DE69607183T2

DE69607183T2 - Benzothiazolone-derivate

Info

Publication number: DE69607183T2
Application number: DE69607183T
Authority: DE
Inventors: Victor Bonnert; Charles Brown; Alan Cage; Francis Ince; Garry Pairaudeau
Original assignee: AstraZeneca UK Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1995-09-15
Filing date: 1996-09-12
Publication date: 2000-11-23
Anticipated expiration: 2016-09-13
Also published as: JPH11512422A; CZ74098A3; HK1008781A1; IL141955A0; DE69607183D1; NZ318007A; CA2231003A1; SK282394B6; WO1997010227A1; TW356468B; ATE190610T1; IS4679A; US6080869A; NZ332397A; EE03395B1; EP0850232A1; AU6937196A; US5973167A; IL141956A0; ES2146901T3

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzothiazolon-Derivate, insbesondere neue 7-(2- Aminoethyl)-benzothiazolon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, sowie Behandlungsmethoden, bei denen sie verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind Dopamin- DA&sub2;-Rezeptoragonisten und β&sub2;-Adrenorezeptoragonisten. Hintergrund
Benzothiazolon-Derivate sind bekannt. So offenbaren zum Beispiel die internationalen Patentanmeldungen mit den Publikationsnummern WO92/08708 und WO93/23385 biologisch aktive Amine, unter denen auch biologisch aktive Aminoethyl-benzothiazolon-Derivate sind, bei denen es sich um β&sub2;-Adrenorezeptoragonisten und Dopamin-DA&sub2;-Rezeptoragonisten handelt, die zur Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen indiziert sind.
WO93/24473 offenbart 7-(2-Aminoethyl)- benzothiazolon-Verbindungen der Formel
worin X und Y jeweils unabhängig voneinander -S(O)n- oder -O- bedeuten; n 0, 1 oder 2 bedeutet; p, q und r jeweils unabhängig voneinander 2 oder 3 bedeuten; Z gegebenenfalls durch Halogen, OR¹, NO&sub2; oder NR²R³ substituiertes Phenyl bedeutet oder für einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus steht, der N, O oder S enthält; und R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl-C&sub1;&submin;&sub6; stehen. Die Verbindungen sind β&sub2;-Adrenorezeptoragonisten und Dopamin-DA&sub2;-Rezeptoragonisten und zur Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen indiziert.
Wir haben jetzt eine Gruppe neuer 7-(2- Aminoethyl)-benzothiazolon-Derivate gefunden, die als Dopamin-DA&sub2;-Rezeptoragonisten und β&sub2;-Adrenorezeptoragonisten verwendet werden können.

