JPH03506037A

JPH03506037A - 化合物

Info

Publication number: JPH03506037A
Application number: JP2506670A
Authority: JP
Inventors: ハウ、ラルフ; レ　カウント，デイビッド　ジェイムズ; ラオ、バルバー　シング
Original assignee: インペリアル　ケミカル　インダストリーズ　ピー　エルシー
Priority date: 1989-05-05
Filing date: 1990-04-30
Publication date: 1991-12-26
Also published as: KR920701123A; ZW6790A1; HU903384D0; IE901438L; PT93954A; GR900100332A; WO1990013535A1; NZ233425A; GR1001610B; FI910059A7; DE69006178T2; CN1047857A; DD300542A5; NO910033L; MW4190A1; EP0426804A1; AU622027B2; BG93509A; ATE100439T1; GB8910374D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】化合物本発明は、２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロとルアミノ化合物、および特にフェニルアセチル基およびその誘導形を有するこのような化合物に関する。さらに本発明は、その製造方法およびそれを製造するための中間体、および治療法における用途、およびそれを含有する医薬に関する０本発明の化合物を温血動物に投与することにより発熱効果が起こる、つまりこの発熱は刺激性であり、この化合物の投与は、肥満およびそれに関連する症状、たとえば完全に発病した糖原病に関連する肥満において使用される。

英国特許第１２４５１４８号明細書の請求項にはには、一般式：し式中、Ｒａは水素、ハロゲン、または低級アルキル、フェニル、低級アルコキシまたは低級アルキル基により置換されたフェニルを表し、Ｒｂ水素または２個までのハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシ置換基を表し、ＲＣは電子求引性の極性置換基を表し５これはカルボキン、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、低級アルカノイル、カルバモイル、スルホ、スルフィノ、アルコキシスルホニル、アルコキシスルフィニル、スルファモイル、シアノ、アジド、ニトロまたはトリフルオロメチル、またはメチレンまたはエチレン基によりフェニル環から分離した基を表し、ＲｄおよびＲはそれぞれ水素または低級アルキル基を表し、Ｒは水素または低級アルキル、アルコキシまたはベンジル基を表し、ベンゼン環へおよびＢの一方は、場合によりさらに−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ１（−ＣＨ −ラジカルにより置換され、ナフチル基を形成していてもよく、Ｘは酸素または硫黄を表し、Ｙは酸素、硫黄またはスルフィニル、スルホニルまたはイミノ基を表しかつｎはｌ、２または３を表すか、または、Ｙは直接結合を表し、ｎは０．１．２．３または４を表し、その際、用語「低級」とは４個までの炭素１子の意味であるコで示される化合物が記載されている。

このような化合物は、アドレナリン性β−受容体を遮断する能力を宵すると記載されており、かつ心臓疾患、たとえば狭心症および不整脈の治療または予防において、および高血圧症において有効であると記載されている。生物学的データは、前記明細書の請求項の多様な化合物の心臓効果を挙げて報告している。

ところで、前記一般式に関する一部の種類の化合物が、意想外に、投与の際に比較的少ない副作用しか引き起こさず著しい発熱効果を生じさせることが見出された。心臓の副作用がない発熱効果の選択性は、たとえば肥満およびそれに関係する症状の治療において有効である治療剤のための重要な必要条件である。

本発明により、式１：口式中、Ｒ１は水素またはＣ，〜Ｃ７゜アルキルを表す］で示される化合物またはその生体内で加水分解可能なエステルまたはその薬理学的に認容性の塩が提供された。

一実施態様において、Ｒ１はヒドロキシを表す。もう一つの実施懇様において、Ｃ１〜ＣＩＯアルキル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−へブチルを表す、有利に、Ｒ１は０１〜Ｃ（アルキルたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｎ−ヘキシルを表す。

式１の化合物は塩基性であり、その遊離塩の形または薬理学的に認容性の塩の形で単離し、使用することができる。さらに、Ｒ１がヒドロキシを表す化合物は両性であり、両性イオン形で、または薬理学的に認容性の酸付加塩として、または薬理学的に認容性のカチオンを供与する塩基との塩として使用することができる。薬理学的に認容性の酸付加塩の有利な例は、たとえば無機酸との塩、たとえばコハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、漕石酸塩、シュウ酸塩および酸性の水溶性ポリマーから誘導される塩が挙げられる。薬理学的に認容性のカチオンを供与する塩基との塩の例は、たとえば、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩、およびアンモニウム塩およびトリエタノールアミンのような適当な有機塩基との塩である。

生体内で加水分解可能なエステルは、カルボキシ基（−Ｃｏｏｌ（）および／またはヒドロキシ基（−ＯＨ）のところで形成される。生体内で加水分解可能なエステルは、ヒトまたは動物の体内での加水分解により、元のヒドロキシ化合物を製造するような薬理学的に認容性のエステルである。このようなエステルは、たとえば静脈内での実験動物へ実験化合物を投与し、引き続き実験動物の体液を調べるすることにより確認することができる。カルボキシに対する適当な生体内で加水分解可能なエステルは、Ｃ，−Ｃ，アルキルエステルである。

ヒドロキシに対する適当な生体内で加水分解可能なエステルは０１〜Ｃ，アルコキシエステルである。

式１の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含有し、場合により活性鏡像体または場合により不活性ラセミ体が存在してもよい０本発明には、治療酌量で投与する場合、温血動物における発熱効果が生じる鏡像体、ラセミ体および／またはく２個以上の不斉炭素原子が存在する場合に）ジアステレオマーが含まれ、これは化学的方法において、たとえばラセミ分割により、または立体特異合成により、個々の鏡像体をどのように製造するか、およびたとえば後述する標準試験を用いて、発熱特性をどのように測定するかは公知である。

本発明の化合物は、−ＣＨ（ＯＨ）−基で（Ｓ）絶対配置の形で製造され（Ｃａｂｎ−Ｐｒｅｌｏｇ−１ｎｇｏｌｄの規則）、これは一般に、この糧の化合物において、左旋性光学活性形（−）に相当する。

本発明の有利な化合物は次のものである。

４−　［：２−　（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロとルアミノ）エトキシコフェニル酢酸（Ｓ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロとルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸１−　［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビルアミノ）エトキシ）フェニル］プロパンー２−オン（Ｓ）−１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビルアミノ）エトキシ）フェニル］プロパンー２−オン１−口４−　（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビルアミノ〉エトキシ）フェニルコブタン−２−オン（Ｓ）−１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロとルアミノ）エトキシ）フェニルコブタン−２−オン１−　［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロとルアミノ）エトキシ）フェニルコベンタンー２−オン（Ｓ）−１−口４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロとルアミノ）エトキシ）フェニル〕ペンタンー２−オン１−　［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロとルアミノ）エトキシ）フェニルツー３−メチルブタン−２−オンｌ−口４−　（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロとルアミノ）エトキシ）フェニルコムキサン−２−オン１、−　Ｃ４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビルアミノ）エトキシ）フェニルツー４−メチルペンタン−２−オン１−　［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノコエトキシ）フ二ニルコへブタン−２−オン１−　Ｃ４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミン）エトキシ）フェニルコオクタンー２−オンおよび１−　［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロとルアミノ）エトキシ）フェニルコノチン−２−オン。

本発明の化合物または生体内で加水分解可能なそのエステルまたは薬理学的に認容性のその塩を、ヒトを含めた温血動物の治療、特に肥満の治療に対して使用するために、通常これは調剤学的組成物として標準の調剤学的実施に従って処方される。

そのため、本発明のもう一つの実施態様において、式１の化合物または生体内で加水分解可能なそのエステルまたは薬理学的に認容性のその塩および薬理学的に認容性の担持剤からなる調剤学的な組成物を提供することである。

本発明のこの調剤学的組成物はたとえば標準方法で経口または腸管外投与により投与することができる。

このような目的のために、それらは公知の方法でた問えば錠剤、カプセル剤、１剤、パウダー、水性または油性の溶液または＠濁液の形に調製することができる。

一般に、経口投与用の組成物が有利である。

この組成物は、標準の付形剤を用いておよび公知の方法で得ることができる１錠剤またはカプセル剤のような単位投与形は、通常たとえば、活性成分０．１〜２５０ｍｇを含有する。この組成物は、肥満およびそれに関する症状の治療において使用するために公知の他の活性成分、たとえば食欲減退剤、ビタミン剤および血糖減少剤を含有しても良い。

