DE69218445T2

DE69218445T2 - Verfahren zur herstellung von antimikrobiellen quinolonyl-lactamen

Info

Publication number: DE69218445T2
Application number: DE69218445T
Authority: DE
Inventors: Thomas Demuth; Ronald White
Original assignee: Procter and Gamble Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-10-01
Filing date: 1992-09-28
Publication date: 1997-08-07
Anticipated expiration: 2012-09-29
Also published as: WO1993007154A1; DE69218445D1; NZ244557A; AU2693892A; NO941108D0; PT100920A; EP0606336A1; CN1046523C; KR100253825B1; AU667837B2; NO941108L; DK0606336T3; ES2101119T3; CZ73194A3; NO304599B1; ATE150463T1; US5281703A; HU9400940D0; FI941490A0; FI941490A7

Description

Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung antimikrobieller Verbindungen. Die durch diese Erfindung hergestellten Verbindungen enthalten als integrale Substituenten einen Chinolonrest und einen Lactam enthaltenden Rest.
In der chemischen und medizinischen Literatur sind zahllose Verbindungen beschrieben, die antimikrobiell, d.h. fähig sein sollen, das Wachstum oder die Vermehrung von Mikroorganismen wie Bakterien zu unterbrechen oder zu unterdrücken. Antibakterielle Mittel umfassen insbesondere eine Vielzahl natürlich auftretender (antibiotischer), synthetischer oder halbsynthetischer Verbindungen. Sie können (beispielsweise) als Aminoglycoside, Ansamacrolide, beta-Lactame (einschließlich Penicillinen und Cephalosporinen), Lincosaminide, Macrolide, Nitrofurane, Nucleoside, Oligosaccharide, Peptide und Polypeptide, Phenanzine, Polyene, Polyether, Chinolone, Tetracycline und Sulfonamide klassifiziert werden. Solche antibakterielle Mittel und andere antimikrobielle Mittel sind in Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control (Herausgeber M. Grayson, 1982) und E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action, 2. Auflage (1981) beschrieben.
Vor kurzem wurde eine neue Klasse von im hohen Maße wirksamen antimikrobiellen Breitbandmitteln entdeckt, worin β- Lactamreste mit Chinolonresten kombiniert sind. Diese Verbindungen sind als "Chinolonyl-Lactam-antimikrobielle Mittel" (hierin "QLA") bezeichnet worden. Derartige Verbindungen sind in EP-A-0 366 189, White und Demuth, veröffentlicht am 2. Mai 1990; EP-A-0 366 193, Demuth und White, veröffentlicht am 2. Mai 1990; EP-A-0 366 640, Demuth und White, veröffentlicht am 2. Mai 1990; und EP-A-0 366 641, White und Demuth, veröffentlicht am 2. Mai 1990 beschrieben. Weitere derartige Verbindungen sind in der australischen Patentschrift 87/75009, Albrecht et al., veröffentlicht am 7. Jänner 1988; in der australischen Patentschrift 88/27554, veröffentlicht am 6. Juni 1989; EP-A-0 335 297, Albrecht et al., veröffentlicht am 4. Oktober 1989; und Albrecht et al., "Dual-Action Cephalosporins: Cephalosporin 3'-Chinolone Carbamates", 34 J. Medicinal Chemistry 2857 (1991) beschrieben.
Die Herstellung von QLA umfaßt im allgemeinen die Synthese von in geeigneter Weise geschützten β-Lactam- und Chinolonsubstituentenresten, ein Verknüpfungsverfahren und geeignete Schritte zum Abspalten von Schutzgruppen. Das spezielle Verknüpfungsverfahren hängt selbstverständlich von den im speziellen verwendeten Lactam- und Chinolonsubstituentenresten sowie der Art der gewünschten Bindung ab. Es sind mehrere derartige Verknüpfungsverfahren in der Literatur beschrieben worden. In EP-A-0 451 764 sind Carbapenemverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Insbesondere ist eine Reaktion zwischen Phosgen und Carbapenemalkohol bei 0ºC bis Raumtemperatur beschrieben. Die Ausbeute derartiger Verfahren ist jedoch oft gering, insbesondere bei der Herstellung von QLA, welche einen Penemsubstituentenrest aufweisen.
Es ist nun festgestellt worden, daß bestimmte Verbindungsverfahren, worin Phosgen angewandt wird, zur Herstellung von QLA nützlich sind, insbesondere zur Herstellung jener, welche einen Penemsubstituentenrest aufweisen. Solche Verfahren ermöglichen eine effiziente Synthese von QLA mit hohen Ausbeuten.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer antimikrobiellen Verbindung mit der Formel
[Q - L¹] - L - [L² - BJ
bereitgestellt&sub1; worin
(I) Q für eine Struktur gemäß der Formel (I)
steht, worin
(A) (1) A¹ für N oder C(R&sup7;) steht; worin
(i) R&sup7; Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl oder N(R&sup8;) (R&sup9;) bedeutet und
(ii) R&sup8; und R&sup9; unabhängig RBa bedeuten, worin R8a für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, einen carbocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring steht; oder R&sup8; und R&sup9; zusammengenommen einen heterocyclischen Ring ausbilden, der das Stickstoffatom einschließt, an das sie gebunden sind;
(2) A² für N oder C(R²) steht; worin R² Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
(3) A³ für N oder C(R&sup5;) steht; worin R&sup5; Wasserstoff bedeutet;
(4) R¹ für Wasserstoff, Alkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring, Alkoxy, Hydroxy, Alkenyl, Arylalkyl oder N(R&sup8;) (R&sup9;) steht;
(5) R³ für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, einen carbocyclischen Ring 9der einen heterocyclischen Ring steht;
(6) R&sup4; die Bedeutung Hydroxy hat; und
(7) R&sup6; für Wasserstoff, Halogen, Nitro oder N(R&sup8;) (R&sup9;) steht;
(B) mit der Ausnahme, daß dann,
(1) wenn A¹ für C(R&sup7;) steht, R1 und R&sup7; zusammengenommen einen heterocyclischen Ring ausbilden können, der N' und A¹ einschließt;
(2) wenn A² für C(R²) steht, R2 und R³ zusammengenommen -O-(CH&sub2;)n-O- ausbilden können, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet;
(3) wenn A³ für C(R&sup5;) steht, R&sup4; und R&sup5; zusammengenommen einen heterocyclischen Ring ausbilden können, der die Kohlenstoffatome, an welche R&sup4; und R&sup5; gebunden sind, und das Kohlenstoffatom der Formel (I), an welches die genannten Kohlenstoffatome gebunden sind, einschließt; und
(4) wenn A³ für C(R&sup5;) steht, R¹ und R&sup5; zusammengenommen einen heterocyclischen Ring ausbilden können, der N' und das benachbarte Kohlenstoffatom einschließt, an das R&sup5; gebunden ist;
(C) und mit der Ausnahme, daß einer der Reste R¹, R&sup6; oder R³ null sein muß;
(II) B für eine Struktur gemaß der Formel (II) steht:
worin
(A) R¹&sup0; Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Heteroalkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring, R8a-O-, R8aCH=N-, (R&sup8;) (R&sup9;)N-, R¹&sup7;-C(-CHR²&sup0;)-C(=O)NH-, R¹&sup7;-C(=NO-R¹&sup9;)-C(=O)NH- oder R18-(CH2)m-C(=O)NH darstellt; worin
(1) m eine ganze Zahl von 0 bis 9 bedeutet;
(2) R¹&sup7; für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, einen carbocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring steht;
(3) R¹&sup8; für R¹&sup7;, -Y¹ oder -CH(Y²) (R¹&sup7;) steht;
(4) R¹&sup9; für R¹&sup7;, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, -C(R²²) (R²³)COOH, -C(-O)O-R¹&sup7; oder -C(-O)NH-R¹&sup7; steht, worin R²² und R²³ unabhängig voneinander R¹&sup7; bedeuten oder zusammengenommen einen carbocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring ausbilden, der das Kohlenstoffatom einschließt, an welches R²² und R²³ gebunden sind;
(5) R²&sup0; für R¹&sup9;, Halogen, -Y¹ oder -CH(Y²) (R¹&sup7;) steht;
(6) Y¹ für -C(=O)OR²¹, -C(=O)R²¹, -N(R²&sup4;)R²¹, -S(O)pR29 oder -OR²&sup9; steht; und y² die Bedeutung Y¹ oder -OH, -SH oder -SO&sub3;H hat;
(a) p eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet;
(b) R²&sup4; Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Heteroalkyl; Heteroalkenyl; ein carbocyclischer Ring; ein heterocyclischer Ring; -SO&sub3;H; oder -C(-O)R²&sup5; ist, oder, wenn R¹&sup8; für -CH(N(R²&sup4;)R²¹) (R¹&sup7;) steht, R²&sup4; einen an R²¹ gebundenen Rest zur Ausbildung eines heterocyclischen Ringes darstellt; und
(c) R²&sup5; für R¹&sup7;, NH(R¹&sup7;) , N(R¹&sup7;) (R²&sup6;) , O(R²&sup6;) oder S(R²&sup6;) steht; worin R²&sup6; Alkyl, Alkenyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring bedeutet, oder, wenn R²&sup5; für N(R¹&sup7;) (R²&sup6;) steht, R²&sup6; einen an R¹&sup7; gebundenen Rest zur Ausbildung eines heterocyclischen Ringes darstellen kann; und
