CZ73194A3 - Process for preparing anti-microbial quinolonyl-lactams - Google Patents
Process for preparing anti-microbial quinolonyl-lactams Download PDFInfo
- Publication number
- CZ73194A3 CZ73194A3 CS94731A CS7319492A CZ73194A3 CZ 73194 A3 CZ73194 A3 CZ 73194A3 CS 94731 A CS94731 A CS 94731A CS 7319492 A CS7319492 A CS 7319492A CZ 73194 A3 CZ73194 A3 CZ 73194A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- bond
- carboxylic acid
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title abstract description 16
- -1 lactam compound Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SOVAZWBKYILMFE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)CC12 SOVAZWBKYILMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DZZWHBIBMUVIIW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-7-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150106774 9 gene Proteins 0.000 claims 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 abstract description 32
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 abstract description 9
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 abstract description 2
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 21
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical class C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;hydrate Chemical compound O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- ZUEKKUYIXILDAF-WKEGUHRASA-N (2s)-2-[(4s)-4-acetamido-3-oxo-1,2-oxazolidin-2-yl]-5-oxooxolane-2-carboxylic acid Chemical class O=C1[C@@H](NC(=O)C)CON1[C@]1(C(O)=O)OC(=O)CC1 ZUEKKUYIXILDAF-WKEGUHRASA-N 0.000 description 1
- AVGHIQUXSVAJBC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical class C1C2CCN1NC2 AVGHIQUXSVAJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical class C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHTZJJRUUTEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[3.1.1]heptane Chemical class C1N2CC1CCN2 GWHTZJJRUUTEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLPCXVWMHNNQGI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[3.2.1]octane Chemical class C1C2CCN1NCC2 YLPCXVWMHNNQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNCC(C)N1 IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004011 3 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HUFFFYJEZFWXPG-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OCC1=C(N2C(CC2C1C)=O)C(=O)O HUFFFYJEZFWXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FGIPTIIDEIFDQO-UHFFFAOYSA-N 6h-quinolin-7-one Chemical group C1=CC=NC2=CC(=O)CC=C21 FGIPTIIDEIFDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- KCNKJCHARANTIP-SNAWJCMRSA-N allyl-{4-[3-(4-bromo-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-but-2-enyl}-methyl-amine Chemical group C=1OC2=CC(OC/C=C/CN(CC=C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(Br)C=C1 KCNKJCHARANTIP-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- IAZFKVPDCLYNQU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-pyrrolidin-1-ylmethanamine Chemical compound CN(C)CN1CCCC1 IAZFKVPDCLYNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- YTXAYGAYACWVGD-UHFFFAOYSA-N palladium;hydrate Chemical compound O.[Pd] YTXAYGAYACWVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002988 phenazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical class NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCUGPQOZNYIMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNC1 OQCUGPQOZNYIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Způsob přípravy antimikrobiálních
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobů výroby antimikrobiálních sloučenin. Sloučeniny vyrobené tímto postupem podle vynálezu obsahují', jako jednotící substituent, chinolonovou skupinu a skupinu, obsahující laktam.
gaaayadaX. stgy- tgafr&iicí
Chemická a lékařská literatury popisuje velké množství sloučenin, o kterých lze prohlásit, že jsou antimikrobiální, tjj. sehopné přerušit1 nebo potlačit růst nebo reprodukci mikroorganismů, jako jsou bakterie. Konkrétně zahrnuli antibakteriálně účinné látky velké množství přirozeně se vyskytujících (antibiotik), syntetických nebo semi-syntetických sloučenin. Tyto mohou být (například) klasifikovány jako. aminoglykosidy, ansamakrolidy, beta-laktamy (včetně penicilinů a cefalosporinů), linkosaminidy, makrolidy, nitrofurany, nukleosidy, oligosacharidy, peptidy a polypeptidy, fenaziny, polyeny, polyethery, chinolony, tetracykliny a sulfonamidy. Tatoké antibakteriálně účinné látky nebo jiné antimikrobiálně účinné látky jsou popsány v Antibiotics, Chemotherapeutics and* Antibacterial Agenta for Disease Control (Bt.Graysoa, vydav., 1982) a E.Gale a spol., The Molecular 3asis of Antibiotics Actioi® 2.vydání (1981). Obě práce jsou zde zahrnuty jako odkazy pro úplnost.
V poslední době byla objevena, nová třída vysoce potehtních antimikrobiálních, širokosŘektrýoh látek, kombinujících beta-laktamové skupiny s chinolonovými skupinami.
Tyto sloučeniny byly označeny jako Quinolonyl Lactam Antimicrobialss (zde dále označována jako OLA). Takové sloučeniny jsou popsány v evropské patentové přihlášce 366189, White a Demuth, publikované 2.května 1990, v evropské patentové přihlášce 366193, Demuth a White, publikované 2. května 1990, v evropské patentové publikaci 366640, Demuth
-2a White, publikované 2.května 1990 a v evropské patentové publikaci 366641, White a Desmuth, publikované 2.května 1990. Jiné takové sloučeniny jsou popsány v australské patentové publikaci 87/75009, Albrecht a spol., publikované 7*ledna 1988; australské patentové publikaci 88/27554, publikované 6'.června 1989, evropské patentové publikaci 335297, Albrecht a spol., publikované 4.října 1989 a v práci Albrechta a spol·, Dual-Action Cephalosporin: Cephalosporin 3'-Qulnolone Carbamatess, 34 J.Medicinal Chemistry 2857 (1991).
Výroba QLA obecně zahrnujme syntézu vhodně chráněných substituentů beta-laktaasových a chinolonových skupin, proces spojení' a vhodné deprotekční stupně· Specifický proces spojení samozřejmě závisí na specifickém; použitém laktamové® a chinolonovém substituento skupin jakož i na typu požadovaného spojeni. Některé takové postupy spojováni byly popsány v literatuře. Nicméně jsou výtěžky· těchto postupů často nízké, zejména při přípravě OLA, majícíofe pěněno vou substituovanou skupinu.
Nyní bylo nalezeno, že urfilté spojovací procesy, využívající fosgem, jsou vhodné pro přípravu OLA, zejména těc&, které mají penem substituent o vou skupinu. Tyto procesy umožňují účinnou syntézu: QLA s vysokými výtěžky·
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje metody výroby sloučehin obecného vzorce /Q - L1/ -L- /L2-S/, kde
-3I) Q je struktura vzoroe X
kde Ά) 1)
A.'
2)
3)
4)
53)
6)
7)
je lf neb© C(B*^), kde
1) B^ je vodík, hydroxy, alkoxy, nitro, kyano, halogen, alkyl nebo B(B8)(B^) a ii) R8 a 3^ jsou, nezávisle, H8a, kde
B8a je vodík, alkyl, alkenyl, karbooyklický krufc nebo heterooyklieký kruk, neb©
B8 a B? spolu tvoří heterooyklieký kruifc, zahrnujíaí dusík, ke kterému jsou připojeny, je B nebo C(R2), kde B2 je vodík, nebo halogen., je B neb© C(R^), kde R^ je vodík, je vodík, alkyl, karbooyklický kruk, heterocyklický kruifc, alkoxy, hydroxy, alkenyl, arylalkyl neb© N(B8)(B9), je vodík, halogen, alkyl, karbooyklický kruh nebo; heterooyklieký kruifc, je hydroxy a je vodík, halogen, nitro nebo B(B8)(R^),
-43:) R18 je R1T, -Y1 nebo -CH(Y2) (r1 7),
4) R^9 je R^ 7, ary laiky·!., heteroarylalkyl,
-C(R22) (R23)C00ff, -C(=O)O-R1 7 nebo -C(=O)®H-R17, kde R22 a R23' jsou nezávisle na sobě', R^ 7 nebo spolui uzavírají karbocyklický krufc nebo heterocyklický kruh, obsahující atom uhlíku, ke kterému jsou; R22 a R23 navázány,
5) R20 je R19, halogen, -Y1, neb© -CH(Y2)(R17)r
6) Y1 je -C(=Q)0R21, -C(=O)R21ř -®(R24)R21, -s(0) R29 neb© -OR29 a X2 j;e X^ neb© —OH, -SH neb©
-SOjK,.
a) p je celé čísl© od 0 ďo 2,
b) R24 je vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický krufe, heterocyklický kruh, -C(=O)R2^, neb© když R18 je -Cff(ff(R24)R21 )(R17), R24 může obsahovat skupinu navázanou k R za vzniku hetesro cyklického kruhu ac) R25 jie R17, Nff(Rí7), ®(R17)(R26ř)r 0(R26) nebo
S:(R26), kd; R2g je alkyl, alkenyl, karbocyklický krtxhi, heterocyklický krtafc nebo když R25 je H(R1 7) (R2^), R26 může být skupina navázaná k R ' za vzniku heterooyklickéh© kruhu a
7) R21 je H29 neb© voďík, kdet R29 je alkyl, alkenyl, arylalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroarylalkyi, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, nebo, když X jés H(R24)R21 a R21 je R29, mohou R2^ a R24 spolu tvořit heterocyklický kriafc, zahrnující' atom dusíku, ke kterému je R24 navázán,
3) R11 je vodík,, halogen, alkoxy nebo R27C(=0)NH-, kde R27 je vodík, nebo alkyl,
4eu 3) s podmínkou, 717 ) že když A je C(R'), R' a R’ mohou spolu uzavírat he terocyklický krub, obsahující H* a a\
2) když A2 je C(R2), R2 a R^ mohou spolui uzavírat -O-(CHó) -O- , kde n je celé číslo od? 1 do 4,
3) když A je C(R2), R* a ír mohou spolu; uzavírat heterocyklický kruh, obsahující' atomy uhlíku, ke kterým jsou R^ a R^ navázány a atom uhlíku vzorce I, ke kterému jsou uvedená uhlíkové atomy připojeny &
4) když A^ je C(R^), R1 a R^ mohou spolu tvořit heterocyklický krub, obsahující' N* a sousední uhlík, ke kterému je R^ navázán,
7
0)s podmínkou, že jeden z R , R nebce R* musí být nula,
IX) 3 je struktura vzorce II
kde
A) R1® je vodík, halogen, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, karbooyklioký krub, heterocyklický kruh, R8a-Q-, S8aCB=K-r (R8) (R9)K-, a17-C(=CHR20)-C(sQ)RB-,
R1 7-C(=N0-R19)-C-(=04NB- nebo
C(=O)NH*·, kde·
1) m je celé čísl® od O do 9,
2) R17 je vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh neb® heterocyklický krub,
-5G) vazba a* je jednoduchá vazba nebo není přítomna a vazba *b* je jednoduchá vazba, dvojná vazba nebo není přítomna,s tím, že vazba a a vazba b nejeou obě nepřítomné
D) R ge -C(K8a)- nebo; -CHk-R28-, kde R28 je -C(R a),
-0- nebo -N- a R2® je přímo navázán k K* ve vzorci
II za vznik© 5ti členného kruhu: s tou podmínkou 1 2 že je-li vazba a nepřítomna, potom je R 1 ) -C-(R8a)(X1 )- kde
i) X1 je -R21 ,30
-OR30, -S(0)rR- , kde r je celé číslo od 0 do 2,
-00*0 )R30 nebo N(S3°)R31 a ii.) R30 a R3^ jsou nezávisle na sobě alkyl, alkenyl, karbocyklioký kruh: nebo heterocyklický kruřr, nebo R30 a R31 spolu tvoří heterocyklický kruh, obsahující atom dusíku:, ke kterému jsouL R30 a R31 navázány, neb©
2) -CB^-R32-, kde R32 je -C(R8a)(R21), -O- nebo
-N.R®a a R32 je přímo navázán k R* ve vzorci II za vzniku 5-ti člennéh© kruh©,
B) 1) jestliže b' je jednoduchá vazba, je R13 -CHdř33)-, neb© -e(0)NHS02-, jestliže vazba a* není přítomna, neb© -G^ÍR33)— jeeMiže R^4 obsahuje R38 skupinu, jie-li vodík neb© COOBT a (ř je přípojem k R36 za vznik©
3-člennéh© kruhu,
2) jestliže Mb* jě dvojná vazba, jje R13 -C<R33)=, nebo
3) není-Ii. vazba *b* přítomna, R13 je vodík, -SO-JI, -PO(OR34)OR, -C(O)KBSO2řT(R34) (R35), -OSO^H, -CH(R35)COOE neb© -0CH(R34)C00H, kde H34 je vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklioký krok nebo heterocyklický kruh a R3^ je vodík, alkyl, alkenyl, nebo -NHR8a, nebo je-li R13 -G(O)WHS<Uí(R34)(R35, R34 a R35 mohou spolu tvořit
-6heterocyklický krufc, obsahující dusík, ke kterému* jsou R34 a B?5 navázány a
F) 1) jestliže vazba *a* neb© b* nejsou přítomny, potom R14 není přítornám,
2) jestliže vazba a* a *b* jsou jednoduché vazby, R14 je>
-r-G**»G(RSa)-B3^-, něho -V-G**nebQ5
3) jestliže “a” je jednoduchá vazba a vazba Mb* je dvojná vazbo, B14 je-C(B8a)(B38)-»-0,'-B37-, -/-Oía^KB38)-:·'-»17- nebo -W-C'-H37-, kde
a) W je O, S(0)g, kde s je oelé čísl© od? 0 do 2 neb© C(H3S)* kde Β3θ jé vodEík, alkyl nebo alkoxy,
b) ť je O neb© C(R38),
o) B3^ je vodík, alkyl, alkenyl, -COOff, nebo, je-li R13 _C*(r33) * mlže? r36 být připojen fc (f za vzniku 3-člennéh© karbocyklického kruh©,
d) R3'? není pří torné©, znamenÉ alkyl* alkenyl, karbocyklioký kruh neb© heterocyklický kruh a
e) G** je přímo navázán k B^3, za vzniku 5- neb® 6-členného kruhu a
IH) (A) (3) (c)
I» jfe -G(=0)- a je připojen k L3 a L4
I? je I»3' neb© R1^L3, kde
1) ΐΛ je dusík,
2) je alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heterocyklieký kruh, karbooyklický kruh nebo B* spolu s l? je heteroalkyl neb© heterocyklický kruh a 3;) L1 je navázán k© Q v místě připojení' R1, R& neb©
B^ kde kterýkoliv není přítomen,
1? je L4, nasb® -X^-R^-L4, kde
1) L4 je kyslík,
2) je kyslík neb© S(0)„, kde w je fl, 1 neb© 2,
3) X3· je dusík, K(B40), F(b41)(B42) nebo B4í-K('H41 ) a je připojen, k R14 jednoduchou nebo dvojnou vazbou nebo, je-li B14 nepřítomen, je X3 připojen k 3 jednoduchou nebo dvojnou vazbou, kde
-7a) K40 je H8a, -OR8® neba -C(=O)R8a,
b) R41 a R4^ jsou, nezávisle, vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklické kruhy, nebo je-li B&
R1 ^X, potom: R41 a R4^ spolu a Q* mohou tvořit heterocyklický kruh jako R1^,
o) B43' je IT(B41), kyslík nebo síra,
4) t je Q nebo 1,
5) B39 je alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh; nebo heterocyklický kruh a čď) a) je-li vazba *a* . a..v *b* nepřítomna, potom L je na12 11 vázán přímo k B nebo Β , nebo b) je-li vazba aM nebo vazba b* přítomna, potom je L navázáni k R14, a jejich farmaceuticky přijatelných solí st jejich biohydrolyzovatelných esterJt a jejich hydrátů, zahrnující stupně?