Überblick über die Erfindung

Entsprechend werden gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel I, einschließlich ihrer optischen Isomere,
wobei
X für -SO&sub2;NH- oder -NHSO&sub2;- steht,
p, q und r jeweils unabhängig voneinander für 2 oder 3 stehen,
Y für gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen substituiertes Thienyl oder für gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen substituiertes Phenylthio oder Phenyl steht, und
R jeweils unabhängig für H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht,
und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze bereitgestellt.
Die Verbindungen sind pharmakologisch aktiv. Sie weisen sowohl Dopamin-DA&sub2;-Rezeptoragonismus als auch β&sub2;-Adrenorezeptoragonismus auf. Sie zeigen wenig oder keinen α&sub1;-Adrenorezeptoragonismus. Die Verbindungen haben eine vorteilhafte Wirkungsdauer und ein vorteilhaftes DA&sub2;/B&sub2;-Verhältnis.
In der obigen Formel I ist q vorzugsweise 2. r ist vorzugsweise 2.
Ist Y durch Alkyl substituiertes Phenyl, so ist die Alkylgruppe vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;-Gruppe, zum Beispiel eine C&sub1;- oder C&sub2;-Gruppe, ganz besonders bevorzugt Methyl.
Ist Y durch Halogen substituiertes Phenyl, so ist der Halogensubstituent vorzugsweise ein Chlor- oder Fluorsubstituent.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin X SO&sub2;NH ist und p für 3 steht und q und r jeweils für 2 stehen. Andere bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, in denen X für NHSO&sub2; steht und p, q und r jeweils für 2 stehen.
Zu geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Salzen der Verbindungen der Formel I gehören Säureadditionssalze, die sich von anorganischen und organischen Säuren ableiten. Die Verbindungen können auch mit geeigneten Basen Salze bilden. Geeignete Salze sind u. a. beispielsweise die Hydrochlorid-, Citrat-, D,L-Lactat-, Hemisulfat-, Hemitatrat-, D-Gluconat-, Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat-, Hemifumarat-, Benzoat-, Xinafoat-, Hemisuccinat-, 3-Hydroxy-2- naphthoat-, Hemiembonat-, Hemimaleat-, D-Camphersulfonat-, 10-Undecanoat-, Mandelat-, Naphthalin-1- sulfonat-, Naphthalin-2-sulfonat-, 4-Methoxybenzoat-, 4-Chlorbenzoat-, 5-Methylsalicylat-, Saccharinat-, Monomethylsuberat-, Hemisuberat- und Diphenylacetatsalze.
Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-(2-phenylethoxy)ethyl]propansulfonsäureamid;
N-[2-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]ethyl]-2-(2-phenylethoxy)ethansulfonsäureamid;
3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]-N-[2-[2-(5-methyl-2-thienyl)- ethoxy]ethyl]propansulfonsäureamid;
N-[2-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]ethyl]-3-[2-(4-hydroxy-2- oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]propansulfonsäureamid;
N-[2-[2-(4-Chlorphenyl)ethoxy]ethyl]-3-[2-(4-hydroxy-2- oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]propansulfonsäureamid;
3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]-N-[2-(2-(4-methylphenyl)ethoxy]ethyl)- propansulfonsäureamid;
(R,S)-3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]-N-[2-(2-phenyl-1-propoxy)ethyl]propansulfonsäureamid;
3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)- ethylamino]-N-[2-[2-(2-methylphenyl)ethoxy]ethyl]- propansulfonsäureamid; und
3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-(2-phenylthioethoxy)ethyl]propansulfonsäureamid;
vorzugsweise in Salzform und insbesondere als Hydrochlorid.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zur Verfügung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der Formel III
in welcher p, q, r, R, X und Y wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Reduzierungsmittels selektiv reduktiv alkyliert.
Bei dem Reduktionsmittel kann es sich zum Beispiel um Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid, Raney-Nickel oder Rhodium, auf einem Träger wie z. B. Aktivkohle handeln, wobei als Reaktionslösungsmittel ein Alkohol, z. B. Ethanol, oder ein Ester, z. B. Essigsäureethylester, oder ein Ether, z. B. Tetrahydrofuran, oder Wasser oder eine Mischung von Lösungsmitteln bei normaler oder erhöhter Temperatur und bei Normaldruck oder erhöhtem Druck verwendet wird. Die Temperatur ist vorzugsweise Raumtemperatur. Der Druck ist vorzugsweise 1-3 Atmosphären. Alternativ kann man als Reduktionsmittel auch Natriumborhydrid oder ein Metallhydrid, zum Beispiel Natriumcyanborhydrid, verwenden. Die für die Verwendung mit den Hydrid- Reduktionsmitteln geeigneten Lösungsmittel hängen von dem betreffenden verwendeten Hydrid ab und sind dem Fachmann wohlbekannt. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören Alkohole, zum Beispiel Ethanol oder Methanol.
In dem Verfahren können Imin-Zwischenverbindungen entstehen, die unter den beschriebenen Bedingungen zu den Verbindungen der Formel I reduziert werden können.
Die Verbindung der Formel II kann durch bekannte Methoden dargestellt werden, zum Beispiel durch die in J. Med. Chem., 1987, 30, 1116 beschriebene Methode.
Aldehyde der Formel III können auf verschiedene, an sich bekannte Weisen dargestellt werden. So können zum Beispiel Isothiazolidindioxide (wie zum Beispiel in Beispiel 1c) mit DIBAL in Toluol reduziert werden; Acetale (wie zum Beispiel in Beispiel 2b) können mit 70%iger wäßriger Essigsäure hydrolysiert werden; und Ester (wie zum Beispiel in Beispiel 3d) können mit DIBAL in Toluol reduziert werden. Spezielle Synthesen bestimmter Vorstufen sind in den Beispielen beschrieben und können auf verschiedene Zielverbindungen abgestimmt werden.
Die Aldehyde der Formel III können auch aus den entsprechenden Alkoholen durch teilweise Oxidation unter Verwendung von DMSO, DCC und wasserfreier Phosphorsäure oder unter Verwendung von Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat dargestellt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein weiteres Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel I bereit, wobei eine Verbindung der Formel IV
in der p, q, r, R, X und Y wie oben definiert sind, selektiv reduziert wird.
Zu geeigneten Reduktionsmitteln gehören elektrophile Reduktionsmittel, z. B. Diboran und Alan (Aluminiumhydrid), oder nukleophile Reduktionsmittel, z. B. ein komplexes Metallhydrid wie Natrium-bis-(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid. Bei dem bevorzugten Reduktionsmittel handelt es sich um Diboran. Das Lösungsmittel sollte gegenüber den Reaktionsbedingungen inert sein. Aprotische Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan, sind bevorzugt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, durchgeführt werden.
Man kann Verbindungen der Formel IV darstellen, indem man das Amin der Formel II und eine geeignete Säure der Formel V
oder das entsprechende Säurechlorid auf herkömmliche Weise kuppelt. Die Kupplung kann zum Beispiel in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter Verwendung der Methode von Sheehan und Hess, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1067 oder 1,1'-Carbonyldiimidazol, wie von Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351 beschrieben, oder Bromtripyrrolidinophosphonium-hexafluorphosphat in einem Lösungsmittel wie DMF gemäß der Vorschrift von Beispiel 1e durchgeführt werden. Die für das Verfahren erforderlichen Säuren können aus den entsprechenden Estern durch Hydrolyse mit Lithiumhydroxid in wäßrigem Methanol gemäß der Vorschrift von Beispiel 1b erhalten werden. In den Beispielen 1a, 2d, 3d, 4f, 5d, 6d, 7d, 8d und 9d werden spezifische Verfahren zur Darstellung der Ester beschrieben, und diese Verfahren können zur Darstellung anderer Ester modifiziert werden, wodurch man weitere Säuren für die Kupplung mit den Aminen der Formel II bilden kann. Die Säurechloride können aus den Säuren zum Beispiel durch Umsetzung mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid in Toluol bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur dargestellt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenso durch mehrere andere Methoden dargestellt werden.
Bei einer dieser Methoden handelt es sich um die Alkylierung der Verbindung der Formel II, oder eines ihrer Salze, Ester oder Amide, mit einem Alkylierungsmittel der Formel VI
in der p, q, r, R, X und Y wie oben definiert sind und L für eine gute Abgangsgruppe, zum Beispiel ein Halogenid, z. B. Chlorid, Bromid oder Iodid, oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, zum Beispiel Methansulfonyloxy, steht.
Die Reaktion kann zum Beispiel in Gegenwart einer Base, zum Beispiel einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base wie Triethylamin, N,N'-Diisopropylethylamin oder Pyridin durchgeführt werden.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Keton wie Butanon oder Methylisobutylketon, einem substituierten Amid wie Dimethylformamid oder einem chlorinierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Das Alkylierungsmittel der Formel VI kann aus dem entsprechenden Alkohol (d. h. der Verbindung, in der L für OH steht) durch dem Fachmann bekannte Methoden dargestellt werden. So kann der Alkohol zum Beispiel mit einem Halogenierungsmittel zu der Verbindung der Formel VI, in der L für ein Halogenatom steht, umgesetzt werden. Geeignete Halogenierungsmittel sind zum Beispiel Triphenylphosphin-Tetrahalogenomethan- Addukte (die vorteilhaft in situ gebildet werden, z. B. durch Umsetzung von Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrabromid). Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Acetonitril oder eines chlorinierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Dichlormethan, zum Beispiel bei einer Temperatur im Bereich von 0-30ºC stattfinden.
Eine weitere Methode ist die selektive Reduktion einer Verbindung der Formel VII
in der p, q, r, R, X und Y wie oben definiert sind.
Zu geeigneten Reduktionsmitteln gehören elektrophile Reduktionsmittel, z. B. Diboran und Alan (Aluminiumhydrid), oder nukleophile Reduktionsmittel, z. B. ein komplexes Metallhydrid wie Natrium-bis-(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid. Bei dem bevorzugten Reduktionsmittel handelt es sich um Diboran. Das Lösungsmittel sollte gegenüber den Reaktionsbedingungen inert sein. Aprotische Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan, sind bevorzugt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel VII können durch Kupplung eines Amins und einer Säure oder eines Säurechlorids auf herkömmliche Weise dargestellt werden. Die Kupplung kann zum Beispiel in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder 1,1'-Carbonyldiimidazol oder Bromtripyrrolidinophosphonium-hexafluorphosphat, wie oben in bezug auf Verbindungen der Formel IV beschrieben, durchgeführt werden. Die für die Kupplungsreaktion erforderlichen Amine können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VI, in der L für eine gute Abgangsgruppe, zum Beispiel ein Halogenid wie Chlorid oder Bromid, steht, mit Phthalimid in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die so erhaltenen Imide können dann mit Hydrazin-hydrat in Ethanol behandelt werden, wodurch man Verbindungen der Formel VI erhält, wobei die Abgangsgruppe durch eine Aminogruppe ersetzt ist.
Es kann sein, daß man in den obengenannten Verfahren in den Ausgangsverbindungen vorhandene funktionelle Gruppen, z. B. Hydroxyl- oder Aminogruppen, schützen muß. Geeignete Schutzgruppen und Methoden zu ihrer Abspaltung sind zum Beispiel die in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991, beschriebenen.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beinhaltet die Abspaltung einer Schutzgruppe aus einer entsprechenden geschützten Verbindung der Formel I, in der eine oder mehrere der funktionellen Gruppen geschützt sind, wobei, falls erwünscht oder notwendig, die so erhaltene Verbindung der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Ester oder Amide, oder umgekehrt, umgewandelt wird.
Pharmazeutisch unbedenkliche Salze können dargestellt werden, indem man zum Beispiel die Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels umsetzt.
Die Zwischenverbindungen der Formel IV sind neu, und somit werden, gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung, Verbindungen der Formel IV
in der p, q, r, R, X und Y wie oben definiert sind, bereitgestellt.
Die wie oben definierten Zwischenstufen der Formel VII sind gleichfalls neu und werden somit gleichfalls gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
Weiterhin sind die wie oben definierten Aldehyde der Formel III neu und werden durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt.
Darüber hinaus sind die Säuren der Formel V und die entsprechenden Säurechloride neu und werden durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind Dopamin-DA&sub2;-Rezeptoragonisten. Die Bindungsaffinitäten der Testverbindungen für die DA&sub2;- Rezeptorbindungsstellen in Rinderhypophysenmembranen können durch Verdrängung von [³H]-N-n-Propylnorapomorphin und [³H]-Spiperon in Abwesenheit bzw. Gegenwart von einem nichthydrolysierbaren GTP-Analogen bestimmt werden, D. R. Sibley, A. DeLean und I. Creese, Anterior Pituitary Dopmaine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D- 2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351-6361. Die DA&sub2;-Rezeptoraktivität kann auch wie von Brown und O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P beschrieben in einer Funktionalitätsprüfung an der isolierten Ohrenarterie des Kaninchens nachgewiesen werden. Die Verbindungen sind auch β&sub2;-Adrenorezeptoragonisten. Diese Aktivität kann wie von I. G. Dougall, D. Harper, D. M. Jackson und P. Leff, Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 1057 beschrieben an der isolierten Meerschweinchentrachea gezeigt werden. Die α&sub1;-Rezeptoraktivität kann man unter Verwendung der Funktionalitätsprüfung an der isolierten Ohrenarterie des Kaninchens wie in dem hier beschriebenen Pharmakologischen Beispiel analysieren.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind somit zur Verwendung bei der Behandlung einer Reihe von Atemwegserkrankungen einschließlich von Zuständen wie Asthma, darunter auch Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma (zum Beispiel Spätasthma und Überempfindlichkeit der Luftwege); Bronchitis usw. (siehe zum Beispiel Britisches Patent Nr. 2022078 und Br. J. Pharmacol., 1987, 24, 4983) indiziert.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind darüber hinaus indiziert zum Gebrauch in der Behandlung verschiedener anderer Zustände, zum Beispiel entzündlicher und allergischer Hauterkrankungen, Krebs, z. B. kleinzelligem Lungenkrebs, dekompensierter Herzinsuffizienz und Glaukom.
Der Ausdruck "Behandlung" umfaßt in diesem Zusammenhang sowohl die Prophylaxe als auch die Verringerung der Symptome einer Erkrankung.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Verwendung in der Therapie bereitgestellt.
Darüber hinaus wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Asthma oder chronischer Bronchitis, bereitgestellt.
Typische Tageseinzeldosen sind zum Beispiel 1 ug-10 mg zur topischen Verabreichung, vorzugsweise 10-500 ug, zum Beispiel aufgeteilt in zwei oder drei Dosen, bzw. 10 ug-100 mg zur oralen Verabreichung, vorzugsweise 100 ug-100 mg, zum Beispiel aufgeteilt in zwei oder drei Dosen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können allein oder in Form von entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
Die Verabreichung kann durch Inhalation als auch auf anderen Wegen, zum Beispiel durch orale oder intravenöse Verabreichung, erfolgen.
Eine nasale bzw. pulmonare Verabreichung kann mittels eines geeigneten Inhalationsgeräts erreicht werden.
Zur Verabreichung der Verbindung, dispergiert in einem geeigneten Treibmittel und mit oder ohne zusätzliche Trägerstoffe wie Ethanol, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel und Stabilisatoren, kann man zum Beispiel Vorrichtungen zur dosierten Inhalierung verwenden.
Geeignete Treibmittel sind u. a. Kohlenwasserstoff-, Fluorchlorkohlenwasserstoff- und Hydrofluoralkantreibmittel, oder Mischungen dieser Treibmittel. Besonders bevorzugte Treibmittel sind P134a und P227, die jeweils allein oder in Kombination mit anderen Treibmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln und/oder anderen Trägerstoffen, zum Beispiel in Kombination miteinander, verwendet werden können.
Es ist gleichfalls möglich, vernebelte wäßrige Suspensionen oder, vorzugsweise, Lösungen einzusetzen, mit oder ohne eine geeignete Anpassung von pH-Wert und/oder Tonizität, entweder als Einzeldosis- oder Mehrfachdosisvorrichtung.
Zur Verabreichung der Verbindung, allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff, in letzterem Fall entweder als feindisperses Pulver oder als eine geordnete Mischung, können auch Trockenpulverinhalationsgeräte verwendet werden. Bei den Trockenpulverinhalationsgeräten kann es sich um Einzeldosis- oder Mehrfachdosisvorrichtungen handeln, die mit einem Trockenpulver oder einer Pulver enthaltenden Kapsel betrieben werden.
Vorrichtungen zur dosierten Inhalierung, Verneblung und Trockenpulverinhalation sind wohlbekannt, und es gibt eine Vielzahl dieser Geräte.