(7) R²¹ für R²&sup9; oder Wasserstoff steht; worin R²&sup9; Alkyl; Alkenyl; Arylalkyl; Heteroalkyl; Heteroalkenyl; Heteroarylalkyl; ein carbocyclischer Ring; ein heterocyclischer Ring ist; oder wenn Y für N(R²&sup4;)R²¹ steht und R²¹ die Bedeutung R²&sup9; hat, R²¹ und R²&sup4; gemeinsam einen heterocyclischen Ring ausbilden können, der das Stickstoffatom einschließt, an das R²&sup4; gebunden ist;
(B) R¹¹ für Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder R²&sup7;C(= O)NH- steht, worin R27 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
(C) die Bindung "a" eine Einfachbindung ist oder nicht vorhanden ist; und die Bindung "b" eine Einfachbindung, eine Doppelbindung oder nicht vorhanden ist; mit der Ausnahme, daß die Bindung "a" und die Bindung "b" nicht beide nicht vorhanden sind;
(D) R¹² für - (R8a) - oder -CH&sub2;- ²&sup8;- steht; worin R²&sup8; die
Bedeutung - (R8a) oder - - hat und R²&sup8; direkt an N"
in Formel (II) zur Ausbildung eines fünfgliedrigen Ringes gebunden ist; mit der Ausnahme, daß dann, wenn die Bindung "a" nicht vorhanden ist, R¹²
(1) für -C(R&sup8;a) (X¹)- steht, worin
(i) X¹ die Bedeutung -R²¹; -OR³&sup0;; -S(O)rR30, worin r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; -OC(=O)R³&sup0;; oder N(R³&sup0;)R³¹ besitzt; und
(ii) R³&sup0; und R³¹ unabhängig voneinander Alkyl-, Alkenyl-, carbocyclische oder heterocyclische Ringsubstituenten bedeuten; oder R³&sup0; und R³¹ gemeinsam einen heterocyclischen Ring ausbilden&sub1; der das Stickstoffatom einschließt, an das R³&sup0; und R³¹ gebunden sind; oder
(2) für -CH&sub2;-R³²- steht; worin R³² die Bedeutung - (R8a) (R²¹), -O- oder R8a hat und R³² direkt an N" in Formel (II) zur Ausbildung eines fünfgliedrigen Ringes gebunden ist;
(E) (1) wenn die Bindung "b" eine Einfachbindung ist, R¹³ für -CH(R³³)- steht; oder für -C(O)NHSO&sub2;- steht, wenn die Bindung "a" nicht vorhanden ist; oder für - *(R³³)- steht, wenn R¹&sup4; einen R³&sup6;Rest enthält; worin R³³ Wasserstoff oder COOH bedeutet und C* an R³&sup6; zur Ausbildung eines dreigliedrigen Ringes gebunden ist;
(2) wenn die Bindung "b" eine Doppelbindung ist, R¹³ für -C(R³³)= steht; oder
(3) wenn die Bindung "b" nicht vorhanden ist, R¹³ für Wasserstoff, -SO&sub3;H, -PO(OR³&sup4;)OH, -C(O)NHSO&sub2;N(R³&sup4;) (R³&sup5;), -OSO&sub3;H, -CH(R³&sup5;)COOH oder -OCH(R³&sup4;)COOH steht; worin R³&sup4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, einen carbocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring bedeutet; und R³&sup5; für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder -NHR8a steht; oder wenn R¹³ die Bedeutung -C(O)NHSO&sub2;N(R³&sup4;) (R³&sup5;) hat, R³&sup4; und R³&sup5; gemeinsam einen heterocyclischen Ring ausbilden können, der den Stickstoff einschließt, an den R³&sup4; und R³&sup5; gebunden sind; und
(F) (1) wenn die Bindung "a" oder die Bindung "b" nicht vorhanden ist, dann R¹&sup4; nicht vorhanden ist;
(2) wenn die Bindungen "a" und "b" Einfachbindungen sind, R¹&sup4; für -W- "'=C(R8a)-R37- oder -W- "'(R³&sup6;)-R³&sup7;- steht; oder
(3) wenn die Bindung "a" eine Einfachbindung ist und die Bindung "b" eine Doppelbindung ist, R¹&sup4; für -C(R8a)(R38)-W- "'-R37-; -W'-C(R8a)(R38)- "'-R37- oder -W- "'-R³&sup7;- steht; worin
(a) W für 0; S(O)s, worin 5 eine ganze Zahl von bis 2 bedeutet; oder für C(R8a)(R38) steht, worin R³&sup8; die Bedeutung Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy hat;
(b) W'für O; oder für C(R8a)(R38) steht;
(c) R³&sup6; die Bedeutung Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; -COOH hat; oder, wenn R¹³ für - *(R³³) steht, R³&sup6; an C* unter Ausbildung eines dreigliedrigen carbocyclischen Ringes gebunden sein kann;
(d) R³&sup7; nicht vorhanden ist oder Alkyl, Alkenyl, einen carbocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring bedeutet; und
(e) C"' direkt unter Ausbildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ringes an R¹³ gebunden ist; und
(III) (A) L für -C(=O) - steht und an L³ und L&sup4; gebunden ist;
(B) L¹ die Bedeutung L³ oder R¹&sup5;L³ aufweist; worin
(1) L³ für NH steht;
(2) R¹&sup5; die Bedeutung Alkyl, Alkenyl, Heteroalkyl, heterocyclischer Ring, carbocyclischer Ring hat oder R¹&sup5; gemeinsam mit L³ für Heteroalkyl oder einen heterocyclischen Ring steht; und
(3) L¹ am Verknüpfungspunkt von R¹, R&sup6; oder R³, welcher Rest auch immer nicht vorhanden ist, an Q gebunden ist;
(C) L² für L&sup4;, -X2t-R39-L4 oder -X3t-R39-L4 steht; worin
(1) L&sup4; Sauerstoff bedeutet;
(2) X² für Sauerstoff oder S(O)v steht, worin v den Wert 0, 1 oder 2 hat;
(3) X³ für Stickstoff, N(R&sup4;&sup0;); N+(R&sup4;¹)(R&sup4;²); oder R&sup4;³-N(R&sup4;¹) steht; und an R¹&sup4; über eine einfache oder eine Doppelbindung gebunden ist; oder, wenn R¹&sup4; nicht vorhanden ist, X³ an B über eine einfache oder eine Doppelbindung gebunden ist; worin
(a) R&sup4;&sup0; für R8a, -OR8a; oder -C(=O)R8a steht;
(b) R&sup4;¹ und R&sup4;² unabhängig voneinander Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; carbocyclische Ringe; heterocyclische Ringe bedeuten;
(c) R&sup4;³ für N(R&sup4;¹), Sauerstoff oder Schwefel steht;
(4) t den Wert 0 oder 1 hat;
(5) R³&sup9; für Alkyl, Alkenyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, einen carbocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring steht; und
(6) (a) wenn die Bindung "a" oder die Bindung "b" nicht vorhanden ist, dann ist L² direkt an R¹² oder R¹³ gebunden;
(b) wenn die Bindung "a" und "b" existieren, dann ist L² an R¹&sup4; gebunden;
und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen und biohydrolysierbaren Estern hievon und Hydraten hievon;
welches die folgenden Stufen umfaßt:
(1) Umsetzen einer Lactam-Verbindung der Formel B-L²-H mit Phosgen zur Ausbildung einer Zwischenverbindung der Formel B-L²-C(=O)-Cl; und
(2) Kuppeln dieser Zwischenverbindung mit einer Chinolonverbindung der Formel Q-L¹-R&sup4;&sup4;; worin R&sup4;&sup4; für Wasserstoff, Si(R&sup4;&sup5;)&sub3; oder Sn(R&sup4;&sup5;)&sub3; steht; und R&sup4;&sup5; Niederalkyl bedeutet;
und welches zusätzlich
(a) eine Stufe, vor dieser Umsetzungsstufe&sub7; aufweist, worin ein Ester der Lactam-Verbindung ausgebildet wird;
(b) eine Stufe, vor dieser Kupplungsstufe, aufweist, worin ein Ester der Chinolonverbindung ausgebildet wird; und
(c) Schutzgruppenabspaltungsstufen, nach dieser Kupplungsstufe, aufweist, worin die Ester abgetrennt werden,
worin diese Umsetzungsstufe und diese Kupplungsstufe bei einer Temperatur von etwa -80ºC bis etwa -40ºC ausgeführt werden.
Durch diese Verfahren hergestellte bevorzugte antimikrobielle Verbindungen sind jene, worin R¹&sup4; für -W- " '-R³&sup7; steht, stärker bevorzugt jene, worin W S(O)s darstellt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt Verfahren zur Herstellung bestimmter QLA. Diese Verbindungen sind zur Behandlung infektiöser Erkrankungen bei Menschen oder anderen tierischen Subjekten nützlich. Die durch diese Erfindung hergestellten Verbindungen müssen daher pharmazeutisch annehmbar sein. So wie sie hierin verwendet wird, ist eine derartige "pharmazeutisch annehmbare" Komponente eine, welche zur Verwendung bei Menschen und/oder Tieren geeignet ist, ohne übermäßige nachteilige Nebenwirkungen (wie Toxizität, Reizung und allergische Reaktion) zu zeigen, die mit einem vernünftigen Verhältnis von Vorteil zu Risiko im Einklang stehen.
QLA
Die durch die Verfahren dieser Erfindung hergestellten Verbindungen ("QLA") umfassen jeden beliebigen einer Vielzahl von Lactamresten, welche über einen verbindenden Rest an einen Chinolonrest in der 1-, 5- oder 7-Stellung des Chinolons gebunden sind. Diese Verbindungen umfassen jene mit der allgemeinen Formel
[Q - L¹] - L - [L² - B],
worin Q, L', L, L² und B wie vorstehend definiert sind.
Bevorzugte antimikrobielle Verbindungen, welche durch die Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden, umfassen jene, worin R³ nicht vorhanden ist und eine Bindung zu L¹ darstellt, und jene, worin R&sup6; nicht vorhanden ist und eine Bindung zu L¹ bedeutet.

