PT100920B - Processo para a preparacao de quinolonil-lactamas antimicrobianas - Google Patents

Description

10 15 0O/CV5 - -Μ 000 0C · I* pow 20 25 30 65.350 Case: iT— 552

-DESCRIÇAO- H 3 I V I D I C A ç a - 1§·— Processo pare a preparação de um composto antimicrobiano de formula [_q - l13 - l - [l2 " í] na qual (I) Q é um grupo com a fórmula de estrutura em aue R'

R- (I) (A) (1) A1 e N ou C(R^) em que Ci) R^ é hidrogénio, alcoxi, nitro, clano, ha- , 3 9 logeneo, alquilo ou H(R ) (R^) e 8 q 8a (ii) R e R^ são, independentemente, R em qut R e hidrogénio, alquilo, alcenilo, anel - - 8 carbociclico ou anel heterociclico; ou R Q e R*7 em conjunto compreendem um anel h.ete-/ / rociclico que inclui o atomo de azoto a que estão ligados; (2) A2 é ΙΊ ou C(R2) em que R2 é hidrogénio ou ha-, logéneo; C3) & e Jí ou C(RJ) em que R e hidrogénio; 1 , , f (4) R e hidrogénio, alquilo, um anel carbociclico, um anel heterociclico, alcoxi, hidroxi, al- 8 9 cenilo, arilalquilp ou (2J(R. ) (R^);.. ______ . (5) R^ é hidrogénio, halogéneo, alquilo, um anel carbociclico ou um anel heterociclico; (6) R^ ó hidroxi; e (7) R° é hidrogénio, halogeneo, nitro ou Ií(R )(R ] (B) com a excepção de que (1) quando A1 for C(R^), R1 e r7 podem em conjuntc -1 - 35 10 15 e<. · 90|0β 65.350

Case: N-552

Af t lormar un anei neterocicjLa.co aue inclui liA1; quando A“ for C(R ; , R^ e R^ podem em conjunto formar um grupo -0-(CH9)a-0-, em que n é um número inteiro de 1 a 4; (3) quando A3 for C(R9), R^ e R3 podem em conjun- to formar um anel heterociciico que inclui os ' 4 5 átomos de carbono a que R e R estão ligados e o atomo de carbono de fórmula (I) a que os * citados átomos de carbono estão ligados; e t 5 1 5 (4) quando A for C(R ), R e R podem em conjunto formar um anel heterociciico que inclui Ν' (2) e o atomo de carbono adjacente a que R* ligado; e (G) com a excepção de que um dos símbolos R 7 R tem de ser inexistente; 1 (II) B é um grupo com a formula de estrutura (Ijl) ; esta R^ ou 20 (II) em que (A) R10 é hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcenilo, 25 heteroalquilo, um anel carbociclico, um anel hete-rociclico, R8a-0-, R8aCH=N-, (R8) (R9)iT-, R^7-C (=CHR20)-C(=0)RH-, R17-G(=N0-Rl9)-C(=0)RH- ou R1S-(CH0) -C(=0)RH-; em que (1) m e um numero inteiro de 0 a 9; 30 11

(2) R17 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, heteroalquilo, heteroalcenilo, um anel carbociclico ou um anel heterociciico; (3) R18 é R17, -Y1 ou -CH(Y2)(R17); (4) R19 é R1í, arilalquilo, heteroarilalquilo, -C(R22)- (R23)COOH, -C(=0)0-R17 ou -C(=0)NH-R1 - 2- 35 1 65.350 Case: ίϊ-552 2? 23 17

em que R ~ e R são, independentemente, R ou em conjunto formam um anel carbociclico ou um anel heterociclico que incluem o atomo de 02 23 carbono a que R“ e R estão ligados; ο (5) R20 é R19, halogéneo, -Y1 ou -CH(Y2)(R17); (6) Y1 é -C(=0)0R21, -C(=0)R21, -N(R24)R21, -3(0)pR2^ -OR29; e Y2 é Y1 ou -OH, -SH ou -SO^H; (a) p e um número inteiro de 0 a 2; 10

(b) R24 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, hete-roalquilo, heteroalcenilo, um anel carbo 16

Mod. 71 - 20.000 o«. - 20)06 20 25 30 (B) (C) ciclico, um anel heterociclico, -SO-,Η, -G(=0)R25 ou, quando R18 é -CH£lT)R2í)R21 J 17 2A (R ), R pode compreender um agrupamen-21 to ligado a R para formar um anel heterociclico; e (c) R25 é R17, RH(R17)(R26) ou 3(R26), em que & é alquilo, alcenilo, um anel carbociclico, um anel heterociclico ou, quando R29 é íT(R17)(R2^), R2^ oode ser um agrupa-· mento ligado a R para formar um anel heterociclico; e (7) R21 é R29 ou hidrogénio, em que R29 e alquilo, alcenilo, arilalquilo, heteroalquilo, hetero- * alcenilo, heteroarilalquilo, um anel carboci- * * clico, um anel heterociclico, ou quando Y e N(R24)R21 e R21 é R29, R21 e R24 podem em conjunto compreender um anel heterociclico que inclui o atomo de azoto a......que. R esta ligado; R11 é hidrogénio, halogéneo, alcoxi ou R27C(=0)NH-·, 2*7 * * em que R e hidrogénio ou alquilo; a ligação "a" é uma ligação simples ou e inexistente; e a ligação "b" é uma ligação simples, uma ligação dupla ou é inexistente; com a excepção de que a ligação "a" e a ligação "b" não podem ser

35 1 5 10 15

Mod. 7! 20.000 e<. W/M 20 25 30 65.350 Case: R-552

ambas inexistentes; o ,28 (D) R12 é -C(R8a)- ou -CH2-R28-, em que R23 é -C(Rda) -0- ou -N- e R“w esta directamente libado a IV' na fórmula (II) para formar um anel pentagonal, com a excepção de que, 3e a ligação "a" for inexisten| te, então R^2 e (1) -C(RSa)(X1)- em que (i) X1 é -R21, -0R30, -3(0)^30-, em que r é um numero inteiro de 0 a 2, -0C=0)R33 ou N(R30)R31; e (ii) R33 e R3"* são, independentemente, os subs-· r * tituintes alquilo, alcenilo, anel carboci-· clico ou anel heterociclico; ou R30 e R3"* (2) (3) (1) (2) (3) * em conjunto formam um anel heterociclico - 30 que inclui o atomo de azoxo a que R e 31 R estão ligados; ou -CH«-R32-, em que R32 é -C(RSa)(R21), -0- ou U ΛΛ -NRSa e R^ esta directamente ligado a N" na Formula (II) para formar um anel pentagonal; ~ 13 se a ligação "b" for uma ligação simples, R é -CH(R33)-; ou -CCOjflHSOg-, se a ligação "a" for inexistente; ou -Ca(R·^)- se R14 contiver um agrupamento R3^, em que R33 é hidrogénio ou COOH e 0a esta ligado a R3^ para formar um anel triangular; ~ 13' se a ligação "b" for uma ligação dupla, Re -C(R33)=; ou Λ 13' se a ligação "b" for inexistente, Re hidrogénio, -SO^H, -?0(0R34)0H, ..-c(o)rhso2n(r34) (R35), -030-,Η, -CH3(R35)COOH ou -0CH(R34)C00Hf 3Λ 4 em que R e hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel carbociclico ou um anel heterociclico: TC / * e R e hidrogénio, alquilo, alcenilo ou -RHR3a, ou se R13 fSr -C(0)RH502tf(R34)- (R35), R34 e R3^ podem em conjunto compreender um a- 4 - 35 10 15

Mod. 71 - 20.000 c«. - 5MJ08 20 25 30 I 65.350 Case: N— i?52 Ύi > 4-, fo&LBki / ✓ nel heterocic lico que inclui o * átomo de a zoto -,34 a que R e R estão ligados; e se a ligação "a" ou a ligação "b" forem ine- .14 xistentes, então R“T e inexistente; (2) se a libação "a1· e "o" forem libações 3imples, -W-C"1 =C(R3a)-R37- ou -ν/-σ"'(Η36)-337- R14 e ou (3) se a ligação "a" for uma ligação simples e a ligação "b" for uma ligação dupla, r"*4 é -C(RSa) (R38)-W-C"’- R37-, -W * -G(R3a ) ( R.33) -C ’ -R37-; ou -W-C"’-R37-,em que (a) ?/ é 0, S(0) em que s e um numero inteiro ,38 de 0 a 2, ou C(R38) em que R^ e hidrogeni alquilo ou alcoxi; (d) W' é 0 ou G(R38); (c) R3^ e hidrogénio; alquilo; alcenilo; -C00R; ou, se R13 for -CK(R33), R3^ pode ser ligado a Ca para formar um anel carbocíclico triangular; (d) R37 é inexistente, alquilo, alcenilo, um φ * anel carbociclico ou um anel heterocicli-co; e (e) Ο’·· esta directamente ligado a R J para formar um anel pentagonal ou hexagona1; e , ^ " 3 4 (III)(A) L e —C(=0)— e esta ligado a Ir e L ; (3) L1 é L3 ou R13 L3, em que (1) L3 é azoto; (2) R13 é alquilo, alcenilo, heteroalquilo, um a- / , f ^ , nel heterociclico, ou um anel caroociciaco, . .. 1 C / ou R em conjunto com L e um heteroalquilo * ou um anel heterociclico; e - 1 (3) L esta ligado a Q no ponto de ligação de R , 4 7 R ou R , seja qual for o inexistente; (C) L- e L' • 4 -x2.-r39-l+ 3 3Q 4. ou -X ,-R -ii' , em que l* (1) ΙΓ- e oxigénio; -5 35 10 15

