DE69007740T2

DE69007740T2 - Substituierte 5-[(Tetrazolyl)alkenyl]-Imidazole.

Info

Publication number: DE69007740T2
Application number: DE69007740T
Authority: DE
Inventors: Richard Mcculloch Keenan; Joseph Weinstock
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1989-10-25
Filing date: 1990-10-22
Publication date: 1994-07-07
Anticipated expiration: 2010-10-23
Also published as: IE903822A1; EP0425211B1; EP0425211A1; ES2062403T3; ZA908508B; JPH03151379A; AU640417B2; KR910007918A; PT95684A; AU6470090A; DE69007740D1; NZ235776A; ATE103604T1; CA2027937A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 5- [(Tetrazolyl)alkenyl]imidazole, die Angiotensin II-Rezeptorantagonisten sind und bei der Beherrschung von durch Angiotensin II bewirktem oder verschlechtertem Bluthochdruck und bei der Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz, Nierenversagen und Glaukom wirksam sind. Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen als Antagonisten von Angiotensin II, als Mittel gegen Bluthochdruck und als Mittel zur Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz, Nierenversagen und Glaukom.

Hintergrund der Erfindung

Die Gruppe der als Angiotensin bekannten Peptid- Pressorhormone ist für eine vasopressorische Wirkung verantwortlich, die als Krankheitsursache für Bluthochdruck beim Menschen beteiligt ist. Eine ungeeignete Aktivität der Renin-Angiotensin-Systeme scheint ein Schlüsselelement bei idopathischem Bluthochdruck, Stauungsherzinsuffizienz und einigen Formen von Nierenerkrankungen zu sein. Zusätzlich zu seiner direkten Wirkung auf Arterien und Arteriolen wirkt Angiotensin II (AII), das als einer der stärksten endogenen Gefäßverenger bekannt ist, stimulierend auf die Freisetzung von Aldosteron aus der Adrenalcortex. Daher spielt das Renin-Angiotensin-System durch seine Teilnahme an der Kontrolle von renaler Natriumbehandlung eine wichtige Rolle bei cardiovaskulärer Hämostase.
Eine Unterbrechung des Renin-Angiotensin-Systems mit Umwandlungsenzyminhibitoren, wie Captopril, zeigte sich als klinisch zur Behandlung von Bluthochdruck und Stauungsherzinsuffizienz wirksam (Abrams, W.B. und Mitarb.. (1984), Federation Proc., 43, 1313). Der direkteste Angriff bei der Hebung des Renin-Angiotensin-Systems blockiert die Wirkung von AII auf den Rezeptor. Überzeugende Beweise legen nahe, daß AII auch zur Nierengefäßverengung und Natriumretention beiträgt, die charakteristisch für eine Reihe von Störungen, wie Herzinsuffizienz, Zirrhose und Schwangerschaftskomplikationen sind (Hollenberg, N.K., (1984), J. Cardiovas. Pharmacol., 6, S. 176). Zusätzlich legen neueste Tierversuche nahe, daß die Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems bei der Unterbrechung oder Verlangsamung des Fortschreitens von chronischem Nierenversagen wirksam ist (Anderson, S. und Mitarb., (1985), J. Clin. Invest., 76, 612). Auch eine neuere Patentanmeldung (Südafrikanische Patentanmeldung Nr. 87/01,653) beansprucht, daß AII-Antagonisten als Mittel zur Verminderung und Beherrschung von erhöhtem Intraokulardruck, insbesondere Glaukom, bei Säugern geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen, blockieren und antagonisieren die Wirkung des Hormons AII und sind daher zur Regelung und Verminderung von durch Angiotensin bewirkten Bluthochdruck, Stauungsherzinsuffizienz, Nierenversagen und anderen mit den Wirkungen von AII verbundenen Störungen geeignet. Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen Säugern verabreicht, wird der durch AII erhöhte Blutdruck vermindert und andere auf der AII-Wirkung basierende Erscheinungen werden zu einem Minimum verringert und beherrscht.
Die Erkenntnis der Bedeutung der Blockierung und Hemmung der Wirkungen von AII regte Versuche zur Synthese von AII-Antagonisten an. Folgende Druckschriften offenbarten Imidazol-Derivate, von denen die AII-blockierende Wirksamkeit und die Verwendbarkeit als Mittel gegen Bluthochdruck beschrieben wird.
Furukawa und Mitarb., U.S.-Patent 4,340,598 offenbaren Imidazol-5-ylessigsäuren und Imidazol-5-ylpropansäuren. Insbesondere schließt die Offenbarung 1-Benzyl-2-n-butyl-5- chlorimidazol-4-essigsäure und 1-Benzyl-2-phenyl-5-chlorimidazol-4-propansäure ein.
Furukawa und Mitarb., U.S.-Patent 4,355,040 offenbaren substituierte Imidazol-5-essigsäurederivate. Eine besondere offenbarte Verbindung ist 1-(2-Chlorbenzyl)-2-n-butyl-4- chlorimidazol-5-essigsäure.
Carini und Mitarb. offenbaren in EP 253 310 bestimmte Imidazolylalkensäuren und 5-[(Tetrazolyl)alkyl)imidazole. Zwei in diesem Patent beschriebene Zwischenstufen sind Ethyl-3-[1-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl]propenoat und Ethyl-3-[2-butyl-4-chlor-1-(4-aminobenzyl)imidazol-5-yl]propenoat und eine besonders offenbarte Verbindung ist 2-n-Butyl-1-[4-(2-Carbomethoxybenzoyl)benzyl)-4- chlor-5-[1H-tetrazol-5-yl)methyl]imidazol.
Wareing offenbart in PCT/EP 86/00297 auch bestimmte Imidazolylpropenoatverbindungen als Zwischenstufen. Insbesondere schließt die Offenbarung Ethyl-3-[1-(4-fluorphenyl)- 4-isopropyl-2-phenyl-1H-imidazol-5-yl]-2-propenoat ein.