Definitionen uud Gebrauch von Ausdrücken:

Das folgende ist eine Aufstellung von Definitionen der hierin verwendeten Ausdrücke.
"Heteroatom" ist ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom. Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, können verschiedene Heteroatome beinhalten.
"Alkyl" ist ein eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette aufweisender Rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Alkylgruppen umfassen (beispielsweise) Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl.
"Heteroalkyl" ist ein eine gesättigte Kette aufweisender Rest mit 3 bis 8 Mitgliedern, welche Kohlenstoffatome und ein oder zwei Heteroatome umfassen.
"Alkenyl" ist ein eine Kohlenwasserstoffkette aufweisender Rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und mindestens einer olef mischen Doppelbindung.
"Carbocyclischer Ring" ist ein Rest aus einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Kohlenwasserstoffring. Carbocyclische Ringe sind monocyclisch oder sie sind kondensierte, uber Brücken verbundene polycyclische Ringsysteme oder polycydische Spiroringsysteme. Monocyclische Ringe enthalten 3 bis 9 Atome, vorzugsweise 3 bis 6 Atome. Polycyclische Ringe enthalten 7 bis 17 Atome, vorzugsweise 7 bis 13 Atome.
"Cycloalkyl" ist ein gesättigter carbocyclischer Ringrest. Bevorzugte Cycloalkylgruppen umfassen (beispielsweise) Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl.
"Heterocyclischer Ring" ist ein gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Ringrest, welcher Kohlenstoffatome und ein oder mehrere Heteroatome im Ring umfaßt. Heterocyclische Ringe sind monocyclisch oder sie sind kondensierte, über Brücken verbundene polycyclische Ringsysteme oder polycyclische Spiroringsysteme. Monocyclische Ringe enthalten 3 bis 9 Atome, vorzugsweise 3 bis 6 Atome. Polycyclische Ringe enthalten 7 bis 17 Atome, vorzugsweise 7 bis 13 Atome.
"Aryl" ist ein aromatischer carbocyclischer Ringrest. Bevorzugte Arylgruppen umfassen (beispielsweise) Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl und Naphthyl.
"Heteroaryl" ist ein aromatischer heterocyclischer Ringrest. Bevorzugte Heteroarylgruppen umfassen (beispielsweise) Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Chinolinyl, Pyrimidinyl und Tetrazolyl.
"Alkoxy" ist ein Sauerstoffrest mit einem eine Kohlenwasserstoffkette aufweisenden Substituenten, worin die Kohlenwasserstoffkette ein Alkyl ist, (d.i. -O-Alkyl). Bevorzugte Alkoxygruppen umfassen (beispielsweise) Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
"Alkylamino" ist ein Aminorest mit einem Alkylsubstituenten (d.i. -NH-Alkyl).
"Arylalkyl" ist ein mit einer Arylgruppe substituierter Alkylrest. Bevorzugte Arylalkylgruppen umfassen Benzyl und Phenylethyl.
"Arylamino" ist ein mit einer Arylgruppe substituierter Aminrest (d.i. -NH-Aryl).
"Aryloxy" ist ein Sauerstoffrest mit einem Arylsubstituenten (d.i. -O-Aryl).
"Acyl" oder "Carbonyl" ist ein Rest, welcher durch Entfernen der Hydroxygruppe aus einer Carbonsäure gebildet wird (d.i. R-C(=O)-). Bevorzugte Alkylacylgruppen umfassen (beispielsweise) Acetyl, Formyl und Propionyl.
"Acyloxy" ist ein Sauerstoffrest mit einem Acylsubstituenten (di. -O-Acyl); beispielsweise (-O-C(=O)-alkyl.
"Acylamino" ist ein Aminorest mit einem Acylsubstituenten (d.i. -NH-Acyl) ; beispielsweise -NH-C(=O)-alkyl.
"Halo", "Halogen" oder "Halogenid" ist ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder lodatomrest. Chlor und Fluor sind bevorzugte Halogenide.
So wie hierin darauf Bezug genommen wird, umfaßt ein "niederer" Kohlenwasserstoffrest (z.B. "Niederalkyl") eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Ein "pharmazeutisch annehmbares Salz" ist ein kationisches Salz, welches von jeder beliebigen sauren Gruppe (z.B. Carboxylgruppe) gebildet wird, oder ein anionisches Salz, welches mit jeder beliebigen basischen Gruppe (z.B. Aminogruppe) gebildet wird. Viele derartige Salze sind in der Technik bekannt, wie jene, welche in der veröffentlichten internationalen Patentschrift 87/05297, Johnston et al., die am 11. September 1987 veröffentlicht wurde, beschrieben sind. Bevorzugte kationische Salze umfassen die Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kahumsalze) und die Erdalkalimetailsalze (wie Magnesium- und Calciumsalze) . Bevorzugte anionische Salze umfassen die Halogenide (wie Chloridsalze).
Ein "biologisch hydrolysierbarer Ester" ist ein Ester von einem QLA, welcher die antimikrobielle Wirksamkeit der Verbindungen nicht wesentlich beeinträchtigt, oder ein solcher, welcher durch einen Menschen oder ein niedrigeres Tier leicht metabolisiert wird, um ein antimikrobiell wirksames Chinolonyllactam zu ergeben. Solche Ester umfassen jene, welche die biologische Wirksamkeit von antimikrobiellen Mitteln auf Chinolonbasis oder β-Lactambasis (beispielsweise Cephemen) nicht beeinträchtigen. Viele derartige Ester sind in der Technik bekannt und beispielsweise in der veröffentlichten internationalen Patentschrift 87/05297, Johnston et al., welche am 11. September 1987 veröffentlicht wurde&sub7; beschrieben. Solche Ester umfassen Niederalkylester, Niederacyloxyalkylester (wie Acetoxymethyl, Acetoxyethyl, Aminocarbonyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl und Pivaloyloxyethylester), Lactonylester (wie Phthalidyl und Thiophthalidylester), Niederalkoxyacyloxyalkylester (wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxyethyl und Isopropoxycarbonyloxyethylester), Alkoxyalkylester, Cholinester und Alkylacylaminoalkylester (wie Acetamidomethylester).
Wie vorstehend definiert und hierin verwendet, können die Substituentengruppen selbst substituiert sein. Eine derartige Substitution kann aus einem oder mehreren Substituenten bestehen. Solche Substituenten umfassen (beispielsweise) jene, welche in C. Hansch und A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979) angeführt sind. Bevorzugte Substituenten umfassen (beispielsweise) Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy&sub1; Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl (beispielsweise Aminoethyl, usw.), Cyano, Hab, Carboxy, Alkoxyaceyl (beispielsweise Carboethoxy, usw.), Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl (beispielsweise Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, usw.), Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombinationen hievon.
Wie in der Definition der Struktur der Verbindungen dieser Erfindung angewandt, kann ein einzelner Rest auch für die Verwendung als ein Substituent in mehreren Stellungen definiert sein. Beispielsweise ist der R&sup8;-Substituent als möglicher Substituent von R&sup7; definiert, aber er ist auch in der Definition anderer Substituenten (wie R¹, R&sup6; und R¹&sup0;) enthalten. So wie er hierin angewandt wird, wird ein derartiger Rest zu jedem Zeitpunkt, zu dem er verwendet wird, unabhängig ausgewählt (z.B. R&sup8; muß nicht in allen Fällen bei der Definition einer gegebenen Verbindung dieser Erfindung Alkyl sein).

Lactam enthaltender Rest:

Die Gruppen R¹², R¹³ und R¹&sup4; bilden gemeinsam mit den Bindungen "a" und "b" der Formel (I) jeden beliebigen einer Vielzahl von Lactam enthaltenden Resten, von denen in der Technik bekannt ist, daß sie antimikrobielle Wirksamkeit besitzen. Derartige Verbindungen, worin entweder die Bindung "a" oder die Bindung "b" null ist (d. h. nicht vorhanden ist), sind monocyclisch; wenn beide Bindungen vorhanden sind, sind die Strukturen bicyclisch. Vorzugsweise handelt es sich bei der Bindung "a" um eine Einfachbindung und bei der Bindung "b" um eine Doppelbindung.
Bevorzugte Lactamreste umfassen die Oxacepheme und Carbacepheme der beispielhaften Formel:
worin in der Formel (II) die Bindung "a" eine Einfachbindung ist; die Bindung "b" eine Doppelbindung darstellt; R¹² für - C(R8a)- steht, worin R8a Wasserstoff darstellt; R¹³ -CH(R³³) bedeutet, worin R³³ COOH ist; und R¹&sup4; für -W'-C(R8a)(R38)-C'"- R³&sup7; steht, worin R&sup8;a und R³&sup8; Wasserstoff bedeuten, R³&sup7; Methylen darstellt und W' für O (bei Oxacephemen) oder C(R³&sup8;) (bei Carbacephemen) steht.
Andere bevorzugte Lactamreste umfassen die Isocepheme und Iso-Oxacepheme der beispielhaften Formel:
worin in der Formel (II) die Bindung "a" eine Einfachbindung ist; die Bindung "b" eine Doppelbindung ist; R¹² für -C(R8a) steht, worin R&sup8;a Wasserstoff ist; R¹³ -C(R³³)= darstellt, worin R³³ COOH ist; und R¹&sup4; -C(R8a)(R38) -W-C"'-R³&sup7; darstellt, worin R8a und R³&sup8; jeweils Wasserstoff sind, R³&sup7; Methylen bedeutet und W für S (bei Isocephemen) oder O (bei Iso-Oxacephemen) steht.
Andere bevorzugte Lactam enthaltende Reste umfassen die Peneme, Carbapeneme und Claveme der beispielhaften Formel:
worin in der Formel (II) die Bindung "a" eine Einfachbindung ist; die Bindung "b" eine Doppelbindung ist; R¹² für -C(R&sup8;a) steht, worin R8a Wasserstoff ist; R¹³ -C(R³³)= darstellt, worin R³³ COOH ist; und R¹&sup4; -W-C"'-R³&sup7; bedeutet, worin R³&sup7; Methylen ist und W für S (bei Penemen), C(R³&sup8;) (bei Carbapenemen) oder (bei Clavemen) steht. Solche Lactamreste sind in den folgenden Artikeln beschrieben: R. Wise, "In Vitro and Pharmacokinetic Properties of the Carbapenems", 30 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 343 (1986); und 5. Mccombie et al., "Synthesis and In Vitro Activity of the Penem Antibiotics", 8 Medicinal Research Reviews 393 (1988).
Andere bevorzugte Lactam enthaltende Reste dieser Erfindung umfassen die Penicilline der beispielhaften Formel:
worin in der Formel (II) die Bindung "a" eine Einfachbindung ist, die Bindung "b" eine Einfachbindung ist; R¹² -C(R8a)- bedeutet, worin R8a Wasserstoff ist; R¹³ -CH(R³³)- darstellt, worin R³³ COOH ist; und R¹&sup4; für -W-C"'(R³&sup6;)-R³&sup7;- steht, worin R³&sup6; Methyl ist, R³&sup7; Methylen bedeutet und W für S steht.
Andere bevorzugte Lactam enthaltende Reste umfassen die monocyclischen β-Lactame der beispielhaften Formel:
worin in der Formel (II) die Bindung "a" eine Einfachbindung ist; die Bindung "b" nicht vorhanden ist; R¹² C(R8a)- darstellt, worin R&sup8;a Wasserstoff ist; R¹&sup4; nicht vorhanden ist; und R¹³ -SO&sub3;H (bei einem Monobactam), -PO(OR³&sup4;)OH (bei einem Monophospham), -C(O)NHSO&sub2;N(R³&sup4;)(R³&sup5;) (bei einem Monocarbam), -OSO&sub3;H (bei einem Monosulfactam), -CH(R³&sup5;)COOH (bei Nocardicinen) oder -OCH(R³&sup4;)COOH darstellt. Solche Lactamreste sind in C. Cimarusti et al., "Monocyclic 8-lactam Antibiotics", 4 Medicinal Research Reviews 1 (1984) beschrieben.
Andere bevorzugte Lactamreste umfassen die monocyclischen β-Lactame der beispielhaften Formel:
worin in der Formel (II) die Bindung "a" nicht vorhanden ist, die Bindung "b" eine Einfachbindung ist; R¹² -C(R8a)(R29)- bedeutet, worin sowohl R8a als auch R²&sup9; Wasserstoff sind und R¹&sup4; nicht vorhanden ist.
Andere bevorzugte Lactamreste umfassen die Clavame der beispielhaften Formel:
worin in der Formel (II) die Bindung "a" eine Einfachbindung ist, die Bindung "b" eine Einfachbindung ist; R¹² -C(R8a)- bedeutet, worin R&sup8;a Wasserstoff ist; R¹³ -CH(R³³)- bedeutet, worin R³³ COOH ist; und R¹&sup4; für W-C"'=C-(R&sup8;a)-R³&sup7; steht, worin R&sup8;a Wasserstoff ist und R³&sup7; Methylen darstellt und W für O steht.
Andere bevorzugte Lactamreste umfassen die 2,3-Methylenopename und -carbapename der beispielhaften Formel:
worin in der Formel (II) die Bindung "a" eine Einfachbindung ist; die Bindung "b" eine Einfachbindung ist; R¹² -C(R8a)- darstellt, worin R&sup8;a Wasserstoff ist, R¹³ -C*(R³³) bedeutet, worin R³³ COOH ist; und R¹&sup4; für W-C"'(R³&sup6;)-R³&sup7; steht, worin R³&sup7; nicht vorhanden ist, R³&sup6; mit C* verbunden ist, um einen dreigliedrigen carbocyclischen Ring auszubilden, und W für C(R³&sup8;) oder Schwefel steht.
Lactamreste dieser Erfindung umfassen auch die Lactivicinanaloga der beispielhaften Formel:
worin in der Formel (II) die Bindung "a" nicht vorhanden ist; die Bindung "b" eine Einfachbindung ist; R¹² -CH&sub2;-R³² bedeutet, worin R³² für O steht; R¹³ -CH(R³³)- bedeutet, worin R³³ COOH ist; und R¹&sup4; nicht vorhanden ist.
Andere Lactamreste umfassen die Pyrazolidinone der beispielhaften Formel:
worin in der Formel (I) die Bindung "a" eine Einfachbindung ist, die Bindung "b" eine Doppelbindung ist; R¹² -CH&sub2;-R²&sup8;- bedeutet, worin R²&sup8; -N- ist; R¹³ -CH(R³³)- darstellt, worin R³³ COOH ist; und R¹&sup4; für W-C"'-R³&sup7;- steht, worin R³&sup7; Methylen darstellt und W C(R³&sup8;) bedeutet.
Andere Lactamreste umfassen die y-Lactame der beispielhaften Formel:
worin in der Formel (II) die Bindung "a" eine Einfachbindung ist; die Bindung "b" nicht vorhanden ist; R¹² -CH&sub2;-R²&sup8;- darstellt, worin R²&sup8; C(R8a) ist und R8a Wasserstoff bedeutet; R¹³ -SO&sub3;H, -PO(OR³&sup4;)OH, -C(O)NHSO&sub2;N(R³&sup4;)(R³&sup5;),-OSO&sub3;H, -CH(R³&sup5;)COOH oder -OCH(R³&sup4;)COOH darstellt und R¹&sup4; nicht vorhanden ist.
Bevorzugte Lactam enthaltende Reste umfassen Isocepheme, Isooxacepheme, Oxacepheme, Carbacepheme, Penicilline, Peneme Carbapeneme und monöcyclische ß-Lactame. Stärker bevorzugt sind Peneme, Carbapeneme und monocyclische β-Lactame. Besonders bevorzugte Lactam enthaltende Reste für durch diese Erfindung hergestellte Verbindungen sind Peneme.
In der Formel (II) ist R¹&sup0; jeder beliebige Substituent an der aktiven stereoisomeren Stellung des Kohlenstoffatoms, welches dem Lactamcarbonylrest eines antimikrobiell wirksamen Lactams benachbart ist. (So wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "antimikrobiell wirksames Lactam" auf eine keinen Chinolonylsubstituentenrest aufweisende, Lactam enthaltende Verbindung mit antimikrobieller Wirksamkeit.) Diese "aktive" Stellung ist beispielsweise beta (d.i.7-beta) bei (beispielsweise) Oxacephemen und Carbacephemen. Die aktive Stellung ist alpha bei Penemen, Carbapenemen, Clavemen und Clavamen.
Geeignete R¹&sup0;-Gruppen werden für die Durchschnittsfachleute offensichtlich sein. Viele derartige R¹&sup0;-Gruppen sind in der Technik bekannt und in den folgenden Dokumenten beschrieben: Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology (Herausgeber E. Flynn, 1972); Chemistry and Biology of b-Lactam Antibiotics (Herausgeber R. Morin et al., 1987); "The Cephalosporin Antibiotics: Seminar-in-Print", 34 Drugs (Supp.2) 1 (Herausgeber J. Williams, 1987); New Beta-Lactam Antibiotics: A Review from Chemistry of Clinical Efficacy of the New Cephalosporins (Herausgeber H. Neu, 1982); M. Sassiver et al., in Structure Activity Relationships among the Semi-synthetic Antibiotics (Herausgeber D. Perlman, 1977). W. Durckheimer et al., "Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics", 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180 (1985); G. Rolinson, "Beta- Lactam Antibiotics", 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5 (1986); EP-A-0 187 456, Jung, veröffentlicht am 16. Juli 1986; und die internationale Patentschrift 87/05297, Johnston et al., die am 11. September 1987 veröffentlicht wurde.
Bei Penemen, Carbapenemen, Clavemen und Clavamen ist R¹&sup0; vorzugsweise Niederalkyl oder hydroxysubstituiertes Niederalkyl. Besonders bevorzugte R¹&sup0;-Gruppen umfassen Wasserstoff, Hydroxymethyl, Ethyl, [1(R)-Hydroxyethyl], [1(R)-[Hydroxysulfonyl)oxyethyl]] und [1-Methyl-1-hydroxyethyl].
Mit Ausnahme von Penemen, Carbapenemen, Clavemen und Clavamen sind bevorzugte R¹&sup0;-Gruppen Amide wie: Acetylamino, vorzugsweise substituiert mit Aryl-, Heteroaryl-, Aryloxy-, Heteroarylthio- und Niederalkylthiosubstituenten; Arylglycylamino, vorzugsweise N-substituiert mit Heteroarylcarbonyl- und Cycloheteroalkylcarbonylsubstituenten; Arylcarbonylamino; Heteroarylcarbonylamino; und Niederalkoxyiminoacetylamino, vorzugsweise substituiert mit Aryl- und Heteroarylsubstituenten. Besonders bevorzugte R¹&sup0;-Gruppen umfassen Amide der allgemeinen Formel R¹&sup8;-(CH&sub2;)m-C(=O)NH- und worin R¹&sup8; für R¹&sup7; steht. Beispiele derartiger bevorzugter R¹&sup0;-Gruppen umfassen:
[(2-Amino-5-halo-4-thiazolyl)acetyl]amino;
[[4-Aminopyridin-2-yl)acetyl]amino;
[[(3,5-Dichlor-4-oxo-1(4H)-pyridinyl)acetyl]amino];
[[[2-(Aminomethyl)phenyl]acetyl]amino];
[(1H-Tetrazol-1-ylacetyl)amino];
[(Cyanoacetyl)amino];
[(2-Thienylacetyl)amino]
[[(2-Amino-4-thiazoyl)acetyl]amino]; und
Sydnon, 3-[2-Amino] -2-oxoethyl.
Wenn R¹&sup0; für R¹&sup8;-(CH&sub2;)m-C(CO)NH- steht und R¹&sup8; -Y¹ bedeutet, umfassen bevorzugte R¹&sup0;-Gruppen die folgenden:
[Sulfamoylphenylacetyl]amino;
[[(4-Pyridinylthio)acetyl]amino]
[[[(Cyanomethyl)thio]acetyl]amino];
(S)-[[[(2-Amino-2-carboxyethyl)thio]acetyl]amino];
[[[(Trifluormethyl)thio]acetyl]amino]; und
(E)-[[[(2-Aminocarbonyl-2-fluorethenyl)thio]acetyl]amino].
Wenn R¹&sup0; für R18-(CH2)m-C(=O)NH- steht und R¹&sup8; CH(-Y²) (R¹&sup7;) bedeutet, umfassen bevorzugte R¹&sup0;-Gruppen die folgenden:
[Carboxyphenylacetyl]amino;
[(Phenoxycarbonyl)phenylacetyl]amino;
[4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonyl-D-phenylglycyl]amino;
[[[3-(2-Furylmethylenamino)-2-oxo-1-imidazolidinyl]carbonyl]amino]phenyl]acetyl]amino;
(R)-[(Aminophenylacetyl)amino];
(R)-[[Amino(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino];
(R)-[(Amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetyl)amino];
[(Hydroxyphenylacetyl)amino];
(R)-[[[[(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonyl]amino](4-hydroxyphenyl)acetyl]amino];
(R)-[[[[(5-Carboxy-1H-imidazol-4-yl)carbonyl]amino]phenylacetyl]amino];
(R)-[[[[(4-Hydroxy-6-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino](4hydroxyphenyl)acetyl]amino];
(R)-[(Phenylsulfoacetyl)amino];
(2R,3S)-[[2-[[(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutyl]amino];
[[Carboxy(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino];
(R)-[[Amino[3-[(ethylsulfonyl)amino]phenyl]acetyl]amino];
(R)-[[Amino(benzo[b]thien-3-yl)acetyl]amino];
(R)-[[Amino(2-naphthyl)acetyl] amino];
(R)-[[Amino(2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino];
[[[[(6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)carbonyl]amino](4-hydroxyphenyl)acetyl] amino];
(R,R)-[[2-[4-[2-Amino-2-carboxyethyloxycarbonyl]aminophenyl]-2-hydroxyacetyl]amino]; und
(S)-[[(5-Hydroxy-4-oxo-1-(4H)-pyridin-2-yl)carbonylamino(2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino].
Eine weitere bevorzugte R¹&sup0;-Gruppe ist R¹&sup7;-C(=CHR²&sup0;)- C(-O)NH-. Eine weitere Klasse von bevorzugten R¹&sup0;-Gruppen (für Lactam enthaltende Reste, welche keine Peneme, Carbapeneme, Claveme und Clavame sind), umfaßt jene der Formel:
R¹&sup7;-C(=NO-R¹&sup9;)-C(=O)NH-.
Beispiele dieser bevorzugten Klasse von R¹&sup0;-Gruppen umfassen:
2-Phenyl-2-hydroxyiminoacetyl;
2-Thienyl-2-methoxyiminoacetyl;
2-[4-(gamma-D-Glutamyloxy)phenyl]-2-hydroxyiminoacetyl;
(Z)[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino];
[[(2-Furanyl (methoxyimino)acetyl]amino];
(Z)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methyl)ethoxyimino]acetyl]amino];
(Z)[[(2-Amino-4-thiazolyl)(1-carboxymethoxyimino)acetyl]amino];
[[(2-Amino-4-thiazolyl) [(lH-imidazol-4-ylmethoxy) imino] -acetyl]amino];
(Z)[[(2-Amino-4-thiazolyl-3-oxid)(methoxyimino)acetyl]amino] ; und
(S,Z)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[carboxy(314-dihydroxyphenyl)methoxyimino]acetyl]amino].
Geeignete R¹¹-Gruppen sind unter den in der Technik gut bekannten, einschließlich jenen, welche in den folgenden Dokumenten definiert sind: W. Durckheimer et al., "Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics", 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180 (1985); G. Rolinson, "Beta-Lactam Antibiotics", 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5 (1986); EP-A- 0 187 456, Jung, veröffentlicht am 16. Juli 1986. Bevorzugte R¹¹-Gruppen umfassen Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Thiomethyl, Halogen, Cyano, Formyl und Formylamino. Besonders bevorzugte R11-Gruppen umfassen Wasserstoff, Methoxy, Halogen und Formylamino.