Die Erfindung wird anhand der folgenden

Beispiele näher erläutert, ohne sie hierauf zu beschränken, wobei Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind. Wo erforderlich, wurden die Reaktionen in einer Inertatmosphäre aus Stickstoff oder Argon durchgeführt. Waren präparative HPLC-Trennungen erforderlich, so wurden diese im allgemeinen unter Verwendung einer mit BDSC-18 Umkehrphasen-Kieselgel gefüllten Novapak®-, Bondapak®- oder Hypersil®-Säule durchgeführt. Flash-Chromatographie wurde unter Verwendung von Fisher Matrix 60 Kieselgel, 35-70 Mikron, durchgeführt.

Beispiel 1

3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)- ethylamino]-N-[2-(2-phenylethoxy)ethyl]propansulfonsäureamid-hydrochlorid

a) 3-[2-(2-Phenylethoxy)ethylaminosulfonyl]propionsäuremethylester

2-(2-Phenylethoxy)ethanamin¹ (1,95 g) wurde bei Raumtemperatur in Dichlormethan gerührt. Triethylamin (3,36 ml) und dann 3-(Chlorsulfonyl)- propionsäuremethylester² wurden zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit weiterem Dichlormethan verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man ein hellgelbes Öl erhielt, das weiter durch Flash-Chromatographie (mit 01% Ethanol: Dichlormethan als Laufmittel) gereinigt wurde, was die im Untertitel genannte Verbindung als ein hellgelbes Öl (1,68 g) ergab.
Massenspektrum: FAB 316 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,75 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,18-3,35 (4H, m), 3,46-3,57 (2H, m), 3,60-3,77 (5H, m), 4,44 (1H, brt), 7,12-7,35 (5H, m).
¹Chem. Ber., 1964, 97, 510-519.
²J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 128-132.

b) 3-[2-(2-Phenylethoxy)ethylaminosulfonyl]propionsäure

Das Produkt von Schritt a) (1,68 g) wurde in Methanol (30 ml) gelöst. Lithiumhydroxid (0,45 g) in Wasser (30 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (0,97 g) erhielt, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Schmp. 80-82º;
Massenspektrum: ESI 300 (M-H);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,77-2,95 (4H, m), 3,20- 3,47 (4H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 3,69 (2H, t), 4,66 (1H, t), 7,18-7,38 (5H, m).

c) 2-[2-(2-Phenylethoxy)ethyl]-3-isothiazolidinon- 1,1'-dioxid

Das Produkt von Schritt b) (34 g) wurde in Dimethylformamid (200 ml) gelöst. Zu dieser gerührten Lösung gab man 1,1'-Carbonyldiimidazol (20,12 g), und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Triethylamin (15,7 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert (x3). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man ein hellgelbes Öl erhielt, das weiter durch Flash-Chromatographie (mit 50% Essigsäureethylester : Petroleum als Laufmittel) gereinigt wurde, was die im Untertitel genannte Verbindung als ein Öl (27,4 g) ergab.
Massenspektrum: ESI 301 (M+NH&sub4;);
¹H-NMR (360 MHz, CDl&sub3;) δ: 2,87 (2H, t), 2,99 (2H, t) 3,51 (2H, t), 3,64-3,68 (4H, m), 3,76 (2H, t), 7,18-7,43 (5H, m)

d) 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)- ethylamino]-N-[2-(2-phenylethoxy)ethyl]propansulfonsäureamid-hydrochlorid

Das Produkt von Schritt c) (0,62 g) wurde in Toluol (20 ml) gerührt und dann auf -70ºC abgekühlt. Innerhalb von 15 Min. wurde Diisobutylaluminiumhydrid (1,6 ml einer 1,5 M Lösung in Toluol) zugegeben, wobei die Temperatur unter -58º gehalten wurde. Die Mischung wurde 10 Min. lang gerührt, wonach DC zeigte, daß kein Ausgangsmaterial verblieben war. Essigsäureethylester (9 ml) wurde vorsichtig zugegeben, wobei die Temperatur unter -60º gehalten wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und eine 10%ige wäßrige Lösung von Natriumkaliumtartrat wurde zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert (x3). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), und dann wurden ungefähr 70% des Lösungsmittels im Vakuum abgedampft. Methanol (20 ml) wurde zur Mischung gegeben, und abermals wurden ungefähr 70% des Lösungsmittels im Vakuum abgedampft, und dies wurde noch zweimal wiederholt. Diese Lösung wurde mit Methanol (20 ml) verdünnt, und 7-(2-Aminoethyl)-4-hydroxy-1,3- benzothiazol-2(3H)-onhydrobromid (0,64 g) wurde zugegeben. Der pH-Wert wurde mit Eisessig auf pH 4 eingestellt. Natriumcyanborhydrid (0,14 g) und dann Natriumsulfat (50 mg) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 72 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung basisch gestellt. Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie (mit 10-25% Methanol in Chloroform als Laufmittel) gereinigt. Das Produkt wurde weiter durch Reverse-Phase-HPLC (mit 25% Methanol in 0,1% wäßriger Trifluoressigsäure als Laufmittel) gereinigt, wodurch man nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,417 g) erhielt.
Schmp. 205-206º;
Massenspektrum: FAB 480 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;DMSO) δ: 2,00 (2H, t), 2,73-2,92 (4H, m), 2,96-3,19 (8H, m), 3,44 (2H, t), 3,60 (2H, t), 6,75 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,13-7,35 (6H, m) 8,92 (2H, s), 10,41 (1H, s), 11,77 (1H, s);
Analyse Gefunden: C, 51,48; H, 6,25; N, 8,41; S, 12,50%
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub5;S&sub2;·HCl: C, 51,20; H, 5,86; N, 8,14; S, 12,43%
Bei einer alternativen Methode wurden die obigen Schritte a) und b) wiederholt, gefolgt von den nachfolgenden Schritten e) und f):

e) N-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethyl]-3-[2-(2-phenylethoxy)ethylaminosulfonyl]propionsäureamid

Eine Lösung des Produktes von Schritt b) (3,89 g), 7-(2-Aminoethyl)-4-hydroxy-1,3-benzothiazol-2(3H)- on-hydrochlorid (3,22 g), Bromtripyrrolidinophosphonium-hexafluorphosphat, PyBroP, (6,32 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde auf - 15ºC abgekühlt, und Diisopropylethylamin (9,0 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten lang bei - 15ºC gerührt und dann über 4 Stunden auf 13ºC erwärmen gelassen. Diese Mischung wurde dann tropfenweise innerhalb von 40 Min. zu verdünnter Salzsäure (2 N, 500 ml) gegeben, und nach Rühren über das Wochenende wurde der Feststoff abfiltriert. Dieser Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, was die im Untertitel genannte Verbindung (4,5 g) ergab.
Massenspektrum FAB 492 (M-H).

f) 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]-N-[2-(2-phenylethoxy)ethyl]propansulfonsäureamind-hydrochlorid

Zu einer Lösung des Produktes von Schritt e) (0,28 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde innerhalb von 5 Min. Boran-Tetrahydrofuran (2,44 ml einer 1 M Lösung) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und, nach Abkühlen, wurde vorsichtig Methanol (1 ml) zugegeben. Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft, der Rückstand wurde wieder in Methanol (5 ml) gelöst, und konzentrierte Salzsäure (1 ml) wurde zugegeben. Die flüchtigen Bestandteile wurden abermals im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wurde dann mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und viermal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet und die flüchtigen Verbindungen im Vakuum abgedampft, wonach man nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz die Titelverbindung (0,070 g) erhielt.

Beispiel 2

N-[2-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)- ethylamino]ethyl]2-(2-phenylethoxy)ethansulfonsäureamid-hydrochlorid

a) 2-(2-Phenylethoxy)ethansulfonsäurechlorid

Bei 5-10ºC wurde eine gerührte Suspension von 2-(2-Phenylethoxy)ethanthiol (1,0 g) in Wasser (40 ml) 20 Min. lang mit Chlor gesättigt. Die Mischung wurde mit einem Stickstoffstrom gespült, um überschüssiges Chlor zu entfernen. Die Mischung wurde dann mit Dichlormethan (x2) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (CaCl&sub2;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man ein Öl erhielt, das azeotrop mit Toluol destilliert wurde, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein gelbes Öl (1,36 g) erhielt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Massenspektrum: EI 248/250 (M);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,90 (2H, t), 3,74 (2H, t), 3,88 (2H, t), 3,99 (2H, t), 7,13-7,36 (5H, m).

b) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-2-(2-phenylethoxy)- ethansulfonsäureamid

Eine gerührte Lösung des Produkts von Schritt a) (1,0 g) in Dichlormethan (20 ml) und Pyridin (0,358 ml) wurde tropfenweise über 5 Min. mit einer Lösung von Aminoacetaldehyd-dimethylacetal (0,438 ml) in Dichlormethan (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (CaCl&sub2;). Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft, worauf man ein orangefarbenes Öl erhielt, das weiter durch Flash-Chromatographie (mit Ether als Laufmittel) gereinigt wurde, was die im Untertitel genannte Verbindung als ein gelbes Öl (0,42 g) ergab.
Massenspektrum: 335 (M+NH&sub4;);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,90 (2H, t), 3,13 (2H, t), 3,26 (2H, t), 3,38 (6H, s), 3,73 (2H, t), 3,85 (2H, t), 4,38 (1H, t), 4,46 (1H, t), 7,14-7,35 (5H, m).

c) N-[2-(2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothizol-7- yl)ethylamino)ethyl]-2-(2-phenylethoxy)ethansulfonsäureamid-hydrochlorid