Mod. 71 20.000 ¢. - 9új06 20 25 30 65.350 Case: 2Γ-552

/ (2) X(3) (4) ,2 e oxigénio ou 5(0) em que v e 0, 1 ou 2; e azoto, ; XKR41 ) (R42); ou R43- -N(R41) ,14 e esta libado a R'*1· oor uma ligação,H~ simples ou dupla, ou, se R for inexistente, v3

Ir' esta ligado a 3 por uma ligação simples ou >la (a) R dupla, em que ,4° ' R3a^_QR8a QU _C(=0) R8a ,41 (b) R*1"1 e R42 são, independentemente, iiidroge-· nio, alquilo, -alcenilo, anéis carbocicli-cos ou aneis heterociclicos, ou se R^ for R16X, então, R41 o42 e R em conjunto com nQ'' podem compreender um anel heterociclico -1 6 com R ; (c) R4^ é . AI, ' ,, íí(R ), oxigénio ou enxoire; t e 0 ou 1;,39 (5) R"''7 é alquilo, alcenilo, heteroalquilo, hete-roalcenilo, um anel carbociclico ou um anel íieterocíclico; e (6) (a) se a ligação T,a" ou a ligação "b" for ine-· 2 xistente, então, L esta ligado directa-12 13 mente a R ou R ; ou (b) se a ligação "a" e a ligação "b" não for 2 14 inexistente, então, L esta ligado a R ; A / / e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os seus esteres bio-hidrolizaveis e os seus hidratos; caracterizado por compreender as fases operacionais que consistem em (1) fazer-se reagir um composto de lactama da formula 3-L4-H _............ com fosgénio para formar um composto intermediário da formula 3-L4-C(=0)-C1 e * (2) acoplar-se o referido composto intermediário com um composto de auinolina da fórmula -6 35

65.350 Case: L'í-552 1 5 10 15 na qual R 9 alquilo *44 j. w e hicrogemo, oi(R inferior. ou 3n(R' 3’

e R

A q -r J 2§.- Processo de acordo coa a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda (a) uma fase operacional, antes da mencionada fase operacio 0 nal de reacção, em que se forma um ester do citado com-· posto de lactama; (b) nma fase operacional, antes da referida operação de a-coplamento, em que se forma um ester do mencionado com-· posto de quinolina; e (c) operações de desprotecção, depois da citada operação de 0 acoplamento, nas quais os referidos esteres são removidos.

MoJ. 71 · 20.000 e«. · 90/08 20 30 3§.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a mencionada operação de acoplamento com-· * preender a adição de uma solução que contem o citado com- 0 posto de quinolina e uma solução que contem o referido composto intermediário. 4§.— Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por as mencionadas soluções serem soluções num dissolvente de halogeno-hidrocarboneto. 5§.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o citado dissolvente de halogeno-hidrocar boneto ser escolhido do grupo que consiste em cloreto de metileno, cloroformio, dicloroetano e as suas misturas. 6§.- Processo de acordo com a reivindicação 3» caracterizado por a referida operação de reacção e a mencionada operação .de acoplamento, se realizarem ..a uma. temperatura compreendida entre cerca de -802C e cerca de 02C. 7§.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a citada temperatura estar compreendida entre cerca de -802C e cerca de -402G. 8§.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser Si(R^)-j. - 7 - 35

65.350 Case: N-552 3=.- Processo de acordo com a reivindicação 3, Ί ,i 07 caracterizado por R ^ ser -VY-C" 10 i . - Processo de acordo cora a reivindicação 9, caracterizado oor W ser 3(0) . - 11§.- Processo de acordo com a reivindicação 10, 1 7 2 2 3 caracterizado por A ser (C(R ), A ser C(R ) e A ser C(R^); ou a"* ser azoto, A^ ser C(R^) e A^ ser (C(R^). 12ã.- Processo de acordo com a reivindicação 11, 1 7 o 2 3 caracterizado por A ser G(R ), ser C(R ) e A ser C(R5). 13§«- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por R ser inexistente e compreender uma ligação a L**. 14â·- Processo de acordo com a reivindicação 11, r caracterizado por R° ser inexistente e comDreender uma' li- « -1 gação a l . 15ã.- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado oor o referido composto de quinolina ser Acido 1-ciclopropil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-7-piperazi-nil-quinolino-3-carboxilico; 1-Ciclopropil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-7-piperazinii-qui-nolino-3-acido carboxilico-alil—ester; 1-Ciclopropil-ó-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-7-pi?erazinil-qui-nolino-3-acido carboxilico-difenilmetil-ester; 1-Ciclopropil-ó-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-7-piperazinil-qui-nolino-3-acido carboxilico-t-butil-éster; 1-Ciclopropil-ó-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-7-pi?erazinil-aui- nolino-3-acido carboxilico-2,2,2-tricloroetil-éster;

Acido 7-( 3-amino-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6,8-diflúor- -1,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxilico; 7_( 3-Amino-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6,3-difluor-1,4- -di-hiaro-4-oxo-quinolino-3-acido carboxilico-slil-ester; 7-( 3-Amino-1-pirrolidinil)-1-ciclopropi1-6,8-diflúor-1,4- / < / -di-nidro-4-oxo-quinolino-3-acido carboxilico-alil-ester; 5-Amino-7-(3-amino-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6,8-di- flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-acido carboxilico-ali.. éster; - 8 - 10 15

Mod. 71 -20.000 c*. 90/08 20 25 30 65.350

Case: N-552

Acido 5-amino-1-ciciopropil-6,8-diiiuor-1,A-di-hidro-7--( 2,6-dimetil-4-piperazinil)-4-oxo-qninolino-3-carboxilico 7-( 3-Amino-1-pirrolidinil)-1 -( 2,4-difluorí enilí-6-fluor--1,4-di-hidro-4-oxo-1 ,3-naftiridino-3-acido carboxilico-a-lil-ester; ou 7—j~3—(t-Butiloxicarbonil)-amino-1-pirrolidi-nilj-l-ciclopropil-o^-diflúor-l,4-ii-iiidro-5-hidrazino-4--oxo-quinolino-3-acido carboxílico-alil-ester. 16§.- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o composto de lactama ser: f~5R-(5a,6al] -6-J£r)-1-(t-butildimetilsililoxij-etilj -3--hidroximetil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[~3· 2.0_7 hept-2-eno--2-acido carboxílico-alil-éster; C5H-( 5a,6a)3 -6-£(R)-1-J(aliloxicarbonil)-oxi3 -etil] -3- -hidroximetii-7-o2Co-4-tia-1-aza-bicicloJ33.2,0]J hept-2-eno--2-acido carboxilico-alil-éster; QjR( 5a , 6a)]] -6-Qe)-1-_|( 2,2,2-tricloroetiloxicarbonil)--oxi£ -etilj -3-nidroximetil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo [3* 2.oJ hept-2-eno-acido carboxilico-2,2,2-tricloroetil-ester; C5R-(5a,6a)J — 6—[!.(H.) — 1 — (t-butildimetilsililoxi)-etil]J -3--hidroximetil-7-oxo-4-tia-1 -aza-bicicioj3*2.cr} hept-2-eno--2-acido carboxilico-difenilmetil-éster; C5R-( 5a , 6a )3 “ô—£^(R) — 1 — (t-butildimetilsililoxi)-etil]] -3--hidroximetil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo Q3.2.CQ hept-2-eno-» -2-acido carboxilico-t-butil-éster; Q5R-C4b, 5a , 6a)3 -6-£(?-)-1-( t-'outildiaietilsililoxi)-etil3 --3-hidroximetil-4-nietil-7-oxo-1-6za-bicicio Γ[3.2.θΠ h.ept-2--eno-2-acido carboxílico-alil-éster; [j5R-(5a,6a)3 -6-QR)-1-(t-butildimetilsililoxi)-etilJ -3--(2-hidroxietil-tio)-7-oxo-4-tia-aza-bicicio [~3·2.(Γ] hept--2-eno-2-acido carboxilico de alil-éster; ou [^5R-(4b,5a,6a)3 -6-Q(R)-(t-butildimetilsililoxi)-etilJ -3--(2-hidroxietiltio) -4-metil-7-cxo-Í-aza-biciclo |_3.2.cQ h.ept-2-eno-2-acido carboxílico-alil-éster. 171.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado Dor o mencionado composto antimicrobiano ser - 9 - 35 10 15