) reakce laktamové sloučeniny vzorce 3-L4-2 e fosgenear za vznikla meziproduktové sloučeniny vzorce 3-3L4-C (=0)-01 st
2) kopulací uvedené meziproduktové sloučeniny $ chinolonovou sloučeninou vzorce Q-lA-R44, kde R44 je voďík, Si(R4^)^ něho Sn^R4^)^ a R4^ je nižSí alkyl.
Výhodně proces navíc obsahuje stupně před reakčním! a kopulačními stupni, při kterých se připraví estery laktamových a chinolonových sloučeninu Také výhodně zahrnuje kopulační stupen přídavek roztoka, obsahujícího chinolonovou sloučeninu^ k roztoku, obsahujícíma meziproduktovou sloučeninu- Stupně přípravy se také výhodně provádějí při teplotě v rozmezí od asi -80 ďo asi 0 ®G. Výhodné antimikrobiální sloučeniny vyrobené těmito postupy jsou ty, kde B^4 je -r-C**-R3^-r výhodněji kde W je S(O)s·
-8Předložený vynález poskytuje metody pro přípravu určitých QLA. Týto sloučeniny jsou vhodné pro léčení infekčních: chorob u lidských nebo jiných živočišných subjektů·. Sloučeniny vyrobené podle tohoto vynálezu musí tedy být farmaceuticky přijatelné'·. Jak je zde použito, taková farmaceuticky přijatelná složka je taková, která je vhodná pro použitf u lidí a/nebo zvířat aniž by působila nežádoucí vedlejší účinky (jako je toxicita, drážděni nebo alergická odezva) u přfjemoe s přijatelným poměrem výhoda/riziko·
QLA
SELoučeniny (QLA) vyrobené metodami podle vynálezu tvoří jakákoliv z mnoha laktamových skupin připojená, spojující skupinou, k chinolonové skupině v poloze 1-, 5- nebo 7- chinolonuu Έ-y to sloučeniny zahrnují ty, které mají vzore® /Q - Lj/-L-/L2 - E/ kde
I) q je struktura veoroe I (I)
-9kde (A) (1) A1 i) ii) (2) A2 (3) A3 (4) R1 ($) R3 je řt ne ba C(R?), kde
R^ je vodík, hydroxy, alkoxy, nitro, kyano, halogene, alkyl nebo NCR^Hr^) (výhodně vodík nebo halogen) a
R® a jsou, nezávisle, B®a kde R®a je vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh. nebo heteroΘ 9 cyklický kruh, nebo R a R spolu tvoří heterocyklický krufit, obsahující dusík, ke kterému jsou navázány, p p je íf nebo (výhodně) C(R ), kde R je vodík nebo: halogen, je HF nebo (výhodně) C(R^), kde R^ je vodík, je vodík, alkyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, alkoxy, hydroxy, alkenyl, arylalkyl nebo ÍT(R®)(R^) (výhodně alkyl nebo karbocyklický kruh), je vodík, halogen, alkyl, karbocyklický krufe nebo heterocyklický krufe (výhodně heterocyklický kruh), (6) R^ je hydroxy a (7) R^ je vodík, halogen, nitro nebo R(R®)(R^)
3) s podmínkou, že (1 ) když A^ je' G(R^) mohou R^ a R? spolu tvořit heterocyklický kruh, zahrnující K* a A1, (2?) když A2 je C(R2), mohou R2 a R3 spolu tvořit -O-(CH„) -0 kde n je celé čísl© od 1 do 4, (3) když A3 je C(R3), R^ a R^ mohou spolu tvořit heterocyklický kruh, obsahující uhlíkové atomy, ke kterým
5
3sou: R a Rz navázány a atom uhlíku vzorce I, ke kterému jsou uvedené uhlíkové atomy navázány e (4) když A3 je C(R^), mohou R1 a R^ spolu tvořit heterocyklický kruh, obsahující H* a sousední uhlík, ke kterému je R'’ připojen,
-101 ój 7 (O a s výjimkou, že jedem z R1,. Rtt nebo R‘ nesmí být přft omemt
II) B je struktura vzoroe II
(II) kde (A) R10 je vodík, halogen, heteroalkyl, karbocyklický kruft, heterocyklický kriafc, Ηθ®-0-, R aCH=N-, (R8)(R^)K-, R17-C.(=GSR28)-C(=0)řfB- neb® (výhodně) alkyl, alkenyl, R1 7-C-(=NO-R19)-C-(=0)NB-, nebo R18-(G^)e -C(=Q)NH^ř kde
1) m je celá ěíslo od 0 do 9 (výhodně oď 0 do 3),
2) r! 7 je vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický krulfc neb© heterocyklický kruh (výhodně alkyl,, karbocyklický kruh nebo heterocyklický krufc),
J) R18 je R17, -Y1 neb©-CH(Y?) (R17),
4·) R19 je R17, arylalkyl, heteroarylalkyi,
-G(R22')(R23)GO0H,. -C(=0)-0-R17 neb© -GÍ^OM-R1 7 kde R22 a R25 jscu, nezávisle, R^7 neb® spolu tvoří karbocyklický kruh nebe heterocyklický kruft, obsahující atom uhlíku, ke kterému jsou?
R22 a R2^ navázány (výhodně R^7 nebo -C(R22) (R2^)C00K)
5) R20 je R19, halogene, -I1 neb® -CH(Y2) (R17), výhodně R19 nebo halogem),
6) Y1 je
7) R21 j
B)Rn je
G) vazba
D) R1 2 j
-C(=0)0R21, -C(=O)R21, -BF(R24)R21r -S(O)pR29, neb© -OR29 a Y2 je neb© -OH, -SH neb© -SO^H,
a) p je celé čísl© od 0 do 2 (výhodně 0),
b) a24 je voďík, alkyl, alkenylheteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, -SO^B, -C(=0)R2^,. neb© když
R18 je -CB(R(R24)R 21)(R17), R24 může 21 obsahovat skupin© navázanou k R za vzniku heterocyklického kruhu· a
c) R26 je R17, NB(R17), BÍR17)(R26), 0(R26) neb©
SÍR26) (výhodně R1 7, NH(R17),. NÍR1 7) (R26)),
Oív kde R je alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, nebo (výhodně) když je R25 B(R17)(R26), může R26 být skupina navázaná k R ' za vzniku heterocykliokého kruhu a > R29 neb© vodík, když je R29 alkyl, alkenyl, arylalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroarylalkyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruha, nebo, když je Y N(R24)R21 a R21 je R29, S21 a R24 mohou spolu tvořit heterocyklický kruh, obsahující atom dusíku, ke kterému je R24 navázán (výhodně vodík, alkyl, karbocyklický kruB nebo heterocyklický kruh), vodík, halogen, alkoxy, neb© R27G(=0)NB- (výhodné vodík neb© alkoxy), když R27 je vodík nebo alkyl (výhodně vodík), *a* je jednoduchá vazba nebo není přítomna a vazba b* je jednoduchá vazba, dvojná vazba nebo není přítomna, s podmínkou, že vazba *a* a vazba *b* nejsou obě nepřítomny, . -C(R8a)- neb© -CHg-R28-,(výhodně -C(R8a)-)r když R28 je -C(R8a), -0- neb© -Ji- a R28 je přím© navázán k R* ve vzorci II za vzniku 5-ti členného kruhu s podmínkou, že je-li vazba **aM nepřítomna, pak jé R12
121) (výhodně) -Q(R8a)(X1)-, kde
1) X1 je? -R21, -OR30, -S(O)rR30, když je r celé čísl© od O do 2 (výhodně 0), -OC=O)R30, nebo NtR30)R31 &
ii) R^° a R31 jsouc, nezávisle, alkyl, alkenyl, karbooyklický kruh nebo heterocyklický kruh, nebo R30 a R3^ spolu tvoří heterocyklický kruh, obsahující atom dusíku, ke kterému jsou R30 a R31 navázány, nebo
2) -CHTR32, kde R32 je -C(R8ař(R21), -0-, nebo -NR8a a R32 je přím© navázán k Ν’ ve vzorci II za vzniku- 5-ti členného kruhu,
B) 1) je-li vazba *b* jednoduchá vazba, je R^3 (výhodně)
-CIF(R33')- nebo -C(O)NHSO2-, je-li vazba a” nepřítomna, nebo -C^(R33) jestliže R14 obsahuje R3^ skupin©} kde R33 je vodík nebo (výhodně)
COOFT a C* jee připojen k R3® za vzniku 3-členného kruhu,
2) je-li vazba Mb* dvojná vazba, je R13 -C(R33)— neb©
3.) je-li vazba b” nepřítomna, je R13 vodík,. -SO^B,
-P0(0R34)0H, -G(O)NHSO2N-(R34) (H35), -OSO^B, -CH(R35)GOOH nebo -0Cff(R34)G00ff (výhodně -SO^H nebo -C(O)NHSO2N(R34)(R35), kde R34 je vodík, alkyl, alkenyl, karbooyklický kruh; nebo heterocyklický kruh a R3-? je vodík, alkyl, alkenyl, nebo -NHR8a, neb© (výhodně) je-li R13 -CÍOÍRHSOgMR34) (R35), mohou R34 a R3^ spol© tvořit heterocyklický krulfc, obsahující dusík, ke kterému jsou R34 a R3^ připojeny a
F) 1) je-li vazba *a* nebo vazba *b* nepřítomna, potom j;e?