Eine Lösung des Produkts von Schritt b) (0,26 g) in 70%iger wäßriger Essigsäure (5 ml) wurde 2 Stunden lang auf 100º erhitzt, wonach DC zeigte, daß kein Ausgangsmaterial verblieben war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol (10 ml) aufgenommen, und diese gerührte Lösung wurde mit 7-(2- Aminoethyl)-4-hydroxy-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- hydrobromid (0,238 g), Natriumcyanborhydrid (0,038 g) und dann mit Essigsäure (1 Tropfen) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung basisch gestellt. Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft und das verbliebene Material wurde durch Flash-Chromatographie (mit 17% Ethanol in Dichlormethan als Laufmittel) gereinigt, wodurch man eine hellgelbe gummiartige Substanz erhielt. Diese wurde weiter durch Reverse-Phase-HPLC (mit 30-45% Acetonitril in 0,1%iger wäßriger Trifluoressigsäure als Laufmittel) gereinigt, worauf man nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,080 g) erhielt.
Massenspektrum: 466 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;DMSO) δ: 2,81-2,90 (4H, m), 3,04-3,09 (4H, brd), 3,26-3,28 (2H, m), 3,24 (2H + H&sub2;O), 3, 63 (2H, s), 3,74 (2H, t), 6,78 (1H, d), 6,87 (1H, d), 7,19-7,30 (5H, m), 7,43 (1H, t), 9,10 (2H, s), 10,16 (1H, s), 11,78 (1H, s);
Analyse Gefunden: C, 49,35; H, 5,69; N, 8,30; S, 11,94%
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub5;S&sub2;·HCl·0,5. H&sub2;O: C, 49,31; H, 5,67; N, 8,22; S, 12,52%
Bei einer alternativen Methode wurde Schritt a) wiederholt, worauf sich die unten aufgeführten Schritte d) bis g) anschlossen:

d) [2-(2-Phenylethoxy)ethylsulfonylamino]essigsäuremethylester

Eine Suspension von Glycinmethylester-hydrochlorid (2,52 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde bei -18ºC gerührt und innerhalb von 10 Min. mit Diisopropylethylamin (8 ml) versetzt. Zu dieser Lösung wurde innerhalb von 10 Minuten das Produkt von Teil a) (2,64 g) in Dichlormethan (10 ml) getropft, wobei die Temperatur unter -5ºC gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt, und man ließ die gerührte Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren 50 Minuten wurde die Mischung mit 5%igem wäßrigem Kaliumhydrogensulfat gewaschen und die getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft, was die im Untertitel genannte Verbindung als ein braunes Öl (58,5 g) ergab.
Massenspektrum FAB 302 (M+H)
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;): 2,90 (2H, t), 3,36 (2H, t), 3,72-3,85 (7H, m), 3,96 (2H, t), 4,70 (1H, brs), 7,20-7,31 (5H, m).

e) 2-[(2-Phenylethoxy)ethylsulfonylamino]essigsäure

Eine Lösung des Produktes von Teil d) (3,2 g) in Methanol (30 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und 5 Minuten lang mit einer Lösung von Lithiumhydroxid-hydrat (1,06 g) in Wasser (7 ml) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung 16 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure (3 ml) angesäuert und dann im Vakuum auf ungefähr 15 ml eingeengt. Der Rückstand wurde mit Natriumbicarbonat vermischt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde dann durch Zugabe von gesättigter wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung wieder sauer gestellt und mit Ether extrahiert. Dieser Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;), und die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft, wodurch man einen Feststoff erhielt. Das Produkt wurde weiter durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Dichlorethan und Toluol gereinigt, was die im Untertitel genannte Verbindung als einen kristallinen Feststoff (1,57 g) ergab.
Massenspektrum FAB 288 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;): 2,90 (2H, t), 3,32 (2H, t), 3,74-3,78 (4H, m), 3,89 (2H, t), 4,66 (1H, t), 7,20-7,33 (5H, m), 8,07 (1H, brs).

f) N-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethyl]-2-[2-(2-phenylethoxy)ethylsulfonylamino]essigsäureamid

Eine Lösung des Produktes von Teil e) (70 g) in Dimethylformamid (605 ml) wurde auf -10ºC abgekühlt und mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (39,5 g) versetzt. Die Mischung wurde 119 Minuten lang gerührt, und dann wurden 7-(2-Aminoethyl)-4- hydroxy-1,3-benzothiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (68,87 g) und anschließend tropfenweise innerhalb von 3 Minuten Triethylamin (34 ml) zugegeben, wobei die Temperatur bei -10ºC gehalten wurde. Nach weiteren 10 Minuten bei -10ºC ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 24 Stunden lang. Diese Mischung wurde dann zu verdünnter Salzsäure (2 N, 1870 ml) getropft, und die wäßrige Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit verdünnter Salzsäure und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen Schaum (92,21 g) erhielt.
Massenspektrum FAB 480 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;DMSO): 2,61 (2H, t), 2,81 (2H, t), 3,29-3,32 (4H, m überlappendes Wasser), 3,56 (2H, s), 3,61 (2H, t), 3,74 (2H, t), 6,70 (1H, d), 6,80 (1H, d), 7,16-7,53 (5H, m), 8,03 (1H, brt).

g) N-[2-(2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino)ethyl]-2-(2-phenylethoxy)ethansulfonsäureamid-hydrochlorid

Eine Lösung des Produkts aus Teil f) (38.7 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde in einem Bad mit Aceton/Eis gekühlt, und innerhalb von 30 Minuten wurde Lithiumborhydrid (727 ml, 2,0 M in Tetrahydrofuran) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Kühlbad entfernt, Trimethylsilylchlorid (205 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde weitere 162 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf -20ºC abgekühlt und vorsichtig mit Methanol versetzt. Nach dieser Zugabe wurden weitere 50 ml von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol zugegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, und die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft. Wasser (400 ml) wurde zugegeben, der Kolben wurde gründlich durchgeschüttelt und, nach 30minütigem Stehenlassen in einem Bad mit Aceton/Eis wurde das Wasser abdekantiert. Es wurde nochmals Wasser (100 ml) zugegeben und der Vorgang wurde wiederholt. Die verbliebene halbfeste Substanz wurde dann in heißem Ethanol (40 ml) gelöst, mit Aktivkohle (3 g) behandelt und 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde abermals in heißem Ethanol (80 ml) gelöst und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden dann gelockert und mit einem Spatel zerkleinert, und die Mischung wurde umgeschwenkt und weitere 16 Stunden lang stehengelassen. Der Feststoff wurde dann abfiltriert und mit Ethanol und Ether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (23 g) ergab.

Beispiel 3

3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(5-methyl-2-thienyl) ethoxy] ethyl] propansulfonsäureamid-hydrochlorid

a) 2-[2-(5-Methyl-2-thienyl)ethoxy]essigsäure

Natriumhydrid (0,622 g) wurde in trockenem Dimethylformamid (5 ml) suspendiert und tropfenweise mit einer Lösung von 2-(5-Methyl-2- thienyl)ethanol (1,0 g) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, wonach eine Lösung von Chloressigsäure (0,664 g) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gequenscht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, worauf man ein braunes Öl (1,51 g) erhielt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Massenspektrum: 200 (M);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,45 (3H, s), 3,05-3,09 (2H, t), 3,75-3,83 (2H, t), 4,17 (2H, s), 6,56 (1H, d), 6,63 (1H, d).

b) 2-[2-(5-Methyl-2-thienyl)ethoxy]essigsäureamid

Das Produkt von Schritt a) (6,48 g) wurde in Toluol (55 ml) gelöst, und Oxalsäurechlorid (2,877 ml) wurde tropfenweise unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugegeben. Ein Tropfen Dimethylformamid wurde zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt, wonach mit DC kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden konnte. Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft, was ein braunes Öl (6,7 g) ergab, welches tropfenweise bei 0º zu einer gerührten konzentrierten Lösung von Ammoniumhydroxid (50 ml) gegeben wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 4 Stunden lang gerührt. Ein brauner Feststoff fiel aus. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, was die im Untertitel genannte Verbindung (2,02 g) ergab.
Massenspektrum: 200 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,45 (3H, s), 3,04 (2H, t), 3,73 (2H, t), 3,97 (2H, s), 5,61 (2H, brs), 6,57 (1H, d), 6,63 (1H, d).

c) 2-[2-(5-Methyl-2-thienyl)ethoxy]ethanamin

Eine Boran-Tetrahydrofuran-Lösung (1,0 M in THF, 21,7 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt b) (1,25 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang unter einer inerten Atmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und vorsichtig mit Methanol (10 ml) versetzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Methanol (100 ml) gelöst, welches mit konzentrierter Salzsäure (spezifische Dichte 1,18, 0,45 ml) versetzt worden war. Diese Lösung wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (mit Dichlormethan: 5% Methanol als Laufmittel) gereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (0,916 g) erhielt.
Massenspektrum: 186 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,45 (3H, s), 3,04 (2H, t), 3,73 (2H, t), 3,97 (2H, s), 5,61 (2H, brs), 6,57 (1H, d), 6,63 (1H, d).

d) 3-[2-[2-(5-Methyl-2-thienyl)ethoxy]ethylaminosulfonyl]propionsäuremethylester

Das Produkt von Schritt c), als Hydrochloridsalz (1,50 g), wurde unter Stickstoff in Dichlormethan (25 ml) gerührt. Triethylamin (2,21 ml) und dann 3-(Chlorsulfonyl)propionsäuremethylester (1,18 g) wurden zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit weiterem Dichlormethan verdünnt und die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO&sub4;). Die Mischung wurde filtriert und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein Öl (1,4 g) erhielt.
Massenspektrum: 336 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,38 (3H, s), 2,80 (2H, t), 3,00 (2H, t), 3,26-3,36 (4H, m), 3,56 (2H, t), 3,64 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,71 (1H, t), 6,57 (1H, d), 6,60 (1H, d).