Mod. ?ι · jo.ooo tt. - ?ojoa 20 25 30 65.350 Case: N— 552

Sal de dissódio do acido [^5R-( 5a,6a)J -3-|l j_4-(3-carboxi--1-ciclopropii-6-xluor-1,4-di-h.idro-4-o:co-7-quinoliniI)-1--piperazinil^ -carboniloxij -metill -6-(l(H)-1-hidroxietil7 -7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo [_3.2.0j b.ept-2-eno-2-carboxili-co; Sal de dissódio do acido [j5R-(4b,5a,6a)3 - [_4“(3-carbo- xi-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolinil)--1-piperazinil3 -csrbonilotíj -metilj -6-£(R)-1-hidroxie-tilj -4-metil-7-o3:o-1-aza-biciclo|_3.2.cQ -h.ept-2-eno-2-car-boxílico; Sal de dissódio do acido Q5R-( 5a, 6a )3 -3-^HQ[[4-(3-carbo- xi-1-ciclopropil-6,8-difluor-1f4-di-hidro-4-oxo-7-quinoli- nil)-(S)-3-pirrolidinil3 -amiruT] -carbonilo:dQ -metil} -6- -j_(R)-1-hidroxietil3 -7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo[[3.2.oJ * hept-2-eno.-2-carboxilico; Sal de dissódio do acido |_5R-(4b,5a,6a)Ii “3-[ΐ_££[4(-3--carboxi-1-ciclopropil-6,8-diflúor-1,4-di-hidro-4-oxo-7--quinoliail)-(S)-3-pirrolidinil3 -amiao^ -carboniloxij --metil ] -6-Q(R)-1-iiidroxietil3 -4-nietil-7-oxo-1-aza-bici-clo Q3.2.0J hept-2-eno-2-carboxílico; Sal de dissódio do acido [_5R-(5a, 6a )3 -3-(^ £ QC3-carboxi- -1-il·} -(S )-3-pirrolidinil3 -aminoj -carboniloxij -metilj - -6-Qr) -l-hidroxietilj -7-oxo-4-tia-1-aza-bicic 10^3.2.0^] * h.ept-2-eno-2-carboxilico; Sal de dissódio do acido Q5R”(4b,5a,6a )3 -3-^Γ|_ίΙ.4·Ό“ -carboxi-1-(2,4-diflúorferLiI)-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo--1,8-naftiridin-1-il3 -(5)-3-pirrolidiail3 -aminoj -carbo-niloxij -metil^ -ôJjRj-l-hidroxietilJ -4-metil-7-cxo-1--aza-bicicloj3.2.oj h.ept-2-eno-2-carboxilico; Sal de dissódio do acido [jjR-(5a ,6a )J -3-|_4-( 5-smino-3* -carboxi-1-ciclopropil-ó,8-diflúor-1,4-di-hidro-4-oxo-7--quinolinil)-2,6-dimetil-4-pipera sini —carboniloxi^] —me— tilj -6-|_(R)-1-hidroxietilJ -7-oxo-4-tia-1-aza-bi.ciclo [_3.2.oJ hept-2-eno-2-carboxilico; _ Sal de dissódio do acido j_5H—(4b,5a,6a)J -3-^ Q L L.4“( 5-

35 10 15 ex. - νο;ω 20 25 30 65.350 Case: ΪΤ—552 -amino-3-carboxi-1-cicIopropil-6,8-difluor-1,4-di-nidro-4--oxo-7-quinolinil) -2, o-dimetil-A-piperasinil^} -carboniloxij -metil"^ -6-£(R)-1-hidroxietilJ -4-metil-^-oxo-l-aza-bici-cloJ_3.2.0j hept-2-eno-2-carboxílico;Sal de dissodio do acido J_5H—(5a,6a)J -3- £[_ [_2-C7(3)-3~ -amino-l-pirrolidinil] -3-carboxi-1-ciclopropii-6,3-difluo2· -1,4-di-liidro-4-o2o-5-quinolinil]] -l-hidrazinoj -carbonilo-x±3 -metil^ -6-[l(R)“T“iiidro3:ietilJ -7-oxo-4-tia-1-aza-bici-clo£3.2.oj hept-2-eno-2-carbo3ilico; ou Sal de dissodio do acido Q5R“(4b,5a,6a Ο -3-(ΐ:ΐ>{>{»4 -3_.fi mi nn-1 -pirroli dinij -3-carb oxi-1 -ci cl opr opil-6,8-di-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-*5-quinolinil] -l-hidrazimQ -car-boniloro/] -metil} -6-£(R)-1-hidro2ietill -4-metil-7-oxo-1--aza-biciclo |^3.2.oJ hept-2-eno-carbozilico. Lisboa, Por THE PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC.

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'-.IV 35 5 10 '65.350 Case: N-552

fV

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE QUINOLONIL-LACTAMAS ANTIMICROBIANAS

Mod. 71 · 20.000 e«. - 90)08

20 25 15 30 ENQUADRAMENTO GERAL DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a processos para a preparação de compostos antimicrobianos. Os compostos preparados de acordo com esta invenção contem, como suosti-tuintes integrais, um agrupamento de quinolona e um agrupamento que contem lactama. A literatura quimica e médica descreve uma miria--de de compostos que são considerados como antimicrobianos, isto e, capazes de destruir ou de suprimir o crescimento ou a reprodução de microrganismos, tais como bactérias. Em particular, os agentes antibacterianos incluem uma grande variedade de compostos de ocorrência natural (antibióticos 1, sintéticos ou semi-sintéticos. Podem ser classificados (por ezemplo) como aminoglicésidos, ansamacrélidos, beta--lactamas (incluindo penicilinas e cefalosporinas), linco-saminidas, macrélidos, nitrofuranos, nucleésidos, oligo--sacaridos, péptidos e polipéptidos, fenazinas, polienos, poliéteres, quinolonas, tetraciclinas e sulfonamidas· Estes agentes antibacterianos e outros agentes antimicrobianos são descritos em "Antibiótica, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control" (M. Grayson, editor, 1982) e em E. Gale e col., em Tiie Molecular Ba sis of Antibiotic Action. 2§ Edição (1981), ambos incorporados na presente memória descritiva como referência. Recentemente, descobriu-se uma nova classe de a-gentes antimicrobianos muito potentes e de largo espectro de utilização, combinando agrupamentos de beta-lactama com agrupamentos de quinolona. Estes compostos foram designados como "antimicrobianos de quinolonil-lactama" (abreviadamente designados, na presente memória descritiva, por "QLA"). Estes compostos são descritos na Publicação da Patente de Invenção Europeia 366 189, depositada por White -3- 35 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 cx. · 90/08 20 25 v. 30 55.350 Case: N-552

e Demuth e publicada em 2 de Maio de 1990; na Publicação da Patente Europeia 366 193, depositada por Demuth e White e publicada em 2 de Maio de 1990; na Publicação da Patente Europeia 366 640, depositada por Demuth e White. e publicada em 2 de Maio de 1990; e na Publicação da Patente de Invenção Europeia 366 641» depositada por White e Demuth e publicada em 2 de Maio de 1990. Descrevem-se outros compostos deste tipo na Publicação da Patente de Invenção Australiana 87/75009, de Albrecht e col., publicada em 7 de Janeiro de 1988; na Publicação da Patente de Invenção Australiana 88/27554, publicada em 6 de Junho de 1989; na Publicação de Patente de Invenção Europeia 335 297, depositada por Albrecht e col., e publicada em 4 de Outubro de 1989; e em Albrecht e col., em "Dual-Action Cephalosporina: Ce-phalosporin 3'-Quinolon e Carbamates", 34, J. Medicinal Chemistry 2857 (1991). A fabricação dos QLA compreende, geralmente, a síntese de agrupamentos substituintes de beta-lactama e de quinolona devidamente protegidos, um processo de ligação e operações de desprotecçâo apropriadas. 0 processo de ligação especifico depende, evidentemente, dos agrupamentos substituintes de lactama e de quinolona específicos utilizados, bem como do tipo de ligação pretendida. Vários destes processos de ligação são descritos na literatura. No entanto, os rendimentos destes processos são frequentemente baixos, em particular no caso da preparação de QLA que têm a-grupamentos substituintes penémicos. A Requerente descobriu, agora, que certos processos de ligação que utilizam fosgénio são úteis na fabricação de QLA, particularmente daqueles que têm um agrupamento substituinte penémico. Estes processos permitem a síntese eficaz dos QLA com elevados rendimentos. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a processos para a * preparação de compostos com a formula de estrutura -4- 35 10 15