本発明のもう一つの実施態様において、式１の化合物は、経口投与のために、持続的に（または遅延して）放出する組成物の形で、たとえば不溶性または膨潤性の高分子充填剤を含有するマトリックス錠剤調製剤または被覆扁球調製剤の形に調製される。

ヒトを含めた温血動物において、発熱効果を生じさせるために、式Ｉの化合物または生体内で加水分解可能なこのエステルまたは薬理学的に認容性のこの塩を使用した場合、必要に応じて単一投与または分割投与で、通常の０．００２〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内で、有利に０．０２〜Ｌｏｎｇ／ｋｇの範囲内で毎日投与する程度で投与される。しかし、当業者にとって、この投与量は治療する症状の重さ、患者の年齢および性に依存して、および公知の医学的原則に従って、必要に応じて変えることができる。

さらに、本発明の化合物は、トリグリシドレベルおよびコレステロールレベルを低下させ、高密度リポタンパク質を高め、このためこのような低下（および向上）が有効であるような医学的症状に使用される。このように、前ε化合物は、過トリグリセリド症、過コレステロール症および低ＨＤＬ　（高密度リポタンパク質）レベルの治療において、さらに、たとえば症冠状動脈、脳血管および末梢血管の動脈硬化、心臓血管症およびそれに関する症状に使用することができる。

従って、本発明のもう一つの実施１１１様において、式Ｉの化合物または生体内で加水分解するこのエステルまたは薬理学的に認容性のこの塩の治療的な作用量を、治療が必要な動物に投与することにより、トリグリセリドおよび／またはコレステロールレベルを低め、および／または高密度リポタンパク賀レベルの高める方法を提供することである。本発明のもう一つの実施態様において、治療は必要な動物に、式１の化合物または生体内で加水分解するそのエステルまたは薬理学的に認容性のその塩の治療的な作用量を投与することにより、動脈硬化を治療する方法を提供することである。

これらの成分は処方され、発熱効果を生じさせるために前記したと同様の一般的方法で投与される。これらは動呪硬化およびこれに関する症状の治療において使用される公知の活性成分、たとえばフィグレーテス（ｆｉｂｒａｔｅｓ）　、たとえばコツイブ１ノーテス（ｃｏｆｉｂｒａｔｅｓ）、ヘザフイブレ・−テス（１）ｅｚａｆ　１ｂｒａｔｅｓ　）およびゲムフイブロジル（ｇＩ！ｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）　　；コレステロール生合成の阻害剤、たとえばＨＭＧ−Ｃｏ＾レダクターゼ阻害剤たとえばロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）　、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）およびブラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔ）ｎ）；コレステロール吸着の阻害剤たとえばβ−シトステロール（β−５ｉｔｏｓｔｅｒｏｌ　）および（アシルＣｏＡコレステロールアシルトラノスフェラーゼ）明言剤、たとえばメリナミド（ｍｅｌｉｎａｍｉｄｅ）　　：アニオン交換樹脂たとえばコレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）　、コレステロール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ　）または架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩；ビタミンＥ；およびチロミメチクス（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）を倉荷しても良い。

本発明のもう一つの実施ｍｓにおいて、次の工程よりなる式Ｉの化合物または生体内で加水分解可能なそのエステルまたは薬理学的に認容性のその塩の製造方法を提供することである：ａ）式］または弐ｍの化合物：を式■の化合物：（式中Ｒ１は前記したものを表し、Ｌは脱離可能基を表す）と反応させるか、またはｂ）式Ｖの化合物】（式中Ｒ’は前記したものを表す）を加水分解するか、またはＣ）Ｒ’がヒドロキシを表す式■の化合物のために、式■の化合物：（式中Ｒ２は加水分解可能基を表す）を加水分解するか、またはｄ）式■の化合物：を式■の化合物：（式中Ｒ１は前記したものを表し、Ｌ′は脱離可能基を表す）と反応させるか、またはｅ）式■の化合物・（式中Ｒ′は基ニーＣＯＲ’の保護した誘導形を表す）を脱プロトン化し；その後、必要な場合に、生体内で加水分解可能なエステルまたは薬理学的に認容性の塩にする。

式■または弐ｍの化合物と、式■の化合物との反応は、適当な溶剤、たとえばアルコール、たとえばエタノールまたはプロパン−２−オールの存在で、たとえば１０℃〜１１０℃の範囲の温度で、たいていは反応混合物の沸点付近で実施することができる０式■の化合物において、Ｌはたとえばハロゲン、たとえばクロロまたはブロモまたはスルホニルオキシ、たとえばトルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシである。

弐■の化合物は、当業者が公知の通常の方法で製造される。たとえば、これは、一般に化合物Ｘ：ＮＥ！２ＣＥＩ２Ｃ１１２０ＥＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）を式夏；の化合物と反応させるとこにより製造することができる。

たとえば、この反応は、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンを用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いて実施することができる。望ましくは、アミノ官能基（および存在する場合に、カルボキシ官能基）はこの反応の間に製造され、引き続ぎ通常の方法で脱保護される。アミノ官能基の適当な保護基の例は、フタロイルおおよびｔ−ブトキシカルボニルである。

弐亘の化合物は後述する例記載した方法により製造することができる。

式Ｖの化合物は、β−ブロッカ−技術において公知の条件下で加水分解して、たとえば適当なよう在中でのアルカリ性加水分解により弐工の化合物にする。

式Ｖの化合物は、式■の化合物を弐亘：（式中Ｒ４は基ニーＣ）［、Ｃ）１．０）１を表す）の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、通常の方法で、たとえば式Ｘおよび弐累の化合物の反応と同様の方法により実施することができる。もう一つの方法で、式Ｖの化合物は、弐店（式中Ｒ１は水素を表す）の化合物を、前記したような式■の化合物と反応させることにより製造することができる。さらにもう一つの方法において、式Ｖの化合物は、式にの化合物を式ｘｍ：（式中、Ｒ１は前記したものを表し、Ｒ’Ｏ−は脱離基を表し、たとえばＲ″０ −はＣ３〜Ｃ，アルコキシを表す）の化合物と反応させることにより製造することができる。

Ｒ４は一〇ｌ（、ＣＦＩＩ　Ｏ）［を表す弐πの化合物は、たとえば式■の化合物を、式Ｘ（その際ヒドロキシ基は場合により保護される）のＮ−アルコキシカルボニル誘導体、たとえばｔ−ブトキシカルボニルアミノエタノールのテトラヒドロピラニルエーテルと反応させることにより製造することができる。Ｒ４が水素を表す式刀の化合物は、通常の方法で得ることができる。式■の化合物および式ＸＤＩの化合物は、弐夏の化合物を通常の方法でアルキル化することにより得ることができる。

式■の化合物と式■の化合物との間の反応は１通常、弐ｍの化合物と弐■の化合物との反応と同様の条件で実施される。Ｌ′はＬについて先に引用したと同様のものを表す。

式■の化合物において、加水分解可能基のＲ１の例は、０１〜Ｃ，アルコキシおよび−ＮＨ１基であり、その結果−〇ＯＲ”はＣ３〜Ｃ，アルキルエステルまたは第一級アミド官能基を表す、このような基は、通常の条件下で（酸、塩基、酵素で〉加水分解して基ニーＣＯ，Ｈにすることができる。適当な酸条件は、たとえば２０〜１１０℃の範囲の温度で、極性溶剤、たとえば水、０１〜Ｃ４アルカノール（たとえばメタノールまたはエタノール）中のたとえば強鉱酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸である。このような場合、Ｒ１がヒドロキシである式１の化合物の相応する鉱酸塩を通常単離することができる。一方で、塩基性条件は、たとえば１０〜１１０℃の範囲内の温度での適当な溶剤または希釈剤、たとえば水性Ｃ２〜Ｃ４アルカノール中のたとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；または極性溶剤たとえばジメチルスルホキシド中のアルカリ金属ハロゲン化物たとえば塩化リチウムを使用することができる。さらに、もう一つは、−ＣＯＲ”がｔ−ブトキシカルボニルを表す場合、この分解はたとえば１００〜２２０℃の温度範囲での熱分解により、または適当な希釈剤、たとえば次フェニルエーテルの存在での熱分解により実施することができる。

式■の化合物は、アミノ官能基を場合によりたとえばベンジル基で保護した式１の化合物について前記したと同様の方法により製造することができる。

式■の化合物、とくにＲ１が−ＮＨ，を表す式■の化合物も、発熱効果を起こさせる。従って、本発明のもう一つの実施態様は、式■の化合物を提供することであり、これは、特に肥満またはそれに関連する症状における治療において使用され、かつそれを含有する薬理学的組成物にされる０式■の化合物は、式１の化合物について記載したと同様の方法で使用されかつ処方される。