e) 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]-N-[2-[2-(5-methyl-2-thienyl)- ethoxy]ethyl]propansulfonsäureamid-hydrochlorid

Unter Stickstoff wurde das Produkt von Schritt d) (0,60 g) in Toluol (30 ml) gelöst, und die Mischung wurde auf -78º abgekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 1,78 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei -78º gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Essigsäureethylester gefolgt, von einer 10%igen wäßrigen Natriumkaliumtartratlösung gequencht. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und, nach 1 Stunde Rühren, mit Toluol extrahiert (x3). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), und dann wurden ungefähr 70% des Lösungsmittels im Vakuum abgedampft. Methanol (20 ml) wurde zur Mischung gegeben, und abermals wurden ungefähr 70% des Lösungsmittels im Vakuum abgedampft, und dies wurde noch zweimal wiederholt. Diese Lösung wurde mit Methanol (20 ml) verdünnt und dann mit 7-(2-Aminoethyl)-4-hydroxy- 1,3-benzothiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (0,516 g) versetzt. Der pH-Wert wurde mit Eisessig auf pH 4 eingestellt. Natriumcyanborhydrid (0,114 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang gerührt. Durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung wurde die Mischung basisch gestellt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie (mit 5-20% Methanol : Dichlormethan als Laufmittel) gereinigt. Das Material wurde weiter durch Reverse-Phase-HPLC (mit 25-85% Methanol in 0,1%iger wäßriger Trifluoressigsäure als Laufmittel) gereinigt, wodurch man, nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz, die Titelverbindung (0,12 g) als einen weißen Feststoff erhielt.
Schmp. 210-212º;
Massenspektrum: FAB 500 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;DMSO) δ: 2,00 (2H, q, 2,37 (3H, s), 2,85 (2H, t), 2,93 (2H, t), 3,01-3,17 (8H, m), 3,46 (2H, t), 3,58 (2H, t), 6,60 (1H, d), 6,65 (1H, d), 6,75-6,88 (2H, m), 7,31 (1H, t), 8,93 (2H, s), 10,15 (1H, s), 11,7 (1H, brs).

Beispiel 4

N-[2-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]ethyl-3-[2-(4-hydroxy-2- oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]propansulfonsäureamid-hydrochlorid

a) 3-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]propionsäure-t-butylester

2-(4-Fluorphenyl)ethanol (20,5 g) und Triton-B (2,4 ml, 40% in Methanol) wurden vermischt, und das Methanol wurde im Vakuum abgedampft. Acrylsäure-t-butylester (21,38 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden lang auf 50º erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (37,91 g) erhielt, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,46 (9H, s), 2,47 (2H, t), 2,84 (2H, t), 3,55-3,69 (4H, m), 6,93- 6,98 (2H, m), 7,15-7,18 (2H, m).

b) 3-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]propionsäure

Das Produkt von Schritt a) (37,91 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (50 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (x4). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (x4) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft, wodurch man ein Öl erhielt, welches in Diethylether aufgenommen und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung (x3) extrahiert wurde. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Diethylether (x4) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (19,95 g) erhielt, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Massenspektrum: 212 (M);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,62 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,73 (2H, t), 6,94-6,99 (2H, m), 7,14-7,18 (2H, m), 7,37 (1H, brs).

c) 2-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]ethylisocyanat

Das Produkt von Schritt b) (15,49 g) wurde mit Triethylamin (11,2 ml) und Diphenylphosphorylazid (15,7 ml) in Toluol (150 ml) 5 Stunden lang unter Stickstoff bei 80º erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (x3). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde weiter durch Flash-Chromatographie (mit 50% Diethylether : Isohexan als Laufmittel) gereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (5,54 g) erhielt.
Massenspektrum: 209 (M);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,89 (2H, t), 3,38 (2H, t), 3,56 (2H, t), 3,68 (2H, t), 6,95-7,01 (2H, m), 7,17-7,21 (2H, m).

d) Methyl-N-[2-(2-(4-fluorphenyl)ethoxy)ethyl]- carbamat

Das Produkt von Schritt c) (9,0 g) wurde in Methanol (300 ml) gelöst, und Natriummethanolat (4,65 g) wurde zu dieser gerührten Lösung gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterphasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft, und ein Teil des Rückstands wurde weiter durch Flash-Chromatographie (mit 60% Diethylether : Iso-hexan als Laufmittel) gereinigt, was die im Untertitel genannte Verbindung (0,375 g) ergab.
Massenspektrum; FAB 242 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,84 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,49 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,67 (3H, s), 6,95-7,00 (2H, m), 7,14-7,18 (2H, m);
Analyse Gefunden: C, 59,1; H, 6,83; N, 5,83%
Berechnet für: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;FNO&sub3;: C, 59,74; H, 6,68; N, 5,81%.

e) 2-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]ethanamin

Das Produkt von Schritt d) (8,0 g) wurde in Ethylenglykol gelöst, und diese Mischung wurde mit Kaliumhydroxid (48 g) und Hydrazin-hydrat (8,3 ml) versetzt. Die gerührte Mischung wurde 4 Stunden lang auf 140º erhitzt und dann über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde anschließend mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert (x3). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft, was die im Untertitel genannte Verbindung (5,36 g) ergab.
Massenspektrum: 184 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,82-2,88 (4H, m), 3,47 (2H, t), 3,64 (2H, t), 6,95-6,99 (2H, m), 7,16- 7,20 (2H, m)

f) 3-[2-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]ethylaminosulfonyl]propionsäuremethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung (8,32 g) wurde gemäß der Methode von Beispiel 3d) unter Verwendung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]- ethanamin (5,36 g), Triethylamin (4,6 ml) und 3- (Chlorsulfonyl)propionsäuremethylester (5,6 g) in Diethylether (150 ml) hergestellt.
Schmp. 49º;
Massenspektrum: 334 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,78-2,87 (4H, m), 3,24- 3,28 (2H, m), 3,34 (2H, t), 3,51-3,56 (2H, m), 3,65 (2H, t), 3,73 (3H, s), 6,97-7,01 (2H, m), 7,15-7,19 (2H, m);
Analyse Gefunden: C, 50,52; H, 6,24; N, 4,16; S, 9,40%
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;FNO&sub5;S: C, 50,44; H, 6,05; N, 4,20; S, 9,62%.

g) N-[2-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]ethyl-3-[2-(4- hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]propansulfonsäureamid-hydrochlorid

Die Titelverbindung (0,092 g) wurde gemäß der Methode von Beispiel 3e) unter Verwendung von 3-[2-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]ethylaminosulfonyl]propionsäuremethylester (1,0 g), Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 4 ml), 7- (2-Aminoethyl)-4-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-(3H)- on-hydrochlorid (0,875 g) und Natriumcyanborhydrid (0,354 g) dargestellt.
Schmp. 195-7º;
Massenspektrum: FAB 498 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;DMSO) δ: 1,99 (2H, q), 2,78-2,87 (4H, m), 3,04-3,16 (8H, m), 3,45 (2H, t), 3,59 (2H, t), 6,86 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,01 (2H, t), 7,26-7,31 (3H, m), 8,90 (2H, s), 10,15 (1H, s), 11,77 (1H, brs);
Analyse Gefunden: C,49,01; H,5,74; N,7,96;
S, 11,50%
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;FN&sub3;O&sub5;S&sub2;·HCl·0,5H&sub2;O: C, 49,48; H, 5,47; N, 7,87; S, 12,01%.

Beispiel 5

N-[2-[2-(4-Chlorphenyl)ethoxy]ethyl-3-[2-(4-hydroxy-2- oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]propansulfonsäureamid-hydrochlorid

a) 2-[2-(4-Chlorphenyl)ethoxy]essigsäure

2-(4-Chlorphenyl)ethanol (10 g) wurde in 50%iger Natronlauge (70 ml) gerührt, Tetrabutylammoniumbromid (1,4 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. t- Butylbromacetat (28,6 ml) in Toluol (140 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde weitere 18 Stunden gerührt. Man gab Wasser (50 ml) zu, und nach 2 Stunden wurde die Mischung mit Eis gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, worauf man ein hellgelbes Öl erhielt. Dieses wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (100 ml) versetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Natriumhydroxid aufgenommen und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert, der Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;) und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft, worauf man die im Untertitel genannte Verbindung als einen beigefarbenen Feststoff (16,4 g) erhielt, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Massenspektrum EI 214/6 (M).

b) 2-[2-(4-Chlorphenyl))ethoxy]essigsäureamid

Das Produkt aus Teil a) (16,4 g) wurde in Toluol (300 ml) gelöst, und bei Raumtemperatur und unter Stickstoff wurde tropfenweise Oxalsäurechlorid (13 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, wonach Dimethylformamid (0,3 ml) zugegeben wurde. Nach weiteren 2 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgedampft, was ein braunes Öl ergab, das man zu einer gerührten konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung (60 ml) zutropfte. Der ausfallende Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und Isohexan gewaschen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (6,6 g) erhielt.
Schmp. 106-9ºC,
Massenspektrum FAB 214/6 (m+H);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;); 2,89 (2H, t), 3,73 (2H, t), 3,93 (2H, s), 5,87 (1H, brs), 6,22 (1H, brs) 7,16 (2H, d), 7,28 (2H, d).