Mod. 71 -30.000 et. -90JOB 20 25 30 65.350 Case: 2í-552

LQ - Ln3 - L - Cl2 - 3] na qual (I) Q é um grupo com a estrutura de acordo com a fórmula geral (I)

em que(A) (1) A1 é ií ou C(h7); sendo que 7 , * (i) R' e hidrogénio, hidroxi, alcoxi, nitro, , 8 9 ciano, halogeneo, alquilo ou lí(R ) (R7); e Q Q (ii) R e R , independentemente um do outro, Qq 80 * * são R , em que R e hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel carbociclico ou um anel heterociclico; ou R® e R^, em conjunto, compreendem um a-nel heterociclico que inclui o átomo de a-zoto a que estão ligados; (2) A2 e 21 ou C(R2), em que R2 é hidrogénio ou halc géneo; (3) A·3 e ϋ ou C(R5), em que R5 é hidrogénio; (4) R e hidrogénio, alquilo, um anel carbociclico, um anel heterociclico, alcoxi, hidroxi, alcenilo, arilalquilo ou H(R®) (R^); (5) R.^ é hidrogénio, halogéneo, alquilo, um anel carbociclico ou um anel heterociclico; (6) R^ é hidroxi; e (7) Rb é hidrogénio, halogéneo, nitro ou 1T(R )(R );

35 10 15

Mod. 71 - 20.000 et. - 90)06 20 25 30 65.350 Case: M-552 (3) com a excepção de que

1 7 1 7 e C(R ), R e R podem, conjuntamen- (1) quando A te, formar um anel heterociclico que inclui Ν’ e A1; 2 ' 2 2 3 (2) quando A e C(R ), R e podem compreender, em conjunto, em que n é um núme ro inteiro compreendido entre 1 e 4; (3) quando A9 e C(R9), R^ e R9 podem compreender, * em conjunto, um anel heterociclico que inclui * Λ- 5 os átomos de carbono aos quais R e R estão ligados e o atomo de carbono do grupo de fórmula (I) a que os referidos átomos de carbono estão ligados; e (4) quando A9 é C(R9), R1 e R9 podem, conjuntamen-te, compreender um anel heterociclico que inclui Ν’ e o atomo de carbono adjacente ao qual R3 esta ligado; (C) e com a excenção de que um dos substituintes R o 7 R ou R tem de ser inexistentes; 1 (II) E e um grupo com a estrutura de acordo com a formula geral (II),11 (II)

R

R 10 ,12

-N"R 13/b em que (A) R^ é hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcenilo, he-tero-alquilo, um anel carbocíclico, -um anel heterocíclico, RSa-0-, R8aCH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C( =CHR20)-C(=0)MH-, R1 7-C( =1^0-31 9)-C(=0)MH-, ou R18-(CH2) -C(=0)BH-; sendo que (1) m é um numero inteiro de 0 a 9; (2) R e hidrogénio, alquilo, alcenilo, hetero--alquilo, hétero-alcenilo, um anel carbocíclico -6- 35 1 5 10 15

Mod. 71 -20.000 e». - SWJ08 20 25 30 65.350 Case; N-552

* ou um anel heterociclico; (3)(4) (5)(6) (7) ,17 17 R18 é R1', Ϊ1 ou -CH(Y*)(R‘'); ,19 ,17 R,J e R'1, arllalquilo, hetero- arilalquilo, -C(R22)(R23)C00H, -C(=0)0-R17, ou -C(=0)HH-R17 22 21 17 em que R e R são, independentemente, R , a ou compreendem em conjunto um anel carbocicli— co ou um anel heterociclico que inclui o átomo 22 23 de carbono ao qual R e R estão ligados; R20 é R19, halogéneo, -Y1 , ou -CH(Y2)(R*'7) ; Y1 é -C(=0)0R21, -C(=0)R21, -N(R24)R21, -S(0)oR29 ou -0R29; e Y2 é -SH, ou -SO-jH; Y1 ot. -OH; (B) .11 (a) p e um número inteiro de 0 a 2; (b) R24 é hidrogénio; alquilo; alcenilo; hete- ro-alquilo; hétero-alcenilo; um anel carbo- cíclico; um anel heterociclico; -S0-,H; óc 18 ' ^ -C(=0)R , ou, quando R e -CH(H(R24)R21)(R17), R24 pode compreender 21 um agrupamento ligado a R para xormar um anel heterociclico; e (c) R25 é R17, MH(R17), H(R17)(R26), 0(R26), ou S(R2^); em que R2^ é alquilo, alcenilo, um anel carbociclico, um anel heterocícli- co; ou, auando R23 é 7)(R2^), R2^ pode 17 ser um agrupamento ligado a R para formar um anel heterociclico; e R e R 7 ou hidrogénio; em que Re alquilo, alcenilo, arilalquilo, hétero-alquilo, hetero--alcenilo, hétero-arilalquilo, um anel carbocí-clico, um anel heterociclico; ou, quando Y e N(R24)R2^ e R21 é R29, R21 e R24 podem compre- ender, em conjunto, um anel heterociclico que * 2 4· * inclui o atomo de azoto ao quai R esta ligado ; é hidrogénio, halogéneo, alcoxi ou R27C(=0)MH-, -7- 35 1 o 10 15 Múd. 71 70.000 t*. - 90/0Λ 20 25 30 35 65.350 Case: N-552

o *7 * * em que R e hidrogénio ou alquilo; (G) a ligação "a" é uma ligação simples ou inexistente e a ligação "b" é uma ligação simples, dupla ou inexistente; com a excepção de a ligação "a" e a ligação "b" não podem ser ambas inexistentes; (D) R12 é -C(R8a)- ou -CH9-R28-, em que R28 é -C(RSa), 28 ^ -0- ou -N-, e R esta directamente ligado a N" na fórmula (II) para formar um anel pentagonal; com a excepção de que, se a ligação "a" for inexistente, 12 ' então R e (1) -C(R8a)(X1)-, em que (i) X1 e -R21; -0R30; -S(0) R30, em que r é ' r , 30 um numero inteiro de 0 a 2; -0C=0)R ; N(R30)R31; e (ii) R30 e R3"1 são, independentemente um do outro, substituintes alquilo, alcenilo, anel carbocxclico ou anel heterociclico; ou R30 e R31, conjuntamente, compreendem um anel heterociclico que inclui o atomo de azoto ao qual estão ligados R30 e R31; ou (2) -CH9-R32-, em que R32 é -C(R8a) (R21), -0- ou -UR0 , e R"^ esta directamente ligado a N" na fórmula (II) para formar um anel pentagonal; 13 (E) (1) se a ligação "b" for uma ligação simples, R é -CH(R33)-; ou -C(0)RHS02~» se a ligação "a" for uma ligação inexistente; ou -CH(R33)-, se R^4 contiver um agrupamento R38, em que R33 ó hidrogénio π / 36 ou COOH, e C esta ligado a Rv para formar um a-nel triangular; (2) se a ligação "b" for uma ligação dupla, R13 é -C(R33)=; ou 13' (3) se a ligação "b" inexistente, Re hidrogénio, -so3h, -P0(0R34)0H, -c(o)rhso2ií(r34)(r35), -0S03H, -CH(R35)COOH ou -OGH(R34)CQ0H; em que -8- 1 5 10 15

Mod. 71 20.000 «. - W/08 20 25 30 '65.350 Case: 2Í-552

C / r/ / 34 ^ ^ R e hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel ' ' 35 ' carbociclico ou um anel heterociclico; e R e * Os hidrogénio, alquilo, alcenilo ou -NHR ; ou, se R13 for -C(0)ffiiS02lUa34HR33), R34 e R35 podem compreender, em conjunto, um anel hetero·· ciclico que inclui o atomo de azoto ao qual R34 e R33 estão ligados; e (P) (1) se a ligação "a” ou a ligação "b" forem inexls-· 14. - tentes, então Re inexistente; (2) se a ligação "a*1 e a ligação "b" forem ligaçõeíi simples, R14 é -W-C" ’=C(R8a )-R37- ou -W-C11' (R36)-R37-; ou (3) se a ligação "a" for uma ligação simples e a 14· * ligação "b" for uma ligação dupla, R e -C(R8a)(R38)-W-C"*-R37-; -W’-C(R8a)(R38)-C--R37-; ou -W-C"’-R37-; em que (a) W é 0; S(0) , em que s é um número inteiro 3 -já ίο , , de 0 a 2; ou C(RJ ), em que 3r e hidrogénio, alquilo ou alcoxl; (b) W e 0 ou C(R38); (c) R38 e hidrogénio, alquilo, alcenilo, -C00H ou, se R13 for -CH(R33), R3^ pode estar li-· gado a C para formar um anel carbociclico triangular; (d) R37 e R38 aão inexistentes, alquilo, alce-nilo, um anel carbociclico ou um anel he- terocíclico; e - 13 (e) C"' esta directamente ligado a R para formar um anel pentagonal ou hexagonal; e (III)(A) L é —C(=0)- e está ligado a L3 e L4-; (B) I»1 é L3 ou R13L3, em que (1) L3 é azoto; 1 C ^ s (2) R e alquilo, alcenilo, hetero-alquilo, um a-nel heterociclico, um anel carbociclico; ou R^3, em conjunto com L3, é um hétero-alquilo -9- 35