Chinolonreste:

Die Gruppen A¹, A², A³, R¹, R³ und R&sup4; aus Formel (I) bilden einen Rest (hierin "Chinolonrest"), der in irgendeiner einer Vielzahl von Chinolon-, Naphthyridin- oder verwandten heterocyclischen Verbindungen vorliegt, welche Verbindungen in der Technik als solche mit antimikrobieller Wirksamkeit bekannt sind. Solche heterocyclischen Reste sind in der Technik gut bekannt und in den folgenden Artikeln beschrieben. J. Wolfson et al., "The Fluorochinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro", 28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581 (1985); und T. Rosen et al., 31 J. Med Chem. 1586 (1988); T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1598 (1988); G. Klopman et al., 31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831 (1987); 31:1831-1840; J.P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983 (1988); J.M. Domagala et al., 31 J. med. Chem. 991 (1988); M.P. Wentland et al., in 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145 (Herausgeber DM. Bailey&sub7; 1986); J.B. Cornett et al., in 21 Ann. Rep. Med. Chem. 139 (Herausgeber D.M. Bailey, 1986); P.B. Fernandes et al., in 22 Ann. Rep. Med. Chem. 117 (Herausgeber D.M. Bailey, 1987); R. Albrecht, 21 Prog. Drug Research 9 (1977); und P.B. Fernandes et al., in 23 Ann. Rep. Med. Chem. (Herausgeber R.C. Allen, 1987).
Bevorzugte Chinolonreste umfassen jene, worin A¹ C(R&sup7;) bedeutet, A² C(R²) darstellt und A3 C(R5) ist (d.s. Chinolone); A¹ Stickstoff bedeutet, A² C(R²) darstellt und A³ C(R&sup5;) ist (d.s. Naphthyridine); A¹ C(R&sup7;) bedeutet, A² C(R²) darstellt und A³ Stickstoff ist (d.s. Cinnolinsäurederivate); und worin A¹ Stickstoff bedeutet, A2 Stickstoff darstellt und A³ C(R&sup5;) ist (d.s. Pyridopyrimidinderivate). Stärker bevorzugte Chinolonreste sind jene, worin A¹ C(R&sup7;) bedeutet, A² (C(R²) darstellt und A³ C(R&sup5;) ist (d.s. Chinolone); und worin A¹ Stickstoff darstellt, A² C(R²) bedeutet und A³ C(R&sup5;) ist (d.s. Naphthyridine). Besonders bevorzugte Chinolonreste sind jene, worin A C(R&sup7;) bedeutet, A² C(R²) darstellt und A³ C(R&sup5;) ist (d.s. Chinolone).
R¹ stellt vorzugsweise Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Alkylamino dar. Stärker bevorzugt bedeutet R1 Ethyl, 2-Fluorethyl, 2- Hydroxyethyl, t-Butyl, 4-Fluorphenyl, 2, 4-Difluorphenyl, Methylamino und Cyclopropyl. Cyclopropyl ist eine besonders bevorzugte R¹-Gruppe. Bevorzugte Chinolonreste umfassen auch jene, worin A¹ C(R&sup7;) darstellt und R¹ und R&sup7; gemeinsam einen 6- gliedrigen heterocyclischen, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthaltenden Ring darstellen.
R² bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen. Stärker bevorzugt bedeutet R² Chlor oder Fluor. Fluor ist eine besonders bevorzugte R²-Gruppe.
Bevorzugte R³-Gruppen umfassen Stickstoff enthaltende heterocyclische Ringe. Besonders bevorzugt sind Stickstoff enthaltende heterocyclische Ringe mit 5 bis 8 Gliedern. Der heterocyclische Ring kann zusätzliche Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, vorzugsweise Stickstoff enthalten. Solche heterocyclischen Gruppen sind in US-A-4 599 334, Petersen et al., ausgegeben am 8. Juli 1986; und US-A-4 670 444, Grohe et al., ausgegeben am 2. Juni 1987 beschrieben. Bevorzugte R³-Gruppen umfassen unsubstituiertes oder substituiertes Pyridin, Piperidin, Morpholin, Diazabicyclo[3.1.1.]heptan, Diazabicyclo[2.2.1]heptan, Diazabicyclo[3.2.1.]octan, Diazabicyclo[2.2.2]octan, Thiazolidin, Imidazolidin, Pyrrol und Thiamorpholin, sowie die folgenden besonders bevorzugten R³-Gruppen, welche Piperazin, 3-Methylpiperazin, 3-Aminopyrrolidin, 3-Aminomethylpyrrolidin, N, N-Dimethylaminomethylpyrrolidin, N-Methylaminomethylpyrrolidin, N-Ethylaminomethylpyrrolidin, Pyridin, N-Methylpiperazin und 3,5-Dimethylpiperazin umfassen.
Die speziellen physikalischen, chemischen und pharmakologischen Eigenschaften der Chinolonyllactame dieser Erfindung können von der jeweiligen Kombination des integralen Lactam enthaltenden Restes, des Chinolonrestes und des verbindenden Restes, welche die Verbindung umfaßt, abhängig sein. Beispielsweise kann die Auswahl von besonderen integralen Resten die relative Anfälligkeit die Chinolonyllactame gegenüber bakteriellen Widerstandsmechanismen (z.B. gegenüber β-Lactamaseaktivität) beeinflussen.
Hierin bevorzugte Chinolonverbindungen sind:
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure;
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-allylester;
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-diphenylmethylester;
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-t-butylester;
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester;
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure;
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-allylester;
5-Amino-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-allylester;
5-Amino-1-cyclopropyl-G,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl- 4-piperazinyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure;
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1 8-naphthyridin-3-carbonsäure-allylester; oder 7-[3-(t-Butyloxycarbonyl)amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl- 6,8-difluor-1,4-dihydro-5-hydrazino-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-allylester.
Hierin bevorzugte Lactamverbindungen sind:
[5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3-hydroxymethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3 .2 .0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester;
[5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-[(Allyloxycarbonyl) oxy]ethyl]-3-hydroxymethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester;
[5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-[(2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl)oxy]ethyl]- 3-hydroxymethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester;
[5R[5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3-hydroxymethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester;
[5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3-hydroxymethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäuret-butylester;
[5R-[4b,5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3-hydroxymethyl-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-allylester;
[5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3-(2-hydroxyethylthio)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure-allylester; oder
[5R-[4b,5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3-(2-hydroxyethylthio)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure-allylester.
Bevorzugte Lactamreste, Chinolonreste und QLA sind in den folgenden Dokumenten beschrieben: EP-A-0 366 189, White und Demuth, veröffentlicht am 2. Mai 1990; EP-A-0 335 297, Albrecht et al., veröffentlicht am 4, Oktober 1989; und US-Patentanmeldung Nr. 07/511 483, Demuth und White, eingereicht am 18. April 1990.