式■の化合物の脱保護において、Ｒ″はたとえばアセタール、たとえば２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルまたは２−エチル−１，３−ジオキソラン −２−イルである。このような基は、酸加水分解により、容易に基ニーＣ，０ＲＩＲ’はアルキルを表す）に変えることができる１式■の化合物は、式ｌの化合物の製造について記載したと同様の方法により製造することができる。

弐■および式■の化合物の若干のものは新規である。

従フて、本発明のもう一つの実施態様は式ｘ■；（式中、Ｚはアミノ、保護したアミノまたは脱１１ｉ１＆たとえばハロまたはスルホニルオキシを表し、Ｈ１ａ　はＣ４〜Ｃ４゜アルキルを表す）で示される化合物を提供することである。

生体内で加水分解可能なエステルは、通常の方法で、たとえばカルボニル基をアルコールと反応させることにより製造することができる。これは、当業者により式■および式■中の基Ｒ２およびＲ１を生体内で加水分解可能にすることを実現することもできる。

薬理学的に認容性の塩は、式■の化合物を通常の方法で適当な酸と仄応させることにより製造することができる。一方で、ハロゲン化水素塩が必要な場合、これは通常、遊離塩基を化学量論的量の相応するペンジルハリドで水素化することにより得ることができる。

次の生物学的実験方法、データおよび例は、本発明を説明するためのものである。

弐Ｉの化合物の発熱効果は、次の一つ以上の標準テス）・で表ｒことができる。

（ａ）ラットを、その発熱容量を増大させるために、冷たい環境（４℃）で、１０日間放置することで、冷所に適合させた９次いで、ラットを温度的に中性の環境く２９℃）に移した。３時間後に、コア温度を、読み取フたベースラインを測定することにより判定し。

テスト化合物を、０１４５％ｗ　／　ｖの水性塩化すｌ・リウム、０゜２５％ｗ／ｖｖのポリソルベート（Ｐｏｌｙｓ。

ｒｂａｔ、ｅ　８０）中の溶液または＠濁液として皮下または経口で投与した７　コ時間後、コア温度を再び測定した。

このテストにおいて、１５ｔｎｇ／ｋｇ（またはそれ以下）の皮下投与で、コア温度における０、３℃の統計的に明らかな上昇を引き起こした化合物は、明らかに活性であるとみなされる。このテストは、ダイエツトの間に生じる低下する発熱に対するモデルとして行った。

（ｂ）ラットを、その発熱容量を増大させるために４℃で４日間適合させた。次いで、このラットを２３℃の温かい環境に２日間移した。翌日、テスト化合物を（ａ）に記載したように皮下または経口投与した。動物を１時間後に殺し、肩胛骨間の褐色脂肪組織（ＢＡＴ）パッドを切除した。ＢＡＴミ）・コンドリアは示差遠心分離により用意することができ、Ｇ　Ｄ　Ｂ結合は、発熱活性化の測定として判定した（Ｈｏｌｌｏｗａｙ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　０ｂｅｓｉｔｙ、＋９８４．８，２９５）。

それぞれのテストは、溶液／＠濁液付形剤のみを投与した対照、およびイソブｌ／ナリン（その硫酸塩として）を１　ｍ　ｇ／　ｋ　ｇで投与した陽性対照が含まれる。テス）・化合物は通常、０．１．０．３．１．０．３．０および］、　Ｏｍ　ｇ／　ｌｃ　ｇで投与され、結果をインプレナリンにより引き起こされたＧＤＰ結合に関する効果の期間で表した。この結果から、イソプレナリン効果の５０％を引き起こすために必要な投与量（ＥＤ、。）を線形回帰分桁により計算した。この化合物は、、ＧＤＰ結合において、対照と比較して明らかな向上を引き起こした場合に、このテストにおいて活性とみなされる。

このテストは、テスト（ａ）において観察された発熱効果が、非特異性または毒性メカニズムによるよりも、ＢＡＴに関する効果における増大により媒介される、ことを示した。

（Ｃ）ラットを、震えのない発熱を媒介するＢ　Ａ　Ｔに対するラットの容量を減少させるために、温度的に中性の環境（２９℃）で２週間適応させた。最後の３日間に、この動物を心搏度数を連続的に読み取るＥＣＧインテグレータに接続した脚の電極によって侵害せずに心搏度数を測定するための装置を用いてトレーニングした。テスト化合物を、テスト（ｂ）において測定したＥ　Ｄ　ａ　ｏで、皮下または経口で投与し、心搏度数を投与の後１５〜３０分に測定ｊ、、た。

この方法は、次に、テスト（ｂ）において、心搏度数（ＨＲ）が１分間に５００回に達するかまたは越えるまで測定したＥ　Ｄ　＝　。

の増大する倍数を用い、１分あたり５００回の心搏度数を生じさせるのに必要な投与量（Ｄｉｏｏ）を算定する後続するテス）・において繰り返した。

テスＩ−（１）　）におけるＤ６゜。とＥＤ、。どの比は、選択的インデックス（８１）として定義することができ、心臓血管計に対するものとしてＢＡＴに対する化合物の選択性の評価を提供する。化合物は、〉ｌの３１を示す場合、明らかな選択性を示すとみなされる。非選択性化合物は、〈１のＳｌを示す（たとえば、イソブレナリン冨０．０６＞。

（ｄ）ラットを、発熱についてのその容量を増大させるため、４℃で４日間冷所に適合させた。次いで、これらを２３℃の温かい環境に２日間移した。翌日、動物の基礎代謝率を、Ａｒｕｎｄｅｌ　ｅｔ、　ａｌ、、１９８４．Ｊ、Ａｐｐｌ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｒｅ５ｐｉｒａｔ、Ｅｎｖｉ、ｒｏｎ、Ｅｘｅｒｃｉｓｅ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、１９８４．５７（５）　１５９１−１５９３に記載したタイプのクローズサーキット酸素消費装置を用いて測定した。次に、このラットにテスト化合物（約１０ｍｇ／ｋｇ）を水性塩化ナトリウム０．４５％ｗ　／　ｖ　、ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｓ８０）０．２５％Ｗ／Ｖ中の溶液または懸濁液として投与した（経口または皮下で）。次いで、代謝率を投与後の１時間に測定した。化合物は、このテストにおいて、溶液または懸濁液付膨剤のみを投与した対照動物＜５ｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔｅｓｔ　：　ｐ　＜　０　、５　）と比べて、代謝率において明らかな増大が生じた場合に活性と評価される。

前記テストにおいて、式１の化合物は一般に、明らかな毒性を示さずに、次の種票の効果を引き起こした：テスト（ａ）：＜１５ｍｇ／ｋｇの皮下投与により約０．５℃（以上）のコア温度の増大；テスト（ｂ）：０．０１＝ｌＯｍｇ／ｋＨのＢＡＴミトコンドリアにおけるＧＤＰに対する皮下または経口ＥＤ、、、および〉５０のＳ工。

説明のため、後述する例５に記載した化合物は、前記テストにおいて次の効果を引き起こした。

（ｂ）皮下（経口）　Ｅ　Ｄ　ｓ　ｏ　０　、２３　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　；（ｃ）Ｄ＋ｏａ：＞２３１１１ｇ／ｋｇ　（経口）＋ＳＩ＞１００（経口）。

（ｄ　）　１　ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、で６　、６　ｍ１Ｏａ／ｉ＋ｉｎ　ｋｇ” ’本発明を次に、他に記載がないかぎり、次の条件の実施例につき詳説する。

ａ〉核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、他に記載がない限り、溶剤として、ｄ６−シメチルスルホキシド／ｄ、−酢酸中で、内標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を月いて２００Ｍ）（ｚで測定し、ＴＭＳに関するプロトンに対してデルタ値（百万分の１部）で、常用のシグナルタイプの省略形を用いて表現した。

ｂ）クロｖトゲラフ−１−は、Ｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ連邦共和国Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌから得られる（種類７７３６）またはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　（種類９３８５．２３０−４００メツシユ）（例２−１３＞で行った。

Ｃ）必要な場合に、溶液はｐＩ（値を湿式インジケータベイバーで判定した。

ｄ）蒸発は、回転蒸発機を用いて減圧下で行った。

ｅ）融点は正確なものではない。

例１４−　Ｃ２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロとルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸４−　［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロとルアミノ）エトキシ］フェニルアセトアミド（０゜３ｇ）を２Ｎ　　ＨＣｌ　　（１０ｎ　］　）中で４時間蒸気浴で加熱した。この反応混合物を冷却し、固体を濾過することによ尋ノ捕集した。この固体を水性アセトンから晶出すると４−　［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロとルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸が塩酸塩（０，１８ｇ）として生じた。融点１９０′ｃ。