“7 _3 _39 T4- ou -X ^-R -L; em que (C) L2 é L4, -X2 -R39-L4 Λ w (1) L4 é oxigénio 10 15 80ΙΜ - « 20 25 65.350 Case: 21-552 ou um anel heterociclico; e (3) L1 esta ligado a Q no ponto de ligação de R , R° ou R , conforme o que for inexistente; (2) X^ é oxigénio ou S(0)T, em que v e 0, 1 ou 2; (3) X3 é azoto; ÍI(R40); 33+(R41) (R42); ou R43-íí(R41); e esta ligado a R14 por meio de um£ ligação simples ou de uma ligação dupla; ou, 1 Λ 3 a se R for inexistente, X esta ligado a 8 por uma ligação simples ou dupla; em que

(a) R 40 ,41 e RSa; ,42 -0R8a; ou -C(=0)R8a (b) R e R , são, independentemente um do ou- / * tro, hidrogénio, alquilo, alcenilo, aneis carbociclicos, anéis heterocíclicos; ou, se R° for R16X, então R41 e R' 42 em conjun to com . Q,f, podem compreender um anel hete-· , 16 rociclico como R ; (c) R43 é R(R41), oxigénio ou enxofre; t e 0 ou 1;3q * + + R e alquilo, alcenilo, hetero-alquilo, hete-ro-alcenilo, um anel carbociclico ou um anel heterociclico; e (6) (a) se a ligação "a" ou a ligação "b" forem i- 2 f nexistentes, então L esta directamente li-· (4) (5) . -,12 -13 gada a R ou R ; ou (b) se a ligação "a" e a ligação "b" não forem p 14. inexistentes, então L esta ligado a R ; e ainda dos seus sais farmacêuticamenteaceitáveis 30 e ésteres bio-hidrolisaVeis, bem como dos respecti-· vos hidratos; compreendendo tal preparação as operações que consistem em (1) Fazer reagir o composto de lactama de fórmula B-L4-H com fosgénio,.para formar um composto intermediário de fórmula B-L4-C(=0)-C1; e -10- 35 t 5 65.350 Caae: Ν-552 90/μ - *» ooo (Y, 1/ ·ρ<ην

20 25 10 15 30 (2) Acoplar o referido composto intermediário a um compos- * 3 44 4-4 * to de quinolona de formula Q-L-R '; na qual Re hidrogénio, Si(R^^)^ ou Sn(R^^)^; e é alquilo inferior. Preferivelmente, o processo compreende, ainda, outras ope-rações anteriores as operações de reacção de de acoplamento, em que se preparam ésteres da lactama e dos compostos de qiainolona. Também preferivelmente, a operação de acopla·· * mento compreende a adição de uma soluçSo que contem o composto de quinolona e uma soluçSo que contém o composto in-termediario. As operações do processo são, também, preferi·· velmente realizadas a uma temperatura compreendida entre cerca de -30 e cerca de 02 G. Os compostos antimicrobianos oreferidos Dreparados Dor estes processos são aqueles em 14. - * * 37 que Re -W-C"'-R -, mais preierivelmente, em que W e s(°)3. DESCRIÇÃO DO IMVE3CT0 A presente invenção refere-se aos processos de * preparação de certos QLA. Estes compostos são uteis no tra-· tamento de perturbações infecciosas em seres humanos ou ou·· tros animais. Assim, os compostos preparados pela presente invenção devem ser farmacêuticamente aceitáveis. Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão componente "farmacêuticamente aceitavel" refere-se a um componente que é apropriado para utilização em seres huma-nos e/ou animais sem efeitos secundários adversos indevidos (tais como toxicidade, irritação e resposta alérgica), segundo uma proporção razoavel de beneficio/risco. QLA Os compostos ("QLA") preparados pelos processos de acordo com a presente invenção compreendem qualquer um de uma grande variedade de agrupamentos de lactama ligados . por um agrupamento de ligação, a um agrupamento de quinolo·· na, nas posições 1-, 5- ou 7- da quinolona. Estes compostos incluem os que têm a formula geral -11- 35 10 15

Mod. 71 -20.000 e«. - 90J08 20 25 30 b5.350 Case; 21-552 Λ L q - l13 - i - [l2 - b] na qual (I) Q e uma estrutura de acordo com a fórmula geral (I) (I) 0

.1 na qual (A) (D A1 é N ou C(R^); em que (i) r7 é hidrogénio, hidroxi, alcoxi, nitroj ciano, halogeneo, alquilo ou 2T(R )(R ) d· " (preferivelmente hidrogénio ou halogeneo) ; e o q (ii) R e R , independentemente um do outro, sSo R8a, em que R8a é hidrogénio, alquilo, alcenilo, anel carbociclico ou anel heterociclico; ou e R^, em conjunto, compreendem o anel heterociclico que inclui o adorno de azoto ao qual estSo ligados ; (2) é S ou (preferivelmente) C(R ), em que R e hidrogénio ou halogeneo; (3) A^ é N ou (preferivelmente) C(R^), em que R3 é hidrogénio; (4) R1 é hidrogénio, alquilo, um anel carbociclico, um anel heterociclico, alcoxi, hidroxi, alcenilo, arilalquilo ou N(R8)(R^) (preferi- -12- 35 i

Mod. 71 - 20.000 e». 90J08 1 5 10 15 20 25 30 65.350 Case: ií-552

velmente, alquilo ou um anel carbociclico); (5) R"3 e hidrogénio, halogeneo, alquilo, um anel carbociclico ou um anel heierociclico (preferivelmente alquilo ou um anel heterociclico); λ - (6) R e hidroxi; e (7) R° é hidrogénio, halogeneo, nitro ou N(RS)(R^]; (3) com a excepção de que (1) quando A1 for C(R7), R1 e R7 podem compreender, em conjunto, um anel heterociclico que inclui U’ e A ^ ; o p o 3 (2) quando A for C(R ), R e R podem compreender, em conjunto, -0-(0^ )^-0-, em que n é um número inteiro de 1 a 4; (3) quando A"3 for C(R^), R4 e R5 podem compreender, em conjunto, um anel heterociclico que inclui os átomos de carbono aos quais R4 e R^ estão ligados e o atomo de carbono de formula (I) ao qual os citados átomos de carbono estSc ligados; e -> C 1 c (4) quando AJ for C(R ), R e R podem compreendei1 em conjunto, um anel heterociclico que inclui U1 e o atomo de carbono adjacente a que R^ esta ligado; (C) e com a excençSo de que um dos radicais r\ 6 7 R ou R' deve ser inexistente; (II) 3 e em grupo com a estrutura de acordo com a formula geral (II) (II) 0 R 10

R 14 em que (A) é hidrogénio, halogeneo, hétero-alauilo, um anel carbociclico, um anel heterociclico, -13- 35 10 15

BO/Oé · ·» ΟΟΟ'Οϊ · U P°W 20 25 30 65.350 Case: K—552

R8a-0-, R8aCH=iY-, (R8)(R9)1I-, R17-C(=CHR20)-C(=0) alquilo, alcenilo, ,18 iJH- ou (preferivelmente R17-C=JT0-R19)-C(=0)iJH- ou R,0-(CH2)m-C(=0)HH-; em que (1) m é um número inteiro de 0 a 9 (preferivelmente de 0 a 3); 17/ / * (2) R e hidrogénio, alquilo, alcenilo, hetero--alquilo, hétero-alcenilo, um anel carbocícli-co ou um anel heterociclico (preferivelmente, alquilo, um anel carbociclico ou um anel heterociclico) ; (3) R18 é R17, -Y1 ou -CH(Y2)(R17);

(4) R (5)(6) 19 e R17, arilalquilo, hetero-arilalquilo, -C(R22)(R23)C00H, -C(=0)0-R17 ou -C(=0)RH-R17 22 23 em que R e R , independentemente, um do ou- 17 tro, são R , ou, compreendem em conjunto um anel carbocíclico ou um anel heterociclico , 22 23 que inclui o atomo de carbono a que R e R 17 estão ligados (preferivelmente R ou -C(R22)(R23)C00H); R20 é R19, halogéneo, -Y1 ou -CH(Y2)(R17) (preferivelmente R ou halogeneo); Y1 é-C(=0)0R21,,29. . „2 ' „1 -C(=0)R21, -N(R24)R21 ,-S(0) 29 ou -OR e Y e Y ou -OH, -SH ou -SO^H; (a) p é um número inteiro de 0 a 2 (preferivelmente 0); (b) R24 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, héte-· ro-alquilo, hétero-alcenilo, um anel car- bociclico, um anel heterociclico,-SO^H, -C(=0)R25; ou, quando R18 é -CHU(R24)R21) (R17), R24 pode compreender um agrupamen-21 to ligado a R para formar um anel heterociclico; e (c) R25 é R17, UH(R17), H(R17)(R26), 0(R26) oU S(R28) (preferivelmente R17, NH(R^7), -14- 35 1 10 15