Beschreibung der Erfindung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Angiotensin II- Rezeptorblocker, dargestellt durch folgende Formel (I):
wobei:
R¹ eine Adamantylmethyl- oder Phenyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe ist, wobei jeder Arylrest unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, gewählt aus Cl, Br, F, I, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Nitro-, CO&sub2;R&sup7;, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Hydroxyl-, SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Tetrazol-5-yl-, SO&sub2;NHR&sup7;, NHSO&sub2;R&sup7;, SO&sub3;H, PO(OR&sup7;)&sub2;, CONR&sup7;R&sup7;, CN, NR&sup7;R&sup7;, NR&sup7;COH, NR&sup7;COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, NR&sup7;CON(R&sup7;)&sub2;, NR&sup7;COW, SO&sub2;W oder W- resten;
R² ein C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl-, (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub8;-C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl- oder (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub8;-Phenylrest ist, der unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, gewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Nitro-, Cl, Br, F, I, Hydroxyl-, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy-, NR&sup7;R&sup7;, CO&sub2;R&sup7;, CN, CONR&sup7;R&sup7;, W, NR&sup7;COH, NR&sup7;COC&sub1;- C&sub6;-Alkyl-, NR&sup7;COW, SO&sub2;W, SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder SC&sub1;-C&sub6;-Alkylresten;
X eine Einfachbindung, ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt;
m eine Zahl von 0 bis 4 ist;
R³ ein Wasserstoffatom, Cl, Br, F, I, CHO, eine Hydroxymethylgruppe, CO&sub2;R&sup7;, CONR&sup7;R&sup7;-Rest, eine NO&sub2;-Gruppe, der Rest W, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, NR&sup7;R&sup7;, CN oder eine Phenylgruppe ist;
R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-, Thienyl- Y-, Furyl-Y-, Pyrazolyl-Y-, Imidazolyl-Y-, Thiazolyl-Y-, Pyridyl-Y-, Tetrazolyl-Y-, Pyrrolyl-Y-, Triazolyl-Y-, Oxazolyl-Y-, Isoxazolyl-Y- oder Phenyl-Y-Rest bedeuten, wobei jeder Aryl- oder Heteroarylrest unsubstituiert oder mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Cl, Br, F, I, NR&sup7;R&sup7;, CO&sub2;R&sup7;, OH, NO&sub2;, SO&sub2;NHR&sup7;, SO&sub3;H, CONR&sup7;R&sup7;, W, SO&sub2;W, SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, SO&sub2;C&sub1;- C&sub6;-Alkyl-, NR&sup7;COH, NR&sup7;COW oder NR&sup7;COC&sub1;-C&sub6;-Alkylrest substituiert ist;
Y einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder eine Einfachbindung bedeutet;
R&sup6; eine Z-Tetrazol-5-ylgruppe bedeutet;
Z eine Einfachbindung oder einen unsubstituierten oder mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, einer oder zwei Benzylgruppen, einer Thienylmethyl- oder Furylmethylgruppe substituierten Vinyl- oder Methylenrest bedeutet;
W einen Rest CnF2n+1 darstellt, wobei n eine Zahl von 1 bis 4 ist; und
jeder der Reste R&sup7; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Vorzugsweise ist einer der Reste R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung werden durch Formel (I) dargestellt, wobei:
R¹ eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Chlor-, Fluor-, Nitro-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxyl-, Sulfonamido-, Sulfamyl-, Cyano-, Carboxy-, Carb-C&sub1;&submin;&sub6;- alkoxy-, Carbamoyl- oder Tetrazol-5-ylgruppen, substituiert ist;
R² einen C&sub2;-C&sub8;-Alkylrest bedeutet;
X eine Einfachbindung oder ein Schwefelatom bedeutet; m die Zahl 1 oder 2 ist;
R³ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet;
R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet;
R&sup5; eine unsubstituierte oder mit einer Methylgruppe substituierte Thienylmethylgruppe oder eine unsubstituierte oder mit einer Methoxy- oder Hydroxylgruppe substituierte Benzylgruppe bedeutet; und
R&sup6; eine Tetrazol-5-ylgruppe bedeutet;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die E-Isomeren (trans-Stereochemie der Tetrazol- und Imidazolgruppen) sind im allgemeinen stärker wirksam und so gegenüber den Z-Isomeren (cis) bevorzugt.
Wie hier verwendet bedeuten die Begriffe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy und Alkinyl Kohlenstoffketten die verzweigt oder linear sind, wobei die Kettenlänge durch die den Begriff beschreibende Zahl festgelegt wird.
Besondere Verbindungen der Erfindung schließen folgende ein:
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(5-methyl-2-thienyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-nitrophenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(3-thienyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-trifluormethylphenyl)methyl}-1H- imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2,3-dichlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{2-chlorphenyl)methyl}-4-fluor-1H- imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(3-thienyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-propen,
(E)-2-[2-(1-Butenyl)-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Propyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen und
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl))methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I).
In die vorliegende Erfindung sind auch Verfahren zur Antagonisierung von Angiotensin II-Rezeptoren eingeschlossen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an eine Person, die dieser bedarf. Verfahren mit Wirkung gegen Bluthochdruck und Verfahren zur Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz, Glaukom und Nierenversagen durch Verabreichung dieser Verbindungen sind ebenfalls in die Erfindung eingeschlossen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den hier beschriebenen und durch die Beispiele veranschaulichten Verfahren hergestellt. Die Reagenzien, Schutzgruppen und funktionellen Gruppen am Imidazol und an den anderen Teilen des Moleküls müssen mit den vorgeschlagenen chemischen Transformationen vereinbar sein. Die Stufen bei der Synthese müssen mit den funktionellen Gruppen und Schutzgruppen am Imidazol und den anderen Teilen des Moleküls verträglich sein.
Folgendes Verfahren ist zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) geeignet, insbesondere wenn R¹ eine 2- Chlorphenylgruppe oder 4-Carboxyphenylgruppe darstellt, R² eine n-Propyl- oder n-Butylgruppe darstellt, X eine Einfachbindung oder ein Schwefelatom ist, m der Wert eins oder zwei ist, R³ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom darstellt, R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sup5; die in Formel (I) beschriebene Bedeutung aufweist und R&sup6; eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt.
Die Ausgangssubstanzen, 2-R²X-Imidazole, sind auf dem Fachgebiet bekannt (J. Org. Chem., 45:4038, 1980) oder werden mit bekannten Verfahren synthetisiert. Zum Beispiel wird Imidazol in 2-n-Butylimidazol umgewandelt, durch Umsetzung von Imidazol mit Triethylorthoformiat und p-Toluolsulfonsäure, wobei 1-Diethoxyorthoamidimidazol erhalten wird, und dann Behandeln mit n-Butyllithium, wobei das 2-Lithiumderivat des Orthoamids erhalten wird, und Alkylieren mit n- Butyljodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF).
Die 1-R¹(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-Gruppe wird in das 2-R²X-Imidazol mit bekannten Verfahren eingeführt, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem R¹-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-Halogenid, -Mesylat oder -Acetat, wie 2-Chlorbenzylbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, wie Natriumalkylat, Kalium- oder Natriumcarbonat, oder einem Metallhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, bei einer Reaktionstemperatur von 25ºC bis 100ºC, vorzugsweise 50ºC. Das entstandene 1-R¹(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-2-R²X-Imidazol wird in der 5-Stellung hydroxymethyliert, zum Beispiel durch Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart von Natriumacetat in Essigsäure, wobei die 1-R¹(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-2-R²X-5-Hydroxymethylimidazol-Zwischenstufen erhalten werden.
In einer anderen Ausführungsform werden die 1- R¹(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-2-R²-5-Hydroxymethylimidazol-Zwischenstufen durch Umsetzung mit einem Imidoether R²-C(=NH)-Oalkyl, wie Valeramidinmethylether, mit Dihydroxyaceton in flüssigem Ammoniak unter Druck hergestellt, wobei 2-R²-5-Hydroxymethylimidazol erhalten wird. Diese Zwischenstufe wird mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, wobei 1-Acetoxy-5-acetoxymethyl-2-R²X- imidazol erhalten wird. Die Diacetatzwischenstufe wird unter Verwendung von zum Beispiel 2-Chlorbenzyltriflat N-alkyliert und das entstandene 1-R¹(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-2-R²-5-Acetoxymethylimidazol wird mit wäßriger Base, wie 10 %iger Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei die 1-R¹CH&sub2;-2-R²-5-Hydroxymethylimidazol-Zwischenstufe erhalten wird.
Verbindungen, in denen der Rest R¹ direkt an das Stickstoffatom des Imidazolrings gebunden ist, werden unter Wiederholen der im U.S.-Patent Nr. 4,194,049 beschriebenen Verfahren hergestellt. Zum Beispiel wird ein geeignet substituiertes Benzylamin mit einem R²-Nitril, wie Valernitril, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Salzsäure, Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Toluol, bei einer Temperatur von 25ºC bis 150ºC umgesetzt. Das entstandene Amidin wird in das 1-R¹-2-R²-Imidazol-5-carboxaldehydderivat in einer Umsetzung mit einem Halogenmalonaldehyd, wie Brommalonaldehyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem C&sub1;-C&sub4;-Alkohol, umgewandelt. Das 5-Hydroxymethylimidazol wird durch Umsetzung der 5-Carboxaldehydverbindung mit einem Metallhydridreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, wie einem C&sub1;-C&sub4;-Alkohol, hergestellt.
In einer anderen Ausführungsform werden die 2-R¹S-Imidazolverbindungen mit folgendem Verfahren hergestellt. Mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyresten, CN, NO&sub2;, CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, SC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylresten oder dem Rest CnF2n+1, wobei n 1 bis 4 ist, substituierte Benzylamine werden mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylchloracetat, zum Beispiel Methylchloracetat, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, alkyliert. Die entstandenen Alkylaminoalkylesterverbindungen werden mit Ameisensäure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Xylole, N-formyliert, anschließend erfolgt eine C-Formylierung des alpha-Kohlenstoffatomes sowohl der Amino- als auch der Estergruppen. Eine Umsetzung dieser Zwischenstufe mit saurem Thiocyanat, vorzugsweise Kaliumthiocyanat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylalkohol, liefert die 1-RCH&sub2;-2-mercapto-5-alkanoatesterimidazolverbindungen. Die freie Thiogruppe des Esterimidazols wird mit einer Halogen-R¹&sup0;-verbindung, wobei R¹&sup0; ein C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;Alkenyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl-, C&sub3;&submin;-C&sub6;-Cycloalkyl- oder ein gegebenenfalls substituierter (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub8;-Phenylrest ist, vorzugsweise Propylbromid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, umgesetzt. Der Ester wird zur Hydroxymethylimidazol-Zwischenstufe durch Reduktion mit einem geeigneten Reagens, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von -78ºC bis 25ºC, vorzugsweise weniger als -10ºC, reduziert.
Die Hydroxymethylgruppe der vorstehend hergestellten Zwischenstufen wird zu einem Aldehyd durch Behandlung mit einem geeigneten Reagens, wie wasserfreies Chromsäure-Silicagel in Tetrahydrofuran oder vorzugsweise mit aktiviertem Mangandioxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, xylole oder vorzugsweise Toluol, bei einer Temperatur von 25ºC bis 140ºC, vorzugsweise 100ºC, reduziert. Die 1- R¹(CH&sub2;)m-2-R²X-Imidazol-5-carboxaldehyde werden mit einem geeigneten Phosphonat, wie die in Tabelle I (Beispiele 1-4) aufgeführten, umgesetzt. Die Phosphonate werden zum Beispiel aus Trialkylphosphonoacetaten durch Alkylierung mit einem geeigneten Halogenid, Mesylat oder Acetat in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Glyme, bei einer Reaktionstemperatur von 25ºC bis 110ºC, vorzugsweise bei 55ºC, umgesetzt, wobei zum Beispiel die in Tabelle I aufgeführten Phosphonate erhalten werden. Die Umsetzung der Imidazol-5-carboxaldehyde mit den Phosphonaten wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie einem Metallalkoholat, Lithiumhydrid oder vorzugsweise Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Glyme, bei einer Reaktionstemperatur von 10ºC bis 50ºC, vorzugsweise bei 25ºC, durchgeführt, wobei ein variables Gemisch aus trans und cis, z.B. (E) und (Z), 1-R¹(CH&sub2;)m- 2-R²X-5-CH=C(R&sup5;)(COO-Alkyl)imidazolen, erhalten wird. Diese Isomeren werden leicht durch Chromatografie über Kieselgel in geeigneten Lösungsmittelsystemen, vorzugsweise Hexan in Essigsäureethylestergemischen, getrennt. Die Ester werden zu den Säuren, 1-R¹-(CH&sub2;)m-2-R²X-5-CH=C(R&sup5;)COOH-Imidazolen unter Verwendung von Basen, wie Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie zum Beispiel wäßrigen Alkoholen oder Diglyme, hydrolysiert. Die trans- und cis-Strukturen der Säuren werden leicht durch NMR mit dem NOE-Protokoll, sowie den biologischen Akivitäten bestimmt, da im allgemeinen die trans- (E)-isomeren Säuren die stärker wirksamen Isomeren sind.
Die Tetrazolverbindungen der Formel (I) werden mit folgendem Verfahren hergestellt. Die vorstehend hergestellten Säureverbindungen werden mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, umgesetzt, wobei die entsprechenden Säurehalogenidverbindungen erhalten werden. Die Säurehalogenide werden dann in die primären Amidverbindungen in einer Umsetzung mit konzentriertem Ammoniak umgewandelt. Eine anschließende Dehydrierung der Amide mit Oxalylchlorid/Dimethylformamid in Acetonitril/Dimethylformamid ergibt die Nitrilverbindungen, die unmittelbare Vorstufen der Tetrazolverbindungen der Formel (I) sind. Die Tetrazolbildung wird durch Umsetzung der Nitrile mit Azid, vorzugsweise Aluminiumazid, in situ durch Reaktion von Natriumazid mit Aluminiumchlorid hergestellt, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup6; eine Tetrazol- 5-ylgruppe darstellt und R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die in Formel (I) beschriebene Bedeutung haben, werden auch mit folgendem Verfahren hergestellt.
Die 2-R²X-Imidazolausgangssubstanzen werden mit Trimethylsilylethoxymethyl(SEM)-chlorid umgesetzt, wobei 1- (Trimethylsilyl)ethoxymethyl-2-R²X-imidazol erhalten wird. Die Umsetzung wird zum Beispiel in Gegenwart von Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid durchgeführt. Die 5-Tributylzinnderivate werden durch Lithierung mit zum Beispiel Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, anschließend Behandlung des Lithiumimidazolderivats mit einem Tributylzinnhalogenid, vorzugsweise Tri-N-butylzinnchlorid, bei -10ºC bis 35ºC, vorzugsweise 25ºC hergestellt. Das 1-SEM-2-R²X-5-tributylzinnimidazol wird mit einem α,β-ungesättigten Säureester mit einer Abgangsgruppe in der β-Position, wie einem Halogenid oder einer Trifluormethansulfonyloxygruppe, zum Beispiel BrCR&sup4;-C(R&sup5;)(COOAlkyl), in Gegenwart eines Phosphinliganden, wie Bis(diphenylphosphino)propan oder Triphenylphosphin und einer Palladium(II)-verbindung oder vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und mit oder ohne einer Base, wie Tributylamin, bei einer Temperatur von 50ºC bis 150ºC, vorzugsweise bei 120ºC, verknüpft. Sowohl die (E) als auch (Z) Olefinisomeren werden mit diesem Verfahren hergestellt und die isomeren Ester werden leicht durch Chromatografie über Kieselgel getrennt. Die 1-SEM-Gruppe von den (E) und (Z)-Isomeren wird mit einer Säure, zum Beispiel wäßriger Salzsäure, in einem geeigneten alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hydrolysiert und die 1-unsubstituierten Imidazolderivate werden in die 1-tert- Butoxycarbonyl (tert-BOC) imidazole mit Di-tert-butyldicarbonat (Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., (1976), 357, 1651) umgewandelt. Die tert-BOC-Ester werden mit zum Beispiel 2- Chlorbenzyl-O-triflat in Gegenwart einer geeigneten Base, vorzugsweise Diisopropylethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, alkyliert und hydrolysiert, wobei die 1-(2-Chlorphenyl)methylimidazolderivate (Ester) erhalten werden. Die (E)- und (Z)-Isomeren werden durch alkalische Hydrolyse zu den (E)- und (Z)-Säuren hydrolysiert, und die Tetrazolverbindungen der Formel (I) werden mit dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
In einer anderen Ausführungsform werden die Tetrazolverbindungen der Formel (I) mit folgendem Verfahren hergestellt. Die Ausgangs-2-R²X-imidazol-5-carboxaldehyde werden mit einem N-Alkylierungsschutzmittel, wie Chlormethylpivalat (POM-Cl), in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 20ºC bis 50ºC, vorzugsweise bei 25ºC, umgesetzt, wobei eine N-Alkylierung (z.B. PON-Derivatisierung) des am wenigsten gehinderten Stickstoffatoms am Imidazolring erhalten wird. Die 1-R¹(CH&sub2;)m-Gruppe wird in den Imidazolring durch N-Alkylierung des vorstehend hergestellten Aldehyds mit zum Beispiel einer Halogenmethylbenzolverbindung, wie Methyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat, bei einer Temperatur von 80ºC bis 125ºC, vorzugsweise bei 100ºC, eingeführt. Die Schutzgruppe am 3-Stickstoffatom des Imidazolrings wird durch basische Hydrolyse, zum Beispiel unter Verwendung eines Zweiphasengemisches von Essigsäureethylester und wäßrigem Natriumcarbonat, entfernt, wobei 1-R¹(CH&sub2;)m-2- R²X-Imidazol-5-carboxaldehydverbindungen erhalten werden. Die Verbindungen der Formel (I) können aus diesen 5-Carboxaldehydverbindungen mit den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ eine 2-Chlorphenyl- oder 4-Carboxyphenylgruppe darstellt, R² eine n-Propyl- oder n-Butylgruppe darstellt, X eine Einfachbindung oder ein Schwefelatom ist, R³ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine CF&sub3;-Gruppe darstellt, R&sup4; eine Methylgruppe darstellt, R&sup5; die in Formel (I) beschriebene Bedeutung aufweist, R&sup6; eine Tetrazol-5-ylgruppe ist und die anderen Parameter die vorstehend beschriebene Bedeutung aufweisen, werden wie folgt hergestellt: Die wie vorstehend beschrieben hergestellten 1-R¹(CH&sub2;)m-2-R²X-Imidazol-5-carboxaldehyde werden mit einem Organometallderivat oder Grignardreagens, vorzugsweise Methyllithium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in die entsprechenden Alkohole umgewandelt. Der Alkohol wird zum Beispiel unter Verwendung von Mangandioxid oxidiert, wobei das Keton erhalten wird. Die olefinischen Ester werden aus dem Keton durch Umsetzung mit geeigneten Phosphonaten hergestellt, wobei die (E)- und/oder (Z)-Isomeren erhalten werden, die leicht getrennt werden können. Die Säuren werden aus den Estern durch basische Hydrolyse und die Tetrazolverbindungen der Formel (I) wie vorstehend beschrieben hergestellt.
In einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel (I) wie folgt hergestellt: Der 1-R¹-(CH&sub2;)m-2- R²X-Imidazol-5-carboxaldehyd wird mit einem Lithiumderivat, hergestellt durch Umsetzung von Lithiumdiisopropylamid in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei -78ºC bis -10ºC, vorzugsweise -78ºC, mit einem Säureester, wie Phenyl-CH&sub2;-CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, behandelt, wobei die 5-CH(OH)CH(R&sup5;)CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylimidazolverbindung erhalten wird. Die Hydroxylgruppe dieser Zwischenstufe wird in Mesylat oder Acetat umgewandelt, und das Mesylat, oder vorzugsweise das Acetat, wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, mit einem bis Äquivalenten 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7- en bei 50 bis 110ºC, vorzugsweise 80ºC, erhitzt, wobei die Olefinesterverbindung der Formel (I) erhalten wird. Das (E)- Isomer ist das vorherrschende Olefinisomer. Die Säuren werden aus den Estern durch basische Hydrolyse und die Tetrazolverbindungen der Formel (I) wie vorstehend beschrieben hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ eine 2- Chlorphenyl- oder 4-Carboxyphenylgruppe darstellt, R² eine n-Propyl- oder n-Butylgruppe darstellt, X eine Einfachbindung oder ein Schwefelatom ist, R³ H, Cl, CF&sub3; oder CH&sub2;OH ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt, R&sup5; die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat und R&sup6; eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt, können durch Erhitzen von 1-R¹-(CH&sub2;)m-2-R²X- Imidazol-5-carboxaldehyden auf 50ºC bis 180ºC, vorzugsweise 140ºC, mit einer geeignet substituierten Phenyl- oder heterocyclischen Essigsäure und mit einem Säureanhydrid und Kaliumcarbonat hergestellt werden, wobei die ungesättigten Säuren erhalten werden, wie 3-[2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-R&sup5;-2-propensäure. Die trans- Olefinsäure ist das hauptsächliche Produkt. Die Tetrazolverbindungen der Formel (I) werden wie vorstehend beschrieben hergestellt.
Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup6; eine -Z-Tetrazolylgruppe ist, in der Z eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe ist, werden durch Reduktion des Säurerests der trans- oder (E)-Isomeren der 3-(Imidazol-5-yl)-2-propensäureester (wie vorstehend beschrieben hergestellt) mit einem geeigneten Hydridreagens, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt, wobei die ungesättigten Alkoholverbindungen erhalten werden. Diese Verbindungen werden mit Chlorameisensäureethylester zum Beispiel mit einer Base, vorzugsweise Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt, wobei 5- EtOOCOCH&sub2;CR&sup5;=CR&sup4;-Imidazole erhalten werden, die mit Kohlenmonoxid in Gegenwart eines Phosphinliganden, vorzugsweise Triphenylphosphin mit Palladium(II)-acetat in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 25ºC bis 100ºC, vorzugsweise 40ºC, umgesetzt werden, wobei 5-EtOOCCH&sub2;CR&sup5;=CR&sup4;-Imidazole erhalten werden. Die entsprechenden Säuren werden aus diesen Ethylestern durch basische Hydrolyse wie vorstehend beschrieben und die Tetrazolverbindungen der Formel (I) mit den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen Z eine zusätzliche Substition am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Carboxylatgruppe aufweist, werden durch Umwandeln der 5- EtO&sub2;CCH&sub2;CR&sup5;=CR&sup4; Imidazole in das Lithiumderivat mit Lithiumdialkylamid, vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid, und dann Behandeln mit einem Alkylierungsmittel, wie Methylhalogenid, Benzylbromid oder heterocyclischem Methylhalogenid hergestellt, wobei die monoalkylierten Produktverbindungen oder die dialkylierten Produktverbindungen erhalten werden. Die Säureverbindungen werden aus den Estern durch basische Hydrolyse und die Tetrazolverbindungen der Formel (I) mit dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen der Substituent R¹ mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, werden aus den Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R¹ mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest substituiert ist, unter Verwendung eines Esterspaltmittels, wie Bortribromid oder Bromwasserstoffsäure, gebildet.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen der Substituent R¹ mit einer Carboxylgruppe substituiert ist, werden wie folgt hergestellt: Die 1-R¹(CH&sub2;)m-2-R²X-Imidazol-5-carboxaldehyde, in denen R¹ mit einem CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest substituiert ist, werden mit dem Lithiumsalz eines tert-Butylesters, wie (CH&sub3;)&sub3;COOC-CH&sub2;-Y-(2-Thienyl) umgesetzt. Die intermediäre β-Hydroxylgruppe des Imidazol-tert-Butylesters wird in ein Mesylat oder Acetat umgewandelt, und das Mesylat oder vorzugsweise das Acetat wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, mit ein bis zwei Äquivalenten einer Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, bei 50ºC bis 110ºC, vorzugsweise 80ºC, erhitzt, wobei Vinylester-tert-butylverbindungen erhalten werden. Die tert-Butylesterverbindung wird in das entsprechende Carbonsäurederivat unter Verwendung saurer Hydrolyse, wie Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, umgewandelt. Die Tetrazolbildung wird aus diesen Säuren unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt. Die Verbindungen der Formel (I), in denen der Substituent R¹ mit einer Carboxylgruppe substituiert ist, werden aus den vorstehend hergestellten CO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkylzwischenstufen unter Verwendung basischer Hydrolyse, wie wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid in Methanol oder Ethanol, hergestellt.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) werden mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren gebildet. Zum Beispiel wird die Base mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure in einem wäßrigen mischbaren Lösungsmittel, wie Ethanol, unter Isolierung des Salzes durch Entfernen des Lösungsmittels oder in einem wäßrigen unmischbaren Lösungmittel, wenn die Säure darin löslich ist, wie Ethylether oder Chloroform, unter direkter Abtrennung des gewünschten Salzes oder Isolierung durch Entfernen des Lösungsmittels hergestellt. Veranschaulichende Beispiele geeigneter Säuren sind Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Cyclohexylsulfamin-, Phosphor- und Salpetersäuren.
Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (I), die eine saure Gruppe aufweisen, werden mit bekannten Verfahren aus organischen und anorganischen Basen, einschließlich nichtgiftiger Alkalimetall- und Erdalkalimetallbasen, zum Beispiel Calcium-, Lithium-, Natrium- und Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und nichtgiftigen organischen Basen, wie Triethylamin, Butylamin, Piperazin, Meglumin, Cholin, Diethanolamin und Tromethamin, hergestellt.
Die Angiotensin II-Antagonistenaktivität der Verbindungen der Formel (I) wird durch in vitro und in vivo-Verfahren untersucht. Die in vitro-Antagonistenaktivität wird durch die Fähigkeit der Verbindungen bestimmt, ¹²&sup5;I-Angiotensin II bei der Bindung an vaskuläre Angiotensin II-Rezeptoren zu verdrängen und der kontraktilen Reaktion auf Angiotensin II in einer isolierten Kaninchenschlagader entgegenzuwirken. Die in vivo-Aktivität wird durch die Wirksamkeit der Verbindungen, die Pressor-Reaktion auf exogenes Angiotensin II bei Ratten im Besitze des Bewußtseins zu hemmen und den Blutdruck in einem Rattenmodell mit reninabhängigen Bluthochdruck zu senken, bestimmt.