R^4 nepřítomen,
2) jsou-li vazba a b* jednoduché vazby, je R14 -W-CM‘*=C(R8a)-R3^-, neb®í-W-C**(R3^)-R3'7-, neb©
3) (výhodně) je-li vazba a* jednoduchá vazba a vazba MbM j> dvojná vazba, jie R14 -G(R8a) (R^8)-W-Cm -R3^neb© (výhodhě) -mr'-C(R8a) (R3S)-C*'-R37-, neb© -W-C*'-R kde
-13a) W je O, S(O)g, kde s je celé číslo od 0 do 2 (výhodně O), nebo C(R38), kde R38 je vodík, alkyl nebo alkoxy,
b) r* je O, nebo C(R38),
c) R38 je vodík, alkyl,, alkenyl, -COOIf, nebo, je-li R1 3 -C*(R33), může R36 být připojen k C* za vzniku 3-člennéh© karbocyklického kruhu,
d) R3? není přítomen, nebo znamená alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh, nebo heterocyklický kruh a
e) C** je přímo navázán k R13 za vzniku 5- neb©
6-ti členného kruhu; a
XII) (A) L je —C(—0)— a je navázán k L3 a L4 (3) I? je L·3 neb® R1^L3, kde 1 ) L·3 je dusík,
2) R15 je alkyl, alkenyl, heteroalkyl, hetero1 ÍC >
cyklický kruh nebo R spolu s La je heteroalkyl nebo heterocyklický kruh,
3) L1 jé navázán ke Q v místě připojení R1, R8 nebo R’, z nichž kterýkoliv není přítomen, (C) L2 je L4, -X2t-R39-L4 neb® -X3t-R39-L4, kde
1) L4 je kyslík,
2) X2 je kyslík neb® 3(0) , kde v jé? 0, 1 nebo 2,
3) X3 je dusík, N(R40), IT(R41)(R42) nebo R43-N(R41) a jé připojén k R14 jednoduchou nebo dvojnou vazbou, nebo, je-li R14 nepřítomen, j;e X3, připojen k 3 jednoduchou nebo dvojnou vazbou; (výhodně je X·3 dusík, HT(R40) neb® N*(R41)(R42)), kde
a) R40 je R8a, -0R8a neb© -0(=0ÍR8a (výhodněR8a),
b) R41 a R42 jsou, nezávisle, vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklické kruhy, heterocyklické kruhy, nebo, je-li. R8 R1^X, potom R41 a R42 spolu s Q* mohou; tvořit heterocyklický kruh jak© R^8,
-14c) R^ je N(R^1), kyslík nebo- síra,
4) t je 0 neb© 1,
5) r39 je alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbooyklický kruir nebo beterocyklický krařt,
6c) a) je-li vazba a* nebo vazba *b nepřítomna, potom je L2 navázán přím© k R12 neb© R1\ nebo
b) je-li vazba a a vazba b přítomna, ? 1 A potom L je navázán k R , a jejích farmaceuticky přijatelná soli a biohydrolyzovatelné estery? a jejich hydráty’. Preferované antimikrobiální sloučeniny vyrobená způsobem podle vynálezu zahrnují ty, kde R^ není přítomen a obsahují vazbu k I? a ty, kde R^ není přítomen a obsahují vazbu, k L1.
Definice a použití výrazů:
Následuje seznam de£Lni© zde používaných termínů:
Heteroatom” je atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomú mohou obsahovat různé heteroatomy·
Alkyl” je nesubstituovaný nebo substituovaný? nasycený uhlovodíkový radikál, mající od 1 do 8 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné alkylové skupiny zahrnují (například) methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl·
Heteroalkyl” je nesubstituovaný nebo substituovaný’ nasycený radikál s řetězcem, majícím 3 až 8 členů, obsahující uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy.
Alkenyl” je nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový'· řetězec, mající 2 až 8 atomů uhlíku, výhodně 2
-15až 4 atomy uhlíku a mající alespoň: jednu olefinickou dvojnou vazbu.
Karbocyklický kruh jě nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený neb® aromatický, uhlovodíkový kruhový radikál* Karbocyklické kruhy jsou monocyklické ne bo jsou fúzované, můstkové nebo spiropolycyklické kruhovésystémy* Monocyklické kruhy obsahují od 3 do 9 atomů, výhodně 1 až 6 atomů* Polycyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, výhodně 7 až 13 atomů*
Cykloalkyl** je nasycený karbocyklický kruhový radikál. Výhodné cykloalkylové skupiny zahrnují (například) cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl.
Heterocyklický kruh je nensubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický kruhový radikál, obsahující uhlíkové atomy a jeden nebo více heteroatomů v kruhu* Heterocyklické kruhy jsou monocyklické nebo jsou fúzované, můstkové nebo spiropolycyklické kruhové systémy. Monocyklické kruhy obsahují 3 až 9 atomů, výhodně 3 až 6 atomů* Polycyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, výhodně 7 až 13 atomů*
Aryl* je aromatický^ karbocyklický kruhový radikál. Preferované arylové skupiny zahrnují (například) fenyi, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl.
Heteroaryl je aromatický heterocyklický kruhový radikál* Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují (například) thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazolyl, chinolinyl, pyrimidinyl a tetrazolyl.
Alkoxy j:e kyslíkový radikál, mající substituent s> uhlovodíkovým řětezce, kde uhlovodíkový řetězec je alkyl n
-16— nebo alkenyl (tj. -O-alkyl nebo -O-alkenyl). Preferované alkoxyskupiny zahrnuji' (například) methoxy, ethoxv, propoxjr a allyloxy.
Alky lamino je aminový radikál, mající jeden nebo dva alkylové substituenty (tj. -N-alkyl).
Arylalkyl* jie alkylový radikál substituovaný arylovou skupinou. Preferované arylalkylskupiny zahrnují benzyl a fenylethyl.
Arylamino* je aminový radikál substituovaný arylovou skupinou (tj. -NH-aryl).
Acyl* nebo karbonyl* je radikál vytvořený odstraněním hydr oxy lui z karboxylová kyseliny (tj. B-C(O)-). Preferované alkylacylskupiny zahrnují (například) aoetyl, formyl a propionyl.
Aoyloxy je kyslíkový radikál, mající acylový substltuemt (tj. -O-acyl), napři klaď-O-C(5áO)-alkyl.
Acylamino( je aminový radikál, mající acylový substituemtt (tj. -N-acyl), například! -NH-C(=O)-alkyl.
Halo, halogen nebo halogeniď* je radikál atomu chlo ru, bromu, fluoru nebo jodu. Preferovanými halogenidy jsou chlor a fluor.
Nižší* uhlovodíková skupina jak je zde uvedena (např*. nižší* alkyl) je? uhlovodíkový řetězec, obsahující ad3 1 do 6, výhodně oď 1 do 4 atomů uhlíku.
Farmaceuticky přijatelná sůl je kationiokď sůl vytvořená s jakoukoliv acidiokou (např. karboxylovou) skupinou, nebo aniontové sůl vytvořená s? jakoukoliv bázickou (např.
-17amino) skupinou. Mnoho takových solí je v oboru známo, jak uvádí v PCT patentové publikaci 87/05297 Johnston a spol., publ. 11.září 1987 (zde zahrnuta pro úplnost).. Preferované kationtové soli zahrnují soli alkalických kovů (jako je sodík nebo draslík) a soli kovů alkalických zemin (jako je hořčík a vápník). Preferované aniontové soli zahrnují halogenidy (jako jsou chloridové soli).
**3iohydrolyzovatelný ester” je ester QLA, který v poďstatě neinterfaruje- s antimikrobiální aktivitou sloučenin, nebo který snadněji metabolizuj© lidský nebo nižší živočišný subjekt za poskytnutí antimikrobiáoně aktivního chinolonyl-laktamu. Takové estery zahrnují ty, které neinterferují s biologickou aktivito® chinolonových arctimikrobiálních látek nebo beta-laktamových antimikrobiálních látek (např. cefemy). Mnoho takových esterů je známo v oboru1, jak je popsáno v PCT patentové publikaci 87/05297, Johnston a spol., publikované 11.září 1987, (inkorporována jako odkaz). Takové estery zahrnují nižší alkylestery, nižší acyloxy-alkylestery (jako je acetoxamethyl, acetoxyethyl, aminokarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl a pivaloyloxyethylestery), laktonylestery (jako je ftalidyl a thioftalidylester), nižší alkoxyacyloxyalkylester (jak© je methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxyethyl, a isopropoxykarbonyloxyethylester), alkoxyalkylestery, cholinestery a alkylacylaminoalkylestery (jako je acetamidomethylester).
^ak je definováno výše a zde užíváno, mohou skupiny substituentú být samy o sobě substituovány. Takovou substituci může tvořit jeden nebo více substituentú. Tyto substituenty zahrnují (například) ty, které jsou’ uvedeny v seznamu C.Hansche a A.Leo-a, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), který je zde citován jako odkaz, pro úplnost. Preferované substituenty zahrnují (například) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino
-18aminoalkyi (např· aminomethyl, atd.), kyano, halo, karboxy, alkoxyacetyl (např. karboeýhoxy atď·), thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl atď.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace·
Také, jak je použito v definici struktury sloučenin podle vynálezu, mohou být jednotlivé radikály definovány pro použiti jak© substituent v násobných lokaoíoh· Například je substituent R8 definován jako potenciální substi»7?
tuent R*', ale je také inkarporován do definice jiných substitueortů (jako je R1 R8 a S10. Jak je zde použito je takový radikál nezávisle vybrán vždy, když je použit (např.
g
R nesmí být alkyl va váeck případech v definici dané sloučeniny podle vynálezu).
Laktaee-nbsahujíoí skupina.:
Skupiny Rí2, R^ a R^, spolu s vazbami, “a* a **b* vzoar ce 1, tvoří jakoukoliv z různých laktam-obsahujících skupin·..; známých v oboru, jak© mající antimikrobiálni aktivitu. Takové skupiny, kde bu3 vazba a* nebo vazba *b* nejsou (ij.neexistují) jsou monooyklická, jestliže obě vazby existují, jsou struktury bicyklické· Výhodně je vazba *a jednoduchá vazba a vazba b* je dvojná vaxba.
Výhodná laktamové skupiny zahrnují oxacefemy a karbacefemy vzorce
COOH
-19kde, jak je uvedeno u vzorce II, je vazba *a jednoduchá vazba, vazba b* je dvojná vaz.ba, R12 je -C(RSa)-, kde R8a je vodík, S13' je -CHÍR33), kde R33 je COOff a R14 je -ir*-C(R8a)(R38>)-C*'-R37, kde S8a a R38 jsou vodík, R37 je methylen a W* je O (pro oxacefemsv) nebo G(R3®) (pro karbacefemy).
Jiné preferované laktamové skupiny zahrnují isocefemy a iso-oxacefemy vzorce
kde, jak je definováno u vzorce II, je vazba a jednoduchá vazba, vazba b je dvojná vazba, R12 je -C(R8a), kde R8a je vodík, R13 je -C(R33)=. kde R33 je COOff a R14 je -C(R8a)(R30)-W-C**-R37, kde RÓa a R38 jsou každý vodík, R37 je methylem a I jé S (pr© isocefemy) neb© O )pro iso-oxacefemy).
Jiné preferované laktam-obsahující skupiny zahrnují penemy, karbapenemy a claveay, vzorce
COOH
-20kde, jak je definováno u vzorce II, je vazba V jednoduchá vazba, vazba ”b* je dvojná vazba, S12 je -C(RSa), kde R8a je vodík, R13 je -C(R33)=, kde R33 je COOH a R14 je -W-C**-R3^, kde R3^ je mathylem a W je S (pro penemy), C(R38) (pro karbapenemy) neb© O (pro olavemy). Taková laktamové skupiny jsou popsány v následujících, článcích, která jsou zde váeohny uvedeny jako reference: R-Wise, In Vitro and Pharmaookinetic Properti.es of the Carbapenems, 30 Antimicrobial. Agemts anď Chemotherapy 343 (1986), a S.McCombie a spol·, Synthesls and In Vitro Aotivity of the Penem Antibiotios**·, 8 Medicína! Research Reviews 393 (1988).
Jiné preferované laktam-obsahujícf skupiny podle vynálezu zahrnují peniciliny vzorce
kde, jak je uvedeno u vzorce II, jé vazba ”a jednoduchá vazba, vazba ”b* je jednoduchá vazba, R12 je -C(R8®)-, kde B8® je vodík, R13 je -CHÍR33)- gde R33 j® COOH a R14 je -V^c*' kde R3® je methyl, R3? je methylem a V je
S.
21Jiné výhodné laktam-obsahujícf skupiny zahrnují monocyklické beta-laktamy vzorce
kde, jak je uvedeno u vzorce II, vazba a”' je jednoduchá vazba, vazba *b* není přítomna, R1^ je -C(R8a)-, kde R8a je vodík, R^ není přítomen a R1^ je -SO^H (prct monobactans), -PO(Or34)QI£ (píro monof osf am), -C(0)NHS02IT(R^) (R^^) pro monokarbant), -OSO^H (pro monosulfaktam), -CH(R^)COOH (pro nooardiciny) nebo -OCR(ZR^^>COOR. Takové' laktamové skupiny jsou popsány v práci, jejímž autorem je C.Cimarusti a spol., Monocyclíe 8-laktam Anttibioticss**, 4 Medicinal Researcfc Rewiewe 1 (1984), která je zde uvedena pro úplnost jako odkaz*
Jiné· preferované laktamové skupiny zahrnují monocyklické beta-laktamy vzorce
R1'
XrI3/ kde, jak je uvedeno u vzorce II, vazba a nebí přítomna, vazba b je jednoduchá vazba, R1^ je -C(R8a) (R^^)y, kde oba RSa a R29 jsou vodík a R14: není přítomen.
22—
Jiné výhodné laktamové skupiny zahrnuji clavamy vzorce
*a* je jednoduchá 12 je -C(R8a)->
R33 je COOH a R14 B37 je methylen, kde, jak je uvedeno u vzorce II, vazba vazba, vazba *b“ je jednoduchá vazba, R kde K8a je vodík, R13 je -CffíR33)-, kde je (R8®)-!*37-, kde R8a je vodík a r je 0.