Mod. 71 20.000 cx. - 90J08 20 25 X. 30 '65,350 Case: H-552 , · » . y

i N(R1^) (R2^)); em que R2^ é alquilo, alce-· nilo, um anel carbociclico, um anel hete-y rocíclico; ou, (preferivelmente), quando R23 é N(R^)(R2^), R2^ pode aer um agru- ,17 para formar um anel 29 pamento ligado a R heterocíclico; e , OQ . e alquilo, alcenilo, arilalquilo, hétero-alquilo, hétero-alcenilo, hétero-arilalquilo, um anel carbociclico, um anel heterocíclico; ou, quando Y for N(R24)R21 e R 21 for R29, R21 e R24 podem compreender, em conjunto, um anel bete-· rocíclico que inclui o atomo de azoto a que R24 esta ligado (preferivelmente hidrogénio, alquilo, um anel carbociclico ou um anel heterocíclico) ; e hidrogénio, halogéneo, alcoxi ou R^'C(=0)RI-(preferivelmente, hidrogénio ou alcoxi), em que R2^ é hidrogénio ou alquilo (preferivelmente hidrogénio) ; (C) a ligaçSo "a" é uma ligaçSo simples ou inexistente; e a ligaçSo "b" é uma ligação simples, dupla ou inexistente; desde que a ligaçSo "a" e a liga-· (7)

(B) R 11 ção "b" não sejam ambas inexistentes; (D) R12 é -C(R8a)-ou -CEU-R28- (preferivelmente, -C(R8a)-); em que R^° é -C(Roa), -0- ou -N-, ,28 8a· esta directamente ligado a N" na formula (II) para formar um anel pentagonal; mas se a ligação

for inexistente, então R 12

Op 1 (1) (preferivelmente) -C(R ) (X )-, em que 1 é -R21, -0R30, -S(0)rR30, (i) (ii) X e -R , -0R^~ , -S (. 0) R' ~ , em que r e um numero inteiro de 0 a 2 (preferivelmente 0); -0C(=0)R30 ou N(R30)R31; e R30 e R3”1 são, independentemente um do outro, substituintes alquilo, alcenilo, anel carbociclico ou anel heterocíclico; -15- 35 1 5 10 15

Mod. 71 · 20.000 e*. · »0(08 20 25 30 \ 65.350 Case: N—552

(2)

(3) (D (2) (3) (F) (D(2) ou R3® 9 compreendem, em conjunto, um anel heterociciico que inclui o ato-· mo de azoto ao qual R3<“* e R3"1 estSo li-· gados; ou -CH9-R32-, em que R32 é -C(R8a)(R21), -0-^ 8a 32 ou -KR , e R esta directamente ligado a NH na fórmula (II) para formar um anel pentagonal; se a ligaçSo "b" for uma ligaçSo simples, R**3 é (preferivelmente) -CH(R33)-; ou -C(0)KHS02- se a ligaçSo "a" for inexistente; ou -CH(R33)-, se R14 contiver um agrupa- 36 33' ' / mento R ; em que R e hidrogénio ou (preferivelmente) C00H e C* esta^ ligado a R38 para formar um anel triangular; 13 se a ligaçSo "b” for uma ligaçSo dupla, R é -C(R33)=; ou 13 ' se a ligaçSo "b" for inexistente, Re hidrogénio, -SOyl, -P0(0R3^)0H, -G(0)KHS022T(R^4)(R35) , -0S03H, -CH(R35)COOH ou -0CH(R^4)C00H (preferivelmente -SO^H ou -CÍOJKHSO^R34)(R33)); em que R34 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, um anel carboci- , 35 ' clico ou um anel heterociclico; e R e hi- s Qq drogenio, alquilo, alcenilo ou -KHR ; ou, (preferivelmente), se R for -C(0)KHS02R(R3^)(R33), R3^ e R33 podem compreender, em conjunto, um anel heterocicli- 34- co que inclui o atomo de azoto a que R e estão ligados; e se a ligaçSo "a” ou a ligaçSo "bu forem ine- 14. ' . ^ . xistentes, entSo Re mexistenme; 3e a ligaçSo "a" e a ligação "b" forem ligações simples, R14 é -W-C"’=C(R8a)-R37- ou -W-C’"(R36)-R37-; ou —16— 35 1 5 10 15 90/0« - ” 1 a 20 25 30 65.350 Case: UT-552 (III)

(3) (preferivelmente), se a ligação "a" for uma ligação simples e a ligação "b" for uma liga-· ção dupla, R^4 é -C(R8a)(R^®)-r.'-C" '-R3^-; ou (preferivelmente) -W’-C(R8a)(R38)-C" '-R3^-; ou -W-C"’-R3^-; em que (a) W é 0, S(0) , em que s é um número intei-ro de 0 e 2 (preferivelmente 0); ou C(R38), em que R38 é hidrogénio, alquilo ou alcoxi; (b) W' é 0 ou C(R38); (c) R3^ é hidrogénio, alquilo, alcenilo,-C00f;; ou, se R13 for -Ca(R33), R3^ pode estar ligado a C para formar um anel carboci— clico triangular; (d) R3^ e R38 é inexistente, alquilo, alceni-· lo, um anel carbociclico, um anel hetero-ciclico; e (e) C"' esta directamente ligado a Rpara formar um anel pentagonal ou hexagonal; (A) L é —C(=0) — e esta ligado a L3 e L4; (3) L1 é L3 ou R*13!3, em que (1) L3 é azoto; ir , (2) Re alquilo, alcenilo, hetero-alquilo, um anel heterociclico, um anel carbociclico; ou ic 3 * R , em conjunto com L , e um radical hetero-· -alquilo ou um anel heterociclico; (3) (G) L2 (D (2)

, i esta ligado a Q no ponto de ligaçSo de R 7 ou R , qualquer que seja o inexistente; , -X^-R33-!^ ou -X3.-R33-L4; em que é oxigénio; é oxigénio ou S(0) , em que v é 0, 1 ou 1 2; (3) X3 é azoto; X(R40) ; H+(R41)(R42); ou R43-H(R41); e esta ligado a R14 por uma liga· ção simples ou por uma ligação dupla; ou, se -17- 35 10 16

Mod. 71 · 20.000 c*. · 90/0Ó 20 25 30 65.350 Case: N-552 ,q 1A 3 x R * for inexistente, X esta ligado a B por uma ligação simples ou dupla (preferivelmente, X3 é azoto, R(R40) ou tf+(R41) (R42)), em que (a) R40 é R®a ou -C(=0)R^a (preferivelmente Hôa) ; (b) R4^ e R42 são, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo, alcenilo, a-néis carbociclicos, anéis heterociclicos; ou, se R6 for R1éX, então R41 e R42, em conjunto com Q", podem compreender um a- * 16 nel heterociclico como R ; (c) R43 é N(R41), oxigénio ou enxofre; (4) t é 0 ou 1; (5) ,39 R-'-' e alquilo, alcenilo, hetero-alquilo, he-tero-alcenilo, um anel carbociclico ou um a-nel heterociclico; (6) (a) se a ligação "a1* ou a ligação "b" for ine 2 xistente, então L esta directamente li-12 13 gado a R ou a R ; ou (b) se a ligação "a" e a ligação "b" não fo- 2 rem inexistentes, então L esta ligado a R14; e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, os seus ésteres bio-hidrolizaveis e os seus hidratos. Os compostos antimicrobianos preferidos preparados pelos processos da presente invenção são aqueles em que R3 é inexistente e compreende uma ligação a L1, e aaue-+ 6 ' 1 les em que R e inexistente e compreende uma ligaçao a L Definições e Utilização de Termos: Seguidamente, apresenta-se uma lista de definições relativas aos termos empregados na presente memória descritiva. "Hetero-atomo" é um atomo de azoto, enxofre ou oxigénio. Os grupos que contêm um ou mais hétero-atomos po-· -18- 35 1 5 10 15

Mod, 71 20.000 e«. - 70/06 20 25 30 65.350

Case: Ií-552 dem conter diferentes hetero-atomos. "Alquilo" é um radical de cadeia hidrocarbonada saturada, não substituído ou substituído, que tem entre um e oito átomos de carbono; preferivelmente, entre um e quatro átomos de carbono. Os grupos alquilo preferidos incluen, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo. "Eétero-alquilo" é um radical de cadeia saturada, substituído ou não substituído, que tem três a oito membros φ + + compreendendo átomos de carbono e um ou dois hetero-atomos. "Alcenilo" é um radical de cadeia hidrocarbonada, / / / não substituído ou substituído, que tem dois a oito átomos * de carbono, mas, preferivelmente, dois a quatro átomos de * carbono, e que tem, pelo menos, uma ligação dupla olefini-ca. "Anel carbociclico" é um radical de anel hidro-carbonado, saturado, não saturado ou aromatico, não substituído ou substituído. Os anéis carbociclicos são monocí-clicos ou são sistemas de anel policiclicos fundidos, em ponte ou espiro. Os anéis monociclicos contêm entre tres e nove átomos, e, preferivelmente, de três a seis átomos. Os anéis policiclicos contêm entre sete e dezassete átomos; preferivelmente, entre sete e treze átomos. "Ciclo-alquilo" é um radical de anel carbociclico saturado. Os grupos ciclo-alquilo preferidos incluem, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo e ciclo-hexilo. "Anel heterociclico" é um radical de um anel, saturado, não saturado ou aromatico, não substituído ou substituído, constituído por átomos de carbono e um ou mais hé-tero-atomos no anel. Os aneis heterocíclicos são monociclicos ou são sistemas de anel policiclicos fundidos, em ponte ou espiro. Os aneis monociclicos contêm entre três e nove átomos, preferivelmente, entre três e seis átomos. Os a-néis policiclicos contêm entre sete e dezassete átomos, pre ferivelmente, entre sete e treze átomos. "Arilo" e um radical de um anel carbociclico aro— -19- 35 1 ο 10 15 Μ ο (/. 71 · 20.000 ex. - 20(08 20 25 30 65.350 Case: Η-552

