on (0,52 g), Fp 89-91ºC; Microanalyse: gefunden C 60,8; H 6,3; N 5,8 %; erforderlich für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;NO&sub4;: C 60,8; H 6,3; N 5,9 %.
d) Azodicarbonsäure-diethylester (0,33 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Hydroxyphenyl)butan-2-on (0,35 g), einem Teil des obigen Produkts von c) (0,50 g) und Triphenylphosphin (0,55 g in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) bei Eisbadtemperatur unter Argon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 100 h bei 20 ºC stehen gelassen, worauf dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, und die Lösung wurde mit 1,2 Dicarbethoxyhydrazin geimpft. Die Lösung wurde 2 h stehen gelassen, der Feststoff wurde gesammelt, und das Filtrat wurde einer Chromatografie unterworfen, wobei 50 % Ethylacetat in Hexan als Eluiermittel verwendet wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Cyclohexan kristallisiert, wobei 3-[2-(4-(2-Oxobutyl)phenoxy)ethyl]-5-(phenoxymethyl)- oxazolidin-2-on (280 mg), Fa 67-69ºC, erhalten wurde; Microanalyse: gefunden C 68,9; H 6,6; N 3,7 %; erforderlich für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;NO&sub5;: C 68,9; H 6,5; N 3,7

Beispiele 8 - 12

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 wurden die folgenden Verbindungen als Hydrochlorid-Salze aus 1-(4-Hydroxyphenyl)hexan- 2-on, 1-(4-Hydroxyphenyl)-4-methylpentan-2-on, 1-(4-Hydroxyphenyl)heptan-2-on, 1-(4-Hydroxyphenyl)octan-2-on bzw. 1-(4-Hydroxyphenyl)nonan-2-on hergestellt. Beispiel Fp (Lösungsmittel) Microanalyse/NMR (Ethanol) gefunden: erforderlich für Sextett Quintett aromatisches H Beispiel Fp (Lösungsmittel) Microanalyse/NMR (Ethanol) gefunden: erforderlich für Quintett aromatisches H Beispiel Fp (Lösungsmittel) Microanalyse/NMR (Ethanol) gefunden: erforderlich für Quintett aromatisches H
Der Zweckmäßigkeit halber ist das Schema für die Herstellung der Verbindungen der Beispiele 7-12 weiter unten angegeben (wobei R für Ethyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl steht). Schema 2

Anmerkungen zum Schema 2

D. In ähnlicher Weise wie es bei Anmenkung A zum Schema 1 beschrieben ist, wurde 1-(4-Hydroxyphenyl)hexan-2-on aus im Handel verfügbarem n-Butyllithium hergestellt.
E. In ähnlicher Weise wie es bei Anmenkung B zum Schema 1 beschrieben ist, wurden 1-(4-Hydroxyphenyl)-4-methyl- pentan-2-on, 1-(4-Hydroxyphenyl)heptan-2-on, 1-(4-Hydroxyphenyl)octan-2-on und 1-(4-Hydroxyphenyl)nonan-2-on aus dem entsprechender Alkylbromid hergestellt.
F. Physikalische Daten für Zwischenprodukte bei der Herstellung den Verbindungen den Beispiele 8-12 sind nachstehend angegeben: Beispiel Fp (Lösungsmittel) Microanalyse Verbindung Öl (Cyclohexan) (Ethylacetat/cyclohexan) gefunden erforderlich für Beispiel 12 Verbindung (Cyolohexan) (Ethylacetat/cyclohexan) gefunden erforderlich für