Jiná preferovaná laktamové skupiny zahrnují 2,3-methylenopenemy a -karbapenemy vzorce
V jednoduché
-G(R8a)—, kde, jak je uvedeno u vzorce II, je vazba vazba, vazba b** je jednoduchá vazba, R^2 je , , kde Br® je vodík, R13 je’ -C?(B33)* kde R33 je COOH a R14 je lF-C'**(R3g)-R.3^, kde R37 není přítomen, R36 je připojen k C* za vzniku 3-členného karbocykliokého kruhu a W je CÍR38) nebo síra*
Laktamové skupiny podle tohoto vynálezu také zahrnují lactivicinavé analogy vzorce:
-23.-
kde, jak je uvedeno u vzorce II, vazba a není přítomna, vazba **b* je jednoduchá vazba, R12 je -GBL-R32r kde R32 je O, R^ 3' je -GRdt33)-, kde R33 je COOH a není přítomen·.
#Lné laktamové skupiny zahrnují pyrazol iďinony vzorce
kde, jak je uveden© u vzorce II, vazba a je jednoduchá vazba, vazba b* je dvojná vazba, a12 je-CH2«a2®-r kde R28 je -B-, R13' je -C(R3^)-, kde R33 je COOH a R 1< je V-C**-R3'7-r kde R37 je methylen a W je CÍR38)·.
Jiné laktamové skupiny zahrnují gama-laktamy vzorce:
-24kde, jak je uvedeno u vzorce II, je vazba a jednoduchá vazba, vazba b není přítomna, R12 je -CH2-R2®-, kde R20 je -C(RSa) a R8a je vodík, R13 je -SO^ff, -PO(OR34)OR, -G(O)NHSO2N(R34) (Η35), -OSO3H, -CR(R35)COOH neb© -OCIF(R34)COOH a R14 není přítomen.
Výhodné, laktam obsahující skupiny zahrnují isocefemy, iso-oxacefemy, oxacefemy, karbacefemy, peniciliny, penemy, karbapenemy a monocyklické beta-laktamy. Preferovanější jsou penemy, karbapenemy a monocyklické beta-laktamy.
Zvláště preferovanými laktam-obsahujícími skupinami pro sloučeniny vyráběné podle tohoto vynálezu jsou penemy.
R1® ve vzorci I je jakýkoliv radikál,který může být substituován v aktivní stereoisomerní poloze uhlíku sousedícího s laktam-karbonylem antimikrobiálně účinného laktamu. (Jakoje zde použito, výraz (antimikrobiálně účinný laktam** označuje laktam-obsahující sloučeninu, bez skupiny chinolonylového substituentia, která má antimikrobiélní aktivitu). Touto “aktivní polohou je beta (tj. 7-beta) pro oxacefemy a karbacefemy (například). Aktivní poloha je alfa pro penemy, karbapenemy, dáveny a clavamy.
Vhodtné R1® skupiny budou odborníkům v oboru zřejmé. Mno ho takových R10 skupin je známo v oboru, jak je popsáno v následujících dokumentech ( všechny jsou zde uvedeny jak© reference): Cephalosporins and? Pěnicillins: Chemistry and? Biology (E.Plynn, vyd., 1972), Chemistry and Biology o# b-Lactam Antibiotics (R.Morin a spol., vyd., 1987), The Cephalosporins Antibiotics: Seminar-in-Print34 Drogs (Supp.2) 1 (J.Williama.,. vyď, New Beta-Lactam Antibiotics:
A Review from Chemistry of Clinical Effioacy of the New Cephalosporins (H.Neu, vyd. 1982), M.Sassiver a spol., v© Structure? Activity Relationahips arnong the SRmi-synthetic
-25Antibiotica (D.Perlman, vyd., 1977), V. Duirokheimer' a spol., Recenlt Developments in the Fielď of Beta-Lactam Antibiotics*, 24 Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 180 (1985), G.Rolinson, 3eta-Lactam: Antibiotica, 17 J.Antimicrobial Chemitherapy 5 (1986), evropská patentová publikace 187456, Jun#, publikovaná 16.července 1986 a PCT patentová' publikace 87/05297, Johnston a spol.,. publikované 11,září 1987.
Pro penemy, karbapenemy, clavemy a clavamy, je Η1θ výhodně nižší alkyl nebo hydroxy-substituovaný nižší alkyl. Zvláště výhodné R1® skupiny zahrnují vodík, hydroxymethyl, ethyl,. /1 (R)-hydroxyethyl/, /1 (R)-/(hydroxysulfonyl)oxyethyl//, a /14methyl-1-hydroxyethyl/.
Mimo penemiS, karbapenemů, clavemů a clavamů jsou; preferovanými R1® skupinami, amidy jako jé: acetylamino, výhodně substituovaný arylem, heteroarylem;, aryloxy, hetea?oarylthio; a nižší alkylthio-substituenty; arylglycylamino, výhodně N-substituovaný heteroarylkarbonylemi a cykloheteroalkylkarbonylsubstituemty, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamine a nižší alkoxyiminoacetylamino, výhodně substituovaný aryl a heteroarylsubstituemty. Zvláště preferované R^O skupiny zahrnují amidy obecného vzorce R18-(Cff2)m-<*(=O)NHa R18 je R1Příklady takových preferovaných R1® skupin zahrnují':
/(2-amino-5-halogen-4-thiazolyl)acetyl/amina, /(4-aminop,yrid$n-2-yl )acetyl/amino, //(3,5-dichlor-4-oxo-1 (4H')-pyridinyl)acetyl/amino/, ///2-(aminomethyl)fenyl/acetyl/amino/, /(1H-tetrazol-1-ylácetyl)amino/, /(kyanoacetyl)amino/, /(2-thienylacetyl)amino/, //(2-aTino-4-thiazoyl)acetyl/amino; a;
3-/-2-amino/-2-oxoethyl-sydnon.
-26Jestliže je R10 R18-(0¾)^-0(0=0)0- a R18 je -Y1 r preferované R10 skupiny zahrnují následující: /sulfamoylfenylacetyl/amino, //(4-pyridinylthio)acety1/amino/, ///(kyanome thyl)thio/acetyl/amino/9 (S)-///(2-amino-2-karboxyethyl)thio/acetyl/amino/, ///(trifluormethyl)thio/acetyl/amino/ a (E)-///(2-aminokarbonyI-2-fluorOethenyl)thio/acetyl/amino/·
Jestliže R10 je R18-(CH9) -C(=O)NR- a R18 je -0ff(Y2) (R1 7), 10 i» zahrnují výhodné R skupiny následující:
/karboxyfenylacety1/amino , /(fenoxykarbonyl)fenylaoety1/amino, /4-methyl-2,3-dÍoxo-1-piperazinkar bonyl-D-fenylglycyl/amino, ///3-(2-furylmethylenamino)-2-oxo-1-imidazolidinyl/«karbonyl/amino/fenyl/acetyl/amino t (R) -/ (ami nof eny lac e ty 1) amino / , (R)-//amino(4-hy d roxyfeny1)ac e ty1/amino/, (R)-/(amino-1,4-oyklohexadienn1-ylaoetyl)amino/, / (hydroxyfenylaoetyl)amino/, (R)-////(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)karbonyl/amin©(4-hydroxyfenyl)acetyl/amino/, (Hj-Z/Z/íy-karboxy-lH-imidazol-4-yl)karbonyl/amino/fenylacety l/amino/, (R)-////(4-hydroxy-6-methyl-3-pyridinyl)karbonyl/amino/(4hydroxyfenyl)acetyl/amino/, (R)-/(fenyls ulfonylacetyl)amino/, (2R, 3S)-//2-//(4-ethy1-2,3-dioxo-1-piperazinyl)karbonyl/amino/-3-hydroxy-1-oxobuty1/amino/, //karboxy(4-hydroxyfenyI)acety1/amino/, (R)-//amino/3-/(ethylsulfonyl )amino/f enyl/acetyl/amino/, (R)-//amino(.benzo/b/thien-3-yl)acetyl/amino/, (R)-//amino(2-nafty1)acety1/amino/, (R)-//amino(2-amino-4-thiatzoyl)aoetyl/amino/,
-27////(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1 -benzopyran>-3-yl )karbonyl/amino/(4-hydroxyfenyl)acetyl/amino/, (R, R)-//2-/4-/2-amino-2-kar boxyethyloxy kar bony l/aminofenyl/2-hydroxyacetyl/amino/ a (S)-//(5-hydroxy-4-ox o-1(4H )-pyridin-2-y1)kar bonylamino(2amino-4-thiazolyl)acetyl/amino/.
Jinou preferovanou R1® skupinou je R1^-C(=CHR2®)-G(=O)NH-. Jinou preferovanou třído® R10 preferovaných skupin (pro laktam-obsahujíoí skupiny jiné než penemy, karbapenemy, clavemy a clavamy) zahrnuje skupiny vzorce:
R1 ^CCsNO-R1 9Ú-G(=O)NH-.
Příklady této výhodné třídy R10 skupin zahrnují! 2-fenyl-2-hydroxyiminoacetyI,
2-thienyl-2-methoxyiminoacetyl a
2-/4- (gama-D-glutamyloxy )fenyl/-2-hydroxyiminoacetyl. (&)//(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl/amino/, //C2-f urany lL(me thoxy imin©)aoe ty l/amino/r (Z)-// (2. amino- 4- thiazolyl) / (1 -karboxy-1 -me thyl.) e thoxy imino/acetyl/amino/, (Z) -// (2-amino-4-thiazolyl.) (1 -karboxymethoxyimino )ace tyl/amino, //(2-amino-4-thiazolyl)/ (1 H-imidazol-4-ylmethoxy)imino/acetyl/amino/, (Zl-//(2-amino-4-thiazolyI-3-oxiď) (methoxyimincOacetyl/aoino/ a (S?, Z,)-//'(2-amino-4- thiazolyl )/karboxy (3,4-dihydroxyfenyl)methoxyimino/acetyl/amino/.
Vhodné R1' skupiny jsou ve velkém množství v obore známé a zahrnují i ty, které jsou definovány v následujících dokumentech (všechny jsou zde zahrnuty pro úplnost jak© reference). W.Durckheimexr a spol.,. Recentt Developments in the
28Field of 3eta-Lactam Antibiotice, 24 Angew,Cheax. Int .Ed.
Engl. 180 (1985)$ G.Rolinson, Beta-Laotanl· Antibiotion*,
ď.Antimicrobial Chemitherapy 5 (1986) a evropská patentová publikace 187458, Jung, publikovaná 16.červenoe 1988. Preferované R11 skupiny zahrnují vodík, methoxy, ethoxy, propoxy, thiomethyl, halogen, kyano, formy! a formylamino. Zvláště preferované R^ skupiny zahrnují vodík, methoxy, halogen a formylamino.
Chinolonové skupiny:
Skupiny A*, A2, a\ R1, R^ a R^ vzorce1 I tvoří skupino (zde chinolonovou skupinu;*) přítomnou v jakýchkoliv různých chinolonových, naftyridinových nebo; odvozených heterocyklických sloučeninách známých v oboru jak© mající antimikrobiální aktivita, lakové heterocyklické skupiny jsou v oboru; dobře známé, jak já popsáno v následujících článcích, které jsou zde zahrnuty jako odkazy: J-Wolfsom a spol., The Fluoroquinolones: Struotures, Mechanisme of Actiom and Resisstanoe and Spec tra of Aotivity In Vitrn, 28 Antimic robial Agent® and Chemitherapy 581 (1985) a T.Rosen a spol.,
ď.Med.Chem. 1586 (1988), T.Rosen a spol., 31 J.Med.Chem.
1598 (1988), G.Klopman a spol., 31 Antimiorob.Agenta. Chemothexr. 1831 (1987)$ 31 :1831-1840$ J.P.Sanchea a spol., 31 J. Med.Chem.983 (1988)$ J.M.Domagala a spol., 31 J.Med.Chem.
991 (1988)$ M.P.Wentlanď e spol., ve 20 Ann.Rep .Med. Chem.
145 (D.M.Baily, vyď.1986)$ ď.S.Cornett a spol., ve 21 Ann.Rep. Med.Chem. 139 (D.M.Bailey, vyd. 1988)$ P.S.Fernandes a spol., ve 22 Ano.Rep.Med.Chem. 117 (D.M.Qailey, vyd., 1987)$ H.A1brechfc, 21 Prog.Drug Researoh 9 (1977) a P.B.Fernandes a spol., ve 23 Ann.Rep.Med.Chem. (R.C.AlIen, vyď. ,1987).
Preferované chinolonové skupiny zahrnují ty, kde A1 je C(R^), A2 je C(R2) a A? je C(R^)(tá.chinolony)} A^ je dusík,
-29A2 je CÍS2) a A3 je C(R^)(tj. naftyrídiny), A1 je C(R7),
A2 je CÍH2) a A3' je ďUsík (tj. deriváty kyseliny cinnolinnvé) a kde A1 je dusík, A2 je dusík a A3 je C(R6) (tj. pyrldopyrimidinové deriváty). Preferovanější chinolonové skupiny jsou ty, kde A1 je C(R7), A2 je C(R2) a A3 je C(R9) (tj. chinolony), a kde A1 je dusík, A2 je C(R2) a A3 je C(R6) (tj.naftyrídiny). Zvláště preferovaná chinolonové skupiny/ jsou ty, kde A1 je C(R7), A2 je C(R2) a A3 je C(R6) (tj. chinolony).