matico. Os grupos arilo preferidos incluem, por exemplo, íeniio, tolilo, xililo, cumenilo e naftilo. "Hetero-arilo" e um radical de um anel heteroci-clico aromatico. Os grupos hetero-arilo preferidos incluem, por exemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pira-zinilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo e tetrazolilo, "Alcoxi" é um radical de oxigénio que tem um su-bstituinte constituído por uma cadeia hidrocarbonada, em que a cadeia hidrocarbonada e um radical alquilo ou alceni-lo (isto é, -C-alquilo ou -0-alcenilo). Os grupos alcoxi preferidos incluem, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi e aliloxi. "Alquilamino” é um radical amino com um ou dois substituintes alquilo (isto é, -ií-alquilo). "Arilalquilo" é um radical alquilo substituido por um grupo arilo. Os grupos arilalquilo preferidos incluem benzilo e feniletilo. "Arilamino" é um radical amina substituido por um grupo arilo (isto e, -HH-arilo). "Arilóxi" e um radical oxigénio que tem um subs-tituinte arilo (isto e, -0-arilo). "Acilo" ou "carbonilo" é um radical formado por remoção dos grupos hidroxi de um acido carboxilico (isto é, R-C(=0)-). Os grupos alquilacilo preferidos incluem, por exemplo, acetilo, formilo e propionilo. "Aciloxi" é um radical oxigénio que tem um subs-tituinte acilo (isto é, -0-acilo); por exemplo, -0-C(=0)--alquilo. _ "A cila mino" é um radical amino que tem um substi-tuinte acilo (isto é, -N-acilo); por exemplo, -UH-C(=0)--alquilo. "Halo", "halogéneo" ou "halogeneto" e um radical constituido por um atomo de cloro, bromo, fluor ou iodo. Cloro e flúor são os halogenetos preferidos. * Também, como se refere na presente memória des- -20- 35 1 5 10 15 20 25 30 65.350 Case: Itf-552

CL ir :hn7 / critiva, uai agrupamento hidrocarbonado "inferior1* (por e- 0 xemplo, alquilo "inferior") e uma cadeia hidrocarbonada constituída por um a seis, preferivelmente, um a quatro a-tomos de carbono. Um "sal farmacêuticamente aceitavel" é um sal ca-tiónico formado em qualquer grupo acidico (por exemplo, carboxilo) ou um sal anionico formado em qualquer grupo básico (por exemplo, amino). Muitos destes sais 3ão conhecidos na técnica, como se descreve na Publicação da Patente de Invenção Internacional 87/05297, de Johnston e col., publicada em 11 de Setembro de 1987 (e incorporada na presente memória descritiva como referência). Os sais cetionicos preferidos incluem os sais de metais alcalinos (tais como sódio e potássio) e os sais de metais alcalino-terrosos (tais como magnésio e cálcio). Os sais anionicos preferidos incluem os halogenetos (tais como os cloretos). Um "éster bio-hidrolisavel" é um éster de um QLA que não interfere essencialmente na actividade antimicro-biana dos compostos, ou que é facilmente metabolisado por pacientes humanos ou animais inferiores para proporcionar iinnn quinolonil-lactama antimicrobianamente activa. Sstes ésteres incluem os que não interferem na actividade biológica dos agentes antimicrobianos de quinolona ou dos agentes antimicrobianos de beta-lactama (cefemes, por exemplo). Muitos destes ésteres são conhecidos na técnica, como se descreve na Publicação da Patente de Invenção Internacional 87/05297, de Johnston e col., publicada em 11 de Setembro de 1987, (e incorporada na presente memória descritiva como referência). Estes esteres incluem ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxi-alquilo inferior (tais como ésteres de acetoxi-metilo, acetoxi-etilo, aniinocarboniloxi-' -metilo, pivaloiloxi-metilo e pivaloiloxi-etilo), ésteres 0 0 de lactonilo (tais como esteres de ftalidilo e esteres de tioftalidilo), ésteres de alcoxi-aciloxi-alquilo inferior-res (tais como ésteres de metoxi-carboniloxi-metilo, etoxi- -21- 35 1 65.350

Case: N- o52 * -carboniloxi-etilo e isopropoxi-carboniloxi-etilo), esteres r * de alcoxi-alauilo, esteres de colina e esteres de alquil-acilamino-alquilo (tais como esteres de acetamido-metilo). 5

Como se definiu acima, e tal como se utiliza na presente memória descritiva, os grupos substituintes podem, eles proprios, ser substituídos. Essa substituição pode fazer-se com um ou mais substituintes. Esses substituintes incluem, por exemplo, os citados por C. Hansch e A. Leo em Substituent Constants for Correlation Analysis in Chetnis- 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - WJOe 20

I 25 try and Biology (1979)» que se incorpora na presente memória descritiva como referência. Os substituintes preferidos incluem, por exemplo, alquilo, alcenilo, alcoxi, hidroxi, oxo, nitro, amino, ami-no-alquilo (por exemplo, aminometilo, etc), ciano, halogene carboxi, alcoxi-acetilo (por exemplo, carbo-etoxi, etc), tiol, arilo, ciclo-alquilo, hétero-arilo, héterociclo-al-quilo (por exemplo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidini-lo, etc), imino, tioxo, hidroxi-alquilo, ariloxi, arilal-quilo e as suas combinações. Também, tal como se utiliza na definição da estrutura dos compostos da presente invenção, um radical particular pode ser definido para utilização como substituintí ** 8 em localizações múltiplas. Por exemplo, o substituinte R 7 define-se como potencial substituinte de 3 , mas e também incorporado na definição de outros substituintes (tais comc R1, R^ e R10). Tal como se utiliza na presente memória des- o 9 V. 30 critiva, esse radical é independentemente escolhido de ca-da vez que e utilizado (por exemplo, R não precisa de ser sempre alquilo na definição de um determinado composto da presente invenção).

Agrupamento que contém um grupo lactama:

Os grupos R1^, R1^ e R^, em conjunto com as ligações "a" e "b" de formula (I), formam um qualquer de uma variedade de agrupamentos contendo lactama conhecidos na técnica como possuidores de actividade antimicrobiana. Es- -22- 35 10 15 65.350 Case: N-552 ses agrupamentos, em que ou a ligação "a", ou a ligação "b são inexistentes (isto e, não exi3tem) são monociclicos; s amba3 as ligações existirem, as estruturas são biciclicas. Preferivelmente, a ligação "a" e uma ligação simples e a ligação "b" é uma ligação dupla. Os agrupamentos de lactama preferidos incluem os agrupamentos oxacefemicos e carbacefemicos da formula representativa 11

R RJ10_ f W’

COOH

MoJ. 71 20.000 e*. - W/08 20 25 na qual, fazendo referência à fórmula (II), a ligação "a" é uma ligação simples; a ligação nb" ê uma ligação dupla; R12 é -C(R8a)-, em que R8a é hidrogénio; R13 é -CH(R33), em que R33 é COOH; e RU é -W’-C(R8a) (R38)-C'"-R37, em qu^ RSa >38 30 e R38 são hidrogénio, R37 é metileno e W' é 0 (no caso dos grupos oxacefemicos ou C(R ) (nos grupos carbacefemicos ).

Outros agrupamentos de lactama preferidos incluem os grupos isocefemicos e iso—oxacefemicos de formula representativa „11

em aue, fazendo referencia a formula (±jl), a lagação "a" e 12 uma ligação simples; a ligação "b" e uma ligação dupla;R é -C(RSa), em que R8a é hidrogénio; R13 é -C(R33)=, em que -23- 35 10 15

Mod. 71 · 20.000 β<· - 20)08 20 25 30 65.350 Case: 31-552

Fr R33 é COOK; e RU é -C(R8a)(R38)-W-C"’-R37, em que RSa e R38 3ão, cada um deles, hidrogénio, R37 e metileno e W é S (no caso dos agrupamentos i3ocefemicos) ou Q (no caso dos agrupamentos iso-oxacefétnicos). Outros agrupamentos que contem lactama preferidos * .. * incluem os agrupamentos penemicos, carbapenemicos e clave- micos de fórmula representativa R 10

em que, fazendo referência à formula geral (II), a ligação "a" é uma ligação simples; a ligação "b" é uma ligação dupla; R1^ é -C(R8a), em que R8a é hidrogénio; R13 é -C(R33)= em que R33 é CQOH; e R^ é -W-Cu '-R37, em que R37 é metileno e W és (nos agrupamentos penémicos), C(R38) (nos agrupamentos carbapenémicos) ou 0 (nos agrupamentos clavemicos) Estes agrupamentos de lactama são descritos nos seguintes artigos, todos incorporados na presente memória descritiva como referência: R. V/ise, "In Vitro and Pharmacokinetic Prof-perties of the Carbapenems'’, 30 Antimicrobial Agents and Chemotherany 343 (1986); e S. McCombie e col., "Synthesis and in Vitro Activity of the Penem Antibiotics", 8 Medicinal Research Reviws, 393 (1988).