Bindung

Der Radioliganden Bindungsassay ist eine Modifikation eines vorher im einzelnen beschriebenen Verfahrens (Gunter und Mitarb., Circ. Res. 47:278, 1980). Eine Gewebefraktion aus den Rattengekrösearterien wird in Trispuffer mit 80 pmol/l ¹²&sup5;I-Angiotensin II mit oder ohne Angiotensin II- Antagonisten 1 Stunde bei 25ºC inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration abgebrochen und das rezeptorgebundene ¹²&sup5;I-Angiotensin II auf dem Filter, der mit einem Gammazähler ausgestattet ist, gemessen. Die Stärke der Angiotensin II-Antagonisten wird als IC&sub5;&sub0; ausgedrückt, der die Konzentration des benötigten Antagonisten ist, um 50 % des gesamten spezifisch gebundenen Angiotensins II zu ersetzen.

Schlagader

Die Fähigkeit der Verbindungen, die durch Angiotensin II bewirkte Gefäßverengung zu hemmen, wird an der Kaninchenschlagader untersucht. Ringsegmente werden aus Kaninchenthoraxschlagader geschnitten und in Organbädern, die physiologische Salzlösung enthalten, suspendiert. Die Ringsegmente werden an Metallträgern befestigt und mit Kraftverschiebungswandlern, die mit einem Aufzeichnungsgerät verbunden sind, verbunden. Die kumulativen Konzentrationsreaktionskurven von Angiotensin II werden in Abwesenheit eines Antagonisten oder nach 30 minütiger Inkubation mit einem Antagonisten durchgeführt. Die Antagonistendissoziationskonstanten (KB) werden mit dem Dosis-Verhältnis-Verfahren unter Verwendung der mittleren wirksamen Konzentrationen berechnet. Der KB beträgt zum Beispiel für die erfindungsgemäßen Verbindungen (E-Isomere) etwa 0,5 bis etwa 2 umol/l.

Hemmung der Druckreaktion auf Angiotensin II bei Ratten im Besitze des Bewußtseins

Ratten werden mit Oberschenkelarterien und Venenkatheterverweilnadeln und einer Magensonde präpariert (Gellai und Mitarb., Kidney Int. 15:419, 1979). Zwei bis drei Tage nach der Operation wird die Ratte in einen Käfig gegeben und der Blutdruck kontinuierlich an dem arteriellen Katheter mit einem Druckwandler gemessen und auf einem Polygraphen aufgezeichnet. Die Änderung des mittleren arteriellen Drucks bei der Reaktion auf intravenöse Injektionen von 250 mg/kg Angiotensin II wird zu verschiedenen Zeitpunkten vor und nach der intravenösen oder oralen Verabreichung der Verbindungen in Dosen von 3 bis 300 mg/kg untersucht. Die erforderliche Dosis der Verbindung, um eine 50 %ige Hemmung der Kontrollreaktion auf Angiotensin II zu bewirken (IC&sub5;&sub0;), wird zur Abschätzung der Wirksamkeit der Verbindungen verwendet. Der IC&sub5;&sub0; von (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenyltetrazol beträgt 8 mg/kg i.v. und 13 mg/kg oral.

Wirksamkeit gegen Bluthochdruck

Die Wirksamkeit der Verbindungen gegen Bluthochdruck wird durch ihre Fähigkeit, den mittleren arteriellen Druck bei Ratten im Besitze des Bewußtseins zu vermindern, die durch Ligatur der linken Nierenarterie Renin-abhängig hypertensiv gemacht wurden (Cangiano und Mitarb., J. Pharmacol. Exp. Ther. 208:310, 1979). Die Nierenarterienligatur wird bei Ratten wie vorstehend beschrieben mit Verweilkathetern präpariert. Sieben bis acht Tage nach der Nierenarterienligatur, dem Zeitpunkt, zu dem die Plasmareninmengen am höchsten sind, werden die Ratten im Besitze des Bewußtseins in Käfige gegeben und der mittlere Arteriendruck kontinuierlich vor oder nach der intravenösen oder oralen Verabreichung der Verbindungen aufgezeichnet.
Die bei der Erfindung verwendeten Wirkungen der Herabsetzung des intraokularen Drucks können mit dem von Watkins und Mitarb., J. Ocular Pharmacol., 1 (2): 161-168 (1985) beschriebenen Verfahren gemessen werden.
Die Verbindungen der Formel (I) werden in vorteilhafte Dosierungsformen, wie injizierbare Präparate, oder für oral wirksame Verbindungen Kapseln oder Tabletten, eingebettet. Feste oder flüssige pharmazeutische Träger werden verwendet. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Calciumsulfatdihydrat, Terra-alba, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi-arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure ein. Flüssige Träger schließen Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Salzlösung und Wasser ein. Ähnlich kann der Träger oder das Verdünnungsmittel jede Substanz für Langzeitfreisetzung, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs einschließen. Die Menge des festen Trägers variiert, beträgt aber vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g pro Dosierungseinheit. Wird ein flüssiger Träger verwendet, ist das Präparat in Form eines Sirups, Elexiers, einer Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie einer Ampulle oder einer wäßrigen oder nichtwäßrigen flüssigen Suspension.
Für eine topische ophthalmologische Verabreichung schließen die geeigneten Arzneimittel Lösungen, Suspensionen, Salben und feste Einlagen ein. Typische pharmazeutisch verträgliche Träger sind zum Beispiel Wasser, Gemische von Wasser und wassermischbaren Lösungsmitteln, wie niederkettigen Alkanolen oder pflanzlichen Ölen, und wasserlösliche ophthalmologisch verträgliche nicht-giftige Polymere, zum Beispiel Cellulosederivate, wie Methylcellulose. Das Arzneimittel kann auch nicht-giftige Hilfsstoffe, wie Emulgier-, Konservierungs-, Benetzungs- und Verdickungsmittel, wie zum Beispiel Polyethylenglycole, antibakterielle Komponenten, wie quartäre Ammoniumverbindungen, Pufferbestandteile, wie Alkalimetallchlorid, Antioxidationsmittel, wie Natriummetabisulfit, und andere herkömmliche Bestandteile, wie Sorbitanmonolaurat, enthalten.
Zusätzlich können im vorliegenden Fall geeignete ophthalmologische Träger als Trägermedium, einschließlich herkömmlicher Phosphatpufferträgersysteme, verwendet werden.
Das Arzneimittel kann auch in Form einer festen Einlage sein. Zum Beispiel kann ein wasserlösliches Polymer als Träger für das Medikament verwendet werden. Feste wasserlösliche Einlagen, wie die aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer hergestellten, können auch verwendet werden.
Die Arzneimittel werden unter Wiederholen der für einen pharmazeutischen Chemiker üblichen Verfahren, einschließlich Mischen, Granulieren und Zusammendrücken, falls für Tablettenformen erforderlich, oder Mischen, Füllen und Auflösen der Bestandteile, wie geeignet hergestellt, wobei die gewünschten oralen, parenteralen oder topischen Produkte erhalten werden.
Die Dosierungen der Verbindungen der Formel (I) in einer pharmazeutischen Dosierungseinheit, wie vorstehend beschrieben, sind eine wirksame, nicht-giftige Menge, gewählt im Bereich von 0,01 - 200 mg/kg des Wirkstoffs, vorzugsweise 1 - 100 mg/kg. Die gewählte Dosis wird einem menschlichen Patienten, der einen Angiotensin II-Rezeptorantagonisten braucht, 1-6mal täglich oral, rektal, topisch, durch Injektion oder kontinuierlich durch Infusion verabreicht. Die oralen Dosierungseinheiten für eine Verabreichung beim Menschen enthalten vorzugsweise 1 bis 500 mg des Wirkstoffs. Niedrigere Dosen werden im allgemeinen für eine parenterale Verabreichung verwendet. Eine orale Verabreichung wird verwendet, wenn sie sicher, wirksam und angenehm für den Patienten ist. Topische Formulierungen enthalten den Wirkstoff in einer Menge von 0,0001 bis 0,1 (% G/V), vorzugsweise 0,0001 bis 0,01. Als typische Dosierungseinheitsform wird eine Menge des Wirkstoffs zwischen 50 ng und 0,05 mg, vorzugsweise 50 ng bis 5 ug auf das menschliche Auge aufgetragen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Antagonisierung der Angiotensin II-Rezeptoren bei Säugern, einschließlich Menschen, umfaßt die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an eine Person, die dieser bedarf. Das erfindungsgemäße Verfahren für eine Wirksamkeit gegen Bluthochdruck und das Verfahren zur Behandlung von Stauungsherzinsuffizienz, Glaukom und Nierenversagen umfassen die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) an eine Person, die dieser bedarf, in wirksamer Menge, um die Wirkung zu bewirken.
Folgende Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen und die erfindungsgemäßen Arzneimittel.

Beispiel 1

5(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

(i) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol

Imidazol wurde in das 1-Diethoxyorthoamidderivat mit dem Verfahren von Curtis und Brown, J. Org. Chem., (1980), 45, 20 umgewandelt. Imidazol (12,8 g, 0.19 mol) und 118,4 g (0,8 mol) Triethylorthoformiat wurden in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure umgesetzt, wobei 20,6 g (61 %) 1-Diethoxyorthoamidimidazol erhalten wurden, Sdp. 65-70ºC (0,1 mm). Das Produkt (24,0 g, 0,14 mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (250 ml) gelöst, auf -40ºC abgekühlt und n-Butyllithium (0,14 mol, 56,4 ml 2,5 mol/l in Hexan) bei -40ºC bis -35ºC zugegeben. Nach 15 Minuten wurde n-Butyljodid (31,1 g, 0,169 mol) bei -40ºC zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ether und 0,3 n Salzsäure verteilt und die organische Schicht wiederholt mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Flash-Destillation mit einer Kugelrohr- Apparatur lieferte 14,8 g (85 %) 2-n-Butylimidazol.
2-n-Butylimidazol (9,7 g, 0,078 mol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und zu einer Lösung von Natriummethanolat (aus Natriumhydrid (2,31 g, 0,0934 mol) in Methanol (250 ml)) getropft. Nach einer Stunde wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und das Natriumsalz in trockenem Dimethylformamid (150 ml) aufgenommen und 2-Chlorbenzylbromid (16,3 g, 0,079 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden unter Argon auf 50ºC erhitzt, auf Eiswasser gegossen und das Produkt in Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei 18,5 g des Rohprodukts erhalten wurden, das über Kieselgel mit 2:1 Essigsäurethylester/Hexan chromatografiert wurde, wobei 11,9 g (61 %) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H- imidazol als Öl erhalten wurden. Dünnschichtchromatografie über Kieselgel mit 4:1 Essigsäureethylester/Hexan ergab einen Rf-Wert von 0,59.