微量分析：実測値ＩＣ，５９，６，Ｈ，６，３；Ｎ。

３．６．Ｃ１，９，２％；　Ｃ＋＊Ｈｚ４ＣＩ　Ｎ　Ｏ＊計算値：Ｃ，５９，８Ｈ，６，３、Ｎ、３．７　、Ｃ１，９，３％；ＮＭＲ３，１０（ｄｄ、ＩＨ，− ＣＨ（ＯＨ）０２Ｈ，ＮＩ（Ｃ旦２ＣＨ−；　３．５１　（ｓ、　２Ｈ，Ｃ旦５ｃＯＯＨ）；４．００　（ｍ、２Ｈ，０ＣＨｚＣＨ（ＯＨ）−）、４．２−４．３５　（ｍ、３Ｈ，−Ｃ且（ＯＨ）−および−ＯＣＨ，ＣＨ２−）；　５．８７　（ｄ、　ＩＨ，ＯＨ）；６．９５−７．３０　（ｍ、９Ｈ，労苦族Ｈ）；　８．７−９．３　（ｂ　ｒ、２Ｈ，ＮＨ２）。

出発物質は次のように得られた。

４−　（２−Ｎ−ベンジルアミノエトキシ）フェニルアセトアミド（ＯＬ３２１３５６７８）（３，３８ｇ）と、フェニルグリシジルエーテル（１，７９ｇ）と、エタノール（１５０ｍｌ）との混合物を、１８時間加熱還流させた。この混合物を冷却し、溶剤を減圧下に蒸発させた。この残分を、乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりＭ製した。ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶離すると４−　（（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ）エトキシ〕フェニルアセトアミドが油状物（４，９８ｇ）として得られた。この溶液をメタノール（７０ｍｌ）および酢酸（３０ｍｌ）中に溶かした。この得られた溶液を、炭素上ｌＯ％Ｗ　／　Ｗのパラジウムの存在で、約２０ｂａｒで６０℃で４８時間水素化した。この混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濾液を蒸発させた。残留した油状物をメタノールに溶かし、塩化水素で飽和したエーテルの溶液と共に加熱した。沈殿した固体をメタノールから晶出させると４−口２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミン）エトキシ］フニニルアセトアミドヒドロクロリド（４，３ｇ）が生じた。融点２．４９℃。

微量分析：実測値：Ｃ，６０，Ｏ，Ｈ，６，６９Ｎ。

７．４．Ｃ１９，３％；　Ｃｌ　＠　Ｈ２ａ　ＣＩ　Ｎ　ｔ　Ｏ−計算値二〇、５９．９．１（，６，６，Ｎ、？、４．ＣＩ９．３％。

例２１−口４−　（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニルコブロバシー２−オンエタノール（４０ｍｌ）中の４−（２−フタルイミノエトキシ）フェニルプロパン−２−オン（Ｌｏｇ）を、０℃で、４０重量％のメチルアミン水溶液で処理した。この反応混合物を、室温で４５分間撹拌し、水（２０ｍｌ＞で処理し、引き続きさらに４５分撹拌した。エタノールを減圧下でＭ発させ、残分を３０％のＮａＯＨで塩基性にした。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル＜３ｘｌＯＯｍｌ）で抽出した。

合わせた剪機抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、溶離剤としてメタノール：酢酸エチル（３０ニア０）を用いるクロマトグラフィーにかけた。

乾燥したフラクションを合わせ、捕集し、蒸発させ、プロパン−１−オール（ｌｏｏｍｌ）中で３時間、等モル量のフェニルグリシジルエーテルと共に加熱した。

この反応溶液を減圧下で蒸発乾固し、残分を゛、溶離剤としてジクロロメタン中の５％のメタノールを用いてクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションをエタノールから晶出させると、１−１：４−　（２−（２−ヒトロキシー３− フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニル］プロパンー２−オンが得られた。融点１０５−１０６℃。

微量分析、実測値：Ｃ，６９，７、Ｈ，７，２、Ｎ。

４．２％；　ＣｚｏＨｚｓＮＯ４計算４ａ：Ｃ，７０，Ｏ、Ｈ。

７．３　、Ｎ、４．１％、ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＞２゜１３　（ｓ　、　３　Ｈ，ＣＨ３）　＋　２．８０−３．１０　（ｍ。

４Ｈ，ＣＨｚＮＣＨｚ）、３．６２　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）、３．９７−４．１２　（ｍ、５Ｈ，ＱＣ旦−、ＣＨｚＯおよびＣ且０Ｉ−Ｉ）、６．８３−７．３２　（ｍ、９Ｈ。

労苦族Ｈ）。

出発物質は次のように得られた。

テトラヒドロフラン（１１）中の４−ヒドロキシフェニルプロパン−２−オン（２２，５ｇ）と、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド（２８，６ｇ）と、トリフェニルホスフィン（３８，５ｇ）との水溶液を、−５℃でジエチルアゾジカルポキシレ−１・（２３ｍｌ）で滴下して処理した。この反応混合物を室温で一晩中撹拌し、蒸発乾固し、エーテル（５００ｍｌ）で処理したウニの溶液を一晩中約４℃に保ち、この固体を捕集し、エタノールから再結晶させると４−（２−フタルイミドエトキシ）フェニルプロパン−２−オンが得られた。融点１１６−１１７℃。

微量分析　実測値・Ｃ，７０，５；Ｈ，５，４；Ｎ。

４．４％：　ＣＩＩＨＩ、Ｎｏ、計ＩＥ（ｔｔ　＋　Ｃ，７０、６、Ｈ。

５．２．Ｎ、４．３％。

例３１−　［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミン）エトキシ）フェニルコブロバシー２−オン１、−［４−（（２メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェノキシＥ−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エタン（Ｉｇ）と１−フェノキシ−３−アミノプロパン−２−オール（０，４ｇ）とを、ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中で６５℃で１２時間加熱した。冷却した反応混合物を水冷した２Ｎ　　ＨＣＩ　（５０ｍｌ）で、室温で１時間処理した。

この混合物を固体の炭酸ナトリウムで塩基性にし、エーテル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、残分を少量のアセトンで処理すると、固体が得られ、これは例２の生成物と全てに関して同一であった。

出発物質は次のように得られた。

無水ピリジン（５００ｍｌ）中の２−　［４−［：　（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］フエノキシコエタノール（欧州特許第７０１３３号明細書）（３０ｇ）の溶液を、０℃で、少しずつｐ−トルエンスルホニルクロリド（２５ｇ）で処理した。この反応混合物を、０℃で２時間、室温で２時間撹拌した。はとんどのピリジンを減圧下で蒸発させた。水（１，５１＞を添加し、引き続き十分に飽和した炭酸水素ナトリウム溶液を添加して、この溶液のｐＨをほぼ９にした。この混合物をエーテル（３Ｘ５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、アルカリ金属が抽出されな（なるまで（数回）Ｎ　　ＨＣＩ　（１００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。このエーテル溶液を乾燥し、蒸発乾固させると１−［：４−（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２− イル）メチル）フェノキシ：］−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エタンが得られた。融点８０℃（エタノールから）。

微量分析：実？Ｉｌ！４ａ：Ｃ，６１，Ｏ、Ｈ，６，１％；Ｃ２ｏ　Ｈｚ　４０　ａ　Ｓ計算値：Ｃ，６１，２，Ｈ，６，１％。

例４１−口４−　（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニルコブタン−２−オンメタノール（３８ｍｌ）および濃塩酸（３８ｍｌ）の混合物中の１−　［２−（４−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）フェノキシ）エチルアミノコ−３−フェノキシプロパン−２−オール（２，０ｇ）を、６５℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水（１２０ｍｌ）に注ぎ込み、水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル（３×５０ｍ１）に抽出した。酢酸エチル抽出物を食塩水で（２ｘ５０ｍｌ＞洗浄し、乾燥し、溶剤を減圧下で除去した。残留した固体を塩酸塩に変え、この塩をエタノールから結晶させると目的化合物の白色結晶が塩酸塩（１，７０ｇ）の形で得られた。融点１６７−１６９℃ 微量分析：実測値：Ｃ，６３，９、Ｈ，７，２、Ｎ。