Beispiel 13

(S)-1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]- pentan-2-on

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 wurde (S)-5-Phenoxymethyl-3-(2-hydroxyethyl)oxazolidin-2-on mit 1-(4-Hydroxyphenyl)pentan-2-on umgesetzt, wobei (S)-3-[2-(4-(2-Oxopentyl)phenoxy)ethyl]-5-(phenoxymethyl)- oxazolidin-2-on erhalten wurde, die zur Titelverbindung in Form des Hydrochlorids hydrolysiert wurde, Fp 166-7ºC (Ethanol); [α]D28 = -11,3º (c = 1,0, Methanol); Microanalyse: gefunden C 64,9; H 7,5; N 3,7 %; erforderlich für O&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;ClNO&sub4;: C 64,8; H 7,4; N 3,4 %; NMR (DMSO-d&sub6;) 0,82 (t,3H,CH&sub2;CH&sub2;C &sub3;); 1,49 (Sextett 2H, CH&sub2;C &sub2;CH&sub3;); 2,44 (t,2H, C &sub2;CH&sub2;CH&sub3;); 3,20- 3,48 (m,4H,C &sub2;NHC &sub2;); 3,66 (s,2H, ArC &sub2;CO); 3,92-4,07 (m,2H PhOC &sub2;CH); 4,22-4,38 (m, 3H, C OH und CH&sub2;C &sub2;OAr); 5,90 (1H, OH); 6,90-7,34 (m,9H, aromatisches H); 9,13 und 9,35 (2H, NH&sub2;&spplus;).
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
a) (S)-5-Pheroxymethyloxazolidin-2-on wurde aus (S)-Phenylglycidylethen und Harnstoff unter Verwendung des Verfahrens hergestellt, das von W. J. Kauffman und J. E . Herweh, J. Org. Chem. 1972, 37, 1842-1845, beschrieben ist.
b) Natriumhydrid (2,2 g einer 50%igen Dispersion in Mineralöl wurde zu einer genührten Lösung von 2-Bromoethylacetat (5 ml) und (S)-5-Phenoxymethyloxazinlidin-2-on (8,0 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (150 ml) unten Argon bei 20ºC zugegeben. Nachdem das Schäumen aufgehört hatte, wurde das Reaktionsgemisch 2h auf 45-50ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in Wasser (750 ml) geschüttet, und das Produkt wurde in Ethylacetat (3 x 400 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (300 ml) gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Den Rückstand wurde einer Chromatografie unterworfen, wobei Ethylacetat in Hexan als Eluiermittel verwendet wurde (Gradientenelution: 60-70 % Ethylacetat). Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, wobei
(S)-5-Phenoxymethyl-3-(2-acetoxyethyl)oxazolidin-2-on (4,6 g) erhalten wurde.
c) Eine Lösung des Produkts von b) oben (4,5 g) und Natriummethoxid (1,0 g) in Methanol (50 ml) wurde 1 h bei 20ºC gerührt. Methanol wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer Chromatografie unterworfen, wobei 2 % Methanol in Dichloromethan als Eluiermittel verwendet wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, wobei (S)-5-Phenoxymethyl-3-(2-hydroxyethyl)oxazolidin-2-on (2,2 g) erhalten wurde.

Claims

1. Verbindungen der Formel I

worin R¹ für Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl steht, sowie die in vivo hydrolysierbaren Ester und pharmazeutisch zulässigen Salze davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ für Hydroxy steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R¹ für Methyl, Ethyi n-Propyl, Isobutyl, n-Butyl oder n-Hexyl steht.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy]phenylessigsäure und (S)-4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy]phenylessigsäure.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]propan-2-on, (S)-1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]propan-2-on, (S)-1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]butan-2-on, 1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]pentan-2-on, (S)-1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]pentan-2-on, 1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)pheny]-3-methylbutan-2-on, 1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyiamino)ethoxy)phenyl]hexan-2-on, 1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl-4-methylpentan-2-on, 1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]heptan-2-on, 1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethoxy)phenyl]octan-2-on und 1-[4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylaminin)ethoxy)phenyl]nonan-2-on.

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, welche an der Gruppe -CH(OH)- die absolute (S)-Konfiguration aufweisen.

8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung nach einem den Ansprüche 1 bis 6 sowie einen pharmazeutisch zulässigen Träger enthalter.

9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung nach Anspruch 7 sowie einen pharmazeutisch zulässigen Trägen enthalten.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder pharmazeutisch zulässigen Salzes davon nach Anspruch 1, bei welchem

a) eine Verbindung der Formel II oder der Formel III

mit einen Verbindung den Formel IV

umgesetzt wird, wobei R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Austrittsgruppe steht; oder

b) eine Verbindung den Formel V

hydrolysiert wird, wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt; oder

c) für Verbindungen der Formel I, worin R¹ für Hydroxy steht, eine Verbindung der Formel VI

hydrolisiert wird, wobei R² für eine hydrolysierbare Gruppe steht; oder

d) eine Verbindung der Formel VII

mit einen Verbindung der Formel VIII

umgesetzt wird, wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und L' für eine Austrittsgruppe steht; oder

e) eine Verbindung der Formel IX

worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R³ für ein geschütztes Derivat von -COR¹ steht, von den Schutzgruppe befreit wird;

und hierauf gegebenenfalls ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz hergestellt wird.

11. Verbindungen der Formel VI

worin R² für eine hydrolysierbare Gruppe steht.

12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin R² für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Amino (-NH&sub2;) steht.

13. Verbindungen der Formel V

oder der Formel IX

worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R³ für ein geschütztes Derivat von -OOR¹ steht.

14. Verbindungen den Formel XIV

worin Z für Amino, geschütztes Amino oder eine Austrittsgruppe, wie z. B. Halogeno oder Sulfophenyloxy, steht und R1a für C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl steht, mit der Maßgabe, daß, wenn R1a für Methyl steht, Z nicht Amino oder geschütztes Amino bedeutet.