R1 3® výhodně alkyl, aryl, cykloalkyl a alkylamino. Výhodněji je R1 ethyl, 2-fluorethyI, 2-hydroxyethyl, terč. butyl, 4-fluorofenyl, 2,4-difluorfenyl, methylamino a cyklopropyl. Cyklopropyl je zvláště výhodná R1 skupina. Preferované' chinolonové skupiny také zahrnují ty, kde A1 je C(R7) a a R7 spolu tvoří 6-ti členný heterocyklický kruh), obsahující atom kyslíku nebo síry.
o 2
R 3® výhodně vodík neb© halogen. Výhodněji je R chlor 2 nebo fluor. Fluor je zvláště preferovanou skupinou R .
Preferované R3 skupiny zahrnují heterocyklické kruhy/, obsahující dusík. Zvláště výhodné jsou heterocyklické kruhy, obsahující dusík, mající 5 až 8 členů. Heterocyklický kruh může obsahovat další heteroatomy jako je kyslík, síra nebo dusík, výhodně dusík. Takové heterocyklické skupiny jsou popsány v US patent© 4599334, Petersen a spol., vydaném 8. července 1986 a US patentu 467044, Grohe a spol., vydaném:
2.června 1987 (oba zde zahrnuty jako reference). Preferované R3 skupiny zahrnují nesubstituované nebo substituované pyridiny, piperidiny, morfoliny, diazabicyklo/3·1.1/heptany, diazabicyklo/2.2.1/heptany, diazabicyklo/3.2.1/oktany, diazabicyklo/2.2 .2/oktany, thiazolidiny, imidazolidiny, pyrroly a thiamorfoliny jakož i následující zvláště preferované R3 skupiny, zahrnují piperaziny, 3-methylpiperazin, 3-amino-30piperaziny, 3-aminopyrrolidiny, 3-aminomethylpyrolidin, N,Ndimethylaminomethylpyrrolidin·, N-methylaminomethylpyrrolidio, N-ethylaminomethylpyrrolidin, pyridin, N-methylpiperazin a 3,5-dimethylpiperazin.
Specifické fy ikální, chemické a farmakologické vlastnosti chinolinyl-laktamů podle vynálezu závisí na jednotlivé kombinací Integrální laktam-obsahující skupiny, ohinolonové skupiny a spojovací skupiny ve sloučenině. Například selekce jednotlivých integrálních skupin může ovlivnit relativní susoeptibilitu ohinolonyl-laktamu k mechanismu bakteriální rezistence (např. beta-laktamasové aktivitě).
Preferované laktamové skupiny, ohinolonové skupiny a QLA jsou popsány v následujících, dokumentech, které jsou zde všechny uváděny jako odkazy: evropská patentová publikace 366 189, White a Demuth, publ.2.května 1990, evropská patentové publikace 335297, Albrecht a spol., publikované 4.října 1989 a US patentová' přihláška č. 07/511483, D«muth a White, podaná 18.dubna 1990.
Způsoby výroby
Způsob podle vynálezu zahrnuje stupně:
1) reakce laktamové sloučeniny vzorce B-L4-H s fosgenem za vzniku meziproduktová sloučeniny vzorce
3-L4-C (=0)-01 a
2) kopulaci uvedené meziproduktové sloučeniny s chinolonovou sloučeninou vzorce Q-L3-R44, kde R44 je vodík, Sí(R4^)j, nebo Sn(R4^)^ a R4^ je nižší alkyl.
Výhodně tato způsoby dále zahrnují stupně chránění laktamovýoh a chinolonových sloučenin před stupni reakce a ko1 4 ΤΛ pulace. Zejména jsou karboxylátové skupiny v R a R ,11
-31chráněny použitím esterové skupiny. Vytvořená sloučenina se pak po kopulačním stupni zbaví chránících skupin, odstraněním esterových skupin za vzniku;, sloučeniny -volné kyseliny.
V souladu s tím, preferovaný způsob podle vynálezu dále zahrnuje:
a) stupeň, před uvedeným reakčním stupněm, kde se vytvoří ester uvedené laktamové sloučeniny,
b) stupeň' před uvedeným kopulačním stupněm, kde se vytvoří ester uvedené chinolonová sloučeniny a
o) stupně deprotekce, po uvedeném kopulačním stupni, kde se uvedené skupiny^ odstraní.
Vhodné hydrolyzovatelné estery použitelné v těchto: chránících stupních jsou v oboru dobře známé. Zahrnují například ally, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, difenylmethyl, methyl, ethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-methylthioethyl, trimethylsilyl, terč.butyldif enylsilyl, terc.butyl a tributylstannylestery. Tyto estery a vhodné chránící a reakce pro odstranění chránících skupin z karboxylátů a jiných funkčních skupin jsou popsány v práci, jesjímž autorem je? T.W.Greeně, Protective? Groups in Organic* Synthesis, J.Wiley and Sons (1981), která je zde citována jako odkaz.
Dále, v závislosti na specifických laktamových sloučeninách a chinolonových použitých sloučeninách, jiné funkční skupiny (např. substituent nebo laktamová sloučenina) mohou vyžadovat ochraňuj nebo blokování za účelem zabránění nežádoucím souběžným vedlejším reakcím, ke kterým dochází během kopulačního stupně. Chránící skupiny pro hydroxylsubstituenty zahrnují ethery, estery a karbonáty a chránící s upiny pro aminosubstituenty zahrnují karbamáty a amidy
-32Jestliže se použijí různé chránící skupiny, potom může být vyžadován vhodný deprotekční stupen, který nebude rozkládat kopulovaný konjugát, pro získání antibakteriálně účinnýcfc produktů* Chemismus vhodný pra stupně chránění a odstranění chránících skupin je velmi dobře znám z chemické? literatury^.
Ve výhodném postup© se použije silylatovaná chinolonová sloučenina v kopulaěním stupni, kde chinolonové sloučeniny je Si(R^^)^ a r45 je nižší alkyl, Výhodně je methyl nebo ethyl. Také skupiny mohou být nezávisle vybrány tak, že Si(R4^) skupina nemusí obsahovat tři stejné 4 κ ·*
R z substituenty.
Jakékoliv z mnoha v oboru- známých silylačních činidel může být použito pro tvorbu- silylované chinolonové sloučeniny, reakcí silylačního činidla s chinolonovou sloučeninou, kde je vodík· Taková silylační činidla zahrnují, například, chlortrimethylsilan,. N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamiá, Ν,Ν-bis(trimethylsilyl)močovinu, 1-trimethylsilylimidazoL, bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid a; Ν,Ο-bis (trimethylsilyl )aoetamid'. Dále, použití silylačního činidla za vzniku silylované chinolonové sloučeniny mů4 že také poskytnout silylester R karboxylátu chinolon© jako. chránící skupiny. Tento ester může být odstraněn za použiti dobře známého- deprotekčního chemismus.
Reakční stupen a kopulační stupeň se provádějí v roztoku za použití mnoha různých vhodných rozpouštědel. Taková' rozpouštědla například zahrnuji: halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla jako je methylenchlorid, chloroform, a dichlorethan, ethery jako je diethylether a tetrahydrofuran (THF), aromatická rozpouštědla jako je benzen a toluen, a jejich směsi. Preferována jsou halogenuhlovodíkovó rozpouštědla. Výhodné kopulační stupeň zahrnuje přidání roztoku,
-33obsahujíoího chinolonovou sloučeninu k roztoku, obsahujícímu meziproduktovou sloučeninu.
Reakční stupeň a kopulační stupeň se výhodně provádějí při nízkých teplotách, od -92 °C do asi 22 °C. Výhodně jsou teploty od asi -80 ®0 do asi O °C, výhodněji od asi -80 °C do asi -40 °C. Výhodně se reagencie smísí v reakčním a kopulačním stupni tak, že teplota nepřestoupí uvedené rozmezí.
Postupy pro výrobu velkého množství' laktamových a chinolonových výchozích materiálů jsou v oboru dobře známé. Například jsou postupy pro přípravu laktam-obsahujícícft. skupin popsány v? následujících odkazech, které jsou zde všechny zahrnuty pro úplnost: Cephalosporins and Penicillins: Chemistry anď Biology (Ε«.Η.ϊΊγηη, vyď., 1972) kapituly 2,3,4, 5,63,.7,15 a příloha I; Recent Advances in the Chemistry of
-Lacíam Antiblotleas (A.G.Srowna and! S.&Ufiobeartts, vyď., 1985)? Topioss in Antibiotics Chemistry, Vol.3 (díl 3) a VO1. 4, (P.So,,es vyd., 1980) } Re cent Advances in the- Chemistry of -laotam Antibiotios; (J.Elkse, vyd., 1976)} Structure-Activity Relatioasfrips Among S^misyntheti© Antibiotics; (D. Perlman, vyď, 1977)? kapt.1,2,3,4; Antibiotics, Chemotherapeutics anď Antibacterial Agents for* Disease Control (M. Grayson, vyd., 1982); Chemistry and- Biology oí -laotam Antibioticss, vol.1-3 (K.3. Morirr a M.Gormam, vyd., 1982);
Medicína! Research Reviews 1-24 (1984); 8 Medicinal Research Re view 393:-440 (1988); 24 Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 180-202 (1985); 40 J.Antibiotics 182-189 (1987); evropské patentové přihláška 266060; 42 J.Antibiotics; 993 (1989)}
US patent. 4742053; Chem.Pharm.3ull. 1903-1909 (1987);
J»Med.Chem., 601-604 (1989)> US patent 4791106; japonská^ patentová publikace 62/158291 ; 31 J.Meď.Chem. 1987-1993 (1988); 30 ď.Med.Chem., 514-522 (1987); 28 Tet.*et. 285288 (1987); 28 Tet.Let. 289-292 (1987); 52 J.Qrg.Chem., 4007-344013- (1987) jí 40 J.Antibiotics, 370-384 O 987); 40 J.Antibiotios, 1636-1639 (1987); 37 J.Antibiotics, 685-688 (1984) 23 Heterocycles^, 2255-2270; 27 Heterocycles, 49-55; 31 Chem.Pharm.3ulI. 4371-4381 (1985); 28 Tet.Let, 5101-5106 (1987); 51J.Org.Chem., 41154-4156 (1988); 39 J. Antibiotics, 1351-1355 (1986); 59 Pure and Appl.Chem., 467-474 (1987);
987 J.C.S.Chemi.Camm.; 44 Tetrahedron, 3211-3240 (1988);
Tet .Let. „ 2881-2886, (1987); 40 J. Antibiotics, 15631571 (1987)J 31 Chem.Pharm.3ull., 4182-4394 (1985); 17 J. Antibiotics, 57-62 (1984); US patent 4631150; 34 Chem.Pharm Suli., 999-1014 (1986); 52 J.Org.Chem., 4401-4401 (1987);
Tetrahedron, 2505-2514 (1981); 38 J.Antibiotics, 13821400 (1985); evropská patentová přihláška 053815; 40 J. Antibiotics^, 1563-1571 (1987); 40 J.Antibiotics, 1716-1732 (2987); 47 J.Org.Chem., 5160-5167 (1981); US patent 4777252 US patent 4762922, evropská patentová publikace 287734,
US patent 4762827, evropská patentová publikace 282895, evropská patentoiwS publikace 282365 a US patent 4777671»
Obecné postupy pro přípravu; chinolonových sloučenin použitelných v metodách podle vynálezu jsou popsány v nésle dujících odkazech, které jsou zde zahrnuty pra úplnost (včetně článků, jejich seznam je uveden v těchto odkazech); 21 Progrese in Drug Research, 9-104 (1977); 31 J.Med.Chem., 503-506 (1988); 32 J.Med.Chem., 1311-111S (1989); 1987 Liebigs Ann.Chem., 871-879 (1987); 14 Drugs Exptl.Clin.Res., 379-381 (1988); 31 J.Med.Chem., 981-991 (1988); 32 J.Med. Chem», 537-542 (1989); 78 J.Pharm.SoI., 585-588 (1989);
J.Het.Chem.r (1989); 24 J.Het.Chem., 181-186 (1987);
US patente 4599324, 35 Chem.PharmSull., 2281-2285 (1987);
J.Med.Chem., 2161-2169 (1985); 11 J.Med.Chem., 991-1001 (1988); 25 J.Het.Chem., 479-485 (1988); evropská patentová publikace? 266576; evropská patentová publikace? 251308; 16 Chem. Pharm.auil., 1221-1228 (1988), evropská patentová publikace?227088, evropská patentová publikace 227019,
-35evropská patentové publikace 228661 , 31 ď.^d.Chem., 15861590 (1988)? 31 ď-Med.Chem., 1598-1611 (198ff) a 23 JJted. Chem. 1358-1363 (1980). Příprava chinolonových sloučenin zde použitelných: je také popsána v: evropské patentové publi kacl 366Ί89, White a Demuth, publikovaná 2.května 1990, evropské patentové publikaci 335297, Albrecht a spol., publikované 4.října 1989, a US: patentové přihlášce č. 07/511483, Demuth a White, podané 18.dubna 1990, zahrnutá zde jak© odkaz.