３．４％；　Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ　Ｎｏ、計算値＋Ｃ，６４，ｏ；Ｈ，７，ｌ　；Ｎ、３．６％、　ＮＭＲ，０，９３（ｔ、　３Ｈ、ＣＯＣＨ２Ｃ旦１）２．４８　（ｑ、３Ｈ，ＣＯＣ旦２ＣＨＩ）、３．０６−３．４７　（ｍ、４Ｈ，Ｃ旦、ＮＣＨ，）、３．６８　（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨ，ＣＯ）、３゜９２−４．０８　　（ｍ、２Ｈ，Ｐ　ｈＯｃＨｚｃＨ）、４゜２２−４゜３８　（ｍ、３Ｈ，ＣＨＯＨおよびＣＨＩＣ旦ｔＯＡｒ）、６．８８−７．３５　（ｍ、９Ｈ，芳誉族Ｈ）。

出発物質は次のように製造したゆａ）１−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オンは、トルエン中の４−メトキシフェニルアセチルクロリド上のジエチルカドミウムの作用により、引き続き胃、Ｒ，Ｂｊｇｇｅｒｓｔａｆｆ　　ｅｔ　　ａｌ、　　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９６４，７，１１０−１１３に記載されたように臭化水素酸と酢酸との混合物中で脱メチルすることにより製造した。

ｂ＞　トルエン（２００ｍｌ）中の、１−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン− ２−オン（１０，０ｇ）と、１．２−エタンジオール（７，５ｍ１）と、ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）との溶液を、Ｄｅ　ａｎａｎｄ　　５ｔａｒｋ装置中で、アルゴン雰囲気中で２時間加熱還流させた。この混合物を冷却し、５％の水性炭酸水素すトリウム（１５０ｍｌ）で洗浄し、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、食塩水＜１００ｍ１）で洗浄して、乾燥させた。トルエンを減圧下で除去し、残留した油状物をヘキサンで擦ると明褐色の固体が生じ、トルエンから晶出させると４−［（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］フェノールが白色結晶（Ｎｏ、２ｇ）として生じた６融点８８−９０℃。

微量分析：実測値：Ｃ，６９，３；Ｈ，７，８％；Ｃ、、Ｈ、、Ｏｌ計算値：Ｃ，６９，２，Ｈ，７，７％９Ｃ〉ジエチルアゾジカルボキシ１．メート（９，７ｍ１．）を、無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の４−Ｃ（２−エチル− １，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］フゴノール（１０，０ｇ）と、Ｎ− ｔ−ブトキシカルボニルアミノエタノール（１３，３ｇ）と、トリフェニルホスフィン（１ｓ、３ｇ）との撹拌溶液に、氷、＠温度で１アルゴン下で添加した。

この反応混合物を２０℃で６４時間放置し、次いで溶剤を減圧下で除去した。残分をエーテル（６００ｍｌ）に溶かし、エーテル性の′ａ液を２Ｎ水性水酸化ナトリウム（２×１５０ｍ１）、水（２Ｘ１００ｍｌ）および飽和食塩水（１０＋）＋ｎｌ）で洗浄した。この水性洗浄液をエーテル（１００ｍｌ）で順番に抽出した。このエーテル性溶液をあわせ、乾燥し、ニーチルを減圧下で除去した。この残分を、溶離剤としてヘキサン中の３５％の酢酸エーテルを用いるクロマトグラフィーで精製した。

適当なフラクションをあわせ、ヘキサンから晶出させると１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−口４−（２−エチル−１７３−ジオキサン−２−イル）メチル］フェノキシ］エタンが白色結晶（１１，１ｇ）として得られた：徽Ｉ分析　実測値：Ｃ，６５，４；Ｈ，８，ＯＷＮ。

４．２　；　Ｃ４Ｈｚ＋ＮＯ＋計算値　Ｃ，６５，ｏ；ｕ。

８、　３　　；Ｎ、　　４．　０％。

ｄ）前記Ｃンからの生成物（１１，Ｏｇ）をアルゴン下で乾燥ジメチルホルムアミド（２２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散液１．５０ｇ）の撹拌＠濁液に添加した。この反応混合物を５０℃で１゜５時贅撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、フェニルグリシジルニーチル（４，３ｍ１）を添加し、次いで、この反応混合物を５０℃で１時間４５分撹拌した。

この反応混合物を冷却し、水１，２１に注ぎ込み、その生成物を酢酸エチル（４００ｍ１．．２５０ｍ１．２００ｍ１＞に抽出した。あわせた酢酸エチル抽出物を水（５００ｍｌ＞で洗浄し、乾燥し、溶剤を減圧下で除去した。この残分を、溶ｍ剤としてヘキサン中の６０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させ、残分をヘキサンで擦ると固体が生じ、これをンクロヘキサンから晶出させると３−　［：２−　（４−（２−エチル−１，３・−ジオキソラン−２−イルメチル）フェノキシ）エチルクー５−フェノキシメチル）オキサゾリジン−２〜オンが白色結晶（４、Ｏｇ）として得られた。融点８８−９０’Ｃ。

微量分析：実測値＋Ｃ，６７，４、Ｈ，７，Ｏ、Ｎ。

３．２　：　Ｃ２１ＨｚｓＮＯ＋計算値　Ｃ，６７，４；Ｈ。

６．８．Ｎ、３．３％。

ｅ）２Ｎ水性水酸化ナトリウム（１２ｍ　ｌ　）とエタノール（６０ｍｌ）との混合物中の前記ｄ）からの生成物（４，０ｇ）の溶液をアルゴン下で８時間加熱還流させた。この混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、この生成物をジクロロメタン（３ｘ６０ｍｌ）に抽出した。抽出物を食塩水（６０ｍ　ｌ　）で洗浄し、乾燥し、この溶剤を減圧下で除去した。残留した固体をエタノールから晶出させると１−　［２−（４−（２−エチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）フェノキシエチルアミノコ−３−フェノキシプロパン−２−オールが白色結晶（３，０ｇ）として得られた。

融点１０１−１０３℃；微量分析＝実測値：Ｃ，６９゜１　；　Ｈ，７，８、Ｎ、３．４　；　Ｃ２１Ｈ，、ＮＯＩ計算値：Ｃ，６８，８；Ｈ，７，７、Ｎ、３．５％。

例５および６例４と同様の方法で、次の化合物を塩酸塩として、１−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン−２−オンおよび１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタン−２−オンからそれぞれ製造した。

例　　　　Ｒ融点　　　　　　　微量分析／ＮＭＲ（溶剤）５　−ＣＩ（、Ｃ１（、Ｃｌ（、１６５４℃　実測値：Ｃ，６４，９；Ｈ，７，５；Ｎ、３．３％；（エタノール）　　　ＣｘＪち、ＣｌＮ０．計算値・Ｃ，６４，８；）Ｉ、７．４．Ｎ、３．４％；ＮＭＲｏ、８３（ｔ、３Ｈ，Ｃ００Ｉ２ＣＨ，Ｃ１（、）。

１．４９（六重線、　２Ｈ，Ｃ０ＣＨ，ｑ、汎）。

２．４４（ｔ、２）１．Ｃ００ｉｉＣＩｂＣ１（ｓ）。

３．１１−３．５０（ｍ、４１（、ＣＨＪ（ＣＨｔ）。

３．６７（ｓ、２１（、ＡｒＣ！！２Ｃｏ−）　。

３、９５−４．０９　（ｍ、　２Ｈ，Ｐｈ０Ｃ１４ｚ　ＣＨト）。

４、２２−４．３８　（ｍ、　３Ｈ，ＣＨＯＨおよび（：）ｉ、　ｅＨ，ｏＡｒ）。

６．９０−７．３４　（ｍ、　９Ｈ，芳誉族１（）。

６　−ＣＨ（Ｃ１（、）、　　　＋７５−’ｌ’ｃ　　実１１（１：Ｃ，６４，９；Ｈ，７，４；Ｎ、３．３％；（エタノ−３）　　Ｃｘ、Ｈｓ。ＣｌＮＯ４計算値：Ｃ，６４，８；Ｈ，７，４；Ｎ、３．４％；戻１．０５（ｄ、６Ｈ，Ｃ０ＣＩ（（Ｃ！、）！＞。

２．７４（六１線、　ＩＨ，ＣＯＣ！ｌＩＣ口、）、＞。

３、１８−３．５４　（ｍ、　４）［、Ｃ！ｌ！ｔ　ＮＨ（％　）。

３、７４　（ｓ、　２Ｈ，ＡｒＣＨ，Ｃｏ）　。

３、９８−４．１１　（ｍ、　２Ｈ，Ｔ’ｈＯＯｊｘ　Ｃ１（−）　。

４、２９−４．４０　（ｍ、　３Ｈ，ｑＯＨおよびａイ、　ＣＨ，０Ａｒ）　１６、９０−７．３４（ｍ、　９Ｈ，芳誉族Ｈ）。

便宜上、例４〜６の化合物の製造についての反応式を次に記載したくその際Ｒはエチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表す）。