c) 2-[2-(4-Chlorphenyl))ethoxy]ethanamin

Das Produkt von Schritt b (6 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Boran- Tetrahydrofuran-Lösung (1,0 M in THF, 85 ml) gegeben. Die Mischung wurde dann unter einer inerten Atmosphäre 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und vorsichtig mit Methanol (10 ml) versetzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand erneut in Methanol (100 ml) gelöst, dem konzentrierte Salzsäure (spezifische Dichte 1,18, 4 ml) zugegeben worden war. Diese Lösung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Ether gewaschen. Natriumbicarbonat wurde zugegeben und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft, worauf man die im Untertitel genannte Verbindung als ein Öl (5,5 g) erhielt, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Massenspektrum EI 200/2 (M+H);

d) 3-[2-[2-(4-Chlorphenyl)ethoxy]ethylaminosulfonyl]propionsäuremethylester

Das Produkt aus Teil c (1,1 g) wurde unter Stickstoff in Dichlormethan (30 ml) gerührt und mit Triethylamin (1,52 ml) und dann mit 3- (Chlorsulfonyl)propionsäuremethylester (2,04 g) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Kieselgel-Flash-Chromatographie (60% Ether/Petroleum) gereinigt, was die im Untertitel genannte Verbindung als ein Öl (1,1 g) ergab.
Massenspektrum FAB 350/2 (m+H);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;); 2,80 (2H, t), 2,82 (2H, t), 3,26 (2H, q), 3,33 (2H, t), 3,54 (2H, t) 3,67 (2H, t), 3,72 (3H, s), 4,63 (1H, t), 7,14 (2H, d), 7,27 (2H, d).

e) N-[2-[2-(4-Chlorphenyl)ethoxy]ethyl-3-[2-(4- hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]propansulfonsäureamid-hydrochlorid

Das Produkt aus Schritt d (1,1 g) wurde unter Stickstoff in Toluol (50 ml) gelöst und auf -78ºC abgekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 2,6 ml) wurde zugetropft, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei -78ºC gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 10%iger Salzsäure in Methanol gequencht, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde in 10%ige Salzsäure gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, und ungefähr 70% des Lösungsmittels wurden im Vakuum abgedampft. Die Mischung wurde mit Methanol (20 ml) versetzt, und abermals wurden ungefähr 70% des Lösungsmittels im Vakuum abgedampft, und dies wurde noch zweimal wiederholt. Die Lösung wurde dann mit Methanol (20 ml) verdünnt und mit 7-(2-Aminoethyl)-4-hydroxy- 1,3-benzothiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (0,92 g) versetzt. Der pH-Wert wurde mit Eisessig auf pH 4 eingestellt. Natriumcyanborhydrid (0,247 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung basisch gestellt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (2,5- 10% Methanol/Dichlormethan) gereinigt. Das Material wurde weiter mittels Reverse-Phase-HPLC unter Verwendung von 50 bis 100% Methanol in 0,1% wäßriger Trifluoressigsäure als Laufmittel gereinigt, wodurch man nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz die Titelverbindung (0,089 g) als einen weißen Feststoff erhielt.
Schmp. 190-3ºC;
Massenspektrum: FAB 514/6 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;DMSO) 1,99 (2H, m), 2,82 (4H, m), 3,12 (8H, m), 3,45 (2H, t), 3,60 (2H, t), 6,76 (1H, d), 6,87 (1H, d), 7,30 (5H, m), 8,87 (2H, brs), 10,14 (1H, s), 11,77 (1H, brs);
Analyse Gefunden: C, 46,68; H, 5,55; N, 7,47; S, 10,86%
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub3;O&sub5;S&sub2;·HCl·H&sub2;O; C,46,47; H, 5,50; N, 7,39; S, 11,28%.

Beispiel 6

3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-(2-(4-methylphenyl)ethoxy]ethyl]propansulfonsäureamid-hydrochlorid

a) 2-[2-(4-Methylphenyl)ethoxyessigsäure

2-(4-Methylphenyl)ethanol (8,16 g) wurde in 50%iger Natronlauge (25 ml) gerührt. Bromessigsäure-t-butylester (9,05 ml) in Toluol (30 ml) wurde zusammen mit Tetrabutylammoniumbromid (2,2 g) zugegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Eiswasser (100 ml) und dann Ether wurden zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde dann mit Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert und dieser Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (1,1 g) erhielt, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;); 2,32 (3H, s), 2,91 (2H, t), 3,77 (2H, t), 4,10 (2H, S), 7,11 (4H, m).

b) 2-[2-(4-Methylphenyl)ethoxy]essigsäureamid

Die im Untertitel genannte Verbindung (0,77 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Teil b unter Verwendung von 2-[2-(4-Methylphenyl)ethoxy]- essigsäure (1,1 g), Oxalsäurechlorid (1,44 g), konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung (20 ml) und Toluol (40 ml) hergestellt.
Schmp. 106-7ºC;
Massenspektrum FAB 194 (M+H, 100).

c) 2-[2-(4-Methylphenyl)ethoxy]ethanamin-hydrochlorid

Die im Untertitel genannte Verbindung (6,25 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5, Teil c unter Verwendung von 2-[2-(4-Methylphenyl)ethoxy]- essigsäureamid (5,79 g), Boran-Tetrahydrofuran- Lösung (1,0 M in THF, 75 ml) und Tetrahydrofuran (40 ml) hergestellt.
Massenspektrum FAB 180 (M+H, 100);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;); 2,30 (3H, s), 2,87 (2H, t), 3,17 (2H, d), 3,65-3,73 (4H, m), 7,11 (4H, m), 8,30 (2H, brs).

d) 3-[2-[2-(4-Methylphenyl)ethoxy]ethylaminosulfonyl]propionsäuremethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung (2,49 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5, Teil d unter Verwendung von 2-[2-(4-Methylphenyl)ethoxy]- ethanamin-hydrochlorid (3,5 g) Triethylamin 4,74 ml) 3-(Chlorsulfonyl)propionsäuremethylester (3,08 g) und Dichlormethan (80 ml) dargestellt.
Massenspektrum FAB 330 (M+H, 119 (100).

e) 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]- ethyl]propansulfonsäureamid-hydrochlorid

Die Titelverbindung (0,2 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5, Teil e unter Verwendung von 3-[2-[2-(4-Methylphenyl)ethoxy]ethylaminosulfonyl]propionsäuremethylester (2,49 g), Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 7,5 ml), 7- (2-Aminoethyl)-4-hydroxy-1,3-benzothiazol-2(3H)- on-hydrochlorid (2,2 g) und Natriumcyanborhydrid (0,48 g) dargestellt.
Schmp. 213-5ºC;
Massenspektrum FAB 494 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;DMSO) 1,99 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,74-2,84 (4H, m), 3,06-3,15 (8H, m), 3,45 (2H, t), 3,57 (2H, t), 6,75 (1H, d), 6,87 (1H, d), 7,10 (4H, m), 7,30 (1H, t), 8,61 (2H, s), 10,11 (1H, s), 11,77 (1H, brs);

Beispiel 7

3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]-N-[2-(2-phenyl-1-propoxy)ethyl]propansulfonsäureamid-hydrochlorid

a) 2-(2-Phenyl-1-propoxy)essigsäure

Die im Untertitel genannte Verbindung (14,95 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 6, Teil a unter Verwendung von 2-Phenyl-1-propanol (13,6 g), Bromessigsäure-t-butylester (19,5 g), Tetrabutylammoniumbromid (3,2 g), Toluol (70 ml) und 50%iger Natronlauge (25 ml) dargestellt.
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;); 1,32 (3H, d), 3,08 (1H, m), 3,67 (2H, t), 4,07 (2H, S), 7,23-7,34 (5H, m).

b) 2-(2-Phenyl-1-propoxy)essigsäureamid

Die im Untertitel genannte Verbindung (4,39 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5, Teil b unter Verwendung von 2-(2-Phenyl-1-propoxy)essigsäure (5,0 g), Oxalsäurechlorid 4,5 ml), konzentriertem Ammoniumhydroxid (20 ml) und Toluol (30 ml) dargestellt.
Massenspektrum GC 134 (M-59);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;); 1,31 (3H, d), 3,05 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,90 (2H, q), 7,22 (3H, m), 7,33 (2H, m).

c) 2-(2-Phenyl-1-propoxy)ethanamin-hydrochlorid

Die im Untertitel genannte Verbindung (3,58 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5, Teil c unter Verwendung von 2-(2-Phenyl-1-propoxy)essigsäureamid (3,86 g), Boran-Tetrahydrofuran-Lösung (1,0 M in THF, 50 ml) und Tetrahydrofuran (40 ml) dargestellt.
Massenspektrum GC 180 (M+H).

d) 3-[2-(2-Phenyl-1-propoxy)ethylaminosulfonyl]- propionsäuremethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung (2,0 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5, Teil d unter Verwendung von 2-(2-Phenyl-1-propoxy)- ethanamin-hydrochlorid (3,58 g), Triethylamin (5,65 ml) (3-Chlorsulfonyl)propionsäuremethylester (3,73 g) und Dichlormethan (70 ml) dargestellt.
Massenspektrum GC 224 (M-105);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;); 1,27 (3H, d), 2,75 (2H, t), 3,02 (1H, m), 3,20-3,29 (4H, m), 3,45- 3,56 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,42 (1H, t), 7,21- 7,34 (5H, m).

e) 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]-N-[2-(2-phenyl-1-propoxy)ethyl]- propansulfonsäureamid-hydrochlorid

Die Titelverbindung (0,164 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5, Teil e unter Verwendung von 3-[2-(2-Phenyl-1-propoxy)ethylaminosulfonyl]- propionsäuremethylester (1,01 g), Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 3 ml), 7-(2- Aminoethyl)-4-hydroxy-1,3-benzothiazol-2(3H)-onhydrochlorid (0,89 g) und Natriumcyanborhydrid (0,19 g) dargestellt.
Schmp. 183-4ºC;
Massenspektrum FAB 494 (M+H);
Analyse Gefunden: C, 52.42; H, 6.31; N, 8.28; S, 11.74%
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub5;S&sub2;·HCl; C, 52.11; H, 6.08; N, 7,93; S, 12,10%.