Herstellungsverfahren

Die Verfahren dieser Erfindung umfassen die folgenden Stufen:
(1) Umsetzen einer Lactam-Verbindung der Formel B-L²-H mit Phosgen zur Ausbildung einer Zwischenverbindung der Formel B-L²-C(=O)-Cl; und
(2) Kuppeln dieser Zwischenverbindung mit einer Chinolonver bindung der Formel Q-L¹-R&sup4;&sup4;; worin R&sup4;&sup4; für Wasserstoff, Si(R&sup4;&sup5;)&sub3; oder Sn(R&sup4;&sup5;)&sub3; steht; und R&sup4;&sup5; Niederalkyl bedeutet;
und zusätzlich Stufen zum Einführen von Schutzgruppen in die Lactam- und Chinolonverbindungen vor den Umsetzungs- und Kupplungsstufen. Insbesondere werden die Carboxylatgruppen von R&sup4; und R¹³ unter Verwendung einer Estergruppe geschützt. Die nachfolgend an die Kupplungsstufe ausgebildete Verbindung wird anschließend durch Entfernung der Estergruppen von der Schutzgruppe getrennt, um die Verbindung als freie Säure zu ergeben.
Daher umfaßt das Verfahren dieser Erfindung zusätzlich:
(a) eine Stufe, vor dieser Umsetzungsstufe, worin ein Ester der Lactam-Verbindung ausgebildet wird;
(b) eine Stufe, vor dieser Kupplungsstufe, worin ein Ester der Chinolonverbindung ausgebildet wird; und
(c) Schutzgruppenabspaltungsstufen, nach dieser Kupplungsstufe, worin die Ester abgetrennt werden,
worin diese Umsetzungsstufe und diese Kupplungsstufe bei einer Temperatur von etwa -80ºC bis etwa -40ºC ausgeführt werden.
Geeignete hydrolysierbare Ester, welche in solchen Schutzgruppeneinführungsstufen nützlich sind, sind in der Technik gut bekannt. Sie umfassen beispielsweise Allyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl-, Methyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2-Trimethylsilylethyl-, 2-Methylthioethyl-, Trimethylsilyl-, t-Butyldiphenylsilyl-, t-Butyl- und Tributylstannylester. Solche Ester und geeignete chemische Verfahren zum Einführen von Schutzgruppen und zum Abspalten von Schutzgruppen bei Carboxylaten und anderen funktionellen Gruppen sind in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons (1981), beschrieben.
Darüber hinaus kann es in Abhängigkeit von den angewandten speziellen Lactamverbindungen und Chinolonverbindungen erforderlich sein, andere funktionelle Gruppen (beispielsweise den R¹&sup0;-Substituenten oder die Lactamverbindung) zu schützen oder zu blockieren, um zu verhindern, daß unerwünschte parallel verlaufende Nebenreaktionen während der Kupplungsstufe auftreten. Schutzgruppen für Hydroxylsubstituenten umfassen Ether, Ester und Carbonate; und Schutzgruppen für Aminosubstituenten umfassen Carbamate und Amide. Wenn verschiedene Schutzgruppen angewandt werden, kann eine geeignete Stufe zum Abspalten der Schutzgruppe erforderlich sein, um antibakteriell wirksame Produkte zu erhalten, welche Stufe zur Abspaltung der Schutzgruppe das gekuppelte Konjugat nicht zersetzen wird. Die in den Stufen zum Einführen der Schutzgruppen und zum Abspalten der Schutzgruppen nützlichen chemischen Reaktionen sind in der chemischen Literatur bekannt.
In einem bevorzugten Verfahren wird eine silylierte Chinolonverbindung in der Kupplungsstufe angewandt, worin R&sup4;&sup4; der Chinolonverbindung Si(R&sup4;&sup5;)&sub3; darstellt und R&sup4;&sup5; Niederalkyl bedeutet. Vorzugsweise handelt es sich bei R&sup4;&sup5; um Methyl oder Ethyl. Auch die R&sup4;&sup5;-Gruppen können unabhängig voneinander ausgewählt sein, sodaß der Si(R&sup4;&sup5;)&sub3;-Rest nicht drei identische R&sup4;&sup5;-Substituenten enthalten muß.
Jedes beliebige einer Zahl von Silylierungsreagenzien, die in der Technik bekannt sind, kann zur Ausbildung der silylierten Chinolonverbindung angewandt werden, durch Umsetzen des Silylierungsmittels mit einer Chinolonverbindung, worin R&sup4;&sup4; Wasserstoff ist. Solche Silylierungsreagenzien umfassen beispielsweise Chlortrimethylsilan; N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid; N,N-Bis(trimethylsilyl)harnstoff; 1-Trimethylsilylimidazol; Bis (trimethylsilyl) trifluoracetamid; und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid. Darüber hinaus kann die Verwendung des Silylierungsmittels zur Ausbildung einer silylierten Chinolonverbindung auch einen Silylester des R&sup4;-Chinoloncarboxylates als Schutzgruppe ergeben. Dieser Ester kann anschließend durch gut bekannte chemische Reaktionen zum Abspalten von Schutzgruppen entfernt werden.
Die Umsetzungsstufe und die Kupplungsstufe werden in Lösung unter Verwendung irgendeines einer Vielzahl von geeigneten Lösungsmitteln ausgeführt. Solche Lösungsmittel umfassen beispielsweise: Halogenkohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan; Ether wie Diethylether und Tetrahydrofuran (THF); aromatische Lösungsmittel wie Benzol und Toluol; und Gemische hievon. Halogenkohlenwasserstoff-Lösungsmittel sind bevorzugt. Vorzugsweise umfaßt die Kupplungsstufe das Zusetzen einer die Chinolonverbindung enthaltenden Lösung zu einer die Zwischenverbindung enthaltenden Lösung.
Die Umsetzungsstufe und die Kupplungsstufe werden bei niedrigen Temperaturen von etwa -80ºC bis etwa -40ºC durchgeführt. Vorzugsweise werden die Reagenzien in der Umsetzungsstufe und in der Kupplungsstufe gemischt, um die Regelung der Temperatur innerhalb dieser Bereiche zu ermöglichen.
Verfahren zur Herstellung einer breiten Vielzahl von Lactam- und Chinolonausgangsmaterialien sind in der Technik gut bekannt. Beispielsweise sind Verfahren zur Herstellung Lactam enthaltender Reste in den folgenden Referenzstellen beschrieben (einschließlich der in diesen Referenzstellen angeführten Artikel): Cephalosporins and Pencillins: Chemistry and Biology (Herausgeber E.H. Flynn, 1972), Kapitel 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15 und Anhang I; Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics (Herausgeber AG. Brown und S.M. Roberts&sub1; 1985); Topics in Antibiotic Chemistry, Bd. 3, (Teil B) und Band 4 (Herausgeber P. Sommes, 1980); Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics (Herausgeber J. Elks, 1976); Structure- Activity Relationships Among the Semisynthetic Antibiotics (Herausgeber D. Perlman, 1977); Kapitel 1, 2, 3, 4; Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control (Herausgeber M. Grayson, 1982); Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics, Bände 1-3 (Herausgeber K.B. Morin und M. Gorman, 1982); 4 Medicinal Research Reviews 1-24 (1984); 8 Medicinal Research Review 393-440 (1988); 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180-202 (1985); 40 J. Antibiotics 182-189 (1987); EP- A-0 266 060; 42 J. Antibiotics 993 (1989); US-A-4 742 053; 35 Chem. Pharm. Bull 1903-1990 (1987); 32 J. Med. Chem., 601-604 (1989); US-A-4 791 106; japanische Patentveröffentlichung 62/158291; 31 J. Med. Chem. 1987-1993 (1988); 30 J. Med. Chem., 514-522 (1987); 28 Tet. Let. 285-288 (1987); 28 Tet. Let. 289- 292 (1987); 52 J. Org. Chem., 4007-4013 (1987); 40 J. Antibiotics, 370-384 (1987); 40 J. Antibiotics, 1636-1639 (1987); 37 J. Antibiotics, , 685-688 (1984); 23 Heterocycles, 2255-2270; 27 Heterocycles, 49-55; 33 Chem. Pharm. Bull. 4371-4381 (1985); 28 Tet. Let, 5103-5106 (1987); 53 J. Org. Chem., 4154-4156 (1988); 39 J. Antibiotics, 1351-1355 (1986); 59 Pure and Appl. Chem., 467-474 (1987); 1987 J.C.S. Chem. Comm.; 44 Tetrahedron, 3231- 3240 (1988); 28 Tet. Let., 2883-2886, (1987); 40 J. Antibiotics, 1563-1571 (1987); 33 Chem. Pharm. Bull., 4382-4394 (1985); 37 J. Antibiotics, 57-62 (1984); US-PS Nr. 4 631 150; 34 Chem. Pharm. Bull., 999-1014 (1986); 52 J. Org. Chem., 4401- 4403 (1987); 39 Tetrahedron, 2505-2513 (1983); 38 J. Antibiotics, 1382-1400 (1985); Europäische Patentanmeldung 053 815; 40 J. Antibiotics, 1563-1571 (1987); 40 J. Antibiotics, 1716-1732 (2987); 47 J. Org. Chem., 5160-5167 (1981); US-A-4 777 252; US- A-4 762 922; EP-A-0 287 734; US-A-4 762 827; EP-A-0 282 895; EP-A-0 282 365 und US-A-4 777 673.
Allgemeine Verfahren zur Herstellung von Chinolonverbindungen, welche in den Verfahren dieser Erfindung nützlich sind, sind in den folgenden Referenzstellen beschrieben (einschließlich den in diesen Referenzstellen angeführten Artikeln): 21 Progress in Drug Research, 9-104 (1977); 31 J. Med. Chem., 503-506 (1988); 32 J. Med. Chem.,1313-1318 (1989); 1987 Liebigs Ann. Chem., 871-879 (1987); 14 Drugs Exptl. Clin. Res., 379-383 (1988); 31 J. Med. Chem., 983-991 (1988; 32 J. Med. Chem., 537-542 (1989) 78 J. Pharm. Sci., 585-588 (1989), 26 J. Het. Chem., (1989); 24 J. Het. Chem., 181-185 (1987); US-A-4 599 334; 35 Chem. Pharm. Bull., 2281-2285 (1987); 29 J. Med. Chem., 2363-2369 (1986); 31 J. Med. Chem., 991-1001 (1988); 25 J. Het. Chem., 479-485 (1988); EP-A-0 266 576; EP-A-0 251 308; 36 Chem. Pharm. Bull., 1223-1228 (1988); EP-A-0 227 088; EP-A-0 227 039; EP-A-0 228 661; 31 J. Med. Chem., 1586-1590 (1988); J. Med. Chem., 1598-1611 (1988); und 23 J. Med. Chem., 1358-1363 (1980). Die Herstellung von hierin nützlichen Chinolonverbindungen wird auch in: EP-A-0 366 189, White und Demuth, veröffentlicht am 2. Mai 1990; EP-A-0 335 297, Albrecht et al., veröffentlicht am 4. Oktober 1989 und in der US-Patentanmeldung Nr. 07/511 483, Demuth und White, eingereicht am 18. April 1990, beschrieben.
Die folgenden, nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Verfahren der vorliegenden Erfindung.

BEISPIEL 1

Herstellung von [5R-[5a,6a]]-3-[[[4-(3-Carboxy-l-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäuredinatriumsalz
Ein 1l-Dreihalskolben wird mit einem Thermometer für niedrige Temperaturen, einem Überkopfrührer und einem 500 ml Tropftrichter ausgerüstet. Die Apparatur wird getrocknet und anschließend unter Stickstoff mittels eines Trockeneis/Aceton-Bades auf ungefähr -78ºC abgekühlt. Phosgen (60 ml, 20 % in Toluol) wird über eine Spritze durch den Tropftrichter zugesetzt. Dichlormethan wird anschließend durch den Tropftrichter in den Kolben gespült. Eine Lösung von [5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyl-oxy)ethyl]-3-hydroxymethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (40 g) und N,N- Diisopropylethylamin (20 ml) in 150 ml Dichlormethan wird mittels einer Kanüle in den Tropftrichter auf dem 11-Kolben übergeführt. Diese Lösung wird anschließend zu der Phosgenlösung mit solch einer Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Lösungstemperatur zwischen -75ºC und -70ºC gehalten wird (ungefähr 2,5 h). Davon getrennt wird N-Methyl-N-trimethylsilyl-trifluoracetamid (56 ml) in eine Suspension von 1-Cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsäure (33,2 g) in 250 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur eingebracht. Die entstehende Lösung wird mittels einer Kanüle in den Tropftrichter auf dem 11-Kolben übergeführt und dem Reaktionsgemisch während ungefähr 1,5 h in solch einer Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur zwischen -75ºC und -70ºC bleibt. Das Reaktionsgemisch wird während ungefähr 15 Min gerührt, das Kühlbad wird entfernt und 50 ml Wasser werden zugesetzt, wobei die Lösung auf ungefähr -10ºC erwärmen gelassen wird. Ein zweites Aliguot an Wasser (50 ml) wird zugesetzt und das Gemisch wird weiter auf 10ºC erwärmt.
Die Lösung wird filtriert, mit Wasser extrahiert, mit Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 200 ml eingeengt. Unter Überkopfrühren wird Methanol (ungefähr 400 ml) zu der entstehenden Lösung zugesetzt, wodurch ein sofortiger Niederschlag eines gebrochen weißen Feststoffes hervorgerufen wird. Nach einem Rühren während 15 Min wird der Feststoff abfiltriert, mit Methanol und anschließend mit Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um ungefähr 57 g des Produktes I zu erhalten.
Zu einem Gemisch aus Produkt I (26 g) in 360 ml THF, welches 19 ml Essigsäure enthält, wird bei Raumtemperatur schnell eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluoridhydrat (32 g) in 640 ml THF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 24 h gerührt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan (400 ml) gelöst, zweimal mit Wasser extrahiert, mit Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf ungefähr 250 ml eingeengt. Die Lösung wird mit dem gleichen Volumen an Diethylether verdünnt, um das Produkt auszufällen, welches durch Filtration und Lufttrocknung gewonnen wird, um ungefähr 18 g des Produktes II zu ergeben.
Zu einer Lösung von II (5,2 g) in 500 ml Dichlormethan werden bei 0ºC 0,76 ml Wasser und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,13 g), gefolgt von der schnellen Zugabe von Tributylzinnhydrid (2,8 ml) zugesetzt. Die Lösung wird während 35 Min bei 0ºC gerührt, anschließend auf -7ºC bis -10ºC abgekühlt. Natrium-2-ethylhexanoat (2,6 g) in 250 ml THF wird danach während 30 Min zugetropft. Das Gemisch wird zusätzliche Min gerührt und das ausgefällte Produkt wird durch Filtration gewonnen. Der rohe Feststoff wird während einer Stunde in 60 ml Aceton gerührt, durch Zentrifugieren gewonnen und im Vakuum getrocknet, um 5 g der Titelverbindung zu erhalten.
Die folgenden QLA werden ebenfalls gemäß dem Verfahren des vorstehenden Beispiels mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen hergestellt.

BEISPIEL 2

Herstellung von [5R-[5a,6a]]-3-[[[[1-(3-Carboxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphttiyridin-7-yl)-pyrrolidin-3-yl]amino]carbonyloxy]methyl]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7- oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäuredinatriumsalz
Zu einer Lösung von 20 % Phosgen in Toluol (1,3 ml) in 11 ml Dichlormethan&sub7; welches Dusopropylethylamin (0,48 ml) enthält, wird bei -35º0 bis -45º0 unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von [5R-[4b,5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3-hydroxymethyl-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester (1,0 g) in 11 ml Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei -35ºC bis -45ºC gerührt, anschließend auf -78ºC abgekühlt. Eine gekühlte (-40ºC) Lösung von 7-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4- difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-3-carbonsäureallylester (1,1 g) und Dusopropylethylamin (0,48 ml) in 23 ml Dichlormethan wird durch eine Kanüle zugesetzt, während die Lösungstemperatur unter -70ºC gehalten wird. Nach 30 Min wurde das Reaktionsgemisch mit kalter 0,1 N HCl und Wasser extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Hexanen digeriert, um ungefähr 1,8 g des Produktes I zu erhalten.
Zu einer Lösung des Produktes I (2,2 g) in 40 ml THF und 1,4 ml Essigsäure wird bei Raumtemperatur Tetrabutylammoniumfluoridhydrat (2,3 g) in 17 ml THF zugetropft. Das Gemisch wird während 24 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft, der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser und Salzwasser gewaschen. Die Dichlormethanschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexanen digeriert und der Feststoff wird abfiltriert, mittels einer Reibschale und einem Pistill in Ether vermahlen und anschließend mit Ether digeriert. Der Feststoff wird abfutriert, um 0,80 g des Produkt II zu erhalten.
Zu einer Lösung des Produktes II (0,5 g) in 40 ml Dichlormethan mit Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,019 g) und 0,060 ml Wasser wird bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre Tributylzinnhydrid (0,46 ml) zugesetzt und das Gemisch wird während 30 Min gerührt. Natrium-2-ethylhexanoat (0,22 g) in 9,5 ml THF wird zu dem vorstehenden Gemisch bei 0ºC sehr langsam während 20 Min zugefügt und das Gemisch wird während zusätzlicher 15 Min nach der Beendigung der Zugabe gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether und Aceton gewaschen. Der Feststoff wird mittels einer Reibschale und einem Pistill mit Aceton vermahlen und weiter mit Aceton digeriert. Der Feststoff wird abfiltriert und mit einem Gemisch von wäßrigem Isopropanol im Verhältnis 1:12 digeriert. Der Feststoff wird abfiltriert, um 0,22 g der Titelverbindung zu erhalten.
Die folgenden QLA werden gemäß dem Verfahren des vorstehenden Beispieles mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen hergestellt.