(ii) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-5-hydroxymethyl- 1H-imidazol

Verfahren 1

Ein Gemisch von 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H- imidazol (95,5 g, 0,384 mol), 37 %igem Formaldehyd (500 ml), Natriumacetat (80 g) und Essigsäure (60 ml) wurde 40 Stunden unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 500 ml 20 %iger Natriumhydroxidlösung 4 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt (117 g) wurde über 600 g Kieselgel mit einem Gradienten von Essigsäureethylester bis 10 % Methanol in Essigsäureethylester flash-chromatografiert, wobei 8,3 g Ausgangsmaterial, 24,5 g eines Gemisches des Ausgangsmaterials und des Produkts und 44 g (41 %) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol erhalten wurden, Schmp. 86-88ºC (aus Essigsäureethylester). Weiter lieferte die Elution das Bis(4,5- hydroxymethyl)derivat, Schmp. 138-140ºC (aus Essigsäureethylester).

Verfahren 2

Ein in flüssigem Ammoniak gelöstes Gemisch von Valeramidinmethyletherhydrochlorid (250 g, 1,66 mol) und Dihydroxyaceton (150 g, 0,83 mol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einem Druckbehälter stehengelassen und dann 4 Stunden auf 65ºC bei 375 psi erhitzt. Man ließ den Ammoniak abdampfen, der Rückstand wurde in Methanol (3 l) gelöst. Der entstandene Brei wurde mit zugegebenem Acetonitril (1 l) unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde heiß vom festen Ammoniumchlorid abdekantiert. Das Verfahren wurde wiederholt, und die vereinigten Acetonitrilextrakte wurden mit Aktivkohle behandelt, heiß filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei ein dunkles Öl, 2-n-Butyl-5-hydroxymethylimidazol (253 g, 1,63 mol, 98 %) erhalten wurde.
Der rohe Alkohol (253 g) wurde mit Essigsäureanhydrid (400 ml) bei -15ºC behandelt und dann unter Rühren auf Umgebungstemperatur erwärmt und zusätzliche 19 Stunden gerührt. Das Essigsäureanhydrid wurde unter reduziertem Druck eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase mit 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 323 g (83 %) 1-Acetoxy-4- acetoxymethyl-2-n-butylimidazol erhalten wurden.
Das Diacetat wurde mit folgendem Verfahren N-alkyliert. Zu einer Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (120 ml, 0,71 mol) in Dichlormethan (200 ml) bei -78ºC unter Argon wurde eine Lösung von Diisopropylethylamin (128 ml, 0,73 mol) und 2-Chlorbenzylalkohol (104 g, 0,72 mol) in Dichlormethan (350 ml) während eines Zeitraums von 20 Minuten gegeben. Nach zusätzlichen 20 Minuten Rühren bei -78ºC wurde die Lösung dann mit 1-Acetoxy-4-acetoxymethyl-2-n-butylimidazol (146 g, 0,61 mol), gelöst in Dichlormethan (300 ml), innerhalb 20 Minuten behandelt. Das Gemisch wurde dann bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt und die Lösungsmittel eingedampft. Das verbliebene 2-n-Butyl-5-acetoxymethyl-1-(2-chlorphenyl)methyl- 1H-imidazol wurde ohne Reinigung für die Hydrolyse der Acetatgruppe verwendet.
Eine Lösung des rohen 2-n-Butyl-5-acetoxymethyl-1-(2- chlorphenyl)methyl-1H-imidazols (250 g) in Methanol (200 ml) wurde mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung (700 ml) behandelt und das Gemisch auf einem Dampfbad 4 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurde Dichlormethan zugegeben, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, abgekühlt und angeimpft, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Eine Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab 176 g 2-n-Butyl- 1-(2-chlorphenyl)methyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol, Schmp. 86-88ºC. Die Substanz war in allen Punkten identisch mit dem mit Verfahren 1 hergestellten Produkt.

(iii) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5- carboxaldehyd

Eine Lösung von 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol (5,4 g, 0,0194 mol) in Toluol (25 ml) wurde zu einer Suspension von aktiviertem Mangandioxid (27 g) in Toluol (325 ml) gegeben, die vorher in einem Dean- Stark-Wasserabscheider eine Stunde unter Rückfluß konzentriert wurde. Die Suspension wurde 17 Stunden auf 100ºC erhitzt. Die Feststoffe wurden filtriert und das Filtrat konzentriert und über Kieselgel mit 6:4 Hexan/Essigsäureethylester flash-chromatografiert, wobei 4,16 g (78 %) 2-n- Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd als Öl erhalten wurden. NMR und IR stimmten mit der Struktur überein.

Verfahren A

(i) Trimethyl-3-(2-thienyl)-2-phosphonopropionat

Zu einer Lösung von 2-Thiophenmethanol (2,28 g, 0,02 mol) in Tetrachlorkohlenstoff (25 ml) wurde Triphenylphosphin (6,81 g, 0,026 mol) gegeben und die Lösung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Hexan (60 ml) verdünnt, abgekühlt und filtriert. Das konzentrierte Filtrat (4,6 g) wurde über Kieselgel mit 7:3 Hexan/Essigsäureethylester flash-chromatografiert, wobei 2-Chlormethylthiophen (1,52 g, 57 %) als Öl erhalten wurde.
Eine Suspension von Natriumhydrid (0,271 g, 11,3 mmol) in trockenem Glyme (40 ml) wurde unter Argon tropfenweise mit Trimethylphosphonoacetat (1,87 g, 10,3 mmol) in Glyme (5 ml) behandelt. Das entstandene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 2-Chlormethylthiophen (1,5 g, 11,3 mmol) zugegeben und das Gemisch 18 Stunden bei 65ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf 1,9 g eines Öls konzentriert. Das Öl wurde über Kieselgel 4:1 Essigsäureethylester/Hexän chromatografiert, wobei 800 mg (28 %) Trimethyl-3-(2-thienyl)-2- phosphonopropionat erhalten wurden.

(ii) Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-[(2-chlorphenyl)methyl]- 1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (69 mg, 2,87 mmol) in Glyme (5 ml) wurde eine Lösung von Trimethyl-3-(2- thienyl)-2-phosphonopropionat in Glyme (3 ml) unter Argonatmosphäre getropft. Nach Ende der Gasentwicklung wurde das Gemisch 15 Minuten auf 50ºC erhitzt. Eine Lösung von 2-n- Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd (0,53 g, 1,92 mmol) in Glyme (3 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 5 Stunden bei 60-65ºC gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und über Kieselgel flash-chromatografiert, wobei 336 mg (41 %) Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-[(2- chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2- propenoat als Öl erhalten wurden, dessen NMR vollständig mit der trans- oder E-Form des Olefins übereinstimmte.

(iii) (E)-3-[2-n-Butyl-1-[ (2-chlorphenyl)methyl)-1H- imidazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure

Eine Lösung von Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat (336 mg, 0,783 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung (4 ml) behandelt und die Lösung 3 Stunden bei 25ºC gerührt. Der pH-Wert wurde auf 5 eingestellt und es fiel ein Feststoff aus. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert, wobei 309 mg eines Feststoffs erhalten wurden. Eine Kristallisation aus Essigsäureethylester ergab 195 mg (60 %) (E)-3-[2-n-Butyl-1-[(2- chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2- propensäure, Schmp. 177-179ºC.

(iv) (E)-3-[2-n-Butyl-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenamid

Zu einer Suspension von (E)-3-[2-n-Butyl-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure (1,78 g, 4,3 mmol) in Benzol (20 ml) wurde Thionylchlorid (1,53 g, 12,9 mmol) gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 90 Minuten auf 50ºC erhitzt, dann zu einem öligen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan aufgenommen und wieder eingedampft. Das feste Säurechlorid wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (40 ml) behandelt, mit einem Spatel aufgebrochen und die Suspension 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 50ºC unter Vakuum getrocknet, wobei 1,62 g (91 %) (E)-3-[2-n-Butyl-1-[(2-chlorphenyl)methyl)-1H- imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenamid erhalten wurden, Schmp. 182-184ºC.

(v) (E)-3-[2-n-Butyl-1-[(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-acrylnitril

Zu einer Lösung von Dimethylformamid (1,1 ml, 14,2 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde Oxalylchlorid (98 %, 1,2 ml, 13,5 mmol) bei 0ºC unter Argon gegeben. Es wurde eine Gasentwicklung, anschließend die Bildung eines weißen Niederschlags beobachtet. Nach 3 Minuten wurde eine Lösung von (E)-3-[2-n-Butyl-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5- yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenamid (2,86 g, 6,91 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) über eine Kanüle zugegeben, anschließend 2 x 3 ml Kolbenspülungen und das Reaktionsgemisch wurde homogen. 5 Minuten später wurde Pyridin (2,2 ml, 27,2 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch zusätzliche 5 Minuten bei 0ºC gerührt, dann zwischen Essigsäureethylester und 50 %igem wäßrigem Ammoniumchlorid verteilt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser (2 x) und Salzlösung gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Flash-Chromatografie (Essigsäureethylester/Hexan, 1:1) lieferte 2,55 g (93 %) (E)-3-[2- n-Butyl-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]-2-(2- thienyl)methyl-2-acrylnitril, Schmp. 97-98ºC.

(vi) (E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

Tetrahydrofuran (16 ml) wurde langsam unter Argon unter Rühren zu einem Gemisch von (E)-3-[2-n-Butyl-1-((2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-acrylnitril (2,55 g, 6,44 mmol) und Aluminiumchlorid (1,74 g, 13,0 mmol) gegeben. Natriumazid (3,83 g, 58,3 mmol) wurde auf einmal zugegeben, anschließend mit 2 ml Tetrahydrofuran gespült und das Reaktionsgemisch 22 Stunden auf 65ºC erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester (20 ml) verdünnt und mit 10 %iger Salzsäurelösung (20 ml) unter kräftigem Rühren während 5 Minuten behandelt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden einmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterschichten wurden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde umkristallisiert (Essigsäureethylester/Ethanol, 10:1), wobei 0,83 g (27 %) (E)-1-[2-n-Butyl- 1-[(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-((1H-tetrazol- 5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propenhydrochlorid erhalten wurden. Die Mutterlaugen wurden eingedampft und durch Flash- Chromatografie (Dichlormethan/Methanol, 7:1) gereinigt. Das reine Tetrazol wurde in Essigsäureethylester suspendiert und mit 1 mol/l etherischer Salzsäure (16 ml) behandelt und mit Etherspülen filtriert, wobei weitere 1,26 g (41 %) (E)-1-[2- n-Butyl-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H- tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propenhydrochlorid (Gesamtausbeute 2,09 g, 68 %) erhalten wurden, Schmp. 189-191ºC.

Verfahren B

(i) Methyl-3-[2-n-Butyl-1-[(2-chlorphenyl)methyl)]-1H- imidazol-5-yl]-3-hydroxy-2-[(2-thienyl)methyl]propanoat

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,96 g, 0,0194 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde bei -78ºC unter Argon n-Butyllithium (7,3 ml, 0,0183 mol 2,5 mol/l in Toluol) zugegeben und das Gemisch 10 Minuten gerührt. Dann wurde Methyl-3-(2-thienyl)propanoat (2,83 g, 0,0166 mol) in Tetrahydrofuran (2 ml) zugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei -78ºC gerührt. Eine Lösung von 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd (3 g, 0,0111 mol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde zugegeben und das entstandene Gemisch 30 Minuten bei -78ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigter Ammoniumchloridlösung und Ether verteilt, der organische Extrakt mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf 6,67 g Rohprodukt konzentriert. Das Rohprodukt wurde über 70 g Kieselgel mit 4:1 Essigsäureethylester/Hexan flash-chromatografiert, wobei 4,03 g (81 %) Methyl-3-[2-n-butyl-1-(2- chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-3-hydroxy-2-[(2-thienyl)methyl]propanoat erhalten wurden.

(ii) Methyl-3-acetoxy-3-[2-n-butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-[(2-thienyl)methyl]propanoat

Eine Lösung von Methyl-3-[2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-3-hydroxy-2-[(2-thienyl)methyl]propanoat (4,03 g, 9,02 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,386 g, 3,16 mmol) behandelt. Dann wurde Essigsäureanhydrid (8,5 ml, 9,02 mmol) zum gerührten Gemisch getropft. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt, Wasser (35 ml) zugegeben, das Gemisch 1 Stunde gerührt, dann mit Ether und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Die etherische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 3-Acetoxyderivat der Titelverbindung als Öl erhalten wurde (4,37 g, 99 %).

(iii) Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-[(2-chlorphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]-2-[(2-thienyl)methyl]propenoat

Ein Gemisch von Methyl-3-acetoxy-3-[2-n-butyl-1-(2- chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-[(2-thienyl)methyl]propanoat (4,36 g, 8,92 mmol) in trockenem Toluol (80 ml) wurde mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (3,2 ml, 21,4 mmol) behandelt und die entstandene Lösung 3 Stunden unter Argon auf 80ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und Aktivkohle zugegeben. Nach Filtration wurde das Filtrat zu 6,29 g eines Öls konzentriert, das über Kieselgel mit 65:35 Hexan/Essigsäureethylester chromatografiert wurde, wobei 2,89 g (76 %) Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat erhalten wurde, dessen NMR und DC (50 % Essigsäureethylester in Hexan über Kieselgel) identisch mit dem mit Verfahren A hergestellten Produkt war.
Eine basische Hydrolyse des Esters (2,88 g, 6,71 mmol) nach Verfahren A (iii) ergab 2,59 g (93 %) (E)-3-[2-n-Butyl- 1-[(2-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure, Schmp. 175-177ºC, die identisch mit dem Produkt von Verfahren A war.
Die Tetrazol-Titelverbindung wird aus der vorstehend genannten Säure mit dem in Verfahren A beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiele 2-4

In Tabelle I sind andere Beispiele der aus 2-n-Butyl-1- (2-chlorphenyl) methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd mit den in Beispiel 1 (Verfahren A) beschriebenen Verfahren hergestellten 5-[(Tetrazolyl)alkenyl]imidazolen aufgeführt. Die Reagenzien und Produkte sind in Tabelle I gezeigt. TABELLE I Alkenyltetrazole Produkte Beispiel Umsetzungsteilnehmerb b hergestellt wie in c; C Umsetzungsteilnehmer für 2-4, wie im Verfahren A(i), Beispiel 1 hergestellt, außer daß 2-Chlormethylfuran, 3-Chlormethylfuran und 4-Acetoxymethyl-1-tosylimidazol statt 2-Chlormethylthiophen verwendet wurden.