Následující příklady ilustrují postlipy podle vynálezu, aniž by jakkoliv omezovaly rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Přiklaď 1
Příprava d i'and né soli /5R-/5a,6a//-3—///4-(3-karboxy-1cyklopropyl-65-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-uhinolinyl)-1 -pipera zinyI/karbonyloxy/methyV-6-/(S)-1-hydroxyethyl/-7-03KO-
-3&
Tříhrdlá, 1 li turové baňka je opatřena teploměrem pro nízkou teplotu, horním míchadlem a 50ml kapaoí nálevkou. Nařízení se vysuší a potom se ochladí přibližně na asi. -78 °C pod dusíkem na lázni suchý led/aceton. Stříkačkou se přes kapací nálevku přidá foagea (60 ml, 20$ v toluenu). Dichlac’methan se potom nalije kapací nálevkou do baňky. Roztok allylester© /5R-/5a,6a//-6-/(S)-1 -(terc.butyldimethylsilyl-oxy)e thy l/-3-hydroxyme thyl-7-ox o-4-thia-1 -azabicyklo/3.2.O/heptL2-en-2-karboxylové kyseliny (40 g) a lT,.N-diisopropyIethylaminu (20 ml) ve 150 ml dichlormethanu se převede pomocí kanyly do kapací nálevky na 1 1 baňce. Tento roztok se potom přidá k fosgenovému roztok© takovou rychlostí, že se teplota roztoku udržuje mezi -75 *0 a 70 °C (přibližně 2,5 hodiny). OddBSleně se přidá N-methyl-íf-trimethylsilyl-trifluoraoet amicB (56 ml) k suspenzi kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluor-371,4-dihydro-4-oxo-7- (1 -piperazinyl')-3-chinolinkarboxylové (33,1 gramů) ve 25Ό ml dichlormethanu při teplotě místnosti. Výsledný roztok se přenese do kapací nálevky na 1litrové bance kanylou a přidá se k reakční směsi, takovou rychlostí, že se teploty udržuje mezi -75 a -70 σ<2 během přibližně
1,5 hodiny. Reakční směs se míchá přibližně 15 minut, chladící lázeň se odstraní a přidá se 50 ml vodý, potom se roztok ohřeje na přibližně -10 aC. Přidá se druhý podíl vody (50 ml) a směs se dále ohřeje na 10 °C.
Roztok se filtruje, extrahuje se vodou, promyje? solankou, suáí se nad síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se upraví objem na přibližně 200 ml. Za míchání se přidá k výslednému roztoku methanol (přibližně 400 ml), což vyvolá vysrážení meziproduktu ja^0špinavě bílé pevné látky. Po 15 minutách míchání se pevná látka odfiltruje, promyje se methanolem, potom etherem a suší za vysokého vakua, získá se přibližně 57 gramů produktu; I.
Ke směsi produktu; I (26 gr) ve 360 ml THF, obsahujícím 19 ml kyseliny octová· při teplotě místnosti se rychle přidá roztok hydrátu tetrabutylamoniumfluoriďu (32 g) ve 640 ml THP. Reakční směs se míchá 24 hodin a zahustí se dosucha ve vakuuu Zbytek se rozpustiv dichlormethanu (400 ml), extrahuje se dvakrát vodou, promyje se solankou, suší se nad síranem sodným1, filtruje a zahustí na přibližně 250 ml. Roztok se zředí stejným objemem diethyletheru a vysráží se produkt, který se oddělí filtrací a suší vzduchem. Získá se přibližně 18 g produktu II.
K roztoku II (5,2 g·) v 500 ml dichlormethamu při 0 ®C se přidá 0,76 ml vody a chloriďU bis(trifenyIfosfin)palladia (II) (0,13 g) s následujícím rychlým přídavkem tributylcínhydridu (2,8 ml). Roztok se míchá 34 minut při 0 °C, potom se ochladí na -7 až -10 °C. áěhem: 30 minut se přikape 2-38ethylhexanoát sodný (2,6' g) ve 250 ml THF. Směs se míohá dalších 15 minut a vysrážený produkt se oddělí filtrací. Su rová pevná látka se míchá v 60 ml acetonu jednu hodinu, oddělí se odstředěním a suší se ve vakuu. Získá se 5 g titulní sloučeniny.
Následující QLA se připraví taká postupem podle uvedeného příkladu, v podstatě se stejnými výsledky.
O
COjNa
I
CO2Na
CO2Na
COjNa
-42Příklad 2
Příprava disodné soli kyseliny /5R-/5a,6a//-/3.-///1-(3karboxy-1-(3,4-dif luorf enyl )-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8naf tyridin-7-yl/-pyrrolidin-3-y l/-amino/kar bony loxy/methyl/ 6-/(R)-1-hydroxyethyl/-7-oxas-4-thia-1-azabicykl©/3.2.0/hep t-2-en-2- kar boxy 1 o vé
K roztoku 20% fosgenu v toluenu (1,1 ml) v 11 ml diohlormethaja© se diisopropylethylaminemi (0,48 ml) při -35 °G až -45 pod atmosférou dusíku se přikape roztok allylestteru kyseliny /5R-/4b, 5a, 6a//-6-/(R)-1 - (terč..butyldimethylsilyloxy) ethyl/-3-hydroxyme thyl-4-me thy 1-7-oxo>-1-aza bicykl σ/3,»2.0/; hept-2-em-2-karboxylové kyseliny (1,0 g) v 11 ml dichlormethan©. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -35 až -45 °C, potom se ochladí na -78 °C. Kanylou se přidá ochlazený (-40 °C) roztok allylesteru kyseliny 7-(3-aminopyrroliďin-1yl)-1 -(2,4-dif luorf enyl )-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-1, θ'naf tyridín-3-karboxylové kyseliny (1,1 g) s diisapropylethylaminem (0,48 ml) ve 23. ml dichlormethan© při udržování teploty roztoku pod -7Q °G. Po 3Q minutách se reakční směs extrahuje studeným 0,1 lf HC1 a voda©. Dichlormethanová vrstva se suší nad sír.anem sodným a rozpouštědlo se odpaří za vakua, Zbytek se trituruje^ s hexany a získá se přibližně 1,8 gramu produkt© I.
-44K roztoku? produktu I (2,2 gram) při teplotě místnosti ve 40 ml THF s 1,4 ml kyseliny octové se přidá hydrát tetrabutylamoniumfluoridu (2,3 g) v 17 ml THF po kapkách. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpaří za vakua, zbytek se vyjme do 50 ml dichlormethanu a promyje vodou a solankou. Dichlormethanová vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se triturujce? s hexany a pevná látka se odfiltruje^ rozdrtí paličkou ve hmoždíři vz etheru a potom se trituruje s etherem. Pevná látka se odfiltruje a získá se 0,80 g produktu II.
K roztoku produktu II (0,5 g) ve 40 ml dichlormethanu s bis(trifenylfosfin)palladium(II) chloridem (0,019 gr) m 0,060 ml vody při O puď atmosférou dusíkut se přidá tributylcínhydridi (0,46 ml) a směs se míchá 30 min· K výše uvedené směsi se- přidá 2-ethylhexanoát sodný (0,22 g) v 9,5 ml THF při O °C velmi pomalu během 20 min a míchá se dalších: 15 minut, po4ukončeni přidáváni. Sraženina se odfiltruje a promyje se etherem a acetonem.. Pevná látka se drtí ve hmoždíři paličkou s acetonem: a déle se s acetonem trituruje. Pováná látka se odfiltruje a trituruje s 1:12 směsí vodného isopropanolu· Pevná látka se odfiltruje a získá se 0,22 g titulní sloučeniny.
Následující QLA se také připraví postupem podle výše uvedeného příkladu v podstatě se stejnými výsledky.
CO2Na
CO2Na
CO2Na
-46OH
CO2Na
O
CO2Na
-48Příklad 3
Příprava dvojsodná soli kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-///4-(1kar boxy-1 -cyklopropy l-ťř- fluor-1,4-dihydro-4-o»o- 7-chinolinyl) 6-/(R)-1-hydroxyoxyethyl/-1-piperazinylAarbonyloxy/methyl/4-aethyl-7-oxo-1 -azabicyklo/3.2.0/hept-2-en-2-kar boxyiové'
O
C02Na
CO2Na
-49301itrový reaktor se opatří teploměrem pro nízkou teplotu, horním míchadlem a umístí se do .něj dichlormethan (6 1) a toluen (1,8 1) a ochladí se na -78 ®C (vnitřní teplota). Plynný fosgen se zavádí za udržování teploty pod přibližně -60 ®C. Pn znovu ochlazení směsi na -78 se odměřovacím čerpadlem přidá k reakční směsi roztok allylesterw kyseliny /5R-/4br5a,6a//-6-/(R)-1-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/3-hydroxymethyl-4-methyl-7-oxo-1-azabicyklo/3.2.0/hept-2en-2-karboxylové kyseliny (1,2 kg) a B,N-diisopropylethylaminu (580 ml) ve 4,5> I dichlormethanu; takovou rychlostí, že se teplota roztoku udržuje· mezi -75 a -70 °C . Předem smíšený roztok N-methyl-N-trimethylsilyl-trifluoracetamidic (1,77 1) a 1-oyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolin-karboxylové kyseliny (1 kg) v 7,5 1 dichlormethanu; se potom přidá k reakční směsi takovou rychlostí, že se reakční teplota udržuje mezí -75 a -70 °C. Reakční směs se míchá přibližně 15 minut a přidá se 1,5 1 vody, pak se roztok nechá ohřát na přibližně -10 aC. Přidá se druhý podíl vody (1,5 1) a: směs se dále nechá ohřát na přibližně 10 ®C. Roztok se odfiltruje, extrahuje vodou; a; promyje se solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí na přibližně 6 1 objemu. Za použití horníhm míchadla se přidá methanol (3,2 1) k výslednému roztoku, čímž se vysráží špinavě bílý meziprodukt?. Po 15 minutách míchání se pevná látka odfiltruje·, promyje se methanolem, potom etherem a sušením se získá přibližně 2,1 kg produktu I·
Do 301itrového reaktoru se vloží THF (5,3 1), fluorid? tetrabutylamoniový (3,22 1, ÍH v THF) a kyselina octová:' (79Q ml). Pevný produkt I (870 g) se přidá při teplotě místnosti s horním mícháním a výsledná suspenze se míchá pod? dusíkem 20 až 24 hodiny. Reakční směs se přes noo stane homogenní. Do reaktoru se přidá voda (20 1), výsledhá suspenze se míchá jedmót hodinu; a potom se produkt filtruje. Surový
Surový produkt se umístí do 301itrovéh© reaktora, přidá se další' voda (20 1), suspenze se míchá' 1 hodinu a potom se produkt znovu odfiltruje, promyje se THF (51) a potom se suší, získá se přibližně 550 g produkt® II.
301itrový reaktor opatřený^ horním michadlem se naplní produktem II (200 g) a sichlormethanem (12 1). Nádoba se propláchne dusíkem· a přidá se tetrakis/trifenyl-fosfínOpalladium(O) (18 g). Reakční směs se ochladí' na -5 °C a pomalu se do reakční nádoby přidď roztok 2-ethylhexanoétu sodného (103 g) v THF (6 1) odměřovacím čerpadlem takovou rychlostí, že se vnitřní teplota udržuje mezi -5 a 0 V míchání reakční směsi se pokračuj® při. -5 dalších 1,5 hodiny po ukončení přidávání. Reakční směs se pak odstředí, supennatant se odďekantuje a produkt se promyje dalším dichlormethanem. (6 I). Po odstředění a dekantaci se pak produkt promyje dalším dichlormethanem (6 1). Tento proces promývéní, odstřeňování a dekantaoe se opakuje ještě dvakrát. Po posledním dekantačním stupni poskytne konečné sušení produktu 180 g: titulní sloučeniny.