反応式の脚注：Ａ、１−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン−２−オン（化合物（１’）　　＋　Ｒ−ＣＨＩＣＦ！ＩＣ）ＩＩ）は次のように製造した。

無水エーテル（１００ｍｌ）中の１−ブロモブロモプロパン（３３，２ｍ１）を３０分にわたり、アルゴン下で、エーテル（１５０ｍ　ｌ　）中のリチウムスライス（６，０ｇ　；　０．８６ｇｍ　ａｔｏｍｓ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を１．５時間０〜５℃で撹拌し、アルゴン下で０〜１０℃で、無水テトラヒドロフラン（３００ｍ　ｌ　）中の４−ヒドロキシフェニル酢酸（５゜６ｇ）の撹拌′ａ液に添加し、その後未反応リチウムが残留した。この反応混合物を２２℃で４０時間撹拌し、水浴で冷却し、クロロトリメチルシラン（５０ｍｌ）を１５分にわたり添加したゆこの温度を２２度に上げた。この反応混合物をＩＮ塩酸＜６００ｍ１）に注ぎ込み、０．５時間撹拌した。この生成物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）に抽出し、合わせた抽出物を水性炭酸水素ナトリウム（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、溶剤を減圧下で除去した。この方法を同じ規模で三回繰返し、合わせた粗製ケトンを、溶離剤としてヘキサン中の２２％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合わせ、蒸留すると、１−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン−２−オン（３，４ｇ）が黄色の油状物として得られた。（メチルケトンの製造についての同種の方法は、Ｇ　Ｍ　ＲｕｂｏｔｔｏｎおよびＣｈｏｎｇ−Ｗａｎ　Ｋｉｎ、　Ｊ、　Ｏ，Ｃ，１９８３，４８，１５５０−１５５２に記載されている）。

８．１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタン−２−オン（化合物（１）　　：　Ｒ−ＣＭ（Ｃ１（３）りは次のように製造した。

乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のイソプロピルマグネシウムプロミド（マグネシウム（１，７５ｇ）と２−ブロモプロパン（８，９ｇ）から製造）の溶液を、アルゴン下でテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の４−メトキシフェニルアセチルクロリド（２６，６ｇ＞の撹拌溶液に添加し、−６５から一７０℃の内部温度温度に調節した。この反応混合物を１時間にわたり２０℃まで温め、次に水（１５０ｍｌ）中に注ぎ込んだ。この生成物をエーテル（２ｘ７０ｍｌ）に抽出した。このエーテル抽出物をＩＮ水性水酸化ナトリウム（２ｘ７０ｍｌ）、食塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、この溶剤を減圧下で除去した。この残分を溶離剤としてヘキサン中の１０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合わせ、溶剤を減圧下で除去すると、１− （４−メトキシフェニル）−３−メチルブタン−２−オン（２，５ｇ）が油状物として得られた。

１−（４−メトキシフェニル）−３−メチルブタン−２−オン（１０，２ｇ）をアルゴン下で１４０℃でピリジンヒドロクロリド（３６ｍ　ｌ　）の撹拌溶融液に添加した。この反応混合物を２時間２２０℃に加熱した。この混合物を冷却し、水（４００ｍｌ）を添加し、ｋの生成物をエーテル（３ｘ１５０ｍｌ）に抽出した。

合わせたニーチル性抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、この溶剤を減圧下で除去した。この残留した油状物を、溶離剤としてヘキサン中の２５％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーで精製した。

適当なフラクションを合わせると１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタン−２−オン（７，９ｇ）が油状物として得られた。

Ｃ０例５および６の化合物の製造における中間体の物理的データ例５　　　　　融点　　　　　　微量分析（溶剤）化合物（２〉　油状物化合物（３）　　８０−π　　　実測値：　Ｃ，６５，６；ａ、　ｓ、　６　、Ｎ３．８％；（シクＤヘキサン）　　　　ＣｔｏＨ＋＋Ｎ０Ｊ１”ｊＥ（１：　Ｃ，６５，８；Ｈ，８，５；Ｎ、３．８％化合物＜４）　　９０−Ｆ　　　　実測値：Ｃ，ｓ’ｙ、Ｏ；Ｈ，７，ｌ　、Ｎ、３゜３％；（シクロｌ−キサン）　　Ｃ□Ｈ□Ｎ０．１／２）Ｔ２０計算イ直：Ｃ，６６，７；Ｈ，７，１；Ｎ、３．１％化合物（５）　　１０４−６℃　　実測値：　Ｃ，６９，４，Ｉ（，８，Ｏ，Ｎ、３．２Ｘ　；（＝タノール）　　Ｃ２４ＨＩＩＮＯ６計算値：　Ｃ，６９，４，Ｈ，８，Ｏ，Ｎ、３．４％例６　　　　　融点　　　　　　微量分析化合物（２）　　８４−６℃　　　実測値：　Ｃ，７０，８；ｌ（、８，５％；（ンクロＩ＼キサン）　　　　Ｃ＋＋Ｈ＋ＩＯｓ計算値・　Ｃ，７０，３；）［，８，１％化合物（３）　　１１３−５１：　　　実測値：　Ｃ，６５，７；Ｈ，８，５；Ｎ３．７％　：（ノクロヘキサシ）　　　　ＣｚａＨｕＮＯ＋計算値：　Ｃ，６５，８；Ｈ，８，５；Ｎ、３．８％化合物（４）　　１２８−９℃　　実測値・Ｃ，６７，６；Ｈ，６，８＋Ｎ、３、〕％；（トルエン）　　　　　　　Ｃ２５Ｈｚ＋ＮＯａ計算イ直　：　Ｃ，６８，Ｏ，Ｈ，７，Ｏ，Ｎ、３．２％化合物（５）　　９８−１００℃　　実測値＋　Ｃ，６９，２，ｌ（，７，９，Ｎ、３．３Ｘ；にり／−４）　　　　　Ｃｚ４Ｈ＋５ＮＯｓ計算値　　Ｃ，６９，４，Ｈ，８，Ｏ，Ｎ、３．４％例７１−　Ｃ４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニルコブタン−２−オン熱いエタノール（４ｍ　ｌ　）中の３−　［２−（４−（２−オキツブチル）フェノキシ）エチル］−５−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（２００ｍｌ）の溶液を２Ｎ水性水酸化すｌ・リウム（０，７５ｍ１）で処理し、この反応混合物をアルゴン下で４時間加熱還流させた。この反応混合物を冷却し、水（２０ｒｎ　ｌ　）に注ぎ込み、この生成物をジクロロメタン（３Ｘ２（Ｊ＋ｎｌ）に抽出した。このジクロロメタン抽出物を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、この溶剤を減圧下で除去した。この残分を塩酸塩に変え、エタノールから晶出させると目的化合物が塩酸塩として得られた（１５０ｍｇ）、融点１６６ −８℃。

この出発物買は次のように得られた。

ａ）無水ジクロロメタン（９０ｍ　ｌ　）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエタノール（２，０ｇ）と、ジヒドロビラン（１，７ｍ１）と、ピリジニウムｐ　−トルエンスルホネート（３１０ｍｇ）との溶液を室温で２６５時間撹拌し７た。エーテル＜１５０ｍ１）を添加し、この溶液を水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、溶剤を減圧下で除去すると、２−（２−（Ｎ−を−ブトキシカルボニルアミツノエトキシ）テトラヒドロビラン（３，０ｇ）が黄色の油状物として得られた。

ｂ）前記ａ）からの生成物（２，９ｇ）を、アルゴン下で、無水ジメチルホルムアミド（１，０Ｏｍ　ｌ　）中の水素化ナトリウム（鉱油中５０％の分散液５７０ｍｇ、０．０１２モル）の撹拌＠濁液に添加した。この反応・混合物を５５℃ で１．５時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、フェニルグリシジルエーテル（１，６ｍ＋）を添加し、次いで、この反応混合物を２０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を水（５００ｍ１）に注ぎ込み、この生成物を酢酸エチル（３５０ｍ１．１００ｍ１，１．ｏｏｍｌ）に抽出した３合わせた酢酸エチル抽出物を水＜２０ｍ１）で洗浄し、乾燥し、溶剤を減圧下で除去した。残分を溶離剤としてヘキサン中の６Ｑ％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションを合わせると、５−フェノキシメチル−３−（２−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）エチル）オキサゾリジン−２−オン（１，０ｇ）　カ％ラレｔ：、８点７８７−８０℃（シクロヘキサン）；微量分析：実測値：Ｃ，６３，６；Ｈ，７，２、Ｎ、４．３％；　Ｃ１，Ｈ２１ＮＯｓ計算値。