Beispiel 5

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorohenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(3-thienyl)-1-propen

Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 3-Chlormethylthiophen statt 2-Chlormethylthiophen hergestellt, Schmp. 142-144ºC.

Beispiel 6

(E und Z)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(5-methyl-2-furyl)methyl-1- propen

Verfahren A

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,02 mol) in Glyme (30 ml) wird unter Argon Trimethyl-3-(5-methyl-2-furyl)-2-phosphonopropionat (0,02 mol) getropft. Nach einer Stunde bei Umgebungstemperatur wird 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd (0,0137 mol) zugegeben und das Gemisch eine Stunde bei 40ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser abgeschreckt, das Produkt in Ether extrahiert und das Lösungsmittel eingedampft, wobei Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2-propenoat erhalten wird. Der (E)-Ester wird in Ethanol (4 ml) gelöst und 10 %ige Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) zugegeben. Die Lösung wird bei 25ºC unter Argon 17 Stunden gerührt, 10 %ige Salzsäurelösung wird bis pH-Wert 3,5 zugegeben und der Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 40ºC im Vakuum getrocknet, wobei (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}- 1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2-propensäure erhalten wird. Die Tetrazoltitelverbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

Verfahren B

(i) 2-n-Butyl-1-(trimethylsilyl)ethoxymethylimidazol

80 %iges mit Hexan gewaschenes Natriumhydrid (1,45 g, 0,0483 mol) in Dimethylformamid (80 ml) unter Argon wurde mit einer Lösung von 2-n-Butylimidazol (5,45 g, 0,0439 mol) in Dimethylformamid (14 ml) tropfenweise bei 25ºC behandelt und das Reaktionsgemisch eine zusätzliche Stunde gerührt. Dann wurde 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (SEM-Cl) (7,68 g, 0,0461 mol) zugegeben, das Gemisch 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zwischen Eiswasser und Essigsäureethylester verteilt. Die gewaschene, getrocknete, konzentrierte organische Lösung wurde über Kieselgel mit 1:1 Hexan in Essigsäurethylester chromatografiert, wobei 10,8 g (96 %) 2-n-Butyl-1-(trimethylsilyl)ethoxymethylimidazol erhalten wurden.

(ii) 2-n-Butyl-5-tributylzinn-1-(trimethylsilyl)ethoxymethylimidazol

Eine Lösung von 2-n-Butyl-1-SEM-imidazol (vorstehend hergestellt) (6,37 g, 0,025 mol) in Ethylether (125 ml) wurde tropfenweise mit n-Butyllithium (0,0255 mol, 10,2 ml 2,5 mol/l in Hexan) unter Argon bei Raumtemperatur behandelt. Nach zusätzlichen 45 Minuten Rühren wurde Tributylzinnchlorid (8,83 g, 7,4 ml, 0,026 mol) zugetropft. Die Suspension wurde über Nacht gerührt, gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und die Etherschicht abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und über Kieselgel mit 3:1 Hexan/Essigsäureethylester flash-chromatografiert, wobei 11,3 g (83 %) 2-n-Butyl-5-tributylzinn-1-(trimethylsilyl)ethoxymethylimidazol erhalten wurden.

(iii) Ethyl-(E und Z)-3-[2-n-butyl-1-{(trimethylsilyl)ethoxymethyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl- 2-propenoat

Zu einer Lösung von n-Butyl-5-tributylzinn-1-(trimethylsilyl)ethoxymethylimidazol (0,0208 mol) in m-Xylol (150 ml) wird Ethyl-3-brom-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2-propenoat (0,0233 mol), anschließend Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,416 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden unter Argon auf 120ºC erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit Wasser, 10 %iger Ammoniumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird mit Aktivkohle und Natriumsulfat behandelt, filtriert, konzentriert und über Kieselgel mit 9:1 Hexan in Essigsäureethylester chromatografiert, wobei Ethyl-(Z)-3-[2- n-butyl-1-{(trimethylsilyl)ethoxymethyl}-1H-imidazol-5-yl]- 2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2-propenoat erhalten wird.

(iv) Ethyl-(E und Z)-3-[3-n-butyl-1-tert-butoxycarbonyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2-propenoat

Eine Lösung von Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(trimethylsilyl)ethoxymethyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2-propenoat (1,24 g, 3,52 nmol) in Ethanol (10 ml) wird 3,5 Stunden mit 5 n Salzsäurelösung (20 ml) auf 60ºC erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol (15 ml) aufgelöst, Triethylamin (1,5 ml, 10,6 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (2,3 g, 10,5 mmol) werden zugegeben und das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und über Kieselgel mit 4:1 Hexan/Essigsäureethylester chromatografiert, wobei Ethyl-(Z)-3-(2-n-butyl-1- tert-butoxycarbonyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2-propenoat als Öl erhalten wird. Das (E)-Isomer wurde mit dem gleichen Verfahren, wie für das (Z)-Isomer beschrieben, hergestellt.

(v) Ethyl-(E und Z)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2-propenoat

Zu einer gerührten Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (387 mg, 1,37 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wird bei -75ºC unter Argon eine Lösung von 2-Chlorbenzylalkohol (196 mg, 1,37 mmol) und Diisopropylethylamin (177 mg, 1, 37 mmol) in Dichlormethan (4 ml) gegeben. Nach 20 Minuten Rühren bei -75ºC wird eine Lösung von Ethyl-(Z)-3- [2-n-butyl-1-tert-butoxycarbonyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(5- methyl-2-furyl)methyl-2-propenoat in Dichlormethan (2 ml) innerhalb 10 Minuten zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 25ºC gerührt. Eine 5 %ige Natriumhydrogencarbonatlösung wird unter Rühren zugegeben und die Schichten abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 1:1 Hexan/Essigsäureethylester verrieben, der Feststoff abfiltriert und das Filtrat konzentriert und über Kieselgel mit 7:3 Hexan/Essigsäureethylester chromatografiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Das (E)-Titelisomer wird mit dem gleichen Verfahren, wie für das (Z)-Isomer beschrieben, hergestellt.

(vi) (E und Z)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}- 1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2-propensäure

Die genannten Verbindungen werden durch basische Hydrolyse der entsprechenden Ethylester mit dem in Beispiel 6, Verfahren A beschriebenen Verfahren hergestellt.

(vii) (E und Z)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}- 1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2-propenyltetrazol

Die Tetrazoltitelverbindungen werden wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung der (E und Z)-3-[2-n-Butyl-1- {(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2-propensäuren als Ausgangssubstanzen hergestellt.

Beispiel 7

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(3-thienyl)-1-propen

(i) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-5-(α-hydroxy)ethyl-1H-imidazol

Eine Lösung von 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H- imidazolcarboxaldehyd (Beispiel 1 (iii)) (1,1 g, 3,97 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst, unter Argon auf -78ºC abgekühlt und eine Lösung von Methyllithium (3,64 ml 1,2 mol/l in Diethylether, 4,57 mmol) zugetropft. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt, mit Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, auf Umgebungstemperatur erwärmt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das gewaschene, getrocknete, konzentrierte Produkt wurde über Kieselgel mit Essigsäureethylester flash-chromatografiert, wobei 1,07 g (92 %) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-5-(α-hydroxy)ethyl-1H- imidazol erhalten wurden.

(ii) [2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]methylketon

Ein Gemisch von 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-5-(α- hydroxy)ethyl-1H-imidazol (1,07 g, 3,65 mmol), aktiviertes Mangandioxid (6 g) und Toluol (75 ml) wurde unter einem leichten Vakuum mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider 17 Stunden auf 90 bis 100ºC erhitzt. Die anorganischen Substanzen wurden filtriert, das konzentrierte Filtrat auf eine Flash-Kieselgel-Säule aufgetragen und das Produkt mit 3:7 Hexan/Essigsäureethylester eluiert, wobei 0,628 g (59 %) [2- n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]methylketon erhalten wurden.

(iii) Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(3-thienyl)methyl-2-butenoat

Zu absolutem Ethanol (3 ml) wird frisch geschnittenes Natrium (55 mg) gegeben. Dann werden Trimethyl-3-(3-thienyl)-2-phosphonopropionat (2,16 mmol) und [2-n-Butyl-1-{(2- chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]methylketon (0,628 g, 2,16 mmol) zugegeben und das Gemisch 17 Stunden bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und chromatografiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

(iv) (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(3-thienyl)methyl-2-butensäure

Die genannte Verbindung wird nach Beispiel 1 (Verfahren A (iii)) unter Verwendung von Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2- chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(3-thienyl)methyl-2- butenoat statt Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat hergestellt.

(v) (E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(3-thienyl)-1-propen

Die Tetrazoltitelverbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(3-thienyl)methyl-2-butensäure als Ausgangssubstanz hergestellt.

Beispiel 8

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

(i) 2-n-Butyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl-1H-imidazol

Eine Lösung von 2-n-Butylimidazol (3,75 g, 0,03 mol) in trockenem Dimethylformamid (4 ml) wurde zu Natriumhydrid (0,95 g) in Dimethylformamid (18 ml) gegeben. Nach Ende der Gasentwicklung wurde das Gemisch eine Stunde unter Argon gerührt und 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid (5,5 g, 0,031 mol) in Dimethylformamid (7 ml) wurde zugegeben, wobei eine exotherme Reaktion entstand. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Eiswasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gewaschene, getrocknete, konzentrierte organische Schicht lieferte 7,63 g (94 %) der Titelverbindung, deren NMR mit der Struktur übereinstimmte. Die Substanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

(ii) 2-n-Butyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd

Die Verfahren von Beispiel 1 (ii-iii) wurden verwendet. Aus 7,63 g des rohen 2-n-Butyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl-1H-imidazol und andere Reagenzien in entsprechenden Mengen wurden 2,8 g 2-n-Butyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol nach Chromatografie über Kieselgel mit 3 % Methanol in Dichlormethan erhalten, Schmp. 106-108ºC (aus Essigsäureethylester). Die Substanz wurde mit Mangandioxid oxidiert und wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet, wobei 0,88 g (63 %) 2-n-Butyl-2-(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd erhalten wurden, Schmp. 88-90ºC (aus Essigsäureethylester).

(iii) (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure

Das Verfahren von Beispiel A, Verfahren A wird verwendet. 2-n-Butyl-1-(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl-1H-imidazol- 5-carboxaldehyd, Trimethyl-3-(2-thienyl)-2-phosphonopropionat, Natriumhydrid und Glyme werden bei 60ºC eine Stunde lang gehalten, wobei nach Chromatografie über Kieselgel mit 50 % Hexan in Essigsäureethylester Methyl-(E)-[2-n-butyl-1- {(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat und das entsprechende cis oder (Z)- Isomer erhalten werden. Das (E)-Isomer wird hydrolysiert, wobei (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl}-1H- imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure erhalten wird.

(iv) (E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)- 1-propen

Die Tetrazoltitelverbindung wird wie in Beispiel 1 unter Verwendung von (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlor-6-fluorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure als Ausgangssubstanz hergestellt.

Beispiel 9

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(2-thienyl)-1-ethen

Ein Gemisch von 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H- imidazol-5-carboxaldehyd (2 mmol), 2-Thienylessigsäure (2,3 mmol), Kaliumcarbonat (0,91 mmol) und Essigsäureanhydrid (1 ml) wird allmählich auf 140ºC erhitzt und 6 Stunden bei der Temperatur gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und der Feststoff abgetrennt, mehrmals mit Ether verrieben und der Feststoff kristallisiert, wobei (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(2-thienyl)-2-propensäure erhalten wird. Die Tetrazoltitelverbindung wird aus der Säure mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 10

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(2-furyl)-1-ethen

Die Verbindung wird gemäß Beispiel 9 unter Verwendung von 2-Furylessigsäure statt 2-Thienylessigsäure hergestellt.

Beispiel 11

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-7-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-1-hexen

(i) Ethyl-3-trifluormethansulfonyloxy-2-heptenoat Ethyl-3-ketoheptanoat (2,07 g, 12 mmol) wurde in Dimethylformamid (60 ml) unter Argon gelöst und Natriumhydrid (357 mg, 14,4 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde festes N-Phenyltrifluormethansulfonamid (Tetra. Letters, (1983), 24, 979) (4,97 g, 13,8 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt, mit Ether/Wasser verdünnt und die übliche Aufarbeitung ergab nach Chromatografie mit 5:95 Ether/Hexan 3,45 g (94 %) Ethyl-3-trifluormethansulfonyloxy-2-heptenoat.

(ii) Ethyl-(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(trimethylsilyl)ethoxymethyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-heptenoat

Eine Lösung von 2-n-Butyl-5-tributylzinn-1-(trimethylsilyl)ethoxymethylimidazol (Beispiel 6, Verfahren B(ii)) (3,63 mmol) und Ethyl-3-trifluormethansulfonyloxy-2-(2-thienyl)methyl-2-heptenoat (3,62 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird zu einem Gemisch von Lithiumchlorid (11,1 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,076 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Argon unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Ether verdünnt und die etherische Schicht mit Wasser, 10 %iger Ammoniumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird über Kieselgel mit einem Gradienten von Hexan in Essigsäureethylester chromatografiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

(iii) Ethyl-(E-)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-heptenoat

Das Verfahren von Beispiel 6, Verfahren B(iv,v) wird unter Verwendung von Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(trimethylsilyl)ethoxymethyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2- heptenoat statt Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(trimethylsilyl)ethoxymethyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl- 2-heptanoat wiederholt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

(iv) (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-heptensäure

Der vorstehend hergestellte Ethylester wird in Ethanol gelöst und 10 %ige Natriumhydroxidlösung zugegeben. 1 ml Base wird zusätzlich portionsweise innerhalb mehrerer Stunden zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäurelösung auf pH-Wert 5 angesäuert, mit Dichlormethan extrahiert, und der entstandene Rückstand wird mit Ether/Hexan verrieben, wobei die genannte Verbindung erhalten wird.