Beispiel 8

3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(2-methylphenyl)ethoxy]ethyl]propansulfonsäureamid-hydrochlorid

a) 2-[2-(2-Methylphenyl)ethoxy]essigsäure

Die im Untertitel genannte Verbindung (8,91 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5, Teil a unter Verwendung von 2-(2-Methylphenyl)ethanol (5,0 g), Bromessigsäure-t-butylester (5,47 ml), Tetrabutylammoniumbromid (0,78 g), Toluol (80 ml), 50%iger Natronlauge (40 ml), Trifluoressigsäure (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) dargestellt.
¹H-NMR (360 MHz, CDC&sub3;); 2,34 (3H, s), 2,97 (2H, t) 3,75 (2H, t), 4,13 (2H, s), 7,12-7,17 (4H, m) 8,14 (1H, brs).

b) 2-[2-(2-Methylphenyl)ethoxy]essigsäureamid

Die im Untertitel genannte Verbindung (5,02 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5, Teil b unter Verwendung von 2-[2-(2-Methylphenyl)- ethoxy]essigsäure (6,726 g), Oxalsäurechlorid (6,22 ml), konzentriertem Ammoniumhydroxid (60 ml) und Toluol (60 ml) dargestellt.
Massenspektrum FAB 194 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;); 2,22 (3H, S), 2,86 (2H, t), 3,60 (2H, t), 3,80 (2H, s), 7,06-7,19 (4H, m), 7,25 (2H, brs).

c) 2-[2-(2-Methylphenyl)ethoxy)ethanamin-hydrochlorid

Die im Untertitel genannte Verbindung (5,4 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5, Teil c unter Verwendung von 2-[2-(2-Methylphenyl)ethoxy]- essigsäureamid (5,13 g), Boran-Tetrahydrofuran- Lösung (1,0 M in THF, 53,5 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) dargestellt.
Massenspektrum FAB 180 (M&spplus;+H)

d) 3-[2-[2-(2-Methylphenyl)ethoxy]ethylaminosulfonyl]propionsäuremethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung (5,4 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5, Teil c unter Verwendung von 2-[2-(2-Methylphenyl)ethoxy]- ethanamin-hydrochlorid (5,4 g) Triethylamin (8,73 ml) 3-(Chlorsulfonyl)propionsäuremethylester (4,66 g) und Dichlormethan (100 ml) dargestellt.
Massenspektrum FAB 330 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;); 2,32 (3H, s), 2,71 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,24 (2H, t), 3,34 (2H, t), 3,53 (2H, m), 3,62 (2H, t), 3,70 (3H, s), 4,64 (1H, t), 7,14 (4H, m).

e) 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]-N-[2-[2-(2-methylphenyl)ethoxy]- ethyl]propansulfonsäureamid-hydrochlorid

Das Produkt aus Teil d (2,0 g) wurde unter Stickstoff in Toluol (100 ml) gelöst und auf -78ºC abgekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 6,22 ml) wurde zugetropft, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei -78ºC gehalten. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Essigsäureethylester und anschließend einer 10%igen wäßrigen Natriumkaliumtartratlösung gequencht. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und, nach einer Stunde Rühren, mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, und ungefähr 70% des Lösungsmittels wurden im Vakuum abgedampft. Die Mischung wurde mit Methanol (50 ml) versetzt, und abermals wurden ungefähr 70% des Lösungsmittels im Vakuum abgedampft, und dies wurde noch zweimal wiederholt. Die Lösung wurde dann mit Methanol (50 ml) verdünnt, und 7-(2-Aminoethyl)-4-hydroxy-1,3- benzothiazol-2(3H)-on-hydrochlorid (1,8 g) wurde zugegeben. Der pH-Wert wurde mit Eisessig auf pH 4 eingestellt. Natriumcyanborhydrid (0,398 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe von konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung basisch gestellt, und die flüchtigen Bestandteile wurden dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- Flash-Chromatographie gereinigt (1% Methanol/Dichlormethan). Das Material wurde weiter durch Reverse-Phase-HPLC unter Verwendung von 35%- 85% Methanol in 0,1% wäßriger Trifluoressigsäure als Laufmittel gereinigt, wodurch man nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz die Titelverbindung (0,38 g) als einen weißen Feststoff erhielt.
Schmp. 184-7ºC;
Massenspektrum FAB 494 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;DMSO) 1,74-1,77 (2H, m), 1,99 (2H, t), 2,27 (3H, s), 2,79-2,85 (4H, m), 3,07- 3,16 (6H, m), 3,45-3,48 (2H, m), 3,55-3,61 (2H, m), 6,74 (1H, d), 6,88 (1H, d), 7,08-7,17 (4H, m), 7,32 (1H, t), 8,81 (1H, s), 10,17 (1H, s), 11,77 (1H, brs).

Beispiel 9

3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)-ethylamino]-N-[2-(2-phenylthioethoxy)ethyl]propansulfonsäureamid-hydrochlorid

a) 2-(2-Phenylthioethoxy)essigsäure-t-butylester

2-Phenylthioethanol (6,1 g), Bromessigsäure-t- butylester (7,9 ml), Tetrabutylammoniumbromid (1,3 g), Toluol (80 ml) und 75%ige Natronlauge (40 ml) wurden zusammen 72 Stunden lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (12,07 g) erhielt.
Massenspektrum FAB 269 (M+H).

b) 2-(2-Phenylthioethoxy)essigsäureamid

Das Produkt von Schritt a) (12,07 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (50 ml) versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand in wäßrigem Natriumbicarbonat aufgenommen und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), und die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Toluol (50 ml) gelöst und bei Raumtemperatur und unter Stickstoff tropfenweise mit Oxalsäurechlorid (50 ml) versetzt. Dimethylformamid (0,3 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde 45 Minuten lang gerührt. Flüchtige Bestandteile wurden entfernt, und das rohe Säurechlorid wurde bei -10ºC tropfenweise zu einer gerührten konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung (50 ml) gegeben. Der ausfallende Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und Ether gewaschen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (3,53 g) erhielt.
Massenspektrum FAB 212 (M+H);
¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;); 3,13 (2H, t), 3,72 (2H, t), 3,95 (2H, s), 5,58 (1H, brs), 6,56 (1H, brs), 7,20-7,39 (5H, m).

c) 2-(2-Phenylthioethoxy)ethanamin-hydrochlorid

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde als Hydrochloridsalz (6,0 g) gemäß der Vorschrift von Beispiel 5, Teil c unter Verwendung von 2-(2- Phenylthioethoxy)essigsäureamid (5,5 g), Boran- Tetrahydrofuran-Lösung (1,0 M in THF, 60 ml) und Tetrahydrofuran (60 ml) dargestellt.

d) 3-[2-(2-Phenylthioethoxy)ethylaminosulfonyl]- propionsäuremethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung (2,85 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 5, Teil d unter Verwendung von 2-(2-Phenylthioethoxy)- ethanamin-hydrochlorid (6 g), Triethylamin (4 ml) 3-(Chlorsulfonyl)propionsäuremethylester (5,8 g) und Dichlormethan (50 ml) dargestellt.
Massenspektrum FAB 348 (M+105).

e) 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]-N-[2-(2-phenylthioethoxy)ethyl]- propansulfonsäureamid-hydrochlorid

Die Titelverbindung (0,106 g) wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 8, Teil e unter Verwendung von 3-[2-(2-Phenylthioethoxy)ethylaminosulfonyl]- propionsäuremethylester (1,4 g), Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 3 ml), 7-(2- Aminoethyl)-4-hydroxy-1,3-benzothiazol-2(3H)-on- hydrochlorid (1,2 g) und Natriumcyanborhydrid (0,3 g) dargestellt.
Schmp. 193-4ºC;
Massenspektrum FAB 512 (M+H);
¹H-NMR 360 MHz, d&sub6;DMSO) 2,06 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,08 (6H, m), 3,15 (4H, m), 3,46 (2H, t), 3,59 (2H, t), 6,76 (1H, d), 7,19 (1H, m), 7,31-7,36 (4H, m), 9,06 (2H, s), 10,17 (1H, s), 11,78 (1H, br).