BEISPIEL 3

Herstellung von [5R-(4b,5a,6a]]-3-[[[4-(3-Carboxy-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl-1-piperazi-nyl]carbonyloxy]methyl-6-[(R)-1-hydroxyoxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäuredinatriumsalz
Ein 301-Reaktor, welcher mit einem Thermometer für niedrige Temperaturen und einem Überkopfrührer ausgerüstet ist, wird mit Dichlormethan (6 l) und Toluol (1,8 l) befüllt und auf -78ºC (Innentemperatur) abgekühlt. Phosgengas wird eingebracht, wobei die Temperatur unter ungefähr -60ºC gehalten wird. Nach dem abermaligen Abkühlen des Gemisches auf -78ºC wird eine Lösung von [5R-(4b,5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-butyldimethylsilyloxy)- ethyl]-3-hydroxymethyl-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept- 2-en-2-carbonsäureallylester (1,2 kg) und N,N-Diisopropylethylamin (580 ml) in 4,5 l Dichlormethan dem Reaktionsgemisch mittels einer Dosierpumpe mit solch einer Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Lösungstemperatur von -75º0 bis -70º0 beibehalten wird. Eine zuvor gemischte Lösung von N-Methyl-N-trimethylsilyl-trifluoracetamid (1,7 l) und 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsäure (1 kg) in 7,5 l Dichlormethan wird dem Reaktionsgemisch mittels einer Dosierpumpe mit solch einer Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Lösungstemperatur von -75º0 bis -70º0 bebehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird während ungefähr 15 Min gerührt und 1,5 l Wasser werden zugesetzt, wobei die Lösung auf ungefähr -10ºC erwärmen gelassen wird. Ein zweites Aliquot an Wasser (1,5 l) wird zugefügt und das Gemisch wird weiter auf ungefähr 10ºC erwärmt. Die Lösung wird filtriert, mit Wasser extrahiert, mit Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von ungefähr 6 l eingeengt. Unter Überkopfrühren wird Methanol (3,2 l) der entstandenen Lösung zugesetzt, was sofort einen gebrochen weißen Niederschlag hervorruft. Nach Rühren während 15 Min wird der Feststoff abfiltriert, mit Methanol und anschließend mit Ether gewaschen und getrocknet, um ungefähr 2,1 kg des Produktes I zu ergeben.
Ein 301-Reaktor wird mit THF (5,3 l), Tetrabutylammoniumfluorid (3,22 l, 1 M in THF) und Essigsäure (790 ml) befüllt. Das feste Produkt I (870 g) wird bei Raumtemperatur unter überkopfrühren zugesetzt und die entstehende Suspension wird unter Stickstoff während 20-24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht homogen. Wasser (20 l) wird in den Reaktor zugesetzt, die entstehende Suspension wird während einer Stunde gerührt und danach wird das Produkt abfiltriert. Das Rohprodukt wird in den 301-Reaktor eingebracht, weiteres Wasser (20 l) wird zugesetzt und die Suspension wird während einer Stunde gerührt und anschließend wird das Produkt abermals abfiltriert, mit THF (5 l) gewaschen und anschließend getrocknet, um ungefähr 550 g des Produktes II zu erhalten.
Ein 301-Reaktor, welcher mit einem Überkopfrührer ausgerüstet ist, wird mit dem Produkt II (200 g) und Dichlormethan (12 l) befüllt. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (18 g) wird zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -5º0 abgekühlt und eine Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat (103 g) in THF (6 l) wird langsam mittels einer Dosierpumpe mit solch einer Geschwindigkeit dem Reaktionsgefäß zugeführt, daß die Innentemperatur bei -5ºC bis 0ºC gehalten wurde. Das Rühren des Reaktionsgemisches wird bei -5ºC während weiterer 1,5 h nach der Beendigung der Zugabe fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend zentrifugiert, die überstehende Lösung wird abdekantiert und das Produkt wird mit zusätzlichem Dichlormethan (6 l) gewaschen. Nach dem Zentrifugieren und Dekantieren wird das Produkt anschließend mit zusätzlichem Dichlormethan (6 l) gewaschen. Dieses Verfahren des Waschens, Zentrifugierens und Dekantierens wird zweimal mehr wiederholt. Nach dem letzten Dekantierungsschritt ergibt das abschließende Trocknen des Produktes 180 g der Titelverbindung.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer antimikrobiellen Verbindung mit der Formel

[Q - L¹] - L - [L² - B],

worin

(I) Q für eine Struktur gemäß der Formel (I)

steht, worin

(A) (1) A¹ für N oder C(R&sup7;) steht; worin

(i) R&sup7; Wasserstoff) Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl oder N(R&sup8;)(R&sup9;) bedeutet und

(ii) R&sup8; und R&sup9; unabhängig RBa bedeuten, worin R8a für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, einen carbocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring steht; oder R&sup8; und R&sup9; zusammengenommen einen heterocyclischen Ring ausbilden, der das Stickstoffatom einschließt, an das sie gebunden sind;

(2) A² für N oder C(R²) steht; worin R² Wasserstoff oder Halogen bedeutet;

(3) A³ für N oder C(R&sup5;) steht; worin R&sup5; Wasserstoff bedeutet;

(4) R¹ für Wasserstoff, Alkyl, einen Ring, einen heterocyclischen Ring, Alkoxy, Hydroxy, Alkenyl, Arylalkyl oder N(R&sup8;) (R&sup9;) steht;

(5) R³ für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, einen carbocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring steht;

(6) R&sup4; die Bedeutung Hydroxy hat; und

(7) R&sup6; für Wasserstoff&sub1; Halogen, Nitro oder N(R&sup8;)(R&sup9;) steht;

(B) mit der Ausnahme, daß dann,

(1) wenn A¹ für C(R&sup7;) steht, R¹ und R&sup7; zusammengenommen einen heterocyclischen Ring ausbilden können, der N' und A¹ einschließt;

(2) wenn A² für C(R²) steht, R² und R³ zusammengenommen -O-(CH2)n-O- ausbilden können, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet;

(3) wenn A³ für C(R&sup5;) steht, R&sup4; und R&sup5; zusammengenommen einen heterocyclischen Ring ausbilden können, der die Kohlenstoffatome, an welche R&sup4; und R&sup5; gebunden sind, und das Kohlenstoffatom der Formel (I), an welches die genannten Kohlenstoffatome gebunden sind, einschließt; und

(4) wenn A³ für C(R&sup5;) steht, R¹ und R&sup5; zusammengenommen einen heterocyclischen Ring ausbilden können, der N' und das benachbarte Kohlenstoffatom einschließt, an das R&sup5; gebunden ist;

(C) und mit der Ausnahme, daß einer der Reste R¹, R&sup6; oder R³ null sein muß;

(II) B für eine Struktur gemäß der Formel (II) steht:

worin

(A) R¹&sup0; Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Heteroalkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring, R8a-O-, R8aCH=N-, (R&sup8;)(R&sup9;)N-, R¹&sup7;-C(=CHR²&sup0;)-C(=O)NH-, R¹&sup7;-C(=NO-R¹&sup9;)-C(=O)NH- oder R18-(CH2)m-C(=O)NH darstellt; worin

(1) m eine ganze Zahl von 0 bis 9 bedeutet;

(2) R¹&sup7; für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Heteroalkyl, Heterealkenyl, einen carbocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring steht;

(3) R¹&sup8; für R¹&sup7;, -Y¹ oder -CH(Y²) (R¹&sup7;) steht;

(4) R¹&sup9; für R¹&sup7;, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, -C(R²²) (R²³)COOH, -C(=O)O-R¹&sup7; oder -C(=O)NH-R¹&sup7; steht, worin R²² und R²³ unabhängig voneinander R¹&sup7; bedeuten oder zusammengenommen einen carbocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring ausbilden, der das Kohlenstoffatom einschließt, an welches R²² und R²³ gebunden sind;

(5) R²&sup0; für R¹&sup9;, Halogen, -Y¹ oder -CH(Y²)(R¹&sup7;) steht;

(6) Y¹ für -C(=O)OR²¹, -C(=O)R²¹, -N(R²&sup4;)R²¹, -S(O)pR29 oder -OR²&sup9; steht; und Y² die Bedeutung Y¹ oder -OH, -SH oder -SO&sub3;H hat;

(a) p eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet;

(b) R²&sup4; Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; Heteroalkyl; Heteroalkenyl; ein carbocyclischer Ring; ein heterocyclischer Ring; -SO&sub3;H; oder -C(=O)R²&sup5; ist, oder, wenn R¹&sup8; für -CH(N(R²&sup4;)R²¹)(R¹&sup7;) steht, R²&sup4; einen an R²¹ gebundenen Rest zur Ausbildung eines heterocyclischen Ringes darstellt; und

(c) R²&sup5; für R¹&sup7;, NH(R¹&sup7;) , N(R¹&sup7;)(R²&sup6;), O(R²&sup6;) oder S(R²&sup6;) steht; worin R²&sup6; Alkyl, Alkenyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring bedeutet, oder, wenn R²&sup5; für N(R¹&sup7;)(R²&sup6;) steht, R²&sup6; einen an R¹&sup7; gebundenen Rest zur Ausbildung eines heterocyclischen Ringes darstellen kann; und

(7) R²¹ für R²&sup9; oder Wasserstoff steht; worin R²&sup9; Alkyl; Alkenyl; Arylalkyl; Heteroalkyl; Heteroalkenyl; Heteroarylalkyl; ein carbocyclischer Ring; ein heterocyclischer Ring ist; oder wenn Y für N(R²&sup4;)R²¹ steht und R²¹ die Bedeutung R²&sup9; hat, R²¹ und R²&sup4; gemeinsam einen heterocyclischen Ring ausbilden können, der das Stickstoffatom einschließt, an das R24 gebunden ist;

(B) R¹¹ für Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder R²&sup7;C(=O)NH- steht, worin R²&sup7; Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;

(C) die Bindung "a" eine Einfachbindung ist oder nicht vorhanden ist; und die Bindung "b" eine Einfachbindung, eine Doppelbindung oder nicht vorhanden ist; mit der Ausnahme, daß die Bindung "a" und die Bindung "b" nicht beide nicht vorhanden sind;