(v) (E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-7-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-1-hexen

Die Titelverbindung wird wie in Beispiel 7 beschrieben unter Verwendung von (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-heptensäure als Ausgangssubstanz hergestellt.

Beispiel 12

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-1-propen

(i) Ethyl-4-(3-thienyl)-3-trifluormethansulfonyloxy-2- butenoat

Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 11(i) unter Verwendung von Ethyl-4-(3-thienyl)-3-ketobutanoat statt Ethyl- 3-ketoheptanoat hergestellt.

(ii) Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(trimethylsilyl)ethoxymethyl}-1H-imidazol-5-yl]-4-(3-thienyl)-2-butenoat

Zu einer Lösung von 2-n-Butyl-1-SEM-imidazol (Beispiel 6, Verfahren B(i)) (5,32 mmol) in Ethylether (16 ml) wird langsam n-Butyllithium in Hexan (6,5 mmol) gegeben. Nach einer zusätzlichen Stunde Rühren bei 25ºC wird eine Lösung von Zinkchlorid in Ether (6,5 ml, 1,0 mol/l), anschließend Tetrahydrofuran (15 ml) zugegeben. Nach zusätzlichen 75 Minuten Rühren wird die Zinkchlorid-Imidazol-Adduktlösung unter Argon in eine Lösung von Ethyl-4-(3-thienyl)-3-trifluormethansulfonyloxybutenoat (6,41 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (317 mg) in Tetrahydrofuran (30 ml) übergeführt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 25ºC gerührt und wie in Beispiel 12(ii) aufgearbeitet, wobei Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{trimethylsilyl)ethoxymethyl}-1H- imidazol-5-yl]-4-(3-thienyl)-2-butenoat erhalten wird.

(iii) Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}- 1H-imidazol-5-yl]-4-(3-thienyl)-2-butenoat

Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 6, Verfahren B(iv, v) unter Verwendung von Ethyl-(E)- 3-[2-n-butyl-1-{(trimethylsilyl)ethoxymethyl}-1H-imidazol-5- yl]-4-(3-thienyl)-2-butenoat statt Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1- (trimethylsilyl)ethoxymethyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2-propenoat hergestellt. Die Titelverbindung ist ein Öl.

(iv) (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-4-(3-thienyl)-2-butensäure

Der vorstehende Ethylester (520 mg) wird in Ethanol (5 ml) und 5 n Salzsäurelösung (40 ml) gelöst und die Lösung langsam auf 100ºC unter Verdampfen des Alkohols erhitzt. Nach 6 Stunden Erhitzen auf 100ºC wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der weiße Niederschlag abgetrennt, luftgetrocknet und dann mit Ether/Methanol verrieben, wobei (E)-3- [2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-4-(3- thienyl)-2-butensäurehydrochlorid erhalten wird.

(v) (E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-1-propen

Die Tetrazoltitelverbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-4-(3-thienyl)-2-butensäure als Ausgangssubstanz hergestellt.

Beispiel 13

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)}-1H-imidazol-5- yl]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-1-propen

(i) (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl)-2-propenol

Eine Lösung von Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2- propenoat (Beispiel 6, Verfahren A) (1,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wird bei -78ºC unter Argon tropfenweise mit einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (3,30 mmol, 2,2 ml 1,5 mol/l) behandelt. Man läßt das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührt zusätzliche 17 Stunden. Der Überschuß an Reduktionsmittel wird mit Methanol abgeschreckt, Wasser, verdünnte Essigsäure und Dichlormethan werden zugegeben und die organische Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

(ii) Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}- 1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2-propenylcarbonat

Zu einer auf 0ºC abgekühlten Lösung von (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl- 2-furyl)methyl-2-propenol (6,86 mmol) in Dichlormethan (20 ml) und Triethylamin (12,4 mmol) wird unter Argon Chlorameisensäureethylester (1,34 g, 1,18 ml, 12 mmol) getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Essigsäureethylester wird zugegeben, der Niederschlag filtriert und das konzentrierte Filtrat über Kieselgel mit 3:7 Hexan/Essigsäureethylester flash-chromatografiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

(iii) Ethyl-(E)-4-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}- 1H-imidazol-5-yl]-3-(5-methyl-2-furyl)methyl-3-butenoat

Eine Lösung von Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(5-methyl-2-furyl)methyl-2- propenylcarbonat (3,77 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wird unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre mit Triphenylphosphin (0,188 mmol) und Palladiumdiacetat behandelt und das Gemisch 2,5 Stunden auf 40ºC erhitzt. Das konzentrierte Reaktionsgemisch wird auf eine Flashsäule von Kieselgel aufgetragen und mit 1:1 Hexan/Essigsäureethylester eluiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

(iv) (E)-4-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-3-(5-methyl-2-furyl)methyl-3-butensäure

Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 1, Verfahren A(iii) unter Verwendung des vorstehend hergestellten Ethylesters statt Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat hergestellt.

(v) (E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-3-methyl und -3,3-Dimethyl-3-(1H-tetrazol-5-yl- 2-(2-thienyl) methyl-1-propen

Die Tetrazoltitelverbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von (E)-4-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-3-(5-methyl-2-furyl)methyl- 3-butensäure als Ausgangssubstanz hergestellt.

Beispiel 14

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-3-methyl- und -3,3-dimethyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(2- thienyl)methyl-1-propen

(i) Ethyl-(E)-4-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}- 1H-imidazol-5-yl]-2-methyl-3-(2-thienyl)methyl-3-butenoat

Lithiumdiisopropylamid (0,85 mmol, 1 mol/l in Tetrahydrofuran) wird unter Argon auf -78ºC abgekühlt und eine Lösung von Ethyl-(E)-4-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}- 1H-imidazol-5-yl]-3-(2-thienyl)methyl-3-butenoat (0,709 mmol), hergestellt wie in Beispiel 13 unter Verwendung von Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat (Beispiel 1) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird zugegeben. Nach 10 Minuten wird Methyljodid (0,71 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 %igem Ammoniumchlorid verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das getrocknete konzentrierte Produkt wird über Kieselgel mit 6:4 Hexan/Essigsäureethylester chromatografiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

(ii) (E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-3-methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-1-propen

Eine Lösung des vorstehend hergestellten Ethylesters in Ethanol wird mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wird eingedampft, Wasser zugegeben und die wäßrige Schicht mit Ether extrahiert. Die Wasserschicht wird auf pH-Wert 1 mit verdünnter Salzsäurelösung angesäuert, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und zu einem Feststoff konzentriert. Verreiben mit Ether liefert das Hydrochloridsalz von (E)-4-[2-n-Butyl-1- (2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-methyl-3-(2- thienyl)methyl-3-butensäure. Die Tetrazoltitelverbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

(iii) (E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H- imidazol-5-yl]-3,3-dimethyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2-thienyl)methyl-1-propen

(E)-4-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2,2-dimethyl-3-(2-thienyl)methyl-3-butensäure wird nach dem Verfahren von Beispiel 14 (i, ii) unter Verwendung von zwei Äquivalenten Methyljodid hergestellt. Die Tetrazoltitelverbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

Beispiel 15

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-3-(2- thienyl)methyl-1-propen

(E)-4-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-3-(2-thienyl)methyl-3-butensäure wird nach dem Verfahren von Beispiel 14 (i, ii) unter Verwendung von weniger als einem Äquivalent 2-Chlormethylthiophen statt Methyljodid hergestellt. Die Tetrazoltitelverbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

Beispiel 16

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-3-benzyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-1-propen

(E)-4-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2-benzyl-3-(2-thienyl)methyl-3-butensäure wird nach Beispiel 14 (i, ii) unter Verwendung von weniger als einem Äquivalent Benzylbromid in höherer Lösungsmittelverdünnung hergestellt. Die Tetrazoltitelverbindung wird wie in Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 17

(E,E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-4-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-1,3-butadien

(i) Ethyl-(E,E)-5-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}- 1H-imidazol-5-yl]-4-(2-thienyl)methyl-2,4-pentadienoat

Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 1, Verfahren A aus 3 mmol 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H- imidazol-5-carboxaldehyd, 3,75 mmol Triethyl-4-(2-thienyl)methyl-4-phopshonocrotonat, 4,5 mmol Natriumhydrid und 10 ml Glyme hergestellt, nach Flash-Chromatografie wird Ethyl- (E,E)-5-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl)-4-(2-thienyl)methyl-2,4-pentadienoat erhalten.

(ii) (E,E)-5-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H- imidazol-5-yl]-4-(2-thienyl)methyl-2,4-pentadiensäure

Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 1, Verfahren A (iii) unter Verwendung des vorstehend hergestellten Ethylesters hergestellt.
In einer anderen Ausführungsform wird das Natriumsalz der Säure direkt aus dem Reaktionsgemisch vor der Neutralisation isoliert. Die rohe basische Reaktionslösung wird auf eine Umkehrphasen-Flash-Säule, die mit Wasser äquilibriert ist, aufgetragen. Die anorganischen Substanzen werden aus der Säule mit Wasser (3faches Volumen) gewaschen, und dann wird das Produkt mit einem 50:50-Gemisch von Acetonitril in Wasser eluiert. Das Acetonitril wird im Vakuum entfernt und nach Gefriertrocknen wird dann das gewünschte Natriumsalz erhalten.

(iii) (E,E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-4- hydroxymethyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2- thienyl)methyl-1,3-butadien

Die Tetrazoltitelverbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von (E,E)-5-[2-n-Butyl-1-{(2- chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-4-(2-thienyl)methyl- 2,4-pentadionsäure als Ausgangssubstanz hergestellt.

Beispiel 18

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-4-hydroxymethyl- 1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1- propen

(i) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd

Eine Lösung von 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-4,5- bis(hydroxy)methyl-1H-imidazol (Beispiel 1 (ii)) (310 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit 4-bimethylaminopyridin (5,2 mg), Triethylamin (1,5 mmol) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (192 mg, 1,24 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 25ºC gerührt, mit Wasser verdünnt und die organische Schicht wurde gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und über Kieselgel mit einem Essigsäureethylester/Methanol-Gradienten chromatografiert, wobei 127 mg (24 %) des Bis(4,5-tert-butyldimethylsilyl)ether und 252 mg (59 %) 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-4-tert- butyldimethylsilyloxymethyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol erhalten wurden. Der Monoether (252 mg) wurde unter Verwendung von Mangandioxid wie in Beispiel 1 (iii) beschrieben zum 5- Carboxaldehyd oxidiert, wobei 170 mg 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd als Öl erhalten wurden.

(ii) Ethyl-(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}- 4-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(2- thienyl)methyl-2-propenoat

Zu Tetrahydrofuran (80 ml) wird n-Butyllithium (15,5 mmol in Hexan) und bei -78ºC unter Argon wird dann Diisopropylamin (2,4 ml, 17,1 mmol) gegeben. Methyl-3-(2-thienyl)propanoat (15,3 mmol) wird rein innerhalb 5-6 Minuten zugegeben und das Gemisch zusätzliche 30 Minuten bei -78ºC gerührt. Eine Lösung von 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenylmethyl)-4- (tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd (10,2 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wird durch eine Kanüle zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen gesättigtem Ammoniumchlorid und Ether verteilt und die etherische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit 20-50 %igem Essigsäureethylester in Hexan chromatografiert, wobei ein Gemisch von isomeren β-Hydroxyesterprodukten erhalten wird. Eine Lösung dieses Gemisches (8,54 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wird mit 4-Dimethylaminopyridin (3 mmol), anschließend Essigsäureanhydrid (84 mmol) behandelt und die Lösung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, 20 Minuten gerührt und das Produkt in Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit verdünnter Salzsäurelösung, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Das getrocknete konzentrierte Gemisch der β-Acetoxyesterprodukte wird direkt bei der Eliminierungsreaktion verwendet. Zu einer Lösung des β-Acetoxyesterprodukts (4,5 mmol) in Toluol (60 ml) wird 1,8-Diazabicyclo[5.4.0)undec-7-en (DBU) (10,9 mmol) gegeben und das Gemisch 24 Stunden auf 90ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10 ml konzentriert, mit Ether verdünnt und durch eine 14 x 3 cm Kieselgelfilterschicht unter Etherspülen flash-filtriert, wobei das rohe olefinische Produkt erhalten wird. Eine Chromatografie über Kieselgel mit einem Essigsäurethylester in Hexan-Gradienten ergibt homogenes Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}- 4-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(2- thienyl)methyl-2-propenoat. Die Eliminierung des Acetats mit DBU liefert hauptsächlich das trans-(E)-Isomer.

(iii) (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-4- (tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(2- thienyl)methyl-2-propensäure

Eine Lösung von Ethyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-1H-imidazol- 5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat (0,287 mmol) in absolutem Ethanol (3 ml) wird portionsweise mit einem Äquivalent 10 %iger Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach Rühren über Nacht bei 25ºC wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 50ºC erhitzt, dann im Vakuum konzentriert. Das restliche Produkt wird in Wasser aufgenommen, auf pH-Wert 5-6 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Das isolierte getrocknete konzentrierte Produkt wird mit Methanol/Ether verrieben, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

(iv) (E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-4- (tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H- tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

Die Titelverbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von (E)-3-[2-n-Butyl-1-{2-chlorphenyl)methyl}-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-1H-imidazol-5- yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure als Ausgangssubstanz hergestellt.

(v) (E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-4-hydroxymethyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2- thienyl)-1-propen

Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von (E)-1-[2- n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)methyl-1H-imidazol-5-yl)-2-(1H-tetrazol-5-yl]-3-(2- thienyl)-1-propen mit verdünnter Salzsäure hergestellt.

Beispiel 19

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-3-(4-pyridyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-1-propen

(i) Methyl-3-[2-n-butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-3-hydroxy-2-[(4-pyridyl)methyl]propanoat

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (3,58 ml, 25,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei -78ºC unter Argon n-Butyllithium (10,2 ml, 25,6 mmol 2,5 mol/l in Toluol) gegeben und das Gemisch 10 Minuten gerührt. Dann wurde Methyl-3-(4-pyridyl)propanoat (4,22 g, 25,6 mmol) (hergestellt durch Umsetzung von 4-Pyridincarboxaldehyd mit Trimethylphosphonoacetat in Gegenwart von Natriumhydrid in Ethylenglykoldimethylether, anschließend katalytische Hydrierung der Doppelbindung mit 10 %igem Palladium auf Aktivkohle bei 3 atm Wasserstoff in einer Essigsäureethylesterlösung (98 %), wobei die gesättigte Säure erhalten wird) in Tetrahydrofuran (40 ml) zugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei -78ºC gerührt. Eine Lösung von 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd (5,9 g, 21,3 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zugegeben und weitere 30 Minuten bei -78ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigter Ammoniumchloridlösung und Ether verteilt, der organische Extrakt mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und über Kieselgel mit 5 %igem Methanol in Essigsäureethylester flash-chromatografiert, wobei 3,32 g (30 %) Methyl-3-[2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-3-hydroxy-2-[(4-pyridyl)methyl)propanoat erhalten wurde. DC über Kieselgel unter Verwendung von 5 %igem Methanol in Essigsäureethylester zeigte ein homogenes Produkt mit Rf von 0,79.