-517////-9 ý náhradní list
Claims (7)
- PATENTOVÉ N A R OjKP& ξ ί I —j *c oo c/>o<l—. i co1. Způsob přípravy antimikrobiální sloučeniny vzorce /Q - L1/ - L - /L2 - 9/ kdeI) Q má struktur© odpovídající vzorce I (I) kdeA) (1) A1 je R nebo C(R7), kdei) R je vodík, hydroxy, alkoxy, nitro, kyano, halo8 9 gen, alkyl nebo N(R )(R ) a ii) R8 a R9 jsou, nezávisle, R8a, kde R8a je vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh. nebo 8 9 heterocyklický kruh, nebo S a R spolu tvoří heterocyklický kruh, obsahující dusík, ke kterému jsou vázány/, náhradní list
(2) A2 je (3) A3 je (4) R1 je (5) R3 je (6) R4 je (7) R6 je eyklický kruh, alkoxy, hydroxy, alkenyl, arylalkyl neb® K(RS)(R9), vodík, halogen, alkyl, karbooyklický kruh nebo heterocyklický kruh, hydroxy aQ Q je vodík, halogen, nitro nebe N(R )(R7) (9) s podmínkou, žee je C(R7), rocyklioký kruh, zahrnující K* a A je C(R2),. mohou R2 a R3 spolu tvořit -O-ÍCHg^ kde n je celá číslo od 1 do 4, je C(R^), mohou R4 a R“* spolu tvořit heterocyklický kruh, zahrnující atomy uhlíku, ke kterým jsou R4 a navázány? a uhlíkový atom vzorce I, ke kterému jsou uvedené uhlíková atomy navázány a4) když je A3 C(R^), mohou R^ a R^ spolu tvořit hetero1) když - 2) když
- 3) když mohou R1 a R spolu tvořit hete* .1 »C) cyklický kruh, obsahující N' a sousední atom uhlíku, ke kterému je R^ »a podmínkou, že pouze jeden z R nepřítomen, připojen,R° nebo R* musí býtII) 3 má strukturu, odpovídající vzorce II (II) náhradní list-534 kdeA) je vodík, halogen, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, R8a-0-, R8aCH*N-, (R8)(R9)R-, R17-C(=CHR20)-C(=O)NH-,R1 7-C(=řT0-R19)-G(=0)N&- nebo R18-(CH2)^-0(=O)NHkde1)2) m je celé číslo od 0 do 9, r1 73)
- 4) ,19 je vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruh, je R17, >17’-Y1 neb© -CH(Y2)(R17),R je R , arylalkyl, heteroarylalkyl,
- 5)
- 6)-C(R22)(R23)COOH, -C(=0)0-R17 nebo -C(=0)NH-R1 7 kde R22 a R23' jsou nezávisle , R^7 nebo spolu tvoří' karbocyklický kruh: nebo heterocyklický kruh, obsahující atom uhlíku, ke kterému jsou R22 a R23 navázány, je R19, halogene, -Y1 neb©-0R(Y2) (R17),Y1 je -Q(=O)OR21, -C(=O)R21, -R(R24)R2V,-Sto) R29 neb© -OR29 a Y2 je Y1 neb© -Off,-SH nebo -SO^H,a) p je celé čísl© ©d 0 do 2,b) R24 je vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl-, heteroalkenyl., karbocyklický kruhu, heterocyklický kruh, -SO^H, -C(=0)R25 nebo, když R18 je-CK(IÍ(R24)R21 )(R17), R24 může obsa21 hovatt skupinu navázanou k R za vzniku heterocyklického kruhu, ac) R25 je R17, NE(R17), RÍR17) (R26), OCR26) neb© S(R26), kde R26 je alkyl, alkenyl, karbocyklický kruhu, heterocyklický kruh něho když R2^ je NÍR^KR26), může R26 být skupina navázaná k R17 náhradní list-54za vzniku heterocyklického kruhu a ?) R21 je R29 nebe voďík, kde jer R29 alkyl, alkenyl, arylalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroarylalkyi,. karbocyklický kruh, heterocyklický kruh neb® když Y je: N(R24)R21 a R21 je R29, R21 a R2^ mohou spolu tvořit heterocyklický kruh, obsahuoj jící' atom dusíku, ke kterému je R * navázán,
- 9) R11 je vodík, halogem, alkoxy nebo R27C(=O)Nff-, kde R27 je vodík nebo alkyl,C) vazba a* je jednoduchá vazba nebo není přítomna a vazba ”b* je jednoduchá vazba, dvojná vazba nebo není přítomna, s podmínkou že obě vazba a a b* nejsou nepřítomny,D) R12 je -C(R8a)- nebo -Cik-R28-, kde R28 je -C(R8a),-0- nebo -N- a R je přímo navázán k N* vzore® II za vzniku 5-ti členného kruhu? s podmínkou, Že je-li vazba s nepřítomna, potom je R121) -C(R8a)(X1)-, kdei) X1 je -R21, -OR30, -S(0)rR30, kde r je celé číslo od 0 do 2, -0(00)R30 nebo N(R3°)R31 a!ii) R30 a R31 jsou, nezávisle, alkyl, alkenyl, karbooyklický kruh nebo heterocyklický kruh, nebo R30 a R31 spolu tvoří heterocyklický kruh, obsahujíoí atom důsíkw, ke kterému jsou R30 a R31 navázány, nebo2) -CB2-R32-£ kde R32 je -C(R8a)(R21), -0- nebo-NRSa a R32 je přímo navázán? k Ν’* vzorce II za vzniku 5-ti členného kruhu,B) 1) je-li. vazba **b* jednoduchá vazba, je R13' -CH(R^3)- něho -CÍOJNHSOg-, je-li vazba a* nepřítomna, nebo -C* (R3^)jestiiže R1^ obsahuj» R38 skupinu?, kde R3^ je vodík nebo COOIF a C* je připojen k R38 za vzniku tříčlenného kruhu,2) je-li vazba *b* dvojná vazba, já R13 -C(R33)=, neboI náhradní list-553) není-li vazba b přítomna, je R13 vodík, -SO^H,-PO(OR34)OR, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -oso^h, -cr(r35)cooe nebo -OCIí(R34) COOH, kde R34 je vodík., alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruh' a R3^ je' vodík,, alkyl, alkenyl nebo -NHR8a, nebo, je-li R13 -C(O)NHSO2N(R34)(R35), mohou R34 a R35 spolu tvořit heterocyklický kruh, obsahující dusík, ke kterému jsou R34 a R3^ navázány aF) 1) není-li vazba ”a nebo vazba *b* přítomna, potom R14 není přítomen,2) jsou-li vazba *a* a ’*bM jednoduché vazby, je R^4 -W-C**=C(R8a)-R37-, neb© -W-C*'(R36)-R37, neb©3) je-li vazba MaM jednoduchá vazba a vazba b je? dvojná vazba, je S14 -C(R8a) (R38)-Vr-C*-R37, -¥*-C(R8a)(R38)-C“*-R37- neb® -ir-C*'-R37, kdea) W je 0, S(O)s, kde s je celé číslo od 0 do 2, nebo; C(R38), kde R38 je vodík, alkyl nebo alkoxy/,b) W*je O nebo C(H38),c) R38 vodík, alkyl, alkenyl, -COOH, nebo je-li R13-C*(R33), R3^ může být spojen s C« za vzniku? 3-ůlenného kanbocyklického kruhu,d) RJ není přítomen, nebo znamená alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruh ae) G** je přímo navázán, k R*3 za vzniku 5- nebo 6-ti člennéh® kruhu? aIII) A) L je? -C(=O)- a je navázán k L3 a L43) L1 je L3 nebo R1^L3, kde1) L3 je dusík,2) R ^e alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heterocyklický kruh, karbocyklický kruh nebo R^ spolu s L3 je? heteroalkyl nebo heterocyklický kruh a3) L1 je navázán ke Q v místě napojení R , R neb© 'TR' z nichž kterýkoliv není přítomen,O L2 je L4, -X2t-R3'9-L4, neb© -X3^-R3^-L4, kde1) L4 je kyslík,2) X2 je kyslík nebo S(O)^, kde v je 0,1 nebo 2,3) X3 je dusík, H(R40),K+(R41)(R42) neb© R43-N(R41) náhradní list-56a je připojeni k R14 jednoduchou nebo dvojnou vazbou, nebo, jestliže R14 není přítomen, je X3 připojen k 3 jednoduchou nebo dvojnou vazbou, kdea) R40 je RSa, -0R8a nebo -C)=O)R8a,b) R41 a R42 jsou, nezávisle, vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklické kruhy, heterocyklické kruhy, nebo jestliže R^ je R18X, potom. R41 a R42 spolu a Q1 fi mohou; tvořit heterocyklický kruh jak® R ,c) R43 je řf(R41 ), kyslík nebo síra,4) t je 0 nebo 1,5) R39 je alkyl, alkenyl,. heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh neb® heterocyklický krůto ai 6') a) je-li vazba MaH nebo vazba b” nepřítomna, potom L je navázán přím® k R nebo R J, neb® b) je-li vazba a* a vazba *b* přítomna, potom ji®L2 navázáni k R14, a jej teto farmaoeuticlty přijatelných solí a biohydrolyzovatelných esterů a jejich hydrátů, vyznačující se tí my ž® zahrnuje stůně1) reakce laktamové sloučeniny vzorce B-L4-If a fosgenem za vzniku meziproduktu vzorce 3-L4-C(«0)-Cl a2) kopulace uvedeného meziproduktu; a chinolonovou sloučeninou vzore® Q-L3-R44, kde R44 je vodík, Si(R4^)j. neb© StoíR45)^ a R4^ je nižší alkyl, kde uvedeným reakční' stupeň* a uvedený kopulační stupeň se provádějí při teplotě^ od asi 80 °C do asi 0 °C a kde způsob dále zahrnuj®a) stupeň, před1 uvedeným reakčním stupněm, kdy se tvoří ester uvedené laktamové sloučeniny,b) stupeň, přeď uvedeným kopulačním stupněm, kdy se tvoří ester uvedené chinolonové sloučeniny a· náhradní list-57o) stupně deprotekne, po uvedeném kopulačním stupni, když se uvedené estery odstraní.2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že uvedený kopulační stupeň zahrnuje? přidání roztoku, obsahujícího uvedenou chinolonowou· sloučeninu k roztoku, obsahujícímu uvedenou meziproduktovou sloučeninu.3· Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m, že uvedené roztoky jsou halogenouhlovodíkovém rozpouštědle?.·4· Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m, že uvedené halogenouhlovodíkové rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, zahrnující methylenchloriď, chloroform, dichlorethan a jejich směsi.5* Způacb podle nároku 1,vyznačující se t í m, že uvedená teplota já cd asi -80 QC do asi -40 °C.6.. Způsob podle nároku 4,vyznačující se t i m, že R44 je Si(R4^)y7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, žeR14 je-W-C*'-R37-,8. Způsob podle? nároku 7, vyznačující se t í m, že W j> S(0)s·9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m, že A1 je C(R7), A2 je C(R2) a A3 je C(R^), nebo· já A1 dusík, A2 je G(R2) a A3 jeG(R^).náhradní list-5810. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m, že A1 je C(R7), A2 je C(R2) a A3 je C(R5).,1Γ. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že R3 není přítomen a> je obsažena vazba k L1.12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se ff 1 tím, že R není přítomen a je obsažena vazba k L .13· Způsob podle nároku 9,vyznačující se t í m, že uvedenou chinolonovou· sloučeninou je1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyIchinolin-3-karboxylové kyselina, allylester kyseliny 1-oyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4oxo>7-piperazinyl-ehinolin-3-karboxylové, difenylmethylester kyseliny^ 1-oyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-ox o- 7-piperazinyl-chinolin-3?-kar boxylové, tero.butylestec· 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4~oxo-7piperazinyl-ohinolin-3-karboxylové, v2,2,2-trichlocethylester kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4 dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-ohinolin-3-karboxylové,7- (3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6;,8-difluor-1,4dihydro-4-oxo-ohinolin-3-karboxylová li^rselina, allylester kyseliny/ 7-(3-amino-1-pyrcolidinyl)-1-oyklopropal-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-ohinolin-3-karboxylové, náhradní list-59allylester kyseliny 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropal-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové, allylester kyseliny 5-amino-7-(3-amino-1-p,yrrolidinyl)-1cyklopropyl-ó^, 8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3karboxylová,5-aoino-1-cyklopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl 4-piperazinyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylové' kyselina, allylester kyseliny 7-(3-amino-1-p.yrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3karboxylové neb© allylester kyseliny 7-/3-(terč.butyloxykarbony 1)amino-1pyrrolidinyl/-1 -cyklopropyl-6,8-dif luoc>-1,4-dihydro-5hydrazino-4-oxo-chinolin-3-karboxylové.14* Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m, že laktamovou sloučeninou je allylester kyseliny /5S-/5a,6a//-6-/(R)-l-/(allyloxykarbonyl )oxy/ethyI/-3-hydroxymethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicykla/3*2.O/hept-2-en-2-karboxylové,2.2.2- trichlorethylester kyseliny/ /5R-/5a,6a//-6-/(R)-1-/(2,2.2- trichlonethyloxykarbonyI)oxy/ethyl/-3-hydroxymethyl-7ox ©-4-thia-1-azabicyklo/3.2.0/hept-2-en>2-karboxylová', dif enýltne thy les ten kyseliny /5R-/5a, 6a//-6-/ (R) -1 - (terč. butyldimethylsilyloxy) ethy l/-3rhydroxymethyl-7-ox 0-4-thia—1 -azabicyklo/3 · 2 .0/hept-2-en-2-karboxylové, náhradní list-69terc.butylester kyseliny /5R-/5a,6a//-6-/(R)-1-(terc.butyld ime thy1sily1oxy)e thyl/-3-hydr oxyme thyl-7-oxo-4-thi a-1 azabicyklo/J.2-Q/hept-2-en>2-karboxylové, allylester kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-6-/(R)-1 -(terd.butyldime thy ls i lvioxy)e thyl/-3-hydroxyme thyl-4-me thyl-7-oxo-1azabicyklo/3..2.0/hept-2-ens-2-karboxyl.ové, allylester kyseliny /5R-/5a,6a//-6-/(R)-1-(terč..butyldiniethyIsilyloxy)ethy1/-3-(2-hydroxyethylthio)-7-oxo-4-thia-1azabicyklo/3·2.0/hept-2-en-2-karboxylové, allylester kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-6-/(R)-1-(terč.butyldime thyIs ilyloxy)e thyl/- 3- (2-hyčroxyethylthio)-4-me thyl- 7oxcc-1-azabicykla/3,.2.0/hept-2-en-2-karboxylové*15·. Způsob podle nároku 1, vyznačující se5 t í m, že uvedenou antimikrobiální sloučeninou je dvojsodná sůl kyseliny /5R-/5a,6a//-3-///4-(3-karboxy-1oyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo*7-chinolinyl)-1p iperaziny1/kar bonyloxy/me thy1/-6-/(R) -1 -hy droxy e thyi/-7oxo-4-thia-1-azabicyklo/3.2oO/hept-2-en-2-karboxylává, dvojsodná sůl kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-///4-(3-karboxy-1oykloprop.yl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1piperazinyl/karbonyloxy/methylZ-e-/(R)-1-hydroxyethyl/-4methyl-7-οχσ-Ι -azabicyklO'/3o2*0/hept-2-en-2-karboxylavjá, dvojsodná sůl kyseliny /5R-/5a,6a//-3-////4-(3-karboxy-1cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-(S)3-p.yrrolidinyl/amino/karbon,yloxy/methyl/-6-/(R)-1-hydroxyethyl’/-7-oxo-4-thÍa-1-azabicyklo/3»2.0/hept-2-en-2-karboxylové, náhradní list-61dvojsodné sůl kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-////4-(3-karboxy-1cyklopropyi-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-(S)3-pyrrolid inyl/amino/kar bony 1 oxy/me thyl!