６３．６　；Ｈ，７，２；Ｎ、４゜４％。

Ｃ）水（１，０ｍ１）とエタノール（２４ｍｌ＞との混合物中の前記ｂ）からの生成物（７０ｍｇ）の溶液を、４時間６５℃で撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残分を水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで再抽出した。この酢酸エチル抽出物を水（２０ｍ１）で洗浄し、乾燥し、この溶剤を減圧下で除去した。

残分をエーテルで擦り、引き続きプロパン−２−オールから晶出させると、５− フェノキシメチル−３−（２−とドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（０，５２ｇ）が得られた、融点８９−９］℃；微量分析：実測値：Ｃ，６０，８；Ｈ，６，３，Ｎ、５゜８％；　Ｃｌ　２　Ｈｌｈ　Ｎ　Ｏ４計算値：Ｃ，６０，８，Ｈ，６゜３；Ｎ、５，９％。

ｄ）ジエチルアゾジカルボキシレート（０，３３ｍ１）を、氷ｉｉｉ度で、アルゴン下で無水テト・ラヒドロフラン（１３ｍｌ）中の１−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン（０，３５ｇ）と、前記Ｃ）からの生成物の一部（０，５０ｉｃ）と、トリフェニルホスフィン（０，５５ｇ）との撹拌溶液に滴加した１、この反応混合物を２０℃で１００時間放置し、次いでこの溶剤を減圧下で除去した。この残分を酢酸エチルに溶かし、この溶液を１．２−ジカルボエトキシヒドラジンでシードした。このＰｓ液を２時間放置し、この固体を捕集し、濾液を溶離剤としてヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションを合わせ、蒸発させ、残分を酢酸エチル／シクロヘキサンから晶出させると、３−１：４−（４−（２−オキソブチル）フェノキシ）エチル］−５−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（２８０ｍｇ）が得られた。融点６７−６９℃；微量分析二′”実測値：Ｃ，６８，９，アミ、６．６．Ｎ、３．７％；Ｃ２２Ｈ２ｓ　Ｎ　Ｏｈ計算値　Ｃ，６８，９；Ｈ，６，５；Ｎ、　　３．　７　％。

例８−１２例７と同様の方法で１次の化合物を塩酸塩として、１−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン−２−オン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン、１−（４−ヒドロキシフェニル）へブタン−２−オン、１−（４ −ヒドロキシフェニル）オクタン−２−オンおよび１−（４−ヒドロキシフェニル）ノナン−２−オンからそれぞれ製造した。

例　　　Ｒ１融点　　　　微量分析／ＮＭＲ（溶剤）８　−（Ｃ％）ｓｃＨａ　　１７３−５℃　　実測値：　Ｃ，６５，１；）！、７．６．Ｎ、３．３％（Ｒ／−ル）　　　　　ＣｎｍＨｓｘＣＩＮＯＪ算＊：Ｃ，６５，５：Ｙ７．６．Ｎ、３．３％ＮＭＲＯ１８４（ｔ、３［、Ｃ０ＣＬα、 α、ら）；１．２３（六監線、　Ｚｌ（、Ｇｏ島四重０！、島）：１．４６（四重線、四、ＣＯ汎ｑ、匡、−）；２．４６　（ｔ、　２１．　ＣＯＣＨ２ＣＩ（２ＣＨＩ　ｃ＋＋、　）　；３−０９−３．４７　（ｍ、　４Ｈ，Ｃ）ｊａ　？１１（０！り　；３．８８（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣ７１ｓＣＯ）；３．９５−４．０９（＋ｎ、２１（、Ｐｈ０Ｃｆｉ、ＣＨ）　；４．２２−４．３６（ｍ、３１．０！Ｏ）ｌおよびＣ）［、Ｃ）ｔ、　０Ａｒ）　；６、９０−７．３６　（ｍ、　９Ｈ，芳香族Ｈ）。

９０１＋Ｃ）（（ＣＨｓ）ｘｌ、７６−８℃実Ｎ（＋！：Ｃ，６５，１；Ｈ，７，５；Ｎ、３．１％（Ｒ／−４）　　　　　ｃ、ｓＨ＋１ＣＩＮＯ＜計算値：Ｃ，６５，５；Ｈ７，６，Ｎ、３．３％Ｍ侃０．Ｍ（ｄ、６Ｈ，Ｃ０Ｃｔ（＋Ｃ）ｔ（Ｃ）ｊ＋）ｔ）；２、０４（ｍ、　ＬＨ，Ｃ０ＣＬ　Ｃ！！（Ｃ７（１）！　）　；４、２２−４．３６　（ｍ、　３Ｈ，Ｃ！！ＯＨおよびＣＬ　Ｃｊｊ！　０Ａｒ）　ｉ６．９２−７．３５（ｍ、９Ｈ，芳香族Ｈ）。

ｌＯω−）４ＣＨｍ　　１７２−４℃　　実測値：　Ｃ，６５，８；Ｈ，７，１１，Ｎ、３．４％（１５／−ル）　　　　　ＣＩ、ＨＪ、ＣｌＮ０．計算値：Ｃ，６６，１；Ｈ７，８；Ｎ、３．２％■０．８４（ｔ、３Ｈ，皿、ＣＨ，偽α２Ｃｆ３ｇ　）　：１、　ＩＯＪ、　３５　（Ｌ　４Ｈ，ＣＲ２ＣＦＩｘ　０ｈＣＨｘ　ＣＨｓ　）　ｉｌ、４８（四重線、　２１１．ＣＫｘ　ＣＨユｑ１ゴ、汎〉；２．４６（ｔ、諷ＣＯＣ！！、汎１１汎〉；３、１：”３．５０　（１１，４Ｈ，ＣＩｌｂ　ＨＣＩｊｘ　）　；３．６７（ｓ、２Ｈ，人ａｌＴ５Ｃｏ）；３、９５−４．１０　（ｍ、２Ｊｉ、　ＦｈＯＣｊｊｘ　Ｃ）Ｄ　：４．２４− ４．３９（ｍ、３）［、ｑＯＨおよびＣＨ，ＣＭ、　０Ａｒ）　；６．９０−７．３６（ｍ、９）［、芳香族Ｈ）。

１１　　（（％）＆ＣＨ，１７２−４℃　　実測値：　Ｃ，６６，８，ｌ（，８，３，Ｎ、３．０％（Ｒ／−ル）　　　　ＣＩ、！（、、ＣｌＮ０Ｊ１１ＥＷ：Ｃ，６６，７；ｌ（８，０；Ｎ、３．１ｚ１．４６（四重線、甜、　０１１　ＣＩｌｌｉ口、α、側、汎）；２．４６（ｔ、四、（：ＯＣ！ｌ！、ＣＨｌ）；３、０８−３．５０　（ｍ、　４Ｈ，ＣＨ，、ＮＥＣＩｊ、　）　；４、２３−４．３８　（ｍ、　３）［、ＣＩＯＨおよびＯｒ、　Ｃ！ｌ！！　０Ａｒ）　；６．９０−７．３６（ｍ、９Ｈ，芳香族Ｈ）。

１２　　（ＣＨｓ）ａｃｎ＋　　１７２−４℃　　実測値：　Ｃ，６７，３；Ｈ，８，６；Ｎ、３．４％＜Ｘり）−ｆｉｉ＞　　　　　ＣｔａＨｓａＣＩＮＯ４計算値：Ｃ，６７，３；Ｈ８，２；Ｎ、３．０％■０．８６（ｔ、３Ｈ，α、１ αを乙α、αｘＣＩＯｓ　）　：１、１３−ＩＪｉ３　（ｍ、　８Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２（％　Ｃ！！！　ＣＨＩ　ＣＩＩ　ｃｍ、）　；１．４８（四重線、　２Ｈ，ＣＨ，Ｃ！！２汎Ｏ１，四重１口、）；２．４６（ｔ、部、　ＣＯＣ！ｌ！、 −１−）；３、１２−３．５３　（ｍ、　４）１，０！Ｉ　ＮＨＣｊｉｘ　）　；便宜上、例７−１２の化合物の製造についての反応式を次に挙げた（式中Ｒはエチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルを表す）。

反応式２の脚注り１反応式ｌの脚注に記載したと同様の方法において、１−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン−２−オンは市販のｎ−ブチルリチウムから製造した。