(ii) Methyl-3-acetoxy-3-[2-n-butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-[(4-pyridyl)methyl]propanoat

Eine Lösung von Methyl-3-[2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-3-hydroxy-2-[(4-pyridyl)methyl]propanoat (3,32 g, 7,5 mmol) in Dichlormethan (50 ml), 4-Dimethylaminopyridin (150 mg, 1,3 mmol) und Essigsäureanhydrid (7,1 ml, 75 mmol) wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, das Gemisch 2 Stunden gerührt und dann mit Dichlormethan und 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Die organische Phase wurde mit 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei 4 g der rohen Titelverbindung erhalten wurden. DC über Kieselgel mit 5 %igem Methanol Essigsäuremethylester zeigte im wesentlichen einen Flecken einer Substanz mit Rf von 0,86. Es wurde keine Ausgangssubstanz festgestellt. Die Substanz wurde nicht weiter gereinigt.

(iii) Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-[(4-pyridyl)methyl]-2-propenoat

Ein Gemisch von Methyl-3-acetoxy-3-[2-n-butyl-1-(2- chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-yl]-2-[(4-pyridyl)methyl]propenoat (7,5 mmol), Toluol (50 ml) und 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (DBU) (3,4 ml, 22,5 mmol) wurde 18 Stunden unter Argon auf 90ºC erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Ether verdünnt und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf 3,1 g (97 %) der Titelverbindung konzentriert. NMR zeigte, daß das trans- oder E-Isomer das hauptsächliche Produkt war.

(iv) (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)methyl-2-propensäure

Eine Lösung von Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)methyl-2-propenoat (3,1 g, 7,3 mmol) in Ethanol (16 ml) wurde mit 10 %iger Natriumhydroxidlösung behandelt und das Gemisch 18 Stunden bei 25ºC gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, Wasser zugegeben, der pH-Wert auf 6,5 eingestellt und der entstandene Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Ether kristallisiert, wobei 0,48 g (E)-3-[2-n- Butyl-1-{(2-chlorphenylmethyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)methyl-2-propensäure erhalten wurden, Schmp. 178-182ºC (Zers.).

(v) (E)-1-[2-n-Butyl-1-{1-(2-chlorphenyl)methyl}-1H- imidazol-5-yl]-3-(4-pyridyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-1-propen

Die Tetrazoltitelverbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(4-pyridyl)methyl-2-propensäure als Ausgangssubstanz hergestellt.

Beispiele 20-24

In Tabelle II sind andere Beispiele von mit den in Beispiel 19 (i-v) beschriebenen Verfahren hergestellten 5- [(Tetrazolyl)alkenyl]imidazolen aufgeführt. Die Ausgangssubstanzen und Produkte sind in Tabelle II gezeigt. TABELLE II Beispiel Ausgangssubstanzen Produkt(R&sup5;)a a Produkt mit dem Schritt 5 in Beispiel 19 beschriebenen Syntheseweg hergestellt. Der Olefinester wird falls erforderlich durch Chromatografie über Kieselgel mit Essigsäureethylester/Hexan- oder Methanol/Essigsäureethylestergemischen gereinigt.

Beispiel 25

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-3-(5-methyl-2-thienyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-1-propen

Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 19 beschrieben unter Verwendung von Methyl-3-(5-methyl-2-thienyl)propanoat statt Methyl-3-(4-pyridyl)propenoat hergestellt, Schmp. 151-153ºC.

Beispiel 26

Mit dem Verfahren von Beispiel 19 (i-v) sind unter Verwendung von folgendem:
Methyl-3-(4-thiazolyl) propanoat,
Methyl-3-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)propanoat und
Methyl-3-(1-tosylpyrazol-3-yl)propanoat statt Methyl-3-(4-pyridyl)propanoat die Produkte:
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(4-thiazolyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-1-propen und
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-3-(3-pyrazolyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-1-propen.

Beispiel 27

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-4-fluor-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

Mit dem Verfahren von Beispiel 19 (i-v) wurde unter Verwendung von 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-4-fluor-1H- imidazol-5-carboxaldehyd und Methyl-3-(2-thienyl)propanoat als Ausgangssubstanzen die Titelverbindung hergestellt. Das Produkt wurde als amorpher Feststoff isoliert.

Beispiel 28

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-4-brom-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

Mit dem Verfahren von Beispiel 27 wird unter Verwendung der entsprechenden 4-Bromausgangssubstanz die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 29

(E)-1-[2-n-Butyl-{(2-chlorphenyl)methyl}-4-trifluormethyl)- 1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1- propen

Verwendung von 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd (hergestellt durch Behandeln der entsprechenden 4-Bromverbindung mit Trifluormethyljodid und Kupfer) im Verfahren von Beispiel 19 ergibt die Titelverbindung.

Beispiel 30

Mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von folgendem:
2-Methylbenzylbromid,
3-Methoxybenzylbromid,
4-Phenylbenzylbromid,
4-Methoxy-3-methylbenzylbromid,
3-Nitrobenzylbromid und
2-Methoxybenzylbromid
statt 2-Chlorbenzylbromid und unter Verwendüng des Phosphonopropionats von Beispiel 1
(MeO)&sub2;P(O)CH(CH&sub2;-2-thienyl)COOMe
werden folgende Produkte erhalten:
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-methylphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(3-methoxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(4-phenylphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(4-methoxy-3-methylphenyl)methyl}-1H- imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(3-nitrophenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen, und
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-methoxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen.

Beispiel 31

Jeder der folgenden Methylester der Propenoate wird wie in Beispiel 30 hergestellt:
Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(4-methoxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat,
Methyl-(E)-3-(2-n-butyl-1-{(2-methoxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat und
Methyl-(E)-3-[2-n-butyl-1-{(4-methoxy-3-methylphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoat.
Jeder der Ester wird mit Bortribromid in Dichlormethan bei Raumtemperatur sechs Stunden behandelt, und dann wird jedes Reaktionsgemisch kondensiert und mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Wasser behandelt. Die gewaschene Essigsäureethylesterschicht gibt nach Eindampfen:
(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-hydroxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure,
(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-hydroxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure und
(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-hydroxy-3-methylphenyl)methyl}-1H- imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure.
Die Tetrazolverbindungen dieser Säuren werden mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei erhalten wird:
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(4-hydroxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-hydroxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen,
(E)-1-[2-n-butyl-1-{(4-hydroxy-3-methylphenyl)methyl}-1Himidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(2-thienyl)-1-propen.

Beispiel 32

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-nitrophenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Nitrobenzylbromid statt 2- Chlorbenzylbromid hergestellt, Schmp. 231-234ºC.

Beispiel 33

(E)-1-[2-n-Butvl-1-{(2-trifluormethylphenyl)methyl}-1H- imidazol-5-yl]-2-1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Trifluormethylbenzylbromid statt 2-Chlorbenzylbromid hergestellt. Das Produkt wurde als Hydrochloridsalz isoliert, Schmp. 206-208ºC.

Beispiel 34

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2,3-dichlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2,3-Dichlorbenzylbromid statt 2-Chlorbenzylbromid hergestellt, Schmp. 204-205ºC.

Beispiel 35

(E)-1-[2-(1-Butenyl)-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

Ein Gemisch von 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H- imidazol-5-carboxaldehyd und N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff wird bestrahlt, wobei 2-(1-Brombutyl)imidazol erhalten wird, das durch Behandeln mit 1,8-Diazabicyclo(4.5.0)undec-1-en in Tetrahydrofuran dehydrobromiert wird, wobei 2-(1-Butenyl)-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5- carboxaldehyd erhalten wird.
Verwendung der vorstehend hergestellten Zwischenstufe und des Phosphonopropionats von Beispiel 1 im Verfahren von Beispiel 1 ergibt die Titelverbindung.

Beispiel 36

(E)-1-[2-Phenyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

Mit dem Verfahren von Beispiel 1 (ii), Verfahren 2 wird unter Verwendung von Benzamidinmethylether statt Valeramidinmethylether 2-Phenyl-5-hydroxymethylimidazol hergestellt und zu 2-Phenyl-1-(2-chlorphenyl) methyl-5-hydroxymethyl-1H- imidazol umgewandelt. Die 5-Hydroxymethylgruppe wird unter Verwendung von Mangandioxid mit dem Verfahren von Beispiel 1 (iii) oxidiert. Der entstehende 2-Phenyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd wird im Verfahren von Beispiel 19 mit Methyl-3-(2-thienyl)propanoat verwendet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 37

Mit dem Verfahren von Beispiel 36 werden unter Verwendung folgender Amidinmethylether:
C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1;C=NH(OCH&sub3;) und C&sub2;H&sub5;C=NH(OCH&sub3;)
folgende Produkte erhalten:
(E)-1-[2-Decyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen und
(E)-1-[2-Ethyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]- 2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen.

Beispiel 38

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-4-formyl-1H- imidazol-5-yl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

Die Titelverbindung wird mit Mangandioxid-Oxidation der 4-Hydroxymethylgruppe von (E)-1[2-n-Butyl-1-< {(2-chlorphenyl)methyl}-4-hydroxymethyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen, hergestellt in Beispiel 18, hergestellt.

Beispiel 39

1-[1-(2-Adamantyl)ethyl-2-n-butyl-1H-imidazol-5-yl]-2- (1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienvl)-1-propen

Ein Gemisch von 2-(1-Adamantyl)ethanol (10,7 g) und Diisopropylethylamin (11 ml) in Dichlormethan (70 ml) wurde zu Trifluormethansulfonsäureanhydrid (16,75 g) in Dichlormethan (70 ml) bei -78ºC unter Argon gegeben. Nach 45 minütigem Rühren des Gemisches bei -78ºC wurde 1-Acetyl-2-n-butyl-5- (acetoxymethyl)imidazol in Dichlormethan (50 ml) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Tage stehengelassen, dann konzentriert und auf einem Dampfbad mit 10 %igem Natriumhydroxid (250 ml) erhitzt, mit 300 ml Wasser verdünnt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde. Eine Chromatografie (Kieselgel) in Methanol-Chloroform ergab 5-Acetoxymethyl-1- [2-(1-adamantyl)ethyl)-2-n-butylimidazol.
Die vorstehend hergestellte Verbindung (5,4 g) wurde bei Raumtemperatur eine Stunde mit Kaliumhydroxid (5,2 g) in Ethanol (200 ml) gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, in Wasser gegossen, gerührt und filtriert, wobei 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-n-butyl-5-hydroxymethylimidazol erhalten wurde. Die Hydroxymethylgruppe wurde durch Erhitzen der Imidazolverbindung (51,1 g) mit Mangandioxid (20,3 g) in Toluol (200 ml) unter Rückfluß oxidiert, wobei 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-n-butylimidazol-5-carboxaldehyd erhalten wurde.
Diisopropylamin (0,563 g) wurde mit 5 ml Tetrahydrofuran bedeckt und 2 ml 2,5 mol/l n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurde Methyl-3-(2-thienyl)propenoat (0,89 g) in 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 20 Minuten wurden 1,04 g 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-2-n-butylimidazol-5-carboxaldehyd in 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei -78ºC gerührt. Das Gemisch wurde in 40 ml gesättigtes Ammoniumchlorid in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und über Kieselgel unter Elution mit 70 % Essigsäureethylester und 30 % Hexan chromatografiert, wobei Methyl-3-[1- (2-(1-adamantyl)ethyl)-2-n-butyl-1H-imidazol-5-yl)-3-hydroxy-2-(2-thienylmethyl)propanoat erhalten wurde. Zu 1,27 g dieser Verbindung in Dichlormethan (25 ml) wurde 4-Dimethylaminopyridin (1,25 g) gegeben und dann Essigsäureanhydrid (2,75 g) zugetropft. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt, dann in Wasser gegossen und aufgearbeitet, wobei 3-Acetoxy-3-[1-(2-(1-adamantyl)ethyl)-2-n-butyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienylmethyl)propanoat erhalten wurde.
Die vorstehend hergestellte Verbindung (1,2 g) wurde mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1 ml) in Toluol (20 ml) bei 80ºC unter Rühren eine Stunde erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert, dann mit Ether gerührt. Die Etherschicht wurde dekantiert und getrocknet, filtriert, konzentriert und chromatografiert, wobei Methyl-3-[1-(2-(1-adamantyl)ethyl)- 2-n-butyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienylmethyl)-2-propenoat erhalten wurde.
Der Ester (0,63 g) wurde in Ethanol (10 ml) unter Verwendung von Kaliumhydroxid (0,18 g) hydrolysiert, wobei 3- [1-(2-Adamantyl)ethyl)-2-n-butyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(2- thienyl)methyl-2-propensäure erhalten wurde.
Die Tetrazoltitelverbindung wird aus der vorstehenden Säure mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 40

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-4-carboxy-1H- imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

Die Titelverbindung wird durch Oxidation von (E)-1-[2- n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-4-hydroxymethyl-1H-imidazol-5-yl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen (hergestellt im Beispiel 18) mit saurer wäßriger Lösung, die Chromsäure enthält, hergestellt.

Beispiel 41

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-4-carbamoyl-1H- imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

Die Titelverbindung wird durch Behandlung von (E)-1-[2- n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-4-carboxy-1H-imidazol-5- yl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen mit Oxalylchlorid in Dichlormethan bei 0ºC hergestellt, wobei die Zwischenstufe 4-Chlorformylimidazol erhalten wird, die dann mit Ammoniumhydroxid umgesetzt wird.

Beispiel 42

(E)-1-[2-n-Butvl-1-{(2-chloropenyl)methyl}-4-dimethylcarbamoyl-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

Behandeln des wie im Beispiel 38 hergestellten 4-Chlorformylimidazols mit Dimethylamin statt Ammoniumhydroxid ergibt die Titelverbindung.

Beispiel 43

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-propen

Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Methoxybenzylchlorid statt 2- Chlormethylthiophen hergestellt, Schmp. 168-171ºC.

Beispiel 44

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl)-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-propen

Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung von (E)-1-(2- n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H- tetrazol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-propen mit Bortribromid in Dichlormethan bei Raumtemperatur hergestellt. Das Produkt wurde als Hydrobromidsalz isoliert, Schmp. 218-221ºC.

Beispiel 45

Ein Gemisch von 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H- imidazol-5-carboxaldehyd und N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff wurde bestrahlt, wobei das 2-(1-Brombutyl)imidazol erhalten wurde, das durch Behandeln mit 1,8-Diazabicyclo[4.5.0]undec-1-en in Tetrahydrofuran dehydrobromiert wurde, wobei 2-(1-Butenyl)-1-(2-chlorphenyl) methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd erhalten wurde.
Die vorstehend hergestellte Zwischenstufe und das 3-(2- Thienyl)propenoat von Beispiel 1 im Verfahren von Beispiel 1 wurden verwendet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Schmp. 182-184ºC.

Beispiel 46

5(E)-1-[2-n-Propyl-1-{(2-chlorphenvl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 unter Ersetzen von Valeramidinmethyletherhydrochlorid durch Butyramidinmethyletherhydrochlorid hergestellt, Schmp. 174-175ºC. Beispiel 47 (E)-1-[2-n-Butyl-1-{(4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl}-1H- imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen
Mit dem Verfahren von Beispiel 1 [(ii) Verfahren 2, (iii) und Verfahren A (i-vi)] unter Verwendung von 4-Carbomethoxybenzylalkohol statt 2-Chlorbenzylalkohol wurde die Titelverbindung hergestellt, Schmp. 227-230ºC.

Beispiel 48

(E)-1-r[2-n-Butyl-1-{(4-carboxphenyl)methyl}-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

Mit dem Verfahren von Beispiel 1, Verfahren B(i-iii) unter Verwendung von tert-Butyl-3-(2-thienyl)propanoat statt Methyl-3-(2-thienyl)propanoat und 2-n-Butyl-1-(4-Carbomethoxyphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd (hergestellt mit dem Verfahren von Beispiel 1 [(ii) Verfahren 2 und (iii)] unter Verwendung von 4-Carbomethoxybenzylalkohol statt 2-Chlorbenzylalkohol) statt 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd wurde tert-Butyl-(E)- 3-[2-n-butyl-1-((4-carbomethoxy)phenyl)methyl-1H-imidazol-5- yl)-2-[(2-thienyl)methyl)propenoat hergestellt. Die tert-Butylestergruppe wurde durch Säurehydrolyse mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan entfernt. Die Tetrazolgruppe wurde unter Wiederholen des Verfahrens von Beispiel 1, Verfahren A (iv)-(vi) hergestellt. Eine basische Hydrolyse des Methylesters nach Beispiel 1, Verfahren A (iii) ergab die Titelverbindung, Schmp. 199-200ºC.

Beispiel 49

(E)-3-[1-{(2-Chlorphenyl)methyl}-2-propylthio-1H-imidazol-5- yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen

(i) 5-Carboxymethyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-2-thio-1H- imidazol

Eine Lösung von 2-Chlorbenzylamin (14,2 g, 0,1 mol) und Triethylamin (13,9 ml, 0,1 mol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde mit Chloressigsäuremethylester (10,9 g, 0,1 mol) behandelt und das Gemisch 3,5 Stunden auf 50ºC erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt, die Feststoffe filtriert und das konzentrierte Filtrat über Kieselgel mit 6:5 Hexan in Essigsäureethylester flash-chromatografiert, wobei 15,3 g (71 %) homogenes Methyl-2-[N-(2- chlorphenyl)methyl]aminoacetat erhalten wurde. Das Produkt (15,2 g, 0,071 mol) in gemischten Xylolen (100 ml) wurde mit 98 %iger Ameisensäure (2,74 ml, 0,0711 mol) behandelt und das Gemisch 2,5 Stunden mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Eindampfen ergab 17,1 g (99 %) Methyl-2-[N-(2-Chlorphenyl)methyl-N-formyl]aminoacetat. Das formylierte Produkt (17,0 g, 0,071 mol) wurde in Ameisensäuremethylester (13,3 ml, 0,216 mol) gelöst und zu einem durch Zugabe von metallischem Natrium (1,79 g, 0,0778 g- Atom) zu Tetrahydrofuran (325 ml), anschließend langsame Zugabe von Methanol (3,15 ml, 0,0778 mol) hergestellten Natriummethanolatgemisch getropft. Das vereinigte Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, anschließend zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 50 %igem wäßrigem Methanol (200 ml) gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und die Lösung auf Eis gekühlt. Konzentrierte Salzsäure, anschließend eine Lösung von Kaliumthiocyanat (8,6 g, 0,0885 mol) in Wasser (20 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden in einem Ölbad auf 90ºC erhitzt, dann auf 10ºC abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, mit kaltem Ethanol-Wasser gewaschen und bei 60ºC getrocknet, wobei 14,7 g (74 %) 5-Carboxymethyl-1-(2-chlorphenyl)methyl- 2-thio-1H-imidazol erhalten wurde, Schmp. 72-74ºC.
(ii) 1-(2-Chlorphenyl)methyl-5-carboxymethyl-2-propylthio-1H-imidazol
Ein Gemisch von 5-Carboxymethyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-2-thio-1H-imidazol (2 g, 7,08 mol), Essigsäureethylester (20 ml), 5 %iger Natriumcarbonatlösung (40 ml) und Propylbromid (4 ml, 44 mmol) wurde 18 Stunden auf 60ºC erhitzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 2,23 g Rohprodukt erhalten wurden. Verreiben mit Ether lieferte 1,63 g (71 %) 5-Carboxymethyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-2- propylthio-1H-imidazol, Schmp. 68-71ºC (aus Hexan).

(iii) (E)-3-[1-(2-Chlorphenyl)methyl-2-propylthio-1H- imidazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure

Eine Lösung von 5-Carboxymethyl-1-(2-chlorphenyl)-methyl-2-propylthio-1H-imidazol (3,74 g, 11,5 mmol) in trokkenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Argon auf -78ºC abgekühlt und eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (30 ml 1 mol/l) zugetropft. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei -78ºC gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde durch Gießen auf geeiste verdünnte Essigsäure abgeschreckt, das Produkt in Dichlormethan extrahiert und die organischen Extrakte mit Wasser, 5 %iger Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Das getrocknete konzentrierte Produkt war ein leicht gelbbrauner Feststoff (3,32 g). Eine Kristallisation aus Ethanol/Wasser ergab 1-(2-Chlorphenyl)methyl-5-hydroxymethyl-2-propylthio- 1H-imidazol, Schmp. 98-101ºC. Die Titelverbindung wird mit dem Verfahren von Beispiel 1 [(iii) Verfahren A (i-vi)] unter Verwendung von 1-(2-Chlorphenyl)methyl-5-hydroxymethyl- 2-propylthio-1H-imidazol statt 2-n-Butyl-1-(2-chlorphenyl)methyl-5-hydroxymethyl-1H-imidazol hergestellt.

Beispiel 50

Eine orale Dosierungsform zur Verabreichung oral wirksamer Verbindungen der Formel (1) wird durch Sieben, Mischen und Füllen in Hartgelatinekapseln der Bestandteile in Anteilen, zum Beispiel wie nachstehend gezeigt, hergestellt. Bestandteile Mengen (E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H- tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen Magnesiumstearat Lactose

Beispiel 51

Saccharose, Calciumsulfatdihydrat und oral wirksame Verbindungen der Formel (1) werden gemischt und mit 10 %iger Gelatinelösung granuliert. Die nassen Granulate werden gesiebt, getrocknet, mit Stärke, Talkum und Stearinsäure gemischt, gesiebt und zu einer Tablette gepreßt. Bestandteile Mengen (E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H- tetrazol-5-yl)-3-(3-thienyl)-1-propen Calciumsulfatdihydrat Saccharose Stärke Talkum Stearinsäure

Beispiel 52

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen wird in 25 ml normaler Salzlösung dispergiert, um ein injizierbares Präparat herzustellen.

Beispiel 53

Eine topisch ophthalmologische Lösung zur Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) wird durch Mischen der Bestandteile in Anteilen, zum Beispiel wie nachstehend gezeigt, unter sterilen Bedingungen hergestellt. Bestandteile Mengen (mg/ml) (E)-1-(2-n-Butyl-1-{2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(3-thienyl)-1-propen Natriumdihydrogenphosphat Natriummonohydrogenphosphat Chlorbutanol Hydroxypropanolmethylcellulose steriles Wasser 1,0 n Natriumhydroxid

Claims

1. Verbindung der Formel (I):

wobei:

R¹ eine Adamantylmethyl- oder Phenyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe ist, wobei jeder Arylrest unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, gewählt aus Cl, Br, F, I, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Nitro-, CO&sub2;R&sup7;, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Hydroxyl-, SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Tetrazol-5-yl-, SO&sub2;NHR&sup7;, NHSO&sub2;R&sup7;, SO&sub3;H, PO(OR&sup7;)&sub2;, CONR&sup7;R&sup7;, CN, NR&sup7;R&sup7;, NR&sup7;COH, NR&sup7;COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, NR&sup7;CON(R&sup7;)&sub2;, NR&sup7;COW, SO&sub2;W oder W-resten;

R² ein C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl-, (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub8;-C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl- oder (CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub8;-Phenylrest ist, der unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, gewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Nitro-, Cl, Br, F, I, Hydroxyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, NR&sup7;R&sup7;, CO&sub2;R&sup7;, CN, CONR&sup7;R&sup7;, W, NR&sup7;COH, NR&sup7;COC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, NR&sup7;COW, SO&sub2;W, SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;- Alkyl- oder SC&sub1;-C&sub6;-Alkylresten;

X eine Einfachbindung, ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt;

m eine Zahl von 0 bis 4 ist;

R³ ein Wasserstoffatom, Cl, Br, F, I, CHO, eine Hydroxymethylgruppe, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, NR&sup7;R&sup7;, CO&sub2;R&sup7;, CONR&sup7;R&sup7;-rest, eine NO&sub2;, CN, Phenylgruppe oder der Rest W ist;

R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-, Thienyl-Y-, Furyl-Y-, Pyrazolyl-Y-, Imidazolyl-Y-, Thiazolyl-Y-, Pyridyl-Y-, Tetrazolyl-Y-, Pyrrolyl-Y-, Triazolyl-Y-, Oxazolyl-Y-, Isoxazolyl-Y- oder Phenyl-Y-Rest bedeuten, wobei jeder Aryl- oder Heteroarylrest unsubstituiert oder mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Cl, Br, F, I, NR&sup7;R&sup7;, CO&sub2;R&sup7;, SO&sub2;NHR&sup7;, SO&sub3;H, OH, NO&sub2;, CONR&sup7;R&sup7;, W, SO&sub2;C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, SO&sub2;W, SC&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, NR&sup7;COH, NR&sup7;COW oder NR&sup7;COC&sub1;-C&sub6;-Alkylrest substituiert ist,

Y einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder eine Einfachbindung bedeutet;

R&sup6; eine Z-Tetrazol-5-ylgruppe bedeutet;

Z eine Einfachbindung oder einen unsubstituierten oder mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, einer oder zwei Benzylgruppen, einer Thienylmethyl- oder Furylmethylgruppe substituierten Vinyl- oder Methylenrest bedeutet;

W einen Rest CnF2n+1 darstellt, wobei n eine Zahl von 1 bis 4 ist; und

jeder der Reste R&sup7; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeutet;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der:

R¹ eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Chlor-, Fluor-, Nitro-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Hydroxyl-, Sulfonamido-, Sulfamyl-, Cyano-, Carboxy-, Carb-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy-, Carbamoyl- oder Tetrazol-5-yl- gruppen, substituiert ist;

R² einen C&sub2;-C&sub8;-Alkylrest bedeutet;

X eine Einfachbindung oder ein Schwefelatom bedeutet;

m die Zahl 1 oder 2 ist;

R³ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet;

R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet;

R&sup5; eine unsubstituierte oder mit einer Methylgruppe substituierte Thienylmethylgruppe oder eine unsubstituierte oder mit einer Methoxy- oder Hydroxylgruppe substituierte Benzylgruppe bedeutet; und

R&sup6; eine Tetrazol-5-ylgruppe bedeutet;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, die das E-Isomer ist, wobei die Tetrazol- und Imidazolgruppen in trans-Stellung zueinander stehen.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (E)-1-[2-n-Butyl-1- {(4-carboxyphenyl)methyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich:

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen;

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-nitrophenyl)methyl)-1H-imidazol- 5-yl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen;

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-trifluormethylphenyl)methyl}-1H- imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1- propen;

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2,3-dichlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen;

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-4-fluor-1H- imidazol-5-yl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1- propen;

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(3-thienyl)-1-propen;

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(4-methoxyphenyl)-1-propen;

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol- 5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-propen;

(E)-1-[2-(1-Butenyl)-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen;

(E)-1-[2-n-Propyl-1-{(2-chlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2-thienyl)-1-propen oder

(E)-1-[2-n-Butyl-1-{(4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-3-(2- thienyl)-1-propen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Medikament.

7. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie im Anspruch 1 angegeben, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):

wobei R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X und in die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und R1' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, außer daß die Substituenten am R1'- Rest keine Tetrazol-5-yl-, OH- oder CO&sub2;H-Gruppe einschließen, mit Azid;

und anschließend, falls erforderlich:

(i) für Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R¹ mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, Abspalten der Schutzgruppe von den Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R¹ mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest substituiert ist;

(ii) für Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R¹ mit einer Carbonsäuregruppe substituiert ist, Hydrolysieren der Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R¹ mit einem CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest substituiert ist;

(iii) für Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R¹ mit einer Tetrazol-5-ylgruppe substituiert ist, Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest R¹ mit einer CN-Gruppe substituiert ist, mit Azid;

und anschließend gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen der Angiotensin-II-Rezeptorantagonismus eine Rolle spielt.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bluthochdruck.