Pharmakologische Beispiele

Die Bindungsaffinitäten der Verbindungen der obigen Beispiele für die DA&sub2;-Rezeptorbindungsstellen in Rinderhypophysenmembranen wurden durch Verdrängung von [³H]-N-n-propylnorapomorphin und [³H]-Spiperon in Abwesenheit bzw. Gegenwart von einem nichthydrolisierbaren GTP-Analogen bestimmt, siehe D. R. Sibley, A. DeLean und I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351-6361.
Die DA&sub2;-Rezeptoraktivität wurde darüber hinaus wie von Brown und O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P beschrieben in einer Funktionalitätsprüfung an der isolierten Ohrenarterie des Kaninchens nachgewiesen.
Die β&sub2;-Adrenorezeptoraktivität wurde wie von I. G. Dougall, D. Harper, D. M. Jackson und P. Leff, Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 1057 beschrieben an der isolierten Meerschweinchentrachea nachgewiesen.
Die α&sub1;-Rezeptoraktivität wurde in der isolierten Ohrenarterie des Kaninchens unter Verwendung der folgenden Methode bestimmt:

Isolierte Ohrenarterie des Kaninchens

Männliche NZW-Kaninchen (2,5-3,0 kg) wurden durch intravenöse Injektion von Pentobarbiton-Natrium (60 mg/kg) getötet. Die Ohren wurden entfernt, und der proximale Abschnitt der Arterie des Mittelohrs wurde freigelegt und mit einer Polypropylenkanüle (externer Durchmesser 0,75 mm) kanuliert. Nach Entfernen wurde die Arterie von anhaftendem Bindegewebe gesäubert, und unter Erhaltung der Ebene der zirkulären glatten Muskeln wurden 6 Ringe mit einer Weite von 5 mm angefertigt. Die Gewebe wurden mit feinen Häkchen aus Wolframdraht (Durchmesser 0,25 mm) in 20 ml- Organbädern, die eine Krebs-Lösung der folgenden Zusammensetzung (mM) enthielten: NaCl 117,56; NaHCO&sub3; 25,00; KCl 5,36; NaH&sub2;PO&sub4; 0,89; MgSO&sub4; 1,18; Glucose 11,10 und CaCl&sub2; 2,55, aufgehängt. Der Krebs-Lösung wurden Kokain (30 uM) und Propanolol (1 uM) zugegeben, um die neuronale Aufnahme bzw. die β-Rezeptoren zu blockieren. Darüber hinaus wurde Ascorbat (100 uM) zugegeben, um Catecholamin-Oxidation zu verhindern. Diese Lösung wurde bei 37ºC gehalten und kontinuierlich mit 95% O&sub2; : 5% CO&sub2; begast. Der obere Drahthaken war mit einem Ormed-Kraftverdrängungsmeßwandler und der untere Haken mit einem stationären Ständer im Bad verbunden. Änderungen in der isometrischen Kraft wurden auf Advance Bryans AB500 Flachbett-Rekordern aufgezeichnet.

Experimenteller Teil

Allgemeines

Zu Beginn jedes Experiments wurde auf jedes Gewebe eine Kraft von 1,0 g ausgeübt. Während einer Stabilisierungsperiode von ungefähr 60 Min. ließ man diese Kraft zwei- bis dreimal wieder einsetzen, bis sie konstant blieb. Gleichzeitig mit dem Wiedereinsetzen der Kraft wurden die Bäder ausgewaschen. Agonistenkonzentration-Wirkung-(E/[A]-)Kurven wurden durch kumulative Zugaben von Agonist in 0,5 log&sub1;&sub0;-Inkrementen erstellt. Die Reaktionen (Kontraktionen) wurden als Prozentwert der maximalen Reaktion auf den Standardagonisten aufgezeichnet.

Quantifizierung des Agonismus

Der verwendete Standardagonist war Phenylephrin. Zunächst wurde eine E/[A]-Kurve gegen Phenylephrin erstellt. Dann wurde das Phenylephrin ausgewaschen und eine E/[A]-Kurve für die Testverbindung erstellt. Reaktionen von Verbindungen, die Agonismus hervorriefen, wurden als Prozentwert der maximalen Reaktion auf Phenylephrin ausgedrückt. Der Asymptotenwert der Kurve der Testverbindung relativ zu Phenylephrin zeigte die intrinsische Aktivität der Verbindungen an. (Die intrinsische Aktivität von Phenylephrin wurde gleich 1 gesetzt).
Der p [A&sub5;&sub0;]-Wert ist ein Maß für die Wirksamkeit eines Agonisten. Es handelt sich hierbei um den negativen Logarithmus der Agonistenkonzentration, bei der die hervorgerufene Reaktion die Hälfte der maximalen Reaktion beträgt. Für Verbindungen mit intrinsischen Aktivitäten von beträchtlich weniger als 1, d. h. = < 0,8, ist es möglich, die Werte für die Wirksamkeit (τ) und die Affinität (pKA) unter Verwendung des vergleichenden Analyseverfahrens zu berechnen. Bei dieser Analyse wird angenommen, daß Phenylephrin in diesem System als voller Agonist wirkt, und Phenylephrin wird deshalb zur Definition der operationellen Modellparameter Em und n verwendet (Lit. Leffet al., "Estimation of agonist affinity and efficacy by direct and operational model fitting", J. Pharmacol. Methods., 1989, 23, 225-237). Diese Parameter können dann dazu benutzt werden, eine vergleichende Analyse der Testverbindung durchzuführen. Die Affinität wird als pKA ausgedrückt (negativer Logarithmus derjenigen Agonistenkonzentration, bei der die Hälfte der Rezeptoren besetzt sind).

Quantifizierung des Antagonismus

Verbindungen, die keinen Agonismus zeigten, wurden darauf untersucht, ob sie Antagonisten sind, indem Gewebe mit der höchstmöglichen Konzentration der Verbindung inkubiert wurden und anschließend Phenylephrin-Kurven E/[A]-Kurven erstellt wurden. Der Grad, um den diese Phenylephrin-Kurven im Vergleich zur Phenylephrin-Kontrollkurve nach rechts verschoben waren, ermöglichte es, die Affinität einer Testverbindung abzuschätzen. Diese abgeschätzten Affinitäten sind als pA&sub2;-Werte dargestellt (negativer Logarithmus derjenigen Antagonistenkonzentration, bei der die E/[A]-Kontrollkurve um einen Faktor 2 nach rechts verschoben ist).

Bestätigung des α&sub1;-vermittelten Agonismus

Als α&sub1;-Standardantagonist wurde Prazosin verwendet. Zeigte eine Testverbindung Agonismus, wurde beim Erreichen der Asymptote der E/[A]-Kurve der Testverbindung Prazosin (1 uM) zugegeben, um herauszufinden, ob die Reaktion umgekehrt wurde. Ist ein α&sub1;-Antagonist dazu in der Lage, die Reaktion der Testverbindung umzukehren, legt dies nahe, daß der Agonismus α&sub1;-vermittelt ist.

Claims

1. Verbindungen der Formel I, einschließlich ihrer optischen Isomere,

wobei

X für -SO&sub2;NH- oder -NHSO&sub2;- steht,

p, q und r jeweils unabhängig voneinander für 2 oder 3 stehen,

Y für gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen substituiertes Thienyl oder für gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen substituiertes Phenylthio oder Phenyl steht, und

R jeweils unabhängig für H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht,

und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei q für 2 steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei r für 2 steht.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Y für durch Methyl substituiertes Phenyl steht.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Y für Phenyl steht, welches durch Halogen ausgewählt aus Chlor- oder Fluorsubstituenten substituiert ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X für SO&sub2;NH steht, p für 3 steht und q und r jeweils für 2 stehen.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X für NHSO&sub2; steht und p, q und r jeweils für 2 stehen.

8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche in der Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes ausgewählt aus der Gruppe der Hydrochloride, Citrate, D,L-Lactate, Hemisulfate, Hemitatrate, D-Gluconate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Hemifumarate, Benzoate, Xinafoate, Hemisuccinate, 3-Hydroxy-2-naphthoate, Hemiembonate, Hemimaleate, D-Camphorsulfonate, 10-Undecanoate, Mandelate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate, 4-Methoxybenzoate, 4-Chlorbenzoate, 5-Methylsalicylate, Saccharinate, Monomethyl-Suberate, Hemisuberate und Diphenylacetate.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-(2-phenylethoxy)ethyl]propansulfonsäureamid;

N-[2-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]ethyl]-2-(2-phenylethoxy)ethansulfonsäureamid;

3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]-N-[2-[2-(5-methyl-2-thienyl)- ethoxy]ethyl]propansulfonsäureamid;

N-[2-[2-(4-Fluorphenyl)ethoxy]ethyl-3-[2-(4-hydroxy-2- oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]propansulfonsäureamid;

N-[2-[2-(4-Chlorphenyl)ethoxy]ethyl-3-[2-(4-hydroxy-2- oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]propansulfonsäureamid;

3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]ethyl]- propansulfonsäureamid;

(R,S)-3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7- yl)ethylamino]-N-[2-[2-(2-phenyl-1-propoxy)ethyl]- propansulfonsäureamid;

3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)- ethylamino]-N-[2-[2-(2-methylphenyl)ethoxy]ethyl]- propansulfonsäureamid; und

3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-(2-phenylthioethoxy)ethyl]propansulfonsäureamid.

10. Verbindungen nach Anspruch 9 in der Form der Hydrochloridsalze.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

mit einer Verbindung der Formel III

in welcher p, q, r, R, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart eines Reduzierungsmittels selektiv reduktiv alkyliert.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV

in welcher p, q, r, R, X und Y wie oben in Anspruch 1 definiert sind, selektiv reduziert.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, wie definiert in Anspruch 11, oder eines ihrer Salze mit einem Alkylierungsmittel der Formel VI

in welcher p, q, r, R, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine gute Abgangsgruppe ausgewählt aus Chlorid, Bromid, Iodid und Methansulfonyloxy darstellt, alkyliert.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VII

in welcher p, g, r, R, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, selektiv reduziert.

15. Verbindungen der Formel IV

in welcher p, q, r, R, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.

16. Verbindungen der Formel VII

in welcher p, q, r, R, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.

17. Verbindungen der Formel III

in welcher p, q, r, R, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.

18. Verbindungen der Formel V

in welcher p, q, r, R, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.

19. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, zur Verwendung in der Therapie.

20. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Asthma oder chronischer Bronchitis.

21. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dispergiert in einem Treibmittel, sowie gegebenenfalls Hilfsmittel, Gleitmittel oder Stabilisierungsmittel.

22. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I, oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, in Form einer aerolisierten wäßrigen Suspension oder Lösung enthält, gegebenenfalls mit einem pH- und/oder Tonusmodifikator.

23. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I, oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, in Form eines trockenen Pulvers zur Inhalation enthält, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff.