JPH06104671B2 - スルタミシリン中間体の製造方法 - Google Patents
スルタミシリン中間体の製造方法Info
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- JPH06104671B2 JPH06104671B2 JP3506233A JP50623391A JPH06104671B2 JP H06104671 B2 JPH06104671 B2 JP H06104671B2 JP 3506233 A JP3506233 A JP 3506233A JP 50623391 A JP50623391 A JP 50623391A JP H06104671 B2 JPH06104671 B2 JP H06104671B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明が関係する技術分野はスルバクタムのハロアルキ
ルエステルの製造方法である。
ルエステルの製造方法である。
従来技術 本発明はスルタミシリン製造における重要な中間体であ
るスルバクタムのクロロメチルエステル の改良製造方法に関する。ビグハム（Bigham）の米国特
許第4,244,951号及びゴッドフレドセン（Godfredsen）
等の第4,342,772号を参照のこと。スルバクタムとスル
タミシリンとはそれぞれペニシラン酸1,1−ジオキシド
と、スルバクタム／アンピシリンとの混合メタンジオー
ルエステルとに対するU.S.A.N.［米国公認名称（U.S.Ad
opted names）］又は総称である。
るスルバクタムのクロロメチルエステル の改良製造方法に関する。ビグハム（Bigham）の米国特
許第4,244,951号及びゴッドフレドセン（Godfredsen）
等の第4,342,772号を参照のこと。スルバクタムとスル
タミシリンとはそれぞれペニシラン酸1,1−ジオキシド
と、スルバクタム／アンピシリンとの混合メタンジオー
ルエステルとに対するU.S.A.N.［米国公認名称（U.S.Ad
opted names）］又は総称である。
式： ［式中、X+は金属又はアンモニウム陽イオンである］で
表されるカルボキシレート塩とクロロヨードメタン又は
ブロモクロロメタンとの反応による高収量及び高品質で
の式（Ｉ）エステル中間体の製造は、生成物が式： で表されるビスーエステルによって汚染されるという問
題を欠点として有する。ジャシス（Jasys）の共通に譲
渡された米国特許第4,381,263号（これの開示はここに
参考文献として関係する）による、式（II）の塩の使用
は目的エステル（Ｉ）の収率を改良したが、この場合に
も検知されうるビスーエステル（III）が形成された
［ビンデルップ（Binderup）等、シンセティックコミュ
ニケーション（Synthetic Communications）、14巻、85
7〜864頁（1984）］。
表されるカルボキシレート塩とクロロヨードメタン又は
ブロモクロロメタンとの反応による高収量及び高品質で
の式（Ｉ）エステル中間体の製造は、生成物が式： で表されるビスーエステルによって汚染されるという問
題を欠点として有する。ジャシス（Jasys）の共通に譲
渡された米国特許第4,381,263号（これの開示はここに
参考文献として関係する）による、式（II）の塩の使用
は目的エステル（Ｉ）の収率を改良したが、この場合に
も検知されうるビスーエステル（III）が形成された
［ビンデルップ（Binderup）等、シンセティックコミュ
ニケーション（Synthetic Communications）、14巻、85
7〜864頁（1984）］。
さらに最近では、ビルデルップ等は式（II）のテトラブ
チルアンモニウム塩との反応にクロロブロモメタン又は
クロロヨードメタンの代わりにクロロメチルクロロスル
フェートを用いている。これによってビスーエステルの
レベルは減少するが、クロロメチルクロロスルフェート
の使用はプラント規模操作のために特別な装置と取り扱
いとを必要とする。
チルアンモニウム塩との反応にクロロブロモメタン又は
クロロヨードメタンの代わりにクロロメチルクロロスル
フェートを用いている。これによってビスーエステルの
レベルは減少するが、クロロメチルクロロスルフェート
の使用はプラント規模操作のために特別な装置と取り扱
いとを必要とする。
共通に譲渡された米国特許第4,704,456号はスルバクタ
ムのクロロメチルエステルの製造の他の変更を教えてい
る。この特許はクロロメチルエステルの形成速度と、ク
ロロメチルエステルＩの収率とを［ビスーエステル（II
I）を犠牲にして］改良するために例えばtert−アミン
の添加を教えている。
ムのクロロメチルエステルの製造の他の変更を教えてい
る。この特許はクロロメチルエステルの形成速度と、ク
ロロメチルエステルＩの収率とを［ビスーエステル（II
I）を犠牲にして］改良するために例えばtert−アミン
の添加を教えている。
スルバクタムのクロロメチルエステルの製造のためには
多く方法が存在するが、この技術分野ではより効果的な
高収率方法が依然として求められている。
多く方法が存在するが、この技術分野ではより効果的な
高収率方法が依然として求められている。
発明の概要 本発明は、テトラアルキルアンモニウムスルバクタム塩
の乾燥と単離の工程を省略した、スルバクタムのクロロ
メチルエステルの簡単化製造方法に関する。この方法は
テトラアルキルアンモニウム塩とスルバクタム塩とを水
溶液中で反応させて、テトラアルキルアンモニウムスル
バクタムの水溶液を製造することを含む。テトラアルキ
ルアンモニウムスルバクタムをブロモクロロメタン又は
ヨードクロロメタン中に抽出して、有機層から水を除去
してスルバクタムのクロロメチルエステルの形成を促進
する。テトラアルキルアンモニウムスルバクタムは有機
層中でブロモクロロメタン又はヨードクロロメタンと反
応して、スルバクタムのクロロメチルエステルを形成す
る。
の乾燥と単離の工程を省略した、スルバクタムのクロロ
メチルエステルの簡単化製造方法に関する。この方法は
テトラアルキルアンモニウム塩とスルバクタム塩とを水
溶液中で反応させて、テトラアルキルアンモニウムスル
バクタムの水溶液を製造することを含む。テトラアルキ
ルアンモニウムスルバクタムをブロモクロロメタン又は
ヨードクロロメタン中に抽出して、有機層から水を除去
してスルバクタムのクロロメチルエステルの形成を促進
する。テトラアルキルアンモニウムスルバクタムは有機
層中でブロモクロロメタン又はヨードクロロメタンと反
応して、スルバクタムのクロロメチルエステルを形成す
る。
発明の詳細な説明 スルバクタムの如何なる金属（例えばカリウム、ナトリ
ウム又はカルシウム）塩もこの方法の出発物質として用
いられるが、ナトリウム塩が好ましい。さらに、遊離酸
も使用可能である。
ウム又はカルシウム）塩もこの方法の出発物質として用
いられるが、ナトリウム塩が好ましい。さらに、遊離酸
も使用可能である。
広範囲な種々なテトラアルキルアンモニウム塩も使用可
能である。しかし、スルバクタムテトラブチルアンモニ
ウム塩（II）は下記ハロクロロメタンによって容易に抽
出されるので、テトラブチルアンモニウム塩（例えば硫
酸水素テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラブチル
アンモニウム）を用いることが好ましい。
能である。しかし、スルバクタムテトラブチルアンモニ
ウム塩（II）は下記ハロクロロメタンによって容易に抽
出されるので、テトラブチルアンモニウム塩（例えば硫
酸水素テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラブチル
アンモニウム）を用いることが好ましい。
ブロモクロロメタン又はヨードクロロメタンをテトラア
ルキルアンモニウムスルバクタム塩抽出溶媒とスルバク
タムのクロロメチルエステル製造のためのアルキル化試
薬との両方として用いられる。好ましくないビスエステ
ル（III）の形成を減ずるために、一般に過剰量が用い
られる。コスト、安定性及び良好な回収可能性のため
に、クロロブロモメタンがクロロヨードメタンよりも好
ましい。任意に、例えば塩化メチレン又は酢酸エチルの
ような、反応に不活性な、水と不混和性の補助溶媒を加
えることも可能である。ここで用いる「反応に不活性な
溶媒」とは出発物質、中間体又は生成物と、目的生成物
の収量に不利に影響を及ぼすように、相互作用しないよ
うな溶媒を意味する。
ルキルアンモニウムスルバクタム塩抽出溶媒とスルバク
タムのクロロメチルエステル製造のためのアルキル化試
薬との両方として用いられる。好ましくないビスエステ
ル（III）の形成を減ずるために、一般に過剰量が用い
られる。コスト、安定性及び良好な回収可能性のため
に、クロロブロモメタンがクロロヨードメタンよりも好
ましい。任意に、例えば塩化メチレン又は酢酸エチルの
ような、反応に不活性な、水と不混和性の補助溶媒を加
えることも可能である。ここで用いる「反応に不活性な
溶媒」とは出発物質、中間体又は生成物と、目的生成物
の収量に不利に影響を及ぼすように、相互作用しないよ
うな溶媒を意味する。
目的のスルバクタムクロロメチルエステルを得るために
効果的である如何なる乾燥剤をもこの方法に用いること
ができるが、硫酸塩を用いることがその容易な入手可能
性と有効性とのために好ましい。典型的な化合物にはCa
SO4、NaSO4、MgSO43水和物及びMgSO4があり、これらの中
でMgSO4が好ましい。従来技術に述べた好ましくないビ
スーエステルの量を最小にするのに効果的である乾燥剤
量を用いることができる。最小にするとは、約10％未満
に減ずることを意味する。典型的に約50〜約200（硫酸
塩重量／金属スルバクタム塩重量）％の乾燥剤が、これ
らの量が効果的であるので、用いられるが、200％を越
えると効果は改良されない。さらに例えばプロピレンカ
ーボネート、エチレンカーボネート、無水酢酸又はメチ
ルホルメートのような、有機乾燥剤を用いることもでき
る。この他、例えばモレキュラーシーブ（合成ゼオライ
ト）のような乾燥剤を用いることもできる。適当なモレ
キュラーシーブはアルドリッヒ社（Aldrich Co.）（ウ
ィスコンシン州ミルウォーキー）から入手可能な＃3A8-
12メッシュである。
効果的である如何なる乾燥剤をもこの方法に用いること
ができるが、硫酸塩を用いることがその容易な入手可能
性と有効性とのために好ましい。典型的な化合物にはCa
SO4、NaSO4、MgSO43水和物及びMgSO4があり、これらの中
でMgSO4が好ましい。従来技術に述べた好ましくないビ
スーエステルの量を最小にするのに効果的である乾燥剤
量を用いることができる。最小にするとは、約10％未満
に減ずることを意味する。典型的に約50〜約200（硫酸
塩重量／金属スルバクタム塩重量）％の乾燥剤が、これ
らの量が効果的であるので、用いられるが、200％を越
えると効果は改良されない。さらに例えばプロピレンカ
ーボネート、エチレンカーボネート、無水酢酸又はメチ
ルホルメートのような、有機乾燥剤を用いることもでき
る。この他、例えばモレキュラーシーブ（合成ゼオライ
ト）のような乾燥剤を用いることもできる。適当なモレ
キュラーシーブはアルドリッヒ社（Aldrich Co.）（ウ
ィスコンシン州ミルウォーキー）から入手可能な＃3A8-
12メッシュである。
一般に、本発明の方法はスルバクタム塩とテトラアルキ
ルアンモニウム塩とを水溶液中で反応させ、テトラアル
キルアンモニウムスルバクタム塩をブロモクロロメタン
がヨードクロロメタンによって抽出し、テトラアルキル
アンモニウムスルバクタム塩をハロクロロメタンと反応
させ、最初に有機層から水を除去することなく、乾燥剤
を加えるか又は非沸蒸留によって現場で水を除去し、テ
トラアルキルアンモニウムスルバクタム塩を単離し、乾
燥することを含む。テトラアルキルアンモニウムスルバ
クタム塩は、この塩が分解しない（すなわち安定であ
る）ようなpHにおいて形成されることが好ましい。pHが
約８を越えるとベーターラクタム環が加水分解し、約４
未満ではテトラアルキルアンモニウム塩の遊離酸が形成
されるので、pHは約４から約８までであることが好まし
い。pHは例えばNaOHのような塩基の添加によって典型的
に調節される。
ルアンモニウム塩とを水溶液中で反応させ、テトラアル
キルアンモニウムスルバクタム塩をブロモクロロメタン
がヨードクロロメタンによって抽出し、テトラアルキル
アンモニウムスルバクタム塩をハロクロロメタンと反応
させ、最初に有機層から水を除去することなく、乾燥剤
を加えるか又は非沸蒸留によって現場で水を除去し、テ
トラアルキルアンモニウムスルバクタム塩を単離し、乾
燥することを含む。テトラアルキルアンモニウムスルバ
クタム塩は、この塩が分解しない（すなわち安定であ
る）ようなpHにおいて形成されることが好ましい。pHが
約８を越えるとベーターラクタム環が加水分解し、約４
未満ではテトラアルキルアンモニウム塩の遊離酸が形成
されるので、pHは約４から約８までであることが好まし
い。pHは例えばNaOHのような塩基の添加によって典型的
に調節される。
目的最終生成物の製造に効果的であるスルバクタム塩の
如何なる濃度も使用可能であるが、約10〜約30（テトラ
アルキルアンモニウムスルバクタム塩重量／水量ml）％
濃度が、水性層からブロモクロロメタン中へのナトリウ
ムテトラブチルアンモニウム塩の抽出を促進するので、
用いられる。
如何なる濃度も使用可能であるが、約10〜約30（テトラ
アルキルアンモニウムスルバクタム塩重量／水量ml）％
濃度が、水性層からブロモクロロメタン中へのナトリウ
ムテトラブチルアンモニウム塩の抽出を促進するので、
用いられる。
スルバクタムテトラブチルアンモニウム塩の形成に不利
な影響を及ぼさない如何なる温度も使用可能であるが、
典型的には温度は約15℃〜約40℃である。圧力は典型的
に約周囲圧力であり、反応は実際上瞬間的に生ずる。
な影響を及ぼさない如何なる温度も使用可能であるが、
典型的には温度は約15℃〜約40℃である。圧力は典型的
に約周囲圧力であり、反応は実際上瞬間的に生ずる。
乾燥剤は上記抽出の水で湿った（water wet）有機スル
バクタムテトラブチルアンモニウム塩溶液層に加えるこ
とが好ましい。又は、上記塩溶液の水で湿った有機スル
バクタムテトラブチルアンモニウム塩溶液層から水を共
沸蒸留（例えば、単純な蒸留、分別蒸留）によって除去
することができる。目的最終生成物の製造に効果的であ
るスルバクタム塩の如何なる濃度も使用可能であるが、
約1000モル当量を越える濃度では利益が得られず、約50
モル当量未満では好ましくないビスーエステルがより多
く形成されるので、約50〜約1000モル当量（ハロクロロ
メタン／スルバクタムテトラアルキルアンモニウム塩）
濃度を用いるのが好ましい。pHは典型的には調節されな
い。スルバクタムのクロロメチルエステルの形成に不利
な影響を及ぼさない如何なる温度も使用可能であるが、
約80℃を越えるとクロロメチルエステルが分解し、約25
℃未満ではビスーエステルの好ましくない量が形成され
るので、温度は約25℃から約80℃までであることが好ま
しい。時間は例えば温度及び圧力のような、多くのパラ
メーターの関数であるが、典型的には反応は約２時間か
ら約８時間までを要する。圧力は典型的に約周囲圧力で
あるが、反応は特に共沸蒸留によって水を除去する場合
に減圧下で実施することができる。さらに、反応は高圧
（例えば20p.s.i.まで）において実施することができ
る。
バクタムテトラブチルアンモニウム塩溶液層に加えるこ
とが好ましい。又は、上記塩溶液の水で湿った有機スル
バクタムテトラブチルアンモニウム塩溶液層から水を共
沸蒸留（例えば、単純な蒸留、分別蒸留）によって除去
することができる。目的最終生成物の製造に効果的であ
るスルバクタム塩の如何なる濃度も使用可能であるが、
約1000モル当量を越える濃度では利益が得られず、約50
モル当量未満では好ましくないビスーエステルがより多
く形成されるので、約50〜約1000モル当量（ハロクロロ
メタン／スルバクタムテトラアルキルアンモニウム塩）
濃度を用いるのが好ましい。pHは典型的には調節されな
い。スルバクタムのクロロメチルエステルの形成に不利
な影響を及ぼさない如何なる温度も使用可能であるが、
約80℃を越えるとクロロメチルエステルが分解し、約25
℃未満ではビスーエステルの好ましくない量が形成され
るので、温度は約25℃から約80℃までであることが好ま
しい。時間は例えば温度及び圧力のような、多くのパラ
メーターの関数であるが、典型的には反応は約２時間か
ら約８時間までを要する。圧力は典型的に約周囲圧力で
あるが、反応は特に共沸蒸留によって水を除去する場合
に減圧下で実施することができる。さらに、反応は高圧
（例えば20p.s.i.まで）において実施することができ
る。
例１ クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド 乾燥剤存在せず。
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（41.6g）を20〜25
℃の水138ml中に溶解し、水酸化ナトリウムによってpH
を7.0に調節した。この溶液にペニシラン酸1,1−ジオキ
シドナトリウム塩25.0gを装入し、短時間攪拌し、水１
−3mlを加えた後に完全な溶液が生じた。この水溶液を
各ブロモクロロメタン3x218mlによって抽出した。抽出
物を旋光度によって監視した、この監視は第３回抽出後
に0.5％のみの物質が水層中に残留することを示した。
有機層を一緒にし、追加の640mlのブロモクロロメタン
を加え、光の不存在下、22〜25℃において反応を攪拌し
た。反応の進行を高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）
によって監視し、下記の現場（in situ）結果が得られ
た。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 4.25 30.7 5.0 35.2 6.25 41.0 9.0 51.0 23.0 66.8 11.9 反応を3x300ml水によって洗浄し、有機層を520ml量にな
るまで真空濃縮した。残留ブロモクロロメタンを全体で
800mlのイソプロパノールによって置換して最終量600ml
にした。20ー25℃において１時間で粒状化した発生スラ
リーを過し、冷イソプロパノールによって洗浄し、真
空乾燥して、白色物質12.8gを得た、これは生成物74.9
％、ビスエステル20.6％であると分析された。第２回収
物を単離した（6.0g）、これは生成物89.7％と分析され
た。単離し、分析した総収率は54.2％であった。
℃の水138ml中に溶解し、水酸化ナトリウムによってpH
を7.0に調節した。この溶液にペニシラン酸1,1−ジオキ
シドナトリウム塩25.0gを装入し、短時間攪拌し、水１
−3mlを加えた後に完全な溶液が生じた。この水溶液を
各ブロモクロロメタン3x218mlによって抽出した。抽出
物を旋光度によって監視した、この監視は第３回抽出後
に0.5％のみの物質が水層中に残留することを示した。
有機層を一緒にし、追加の640mlのブロモクロロメタン
を加え、光の不存在下、22〜25℃において反応を攪拌し
た。反応の進行を高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）
によって監視し、下記の現場（in situ）結果が得られ
た。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 4.25 30.7 5.0 35.2 6.25 41.0 9.0 51.0 23.0 66.8 11.9 反応を3x300ml水によって洗浄し、有機層を520ml量にな
るまで真空濃縮した。残留ブロモクロロメタンを全体で
800mlのイソプロパノールによって置換して最終量600ml
にした。20ー25℃において１時間で粒状化した発生スラ
リーを過し、冷イソプロパノールによって洗浄し、真
空乾燥して、白色物質12.8gを得た、これは生成物74.9
％、ビスエステル20.6％であると分析された。第２回収
物を単離した（6.0g）、これは生成物89.7％と分析され
た。単離し、分析した総収率は54.2％であった。
例２ クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド 硫酸マグネシウム乾燥剤存在。
スルバクタムのテトラブチルアンモニウム塩を製造し、
例１と同様にブロモクロロメタンによって抽出した。未
乾燥の（wet）ブロモクロロメタン溶液に、硫酸マグネ
シウム10gを加え、この溶液を反応させ、上記のように
監視した。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 4.0 57.1 5.0 61.4 6.8 6.0 67.5 6.8 7.0 70.1 7.9 反応を一般に最初の例と同様に処理した。この場合にも
２回収物を単離した。第１回収物（14.6g）は生成物84.
7％と分析され、第２回収物（5.2g）はスルバクタムク
ロロメチルエステル90.4％と分析された。この反応に関
して単離し、分析した収率は生成物62.1％、ビスエステ
ル6.6％であった。
例１と同様にブロモクロロメタンによって抽出した。未
乾燥の（wet）ブロモクロロメタン溶液に、硫酸マグネ
シウム10gを加え、この溶液を反応させ、上記のように
監視した。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 4.0 57.1 5.0 61.4 6.8 6.0 67.5 6.8 7.0 70.1 7.9 反応を一般に最初の例と同様に処理した。この場合にも
２回収物を単離した。第１回収物（14.6g）は生成物84.
7％と分析され、第２回収物（5.2g）はスルバクタムク
ロロメチルエステル90.4％と分析された。この反応に関
して単離し、分析した収率は生成物62.1％、ビスエステ
ル6.6％であった。
例３ クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド 高温において例２を反復。
例１と同様なテトラブチルアンモニウムスルバクタム塩
の製造と抽出に従った。例２と同様に硫酸マグネシウム
を加え、溶液を28℃において反応させた。硫酸マグネシ
ウムを加える前に未乾燥ブロモクロロメタン溶液からサ
ンプル採取し（10ml）、反応とサンプルとの両方を28℃
において攪拌した。
の製造と抽出に従った。例２と同様に硫酸マグネシウム
を加え、溶液を28℃において反応させた。硫酸マグネシ
ウムを加える前に未乾燥ブロモクロロメタン溶液からサ
ンプル採取し（10ml）、反応とサンプルとの両方を28℃
において攪拌した。
主要部分が乾燥剤と4.25時間反応した後に、反応を3x30
0ml各水によって洗浄し、〜500ml量になるまで真空濃縮
し、イソプロパノール800mlによって置換して〜350ml量
にし、周囲温度において30分間攪拌し、次に５℃におい
て１時間攪拌した。白色スラリーを過によって単離
し、ケーキを冷イソプロパノールによって洗浄し、真空
乾燥して物質20.9gを得た。この物質の分析は生成物89.
9％、ビスエステル8.3％であった。液はさらに生成物
6.5％とビスエステル8.3％を含有した。この反応の単離
収率は68.2％であった。
0ml各水によって洗浄し、〜500ml量になるまで真空濃縮
し、イソプロパノール800mlによって置換して〜350ml量
にし、周囲温度において30分間攪拌し、次に５℃におい
て１時間攪拌した。白色スラリーを過によって単離
し、ケーキを冷イソプロパノールによって洗浄し、真空
乾燥して物質20.9gを得た。この物質の分析は生成物89.
9％、ビスエステル8.3％であった。液はさらに生成物
6.5％とビスエステル8.3％を含有した。この反応の単離
収率は68.2％であった。
例４ クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド 例３の硫酸マグネシウムの５倍量による反応。
硫酸水素テトラブチルアンンモニウム（16.6g）を水55m
l中に周囲温度において攪拌しながら溶解した。水酸化
ナトリウムによってpHを中性に調節し、ナトリウムスル
バクタム10gを装入し、水5mlを加えながら塩基によって
pHを再調節した。テトラブチルアンモニウムスルバクタ
ム水溶液をブロモクロロメタン各88mlx3によって抽出
し、抽出物を一緒にし、追加のブロモクロロメタン260m
lを加えた［廃棄物流又は“ラフィネート（raffinat
e）”は例11に用いることができた］。硫酸マグネシウ
ム（20g）を装入し、反応を26−30℃において攪拌し
た。反応をHPLCによって監視した。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 2.0 77.1 7.6 2.5 80.2 10.1 3.5時間後、反応を水各120mlx6によって洗浄し、次に有
機層を150mlに真空濃縮した。この溶液をイソプロパノ
ール400mlによって置換し、最終量70mlにした。発生ス
ラリーを12時間低温に保持してから、白色物質を過に
よって単離した。乾燥重量は9.2gであり、これは生成物
85.7g及び収率73.1％と分析された。ビスエステルの量
は8.6％であった。液は生成物4.7％とダイマー0.8％
を含有した。
l中に周囲温度において攪拌しながら溶解した。水酸化
ナトリウムによってpHを中性に調節し、ナトリウムスル
バクタム10gを装入し、水5mlを加えながら塩基によって
pHを再調節した。テトラブチルアンモニウムスルバクタ
ム水溶液をブロモクロロメタン各88mlx3によって抽出
し、抽出物を一緒にし、追加のブロモクロロメタン260m
lを加えた［廃棄物流又は“ラフィネート（raffinat
e）”は例11に用いることができた］。硫酸マグネシウ
ム（20g）を装入し、反応を26−30℃において攪拌し
た。反応をHPLCによって監視した。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 2.0 77.1 7.6 2.5 80.2 10.1 3.5時間後、反応を水各120mlx6によって洗浄し、次に有
機層を150mlに真空濃縮した。この溶液をイソプロパノ
ール400mlによって置換し、最終量70mlにした。発生ス
ラリーを12時間低温に保持してから、白色物質を過に
よって単離した。乾燥重量は9.2gであり、これは生成物
85.7g及び収率73.1％と分析された。ビスエステルの量
は8.6％であった。液は生成物4.7％とダイマー0.8％
を含有した。
例５ クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド 例４におけるよりも少ないブロモクロロメタン（150モ
ル当量）とほぼ同量の硫酸マグネシウムとによる反応。
ル当量）とほぼ同量の硫酸マグネシウムとによる反応。
例４と同様な反応条件に従った、HPLC結果は下記の通り
であった。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 1.25 63.7 5.8 2.5 74.8 10.0 3.5 76.8 11.9 例６ クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド 例４におけるよりも多いブロモクロロメタン（250モル
当量）と同量の硫酸マグネシウムを用いた反応。
であった。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 1.25 63.7 5.8 2.5 74.8 10.0 3.5 76.8 11.9 例６ クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド 例４におけるよりも多いブロモクロロメタン（250モル
当量）と同量の硫酸マグネシウムを用いた反応。
例４と同様な反応条件に従った、HPLC結果は下記の通り
であった。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 1.0 55.3 2.4 2.5 76.8 6.5 3.5 80.0 13.2 4.0 80.3 例７ クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド 乾燥剤としてモレキュラーシーブ。
であった。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 1.0 55.3 2.4 2.5 76.8 6.5 3.5 80.0 13.2 4.0 80.3 例７ クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド 乾燥剤としてモレキュラーシーブ。
硫酸水素テトラブチルアンンモニウム（8.3g）を水27.5
ml中に周囲温度において溶解し、水酸化ナトリウムによ
ってpHを中性に調節した。ナトリウムスルバクタム（5.
0g）を装入し、さらに塩基によってpHを中性に再調節し
た。テトラブチルアンモニウムスルバクタム塩水溶液を
ブロモクロロメタン各44mlx3によって抽出し、抽出物に
追加のブロモクロロメタン130mlを加え、3Aモレキュラ
ーシーブ8.5gを加え、反応を26−28℃において、HPLCに
よって監視しながら攪拌した。現場分析は下記の通りで
あった。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 3.0 65.0 6.7 4.0 69.0 8.6 例８ クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド 乾燥剤として硫酸カルシウムを用いた反応。
ml中に周囲温度において溶解し、水酸化ナトリウムによ
ってpHを中性に調節した。ナトリウムスルバクタム（5.
0g）を装入し、さらに塩基によってpHを中性に再調節し
た。テトラブチルアンモニウムスルバクタム塩水溶液を
ブロモクロロメタン各44mlx3によって抽出し、抽出物に
追加のブロモクロロメタン130mlを加え、3Aモレキュラ
ーシーブ8.5gを加え、反応を26−28℃において、HPLCに
よって監視しながら攪拌した。現場分析は下記の通りで
あった。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 3.0 65.0 6.7 4.0 69.0 8.6 例８ クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド 乾燥剤として硫酸カルシウムを用いた反応。
反応条件は例４における条件と同じであった。現場HPLC
結果は下記の通りであった。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 2.5 69.8 5.7 3.5 74.6 8.3 4.5 76.9 10.3 例９ クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド 乾燥剤として硫酸ナトリウムを用いた反応。
結果は下記の通りであった。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 2.5 69.8 5.7 3.5 74.6 8.3 4.5 76.9 10.3 例９ クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド 乾燥剤として硫酸ナトリウムを用いた反応。
テトラブチルアンモニウム塩を例４と同様に製造し、ブ
ロモクロロメタン溶液の1/2に対して28−35℃において
乾燥剤として硫酸ナトリウム2gを用いてクロロメチル化
反応を実施した。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 2.25 41.8 2.5 3.25 50.7 3.8 例10 ブロモクロロメタン50モル当量による反応。
ロモクロロメタン溶液の1/2に対して28−35℃において
乾燥剤として硫酸ナトリウム2gを用いてクロロメチル化
反応を実施した。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 2.25 41.8 2.5 3.25 50.7 3.8 例10 ブロモクロロメタン50モル当量による反応。
テトラブチルアンモニウムスルバクタム塩を例４と同様
に製造し、水層からブロモクロロメタン1x30mlとブロモ
クロロメタン1x34ml（全体で50モル当量）によって抽出
した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム10gを加
え、反応を28−30℃において攪拌した。反応をHPLCによ
って監視した、これは次の結果を示した。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 1.0 59.0 12.6 2.0 66.2 22.0 3.0 63.5 25.5 例11 硫酸テトラブチルアンモニウム再循環による反応。
に製造し、水層からブロモクロロメタン1x30mlとブロモ
クロロメタン1x34ml（全体で50モル当量）によって抽出
した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム10gを加
え、反応を28−30℃において攪拌した。反応をHPLCによ
って監視した、これは次の結果を示した。時間（時） 生成物％ ビスエステル％ 1.0 59.0 12.6 2.0 66.2 22.0 3.0 63.5 25.5 例11 硫酸テトラブチルアンモニウム再循環による反応。
クロロメチル化反応を例４と同様に実施した、この反応
からのスルバクタムクロロメチルエステル収率は80.0％
であった。クロロメチル化反応後に、ブロモクロロメタ
ン層を水で洗浄し、水性洗液をヒドロキシサイクルの陰
イオン交換樹脂カラムに通した。溶液を中和し、オリジ
ナルのスルバクタム／テトラブチルアンモニウム水性ラ
フィネートを加え、濃縮した。これは２層の形成を生じ
た。上部硫酸テトラブチルアンモニウム層を例４プロセ
スにおいて再循環した、再循環物質を含むスルバクタム
クロロメチルエステル収率は80.0％であった。
からのスルバクタムクロロメチルエステル収率は80.0％
であった。クロロメチル化反応後に、ブロモクロロメタ
ン層を水で洗浄し、水性洗液をヒドロキシサイクルの陰
イオン交換樹脂カラムに通した。溶液を中和し、オリジ
ナルのスルバクタム／テトラブチルアンモニウム水性ラ
フィネートを加え、濃縮した。これは２層の形成を生じ
た。上部硫酸テトラブチルアンモニウム層を例４プロセ
スにおいて再循環した、再循環物質を含むスルバクタム
クロロメチルエステル収率は80.0％であった。
例12 クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド（CME） メチルホルメート乾燥剤 硫酸水素テトラブチルアンンモニウム（33.28g）を水11
0.4ml中に溶解し、4N水酸化ナトリウム約26mlによってp
Hを7.0−7.5に調節した。これにペニシラン酸1,1−ジオ
キシドナトリウム塩20gを装入し、0.2N水酸化ナトリウ
ムによってpHを7.0−7.5に再調節した。生じた水溶液を
ブロモクロロメタン3x190mlによって抽出した。有機層
を一緒にし、追加のブロモクロロメタンを1048mlになる
まで補充した。この溶液に、メチルホルメート13.75ml
を加えた。反応を50℃に加熱した。反応を高性能液体ク
ロマトグラフィーによって監視し、次の結果を得た：反応時間（分） 化学量論理CME収率 50 78.9 60 81.0 70 81.9 80 82.0 反応は単離しなかった。
0.4ml中に溶解し、4N水酸化ナトリウム約26mlによってp
Hを7.0−7.5に調節した。これにペニシラン酸1,1−ジオ
キシドナトリウム塩20gを装入し、0.2N水酸化ナトリウ
ムによってpHを7.0−7.5に再調節した。生じた水溶液を
ブロモクロロメタン3x190mlによって抽出した。有機層
を一緒にし、追加のブロモクロロメタンを1048mlになる
まで補充した。この溶液に、メチルホルメート13.75ml
を加えた。反応を50℃に加熱した。反応を高性能液体ク
ロマトグラフィーによって監視し、次の結果を得た：反応時間（分） 化学量論理CME収率 50 78.9 60 81.0 70 81.9 80 82.0 反応は単離しなかった。
上記実験を繰り返して、80分間後に最大収量77.4％を得
た。
た。
例13 クロロメチルペニシラン酸1,1−ジオキシド（CME） 共沸蒸留乾燥アプローチ 水道水（110.4ml）と硫酸水素テトラブチルアンンモニ
ウム（33.28g）とをフラスコ内で溶解するまで攪拌し
た。4N水酸化ナトリウムを用いてpHを7.18に調節した。
ペニシラン酸1,1−ジオキシドナトリウム塩（20g）を加
え、水酸化ナトリウムによってpHを7.21に再調節した。
30分間攪拌後にpHは7.2であった。生じた水溶液をブロ
モクロロメタン（3x189.2ml）によって抽出し、抽出物
に追加ブロモクロロメタンを1080mlになるまで補充し
た。冷却管と底部層の再循環を可能にするディーンスタ
ーク管とを装備した反応器を用いて、この系に下記条件
を適用した：ポット温度（25−31℃）；減圧（〜140−1
45mm）.11/2時間後に水3mlが除去された、２時間後に反
応を水で洗浄し、洗浄されたブロモクロロメタン層を非
常に性格な量測定を用いて再分析した。この収率は80％
であった。
ウム（33.28g）とをフラスコ内で溶解するまで攪拌し
た。4N水酸化ナトリウムを用いてpHを7.18に調節した。
ペニシラン酸1,1−ジオキシドナトリウム塩（20g）を加
え、水酸化ナトリウムによってpHを7.21に再調節した。
30分間攪拌後にpHは7.2であった。生じた水溶液をブロ
モクロロメタン（3x189.2ml）によって抽出し、抽出物
に追加ブロモクロロメタンを1080mlになるまで補充し
た。冷却管と底部層の再循環を可能にするディーンスタ
ーク管とを装備した反応器を用いて、この系に下記条件
を適用した：ポット温度（25−31℃）；減圧（〜140−1
45mm）.11/2時間後に水3mlが除去された、２時間後に反
応を水で洗浄し、洗浄されたブロモクロロメタン層を非
常に性格な量測定を用いて再分析した。この収率は80％
であった。
反応は単離しなかった。
例14 ブロモクロロメタン（BCM）1,000当量 66℃と50℃ MgSO4乾燥 硫酸水素テトラブチルアンンモニウム（6.66g）と水22.
1mlとをフラスコに加えた。4N水酸化ナトリウム5.2mlに
よってpHを7.0−7.5に調節した。ペニシラン酸1,1−ジ
オキシドナトリウム塩（純度98.6％）4.0gをこのフラス
コに加え、0.2N水酸化ナトリウムによってpHを7.0−7.5
に再調節した。生じた溶液をブロモクロロメタン3x38ml
によって抽出し、抽出物を一緒にした。
1mlとをフラスコに加えた。4N水酸化ナトリウム5.2mlに
よってpHを7.0−7.5に調節した。ペニシラン酸1,1−ジ
オキシドナトリウム塩（純度98.6％）4.0gをこのフラス
コに加え、0.2N水酸化ナトリウムによってpHを7.0−7.5
に再調節した。生じた溶液をブロモクロロメタン3x38ml
によって抽出し、抽出物を一緒にした。
BCM934mlを別のフラスコに加え、66℃に温めた。上記抽
出物をBCMに加え、次に硫酸マグネシウム8.0gをフラス
コに加えた。10分間後に、高性能液体クロマトグラフィ
ーによると、収率は97.8％の最大に達した。
出物をBCMに加え、次に硫酸マグネシウム8.0gをフラス
コに加えた。10分間後に、高性能液体クロマトグラフィ
ーによると、収率は97.8％の最大に達した。
上記を50℃において繰り返した場合に、収率は50分間後
に97.8％の最大に達した。
に97.8％の最大に達した。
本発明はスルバクタムクロロメチルエステルの改良され
た効果的な製造方法を提供する。ブロモクロロメタンに
よるアルキル化反応（水に敏感な反応）は意外にもテト
ラアルキルアンモニウムスルバクタム塩を、予め水を乾
燥し、単離することなく、進行する。テトラアルキルア
ンモニウムスルバクタム塩の水で湿った溶液への適当な
乾燥剤の添加又は共沸による水除去は実際に、テトラア
ルキルアンモニウムスルバクタム塩を最初に乾燥し、単
離する場合に比べて等しいか又はより良好な反応速度と
収率を生ずる。
た効果的な製造方法を提供する。ブロモクロロメタンに
よるアルキル化反応（水に敏感な反応）は意外にもテト
ラアルキルアンモニウムスルバクタム塩を、予め水を乾
燥し、単離することなく、進行する。テトラアルキルア
ンモニウムスルバクタム塩の水で湿った溶液への適当な
乾燥剤の添加又は共沸による水除去は実際に、テトラア
ルキルアンモニウムスルバクタム塩を最初に乾燥し、単
離する場合に比べて等しいか又はより良好な反応速度と
収率を生ずる。
このように、本発明はスルバクタムクロロメチルエステ
ルのより効果的な製造方法を提供することによって、ス
ルタミシリンの製造分野に有意な貢献をする。この方法
は水を除去し、スルバクタム塩を単離するために別の工
程を必要とせず、アルキル化はより迅速に進行し、モノ
エステルの等しいか又はより良好な収率を与え、同時に
好ましくないビスエステルの形成は減少する。
ルのより効果的な製造方法を提供することによって、ス
ルタミシリンの製造分野に有意な貢献をする。この方法
は水を除去し、スルバクタム塩を単離するために別の工
程を必要とせず、アルキル化はより迅速に進行し、モノ
エステルの等しいか又はより良好な収率を与え、同時に
好ましくないビスエステルの形成は減少する。
本発明がここに示し、述べた特定の実施態様に限定され
ず、下記請求の範囲に定義されるこの新規な概念の要旨
及び範囲から逸脱せずに、種々な変化及び変更がなされ
るうることを理解すべきである。
ず、下記請求の範囲に定義されるこの新規な概念の要旨
及び範囲から逸脱せずに、種々な変化及び変更がなされ
るうることを理解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−72693（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−176989（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−216191（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−98090（ＪＰ，Ａ)
Claims (9)
- 【請求項１】次の工程： （ａ）テトラアルキルアンモニウム塩とスルバクタム塩
とを水溶液中で接触させて、テトラアルキルアンモニウ
ムスルバクタムの水溶液を形成する工程； （ｂ）テトラアルキルアンモニウムスルバクタム塩の前
記水溶液とブロモクロロメタン又はヨードクロロメタン
とを一緒にして、水層と有機層とを形成する工程； （ｃ）前記層を分離する工程； （ｄ）前記有機層から水を除去してスルバクタムクロロ
メチルエステルの形成を促進する工程；及び （ｅ）前記テトラアルキルアンモニウムスルバクタムを
ブロモクロロメタン又はヨードクロロメタンと、前記有
機層中で反応させて、スルバクタムクロロメチルエステ
ルを形成する工程 からなるスルバクタムクロロメチルエステルの製造方
法。 - 【請求項２】スルバクタム塩がナトリウムスルバクタム
である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】テトラアルキルアンモニウム塩が硫酸水素
テトラブチルアンモニウムである請求項１記載の方法。 - 【請求項４】乾燥剤を反応の場に添加することによって
水を除去する請求項１記載の方法。 - 【請求項５】乾燥剤がMgSO4又はメチルホルメートであ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項６】水を共沸によって除去する請求項１記載の
方法。 - 【請求項７】テトラアルキルアンモニウムスルバクタム
塩の水溶液を約４〜約８のpHにおいて形成する請求項１
記載の方法。 - 【請求項８】約50〜約1000モル当量のブロモクロロメタ
ン又はヨードクロロメタンを用いる請求項４記載の方
法。 - 【請求項９】ブロモクロロメタンを用いる請求項１記載
の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50925690A | 1990-04-13 | 1990-04-13 | |
| US509,256 | 1990-04-13 | ||
| PCT/US1991/001765 WO1991016326A1 (en) | 1990-04-13 | 1991-03-15 | Process for sultamicillin intermediate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05502450A JPH05502450A (ja) | 1993-04-28 |
| JPH06104671B2 true JPH06104671B2 (ja) | 1994-12-21 |
Family
ID=24025883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3506233A Expired - Lifetime JPH06104671B2 (ja) | 1990-04-13 | 1991-03-15 | スルタミシリン中間体の製造方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5399678A (ja) |
| EP (1) | EP0524959B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06104671B2 (ja) |
| KR (1) | KR0164866B1 (ja) |
| AT (1) | ATE108797T1 (ja) |
| CA (1) | CA2078217C (ja) |
| DE (1) | DE69103003T2 (ja) |
| DK (1) | DK0524959T3 (ja) |
| ES (1) | ES2057876T3 (ja) |
| FI (1) | FI100971B (ja) |
| HU (2) | HU913930D0 (ja) |
| IE (1) | IE63599B1 (ja) |
| PT (1) | PT97324B (ja) |
| WO (1) | WO1991016326A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20070120617A (ko) * | 2001-01-26 | 2007-12-24 | 쉐링 코포레이션 | 치환된 아제티딘온 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 |
Citations (3)
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| JPS57176989A (en) * | 1981-03-23 | 1982-10-30 | Pfizer | Improvement on manufacture of penicillanic acid esters |
| JPS58216191A (ja) * | 1982-05-24 | 1983-12-15 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | ペニシラン酸ジオキサイド前駆薬 |
| JPS5998090A (ja) * | 1982-11-01 | 1984-06-06 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | １，１−ジオキソペニシラノイロキシメチル−６−ベ−タ−アミノペニシラネ−トの製造法及びその中間体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4381263A (en) * | 1981-03-23 | 1983-04-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
| US4704456A (en) * | 1985-11-22 | 1987-11-03 | Pfizer Inc. | Process for sultamicillin intermediate |
| JPH01139584A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ペニシラン酸化合物の製造法 |
-
1991
- 1991-03-15 HU HU913930A patent/HU913930D0/hu unknown
- 1991-03-15 CA CA002078217A patent/CA2078217C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-15 HU HU9203214A patent/HU212413B/hu unknown
- 1991-03-15 WO PCT/US1991/001765 patent/WO1991016326A1/en not_active Ceased
- 1991-03-15 US US07/927,288 patent/US5399678A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-15 AT AT91906121T patent/ATE108797T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-15 JP JP3506233A patent/JPH06104671B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-15 DE DE69103003T patent/DE69103003T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-15 ES ES91906121T patent/ES2057876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-15 KR KR1019920702516A patent/KR0164866B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-15 EP EP91906121A patent/EP0524959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-15 DK DK91906121.8T patent/DK0524959T3/da active
- 1991-04-11 PT PT97324A patent/PT97324B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 IE IE123891A patent/IE63599B1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-12 FI FI924608A patent/FI100971B/fi active
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| JPS6372693A (ja) * | 1981-03-23 | 1988-04-02 | ファイザ−・インコ−ポレ−テッド | ペニシラノイルオキシペニシラナ−ト類の製造の改良方法 |
| JPS58216191A (ja) * | 1982-05-24 | 1983-12-15 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | ペニシラン酸ジオキサイド前駆薬 |
| JPS5998090A (ja) * | 1982-11-01 | 1984-06-06 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | １，１−ジオキソペニシラノイロキシメチル−６−ベ−タ−アミノペニシラネ−トの製造法及びその中間体 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| EP0524959A1 (en) | 1993-02-03 |
| FI100971B (fi) | 1998-03-31 |
| ATE108797T1 (de) | 1994-08-15 |
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