(D) R¹² für - (R8a)- oder -CH&sub2;- ²&sup8;- steht; worin R²&sup8; die Bedeutung - (R8a) oder -N- hat und R²&sup8; direkt an N" in Formel (II) zur Ausbildung eines fünfgliedrigen Ringes gebunden ist; mit der Ausnahme, daß dann, wenn die Bindung "a" nicht vorhanden ist, R¹²

(1) für C(R8a)(X1)- steht, worin

(i) X¹ die Bedeutung -R²¹; -OR³&sup0;; -S(O)rR30, worin r eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; -OC(=O)R³&sup0; oder N(R³&sup0;)R³¹ besitzt; und

(ii) R³&sup0; und R³¹ unabhängig voneinander Alkyl-, Alkenyl-, carbocyclische oder heterocyclische Ringsubstituenten bedeuten; oder R³&sup0; und R³¹ gemeinsam einen heterocyclischen Ring ausbilden, der das Stickstoffatom einschließt, an das R³&sup0; und R³¹ gebunden sind; oder

(2) für -CH&sub2;-R³²- steht; worin R³² die Bedeutung - (R8Ba)(R21), -O- oder - R8a hat und R³² direkt an N" in Formel (II) zur Ausbildung eines fünfgliedrigen Ringes gebunden ist;

(E) (1) wenn die Bindung "b" eine Einfachbindung ist, R¹³ für -CH(R³³)- steht; oder für -C(O)NHSO&sub2;- steht, wenn die Bindung "a" nicht vorhanden ist; oder für - *(R³³)- steht, wenn R¹&sup4; einen R³&sup6;- Rest enthält; worin R³³ Wasserstoff oder COOH bedeutet und C* an R³&sup6; zur Ausbildung eines dreigliedrigen Ringes gebunden ist;

(2) wenn die Bindung "b" eine Doppelbindung ist, R¹³ für -C(R³³)= steht; oder

(3) wenn die Bindung "b" nicht vorhanden ist, R¹³ für Wasserstoff, -SO&sub3;H, -PO(OR³&sup4;)OH, -C(O)NHSO&sub2;N(R³&sup4;)(R³&sup5;), -OSO&sub3;H, -CH(R³&sup5;)COOH oder -OCH(R³&sup4;)COOH steht; worin R³&sup4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, einen carbocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring bedeutet; und R³&sup5; für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder -NHR8a steht; oder wenn R¹³ die Bedeutung -C(O)NHSO&sub2;N(R³&sup4;)(R³&sup5;) hat, R³&sup4; und R³&sup5; gemeinsam einen heterocyclischen Ring ausbilden können, der den Stickstoff einschließt, an den R³&sup4; und R³&sup5; gebunden sind; und

(F) (1) wenn die Bindung "a" oder die Bindung "b" nicht vorhanden ist, dann R14 nicht vorhanden ist;

(2) wenn die Bindungen "a" und "b" Einfachbindungen sind, R¹&sup4; für -W- "'=C(R8a)-R37- oder -W- "'(R³&sup6;)-R³&sup7;- steht; oder

(3) wenn die Bindung "a" eine Einfachbindung ist und die Bindung "b" eine Doppelbindung ist, R¹&sup4; für -C(R8a)(R38)-W- "'-R37-; -W'-C(R8a)(R38)- "'-R37- oder -W- "'-R37- steht; worin

(a) W für O; S(O)s, worin s eine ganze Zahl von bis 2 bedeutet; oder für C(R8a)(R38) steht, worin R³&sup8; die Bedeutung Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy hat;

(b) W' für O; oder für C(R8a)(R38) steht;

(c) R36 die Bedeutung Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; -COOH hat; oder, wenn R¹³ für - *(R³³) steht, R³&sup6; an C* unter Ausbildung eines dreigliedrigen carbocyclischen Ringes gebunden sein kann;

(d) R³&sup7; nicht vorhanden ist oder Alkyl, Alkenyl, einen carbocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring bedeutet; und

(e) C"' direkt unter Ausbildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Ringes an R¹³ gebunden ist; und

(III) (A) L für -C(=O)- steht und an L³ und L&sup4; gebunden ist;

(B) L¹ die Bedeutung L³ oder R¹&sup5;L³ aufweist; worin

(1) L³ für NH steht;

(2) R¹&sup5; die Bedeutung Alkyl, Alkenyl, Heteroalkyl, heterocyclischer Ring, carbocyclischer Ring hat oder R¹&sup5; gemeinsam mit L³ für Heteroalkyl oder einen heterocyclischen Ring steht; und

(3) L¹ am Verknüpfungspunkt von R¹, R&sup6; oder R³, welcher Rest auch immer nicht vorhanden ist, an Q gebunden ist;

(C) L² für L&sup4;, -X2t-R39-L4 oder -X3t-R39-L4 steht; worin

(1) L&sup4; Sauerstoff bedeutet;

(2) X² für Sauerstoff oder S(O)v steht, worin v den Wert 0, 1 oder 2 hat;

(3) X³ für Stickstoff, N(R&sup4;&sup0;) ; N+(R&sup4;¹)(R&sup4;²); oder R&sup4;³-N(R&sup4;1) steht; und an R¹&sup4; über eine einfache oder eine Doppelbindung gebunden ist; oder, wenn R¹&sup4; nicht vorhanden ist, X³ an B über eine einfache oder eine Doppelbindung gebunden ist; worin

(a) R&sup4;&sup0; für R8a; -OR8a; oder -C(=O)R8a steht;

(b) R&sup4;¹ und R&sup4;² unabhängig voneinander Wasserstoff; Alkyl; Alkenyl; carbocyclische Ringe; heterocyclische Ringe bedeuten;

(c) R&sup4;³ für N(R&sup4;¹), Sauerstoff oder Schwefel steht;

(4) t den Wert 0 oder 1 hat;

(5) R³&sup9; für Alkyl, Alkenyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, einen carbocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring steht; und

(6) (a) wenn die Bindung "a" oder die Bindung "b" nicht vorhanden ist, dann ist L2 direkt an R12 oder R13 gebunden;

(b) wenn die Bindung "a" und "b" existieren, dann ist L2 an R14 gebunden;

und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen und biohydrolysierbaren stern hievon und Hydraten hievon;

welches die folgenden Stufen umfaßt:

(1) Umsetzen einer Lactam-Verbindung der Formel B-L²-H mit Phosgen zur Ausbildung einer Zwischenverbindung der Formel B-L²-C(=O)-Cl; und

(2) Kuppeln dieser Zwischenverbindung mit einer Chinolonverbindung der Formel Q-L¹-R&sup4;&sup4;; worin R&sup4;&sup4; für Wasserstoff, Si(R&sup4;&sup5;)&sub3; oder Sn(R&sup4;&sup5;)&sub3; steht; und R&sup4;&sup5; Niederalkyl bedeutet;

und welches zusätzlich

(a) eine Stufe, vor dieser Umsetzungsstufe, aufweist, worin ein Ester der Lactam-Verbindung ausgebildet wird;

(b) eine Stufe, vor dieser Kupplungsstufe, aufweist, worin ein Ester der Chinolonverbindung ausgebildet wird; und

(c) Schutzgruppenabspaltungsstufen, nach dieser Kupplungsstufe, aufeist, worin die Ester abgetrennt werden,

worin diese Umsetzungsstufe und diese Kupplungsstufe bei einer Temperatur von etwa -80ºC bis etwa -40ºC ausgeführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Kupplungsstufe das Zusetzen einer die Chinolonverbindung enthaltenden Lösung zu einer die Zwischenverbindung enthaltenden Lösung umfaßt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin die Lösungen in einem Halogenkohlenstofflösungsmittel vorliegen.

4. Verfahren rach Anspruch 3, worin das Halogenkohlenstofflösungsmittel urter Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Gemischen hievon ausgewählt ist.

5. Verfahren nach Anspruch 3, worin R&sup4;&sup4; die Bedeutung Si(R&sup4;&sup5;)&sub3; hat.

6. Verfahren nach Anspruch 3, worin R¹&sup4; für -W- "'-R³&sup7;- steht.

7. Verfahren nach Anspruch 6, worin W die Bedeutung S(O)s hat.

8. Verfahren nach Anspruch 7, worin A¹ für C(R&sup7;) steht, A² für C(R²) steht und A³ für C(R&sup5;) steht; oder A¹ Stickstoff bedeutet, A² für C(R²) steht und A³ für C(R&sup5;) steht.

9. Verfahren nach Anspruch 8, worin A¹ für C(R&sup7;) steht, A² für C(R²) steht und A³ für C(R&sup5;) steht.

10. Verfahren nach Anspruch 8, worin R³ nicht vorliegt und eine Bindung zu L¹ darstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 8, worin R&sup6; nicht vorliegt und eine Bindung zu L¹ darstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Chinolonverbindung

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin- 3-carbonsäure;

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin- 3-carbonsäure-allylester;

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-diphenylmethylester;

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-t-butylester;

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester;

7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure;

7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-allylester;

5-Amino-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-allylester;

5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl- 4-piperazinyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure;

7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-allylester; oder

7-[3-(t-Butyloxycarbonyl)amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl- 6,8-difluor-1,4-dihydro-5-hydrazino-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-allylester ist.

13. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Lactam-Verbindung

[5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3-hydroxymethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester;

[5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-[(Allyloxycarbonyl)oxy]ethyl]-3-hydroxymethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäureallylester;

[5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-[(2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl)oxy]ethyl]- 3-hydroxymethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester;

[5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3-hydroxymethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester;

[5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3-hydroxymethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure- t-butylester;

[5R-[4b,5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3-hydroxymethyl-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure-allylester;

[5R-[5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3-(2-hydroxyethylthio)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure-allylester; oder

[5R-[4b,5a,6a]]-6-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3-(2-hydroxyethylthio)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2- carbonsäure-allylester ist -

14. Verfahren nach Anspruch 1, worin die antimikrobielle Verbindung

[5R-[5a,6a]]-3-[[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-6-[(R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-dinatriumsalz;

[5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-6- [(R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- en-2-carbonsäure-dinatriumsalz;

[5R-[5a,6a]]-3-[[[[1-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-(S)-3-pyrrolidinyl]amino]carbonyloxy]methyl]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-dinatriumsalz;

[5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[[1-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4- dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-(S)-3-pyrrolidinyl]amino]carbonyloxy]methyl]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-dinatriumsalz;

[5R-[5a,6a]]-3-[[[[1-(3-Carboxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-7-yl]-(S)-3-pyrrolidinyl]amino]carbonyloxy]methyl]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-dinatriumsalz;

[5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[[1-(3-Carboxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-7-yl]-(S)-3-pyrrolidinyl]amino]carbonyloxy]methyl]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-dinatriumsalz;

[5R-[5a,6a]]-3-[[[4-(5-Amino-3-carboxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolin)-2,6-dimethyl-l-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-dinatriumsalz; oder

[5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[4-(5-Amino-3-carboxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolin)-2,6-dimethyl-1-piperazinyl] carbonyloxy]methyl]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-dinatriumsalz ist.