/-6-/(R)-1-hydr oxyethyl/-4-<nethyl-7-oxo-1-azabicykla/3.2.0/hept-2-en-2karboxylové, dvojsodné sůl kyseliny /5R-/5a,6a//-3-////4-/3-karboxy-1-(2,4 difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naft.yridin-1-yl/(S)-3-pyrrolidinyl/arnino/karbonyloxy/methyl/-6-/(R)-1hydroxyethyl/-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo/3.2 .0/hept-2-en2-kar boxy lové;, dvojsodné sůl kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-////4-/3-karboxy1- (2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridiro-1 -yl/- (S )-3“P,yrrolidinyi/amino/karbonyloxy/methyl/6- / (R) -1 -hyd r oxye thyl/- 4-me thyl - 7- σχσ>-1 - aza bicykl o/3.2.0/hept-2-en-2-karboxylové, dvojsodné sůl kyseliny /5R-/5a,6a//-3-///4~(5-amino-3-karboxy-1-cyklopropyl-6,8-flifluar-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyI)-2,6-dimethyl-4-piperazinyl/karbonyloxy/methyl/-6/(R)-1-hydroxyethyl/-7-oxo.-4-thia-1-azabicyklo/3.2.0/hept2- en-2-karboxylovét, dvojsodné sůl kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-///4-(5-amino-3karboxy-1-c.yklopropyl-6,8-difluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7chinolinyl)~2,6)-dime thyl-4-piperazinyl/karbonyloxy/methyl/6-/ (R) -1 -hyd roxye thyl/- 4-me thyl- 7-ox o-1 -a za bi cyklo/3.2.O/— hept-2-ero-2-karboxylové, dvojsodné sůl kyseliny /5R-/5a,6a//-3-///2-/7-((S)-3-amino1 -pyrrolidinyl)-3-karboxy-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1 ,4náhradní list-62dihydro-4-oxo-5-chinolinyl/-1-hydrazino/-karbonyloxy/methyl/ 6-/(R)-1-hydroxyethyl/-7-oxo-4-thia-1-azabioykl0/3.2.0/— hept-2-en-2-karboxylové- aebo dvojsodná sůl kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-///2-/7-((S)—3— auino-1-pyrrolidinyl)-3-karboxy-1-cyklopropyl-6,8-difluor1 ,4-dihydro-4-ox<o-5-chinolJJnyl/-1 -hydrazino/karbonyloxy/ me thyl/-8-/(R)-1 -hydroxyethyl/-4-meth.yl-7-oxo-1 -azabicyklo/3.2.0/hept-2-en-2-karboxylové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76961591A | 1991-10-01 | 1991-10-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ73194A3 true CZ73194A3 (en) | 1994-11-16 |
Family
ID=25085987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS94731A CZ73194A3 (en) | 1991-10-01 | 1992-09-28 | Process for preparing anti-microbial quinolonyl-lactams |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5281703A (cs) |
| EP (1) | EP0606336B1 (cs) |
| KR (1) | KR100253825B1 (cs) |
| CN (1) | CN1046523C (cs) |
| AT (1) | ATE150463T1 (cs) |
| AU (1) | AU667837B2 (cs) |
| BR (1) | BR9206590A (cs) |
| CA (1) | CA2120493A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ73194A3 (cs) |
| DE (1) | DE69218445T2 (cs) |
| DK (1) | DK0606336T3 (cs) |
| ES (1) | ES2101119T3 (cs) |
| FI (1) | FI941490L (cs) |
| GR (1) | GR3023227T3 (cs) |
| HU (1) | HUT67423A (cs) |
| MX (1) | MX9205620A (cs) |
| NO (1) | NO304599B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ244557A (cs) |
| PT (1) | PT100920B (cs) |
| RU (1) | RU2130938C1 (cs) |
| SK (1) | SK37594A3 (cs) |
| WO (1) | WO1993007154A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5646163A (en) * | 1992-10-30 | 1997-07-08 | The Procter & Gamble Company | Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials |
| EP0661030B1 (en) * | 1993-12-28 | 2000-07-12 | Kao Corporation | Sanitary napkin |
| CA2196539C (en) * | 1994-08-02 | 2001-05-15 | The Procter & Gamble Company | Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds |
| WO1996004247A1 (en) * | 1994-08-02 | 1996-02-15 | The Procter & Gamble Company | Process for making antimicrobial compounds |
| EP0695753A1 (en) * | 1994-08-05 | 1996-02-07 | Zeneca Limited | Carbapenem derivatives containing a bicyclic substituent, process for their preparation, and their use |
| US5607928A (en) * | 1994-08-05 | 1997-03-04 | Zeneca Limited | Carbapenem derivatives containing a bicyclic ketone substituent and their use as anti-infectives |
| US5693791A (en) * | 1995-04-11 | 1997-12-02 | Truett; William L. | Antibiotics and process for preparation |
| WO1999028308A1 (en) * | 1997-11-29 | 1999-06-10 | Truett William L | Antibiotics and process for preparation |
| US6437119B1 (en) | 1998-05-07 | 2002-08-20 | William Lawrence Truett | Compounds formed from two or three antibiotics and their processes of preparation |
| US6638908B1 (en) * | 2000-08-09 | 2003-10-28 | Yale University | Crystals of the large ribosomal subunit |
| US6947844B2 (en) * | 2000-08-09 | 2005-09-20 | Yale University | Modulators of ribosomal function and identification thereof |
| IN191798B (cs) | 2000-11-03 | 2004-01-03 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| DE60101724T2 (de) | 2001-03-30 | 2004-12-02 | Dar Al Dawa Development, And Investment Co. | Chinolin-4-on Derivate und deren Verwendung als Antibiotika |
| IL151012A0 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-12 | Ribosomes Structure And Protei | Ribosomes structure and protein synthesis inhibitors |
| US6952650B2 (en) | 2001-08-03 | 2005-10-04 | Yale University | Modulators of ribosomal function and identification thereof |
| TW200420573A (en) | 2002-09-26 | 2004-10-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| AU2004217919A1 (en) * | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| WO2005042554A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| US20070270357A1 (en) * | 2003-11-18 | 2007-11-22 | Farmer Jay J | Bifunctional Macrolide Heterocyclic Compounds and Methods of Making and Using the Same |
| EP1723159B1 (en) | 2004-02-27 | 2019-06-12 | Melinta Therapeutics, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU63689A (en) * | 1988-03-31 | 1991-06-30 | Hoffmann La Roche | Acyl derivatives |
| DE68928925T2 (de) * | 1988-10-24 | 1999-08-26 | Procter & Gamble Pharmaceuticals | Antimikrobielle Fluorochinolonylcephemderivate |
| EP0366193A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-08 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial quinolonyl lactams |
| EP0366189A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-02 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| DE68929227T2 (de) * | 1988-10-24 | 2001-05-31 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimikrobielle Quinolonyllactamester |
| ZA912279B (en) * | 1990-04-09 | 1992-02-26 | Hoffmann La Roche | Carbapenem compounds |
| ES2147721T3 (es) * | 1990-04-18 | 2000-10-01 | Procter & Gamble Pharma | Quinolonil lactamas antimicrobianas. |
-
1992
- 1992-09-28 AT AT92920743T patent/ATE150463T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 EP EP92920743A patent/EP0606336B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 KR KR1019940701029A patent/KR100253825B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-28 FI FI941490A patent/FI941490L/fi unknown
- 1992-09-28 CA CA002120493A patent/CA2120493A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-28 WO PCT/US1992/008246 patent/WO1993007154A1/en not_active Ceased
- 1992-09-28 BR BR9206590A patent/BR9206590A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-28 HU HU9400940A patent/HUT67423A/hu unknown
- 1992-09-28 ES ES92920743T patent/ES2101119T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-28 CZ CS94731A patent/CZ73194A3/cs unknown
- 1992-09-28 RU RU94018240A patent/RU2130938C1/ru active
- 1992-09-28 AU AU26938/92A patent/AU667837B2/en not_active Ceased
- 1992-09-28 DK DK92920743.9T patent/DK0606336T3/da active
- 1992-09-28 SK SK375-94A patent/SK37594A3/sk unknown
- 1992-09-28 DE DE69218445T patent/DE69218445T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-30 CN CN92112821A patent/CN1046523C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-30 NZ NZ244557A patent/NZ244557A/en unknown
- 1992-09-30 MX MX9205620A patent/MX9205620A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-01 PT PT100920A patent/PT100920B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-07 US US08/059,529 patent/US5281703A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-25 NO NO941108A patent/NO304599B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-22 GR GR970400889T patent/GR3023227T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1993007154A1 (en) | 1993-04-15 |
| DE69218445D1 (de) | 1997-04-24 |
| NZ244557A (en) | 1996-02-27 |
| AU2693892A (en) | 1993-05-03 |
| NO941108D0 (no) | 1994-03-25 |
| PT100920A (pt) | 1993-10-29 |
| EP0606336A1 (en) | 1994-07-20 |
| CN1046523C (zh) | 1999-11-17 |
| KR100253825B1 (ko) | 2000-05-01 |
| AU667837B2 (en) | 1996-04-18 |
| NO941108L (no) | 1994-05-31 |
| DK0606336T3 (da) | 1997-04-14 |
| ES2101119T3 (es) | 1997-07-01 |
| NO304599B1 (no) | 1999-01-18 |
| ATE150463T1 (de) | 1997-04-15 |
| US5281703A (en) | 1994-01-25 |
| DE69218445T2 (de) | 1997-08-07 |
| HU9400940D0 (en) | 1994-06-28 |
| FI941490A0 (fi) | 1994-03-30 |
| FI941490A7 (fi) | 1994-05-02 |
| EP0606336B1 (en) | 1997-03-19 |
| CA2120493A1 (en) | 1993-04-15 |
| RU2130938C1 (ru) | 1999-05-27 |
| CN1075146A (zh) | 1993-08-11 |
| FI941490L (fi) | 1994-05-02 |
| BR9206590A (pt) | 1995-04-25 |
| GR3023227T3 (en) | 1997-07-30 |
| SK37594A3 (en) | 1995-02-08 |
| PT100920B (pt) | 1999-07-30 |
| MX9205620A (es) | 1993-12-01 |
| HUT67423A (en) | 1995-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ73194A3 (en) | Process for preparing anti-microbial quinolonyl-lactams | |
| KR100239612B1 (ko) | 항미생물성 락탐-퀴놀론을 함유하는 조성물 | |
| US5180719A (en) | Antimicrobial quinolonyl lactam esters | |
| CA2001205C (en) | Antimicrobial quinolonyl lactams | |
| AU705818B2 (en) | Process for making quinolone-containing and related antimicrobial compounds | |
| KR0157297B1 (ko) | 항 미생물성 퀴놀로닐 락탐 에스테르 및 이를 함유하는 조성물 | |
| CA2039987A1 (en) | Carbapenem compounds | |
| US5273973A (en) | Antimicrobial quinolonyl esters | |
| JPH10503521A (ja) | キノロニルラクタム抗微生物剤の製造方法及び新規中間化合物 | |
| WO1996004286A9 (en) | Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds | |
| KR0162984B1 (ko) | 항미생물성 퀴놀로닐 락탐 에스테르 및 이를 함유하는 조성물 | |
| HK1013984B (en) | Novel antimicrobial quinolonyl lactam esters | |
| HK1013066A (en) | Novel antimicrobial lactam-quinolones | |
| HU211676A9 (hu) | Mikrobaellenes kinolonil-laktám-észterek | |
| IL92091A (en) | Quinolonyl lactam esters and pharmaceutical preparations containing them |