Ｅ０反応式１の脚注Ｂに記載したとＰ３様の方法で、１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン、１−（４−ヒドロキシフェニル）へブタン−２−オン、１−（４−ヒドロキシフェニル）オクタン−２−オンおよび１ −（４−ヒドロキシフェニル）ノナン−２−オンを適当な臭化物から製造した。

Ｆ１例８−１２の化合物の製造における中間体の物理的データ例８　　融点　　　　　　微量分析（溶剤）化合１ｋ（７）　　油状物化合物（８）　　　７７−９℃　　　　実測イ直　：　Ｃ，６９，８，Ｈ，７，１、Ｎ、３．４％（シクロヘキサン）　　ｃ２４Ｌ＊１１ｏｓ計算イ直：Ｃ，？０．１；Ｈ，７，１；３．４％例９蛯物（７）油状物化合物（８）　　９３−５℃　　実測値：　Ｃ，７０，Ｏ，ｌ（，７，２，ｌｌ、３．４％（酢酸／　　　　Ｃ！４Ｈ２ｉＮＯａ計算（１：Ｃ，７０，ｌ　、Ｈ，７，ｌ　；３．４％シクロヘキサン〉例１０化合物（７）油状物關物（８）　　７６−８℃　　実測値：　Ｃ，７０，８，Ｈ，７，６，Ｎ、３．３％（酢酸／　　　　Ｃｎ６Ｈ，、ＮＯ＋計算値＋Ｃ，７０，６；ｌ（，７，３；３．３％シクロヘキサン）例１１動物（７）油状物化合物（８）　　　８１−３℃　　　　実Δ加値　・　Ｃ，７１，］　、Ｈ，７，５，Ｎ、３．１％（酢酸／　　　　ＣｚＪｈ！ＮＣｈ計算値：Ｃ，７１，１，Ｈ，７，５＋３．２％シクロヘキサン）例１２ｆ１春（７）　　４４−６℃　　実測値：　Ｃ，７７、Ｏ，Ｈ，９，７４％（ン・クロヘキサン）　ＣＩＩＨ２２０２計算値　Ｃ，７６，９；）１，９．４％能書（８）　　８３−５℃　　実測値：　Ｃ，７１，３，Ｈ，７，７，Ｎ、３．０％（酢酸／　　　　Ｃｒ　？　ＨＩＩＮＯａ計算値Ｃ，？１．５．Ｈ，７，７，３，１％ンクロへキサ〉）例１３（Ｓ）−１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミン）エトキシ）フェニルコベンタンー２−オン例７の方法と同様の方法で、（Ｓ）−５−フェノキシメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オンを１−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン−２−オンと反応させると、（Ｓ）−３−口２−　（４−（２−オキソペンチル）フェノキシ）エチルコー５−（フェノキシメチル）オキサゾリジン−２− オンが生じ、これを加水分解して塩酸塩の形の目的化合物にした、融点１６６− ７℃（エタノール）；［α］Ｄ”＝−１１、３°　（ｃ＝１．０．メタノール）：微量分析：実測値：Ｃ，６４゜９　、Ｈ，７，５；Ｎ、３゜７％；Ｃ２ｚＨ＋。ＣｌＮ０．計算値ＩＣ，６４，８；Ｈ。

７．４．Ｎ、３．４％ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−、ｉ、）０．８２　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２Ｃ旦３）；１．４６＜六重線、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ旦２ＣＨ３）：２．４４　（ｔ、２Ｈ，Ｃ且２　ＣＨ２ＣＨ３）；３．２０−３゜４８　（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２Ｎ２ＣＨ２０Ａｒ）；５．９０　（ＩＨ，ＯＨ）；６．９０−７　、３４　（ｒｎ　、　　９　Ｈ、芳香族　ビ）＋９．１．３および９．３５　（２Ｈ，ＮＨ，）。

出発物質は次のように得られた。

ａ）（Ｓ）−５−フェノキシメチルオキサゾリジン−２−オンは（Ｓ）−フェニルグリシジルエーテルおよび尿素から、　Ｊ、ＫａｕｆｆｍａｎおよびＪ、Ｅ、Ｈｅｒｗｅｈ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　１９７２．３７．１８４２−１８４５に記載された方法を用いて製造した。

ｂ）水素化ナトリウム（鉱油中５０％の分散液２．２ｇ）を、２０℃で、アルゴン下で、無水ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の２−ブロモメチルアセテ −１−（５ｍｌ）と、（Ｓ）−５−フェノキシメチルオキサゾリジン−２−オン（８，０ｇ）との撹拌混合物に添加した。発泡が生じた場合、反応混合物を２時間４５−５０℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、水（７５０ｍｌ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３Ｘ４００ｍｌ）に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（３００ｍ　ｌ　）で洗浄し、乾燥し、溶剤を減圧下で除去した。この残分を、溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチル（勾配溶離剤；酢酸エチル６０％−７０％）を用いるクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションを合わせると、（Ｓ）−５−フェノキシメチル−３−（２−アセトキシエチル）オキサゾリジン −２オン（４，６Ｋ）が生じた。

Ｃ）メタノール（５０ｎ　！　）中の前記ｂ）からの生成物（４，５ｇ）とナトリウムメトキシド（１，０ｇ）との溶液を２０℃で１時間撹拌した。メタノールを蒸発により除去し、残分を酢酸エチルと水とに分配した。

酢酸エチル層を分離し、乾燥し、溶剤を減圧下で除去した。この残分を、溶離剤としてジクロロメタン中の２％飲めたノーるを用いるクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクションを合わせると、（Ｓ）−５−フェノキシメチル３−（２ −ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（２，２ｇ＞が得られた。

国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１はヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルを表す］で示される化合物または生体内で加水分解可能なその塩または薬理学的に認容性のその塩。
２．Ｒ１がヒドロキシである請求項１記載の化合物。
３．Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項１記載の化合物。
４．Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ブチルまたはｎ− ヘキシルである請求項３記載の化合物。
５．４−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸または（Ｓ）−４−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ］フェニル酢酸である請求項１記載の化合物。
６．１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニル］プロパン−２−オン、（Ｓ）−１−［４−（２−［２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニル］プロパン−２−オン、１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニル］ブタン−２−オン、（Ｓ）−１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニル］ブタン−２−オン、１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニル］ベンタン−２−オン、（Ｓ）−１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニル］ベンタン−２−オン、１−［４−（２−［２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニル］−３−メチルブタン−２−オン、１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニル］ヘキサン−２−オン、１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニル］−４−メチルベンタン−２−オン、１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニル］ベンタン−２−オン、１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ）フェニル］オクタン−２−オンまたは１−［４−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ］エトキシ）フェニル］ノナン−２−オン。
７．（Ｓ）において、−ＣＨ（ＯＨ）−基で絶対配置を有する請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物。
８．請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物および薬理学的に認容性の担持剤を含有する医薬。
９．請求項７記載の化合物および薬理学的に認容性の担持剤を含有する医薬。
１０．請求項１記載の式Ｉの化合物または生体内で加水分解可能なそのエステルまたは薬理学的に認容性のその塩を製造する方法において、ａ）式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１は請求項１記載のものを表し、Ｌは脱離可能基を表す］と反応させるか、またはｂ）式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ１は前記したものを表す］で示される化合物を加水分解するか、またはｃ）Ｒ１がヒドロキシを表す］で示される化合物のため、式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ２は加水分解可能基を表す］で示される化合物を加水分解するか、またはｄ）式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩの化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中Ｒ１は前記したものを表し、Ｌ′は脱離基を表す］と反応させるか、またはｅ）式ＩＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）［式中、Ｒ１は前記したものを表し、Ｒ２は−ＣＯＲ１の保護した誘導形を表す］で示される化合物を脱保護し、必要な場合に、生体内で加水分解するエステルまたは薬理学的に認容性の塩を形成させることにより製造する請求項１記載の式Ｉの化合物または生体内で加水分解可能なそのエステルまたは薬理学的に認容性のその塩を製造する方法。
１１．式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ２は加水分解可能基を表す］で示される化合物。
１２．Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはアミノ（−ＮＨ２）を表す請求項１１記載の化合物。
１３．式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の化合物または式ＩＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）［式中、Ｒ１は請求項１に定義したものを表し、Ｒ３は−ＣＯＲ１の保護した誘導形を表す］の化合物。
１４．式ＸＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）［式中、Ｚはアミノ、保護したアミノまたはたとえばハロまたはスルホニルオキシのような脱離基を表し、Ｒ１　はＣ１〜Ｃ１０アルキルを表す］で示される化合物。