Outros agrupamentos que contem o grupo de lactama preferidos, de acordo com a presente invenção, incluem as penicilinas da formula representativa R 11

-24- 35 10 15 65.350 Case: N—552

na qual, com referencia à formula geral (II), a ligação "a e uma ligação simples; a ligação "b" e uma ligação simples; R12 é -C(R3a)-, em que RSa é hidrogénio; R13 é -CH(R33)-, 36 em que R33 é COOH; e R14 é -W-C"'(R36)-R37-, em que R 17 ' ' „ metilo, R e metileno e W e S. Outros agrupamentos que contem lactama preferidos incluem as beta-lactamas monociclicos de formula represen— ;ativa 11

R // 0 ií" \ 13

Mod. 71 -20.000 e«- - 9ΰ(0β 20 25 em que, com referencia a formula geral (I_l) , a ligação "a" ' - 12' e uma ligação simples; a ligação "b" e inexistente; R e -C(R3a)-, em que R3a é hidrogénio; R14 é inexistente; e R**3 é -SO^H (nas monooactamas), PO(OR34)OH (nas monofosfa-

mas), -C(0)HHS09lí (R34) (R33) (nas monocarbamas), -GS0-.H ^ 35 -7 (nas mono-sulfactamas), -CH(R )C00H (nas nocardicinas) ou -0CH(R34)C00H. Estes agrupamentos de lactama são descritos por C. Cimarusti e col., em "Monocyclic 8-lactam Antibiótica ", 4 Medicial Research Reviews 1 (1984), que se incorpora na presente memória descritiva como referência.

Outros agrupamentos de lactama preferidos incluec. as beta-lactamas monocíclicas de formula renresentativa 30

R •_R 10 Έ 11 * N" \ ,13/ 0 R em que, com referência à fórmula geral (II), a ligação "a" -25- 35 10 15

Mod. 71 - 23.(XX) e«- - WJ08 20 25 30 65.350 Case: N— 552

s ' 1 O * e inexistente; a ligação "b" e uma ligação simples; R e -C(R8a) (E23)-, em que tanto R8a como R23 são hidrogénio; e 14 ' . , Re inexistente. Outros agrupamentos de lactama preferidos incluem as clavamas de fórmula representativa R10

em que, com referência à formula geral (II), a ligação "a" é uma ligação simples; a ligação "b" é uma ligação simples; R12 é -C(RSa)-, em que R8a é hidrogénio; R13 é -CH(R33)-, em que R33 é COOH; e R14 é W-C"'-C-(R8a)-R37, em que R8a é hidrogénio, R3^ e metileno e W e 0. Outros agrupamentos de lactama preferidos incluem os agrupamentos 2,3-metileno-penâmicos e 2,3-metileno-car-bapenâmicos de formula representativa π11

em que, com referencia a formula geral (II), a ligação "a" é uma ligação simples; a ligação "b" é uma ligação simples; R337 R12 é -C(RSa)-, em que RSa e hidrogénio; R13 é -Ca(R33), que R33 é COOH; e R14 é W-C"·(R36)-R37, em que R- 536 e i- em 36 nexistente, R*^ esta ligada a C“ para formar um anel carbo-cíclico triangular e W é (C(R38) ou enxofre. Os agrupamentos de lactama de acordo com a presente invenção incluem também os analogos de lactivicina d€ fórmula reoresentativa -26- 35

65.350 Case: ST—552

COOH 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90J08 20 25 30 em que, com referencia a formula geral (II), a ligação "a" / / 12 * e inexistente; a ligação "b" e uma ligação simples; R e -CH--R32, em que R32 é 0; R13 é -CH(R33)-, em que R33 é ^ 14. ' COOH; e R e inexistente.

Outros agrupamentos de lactama incluem as pirazo lidinonas de formula representativa R 11

em que, com referencia à fórmula geral (I), a ligação "a" é uma ligação simples; a ligação "b" é uma ligação dupla; .12 R‘& é -CH2-R~, em que R28 é -3Γ-; R13 e -C(R33)-, em que R33 é COOH; e é W-C"’-R3^·-, em que R3^ e metileno e W € C(R38). Outros agrupamentos de lactama incluem as gama--lactamas de formula representativa„11

em que, fazendo referência a fórmula geral (II), a ligação "a" é uma ligação simples; a ligação ”b" é inexistente; R12 é -CHgR28-» em que R2B é -C(R8a) e R8a é Hidrogénio; -27- 35 10 15

Mod. 71 - 20.000 ». - 9ϋΙ08 20 25 30 65*350 Case: U—552

R13 é -SOyi, -?0(0R34)0H, -C(0)NHS02N(R34)(R35) , -OSO-jH, -CH(R35)COOK ou -CCH(R34-)COOH; e R14 é inexistente. Os agrupamentos que contem um grupo de lactama * preferidos incluem os agrupamentos isocefemicos, iso-oxace-, / / ^ femicos, oxacefemicos, carbacefemicos, penicilinas, penemi- cos, carbapenémicos e beta-lactamas monociclicas. Os mais preferidos sSo os compostos penémicos, carbapenemicos e as beta-lactamas monociclicas. Os agrupamentos que contêm lactama particularmente preferidos para os compostos preparados de acordo com a presente invenção são os agrupamentos penémicos. R10, na fórmula geral (II), é qualquer radical * * * que possa ser substituido na posição estereo-isomerica acti va do atomo de carbono adjacente ao grupo carbonilo da lactama duma lactama antimicrobianamente activa. (Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "lactama antimicrobianamente activa" refere—se a um composto que contém um grupo lactama, sem um agrupamento substituin-te de quinolonilo, e que tem actividade antimicrobiana). Esta posição "activa" é a posição beta (isto é, 7-oeta) noa agrupamentos oxacefémicos e carbacefémicos, por exemplo. A / / posição activa e a posição alfa para os agrupamentos pene- micos, carbapenemicos, clavemicos e clavâmicos. Os grupos R10 apropriados são evidentes para qual quer técnico da especialidade. Muitos destes grupos R10 sãc conhecidos na técnica, como se descreve nos documentos seguintes (todos incorporados na presente memória descritiva como referência): Cepbalosporins and Penicillins: Chemistr?; and Biology (Ξ. Flynn Editor, 1972); Gbemistrv and Biology of b-Lactam Antibiotis (R. Morin e col., editores, 1987); "The Cephalosporin Antibiotics; 3eminar-in-?rint", 34 Drugs (Supl. 2), 1 (J. Williams editor, 1987); New Beta-Lactam Antibiotics: A Review from Chemistrv of Clinicai Efficacy of the New Cephallosporins (H. New editor, 1982); M. Sassi-ver e col., em Structure Activity Relationships among the -28- 35 1 5 10 15

Mad. 71 · 20.000 c*. - 90)06 20 25 N- 30 65.350 Case: N-552

TV*·

Semi-Synthetic Antibiótica (D. Perlmsn editor, 1977); Y/. Durckheimer e col., "Recent Development3 in the Field of 3eta-Lactam Antibiotics", 24 Angew. Chem. Int. Sá. Engl. 180 (1985); 0. Rolinson, "Beta-Lactam Antibiotics", 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5 (1986); Publicação da Patente de Invenção Europeia 187 456, de Jung, publicada em. 16 de Julho de 1986; e Publicação da Patente de Invenção Interna-· cional 87/05297, de Johnston e col., publicada em 11 de Setembro de 1987* No caso dos compostos penemicos, carbapenemicos,* Λ in , clavemicos e clavamicos, R e, preferivelmente, alquilo inferior ou alquilo inferior substituído por hidroxi. Os 10 * grupos R particularmente preferidos incluem hidrogénio, hidroxi-metilo, etilo, Jl(R)-hidroxi-etiloJ , [j(R)-(hidro- xi-sulfonil)-oxi-etiloj e (1-metil-1-hidroxi-etilo). ✓ * Com excepçâo dos compostos penemicos, carbapenemicos, clavemicos e clavamicos, os grupos R^° preferidos são amidas, tais como acetilamino, preferivelmente substituído por substituintes arilo, hétero-arilo, arilóxi, héte-ro-ariltio e alquiltio inferior; aril-glicilamino, preferivelmente N-substituído por substituintes de hétero-aril--carbonilo e ciclo-hétero-alquil-carbonilo; aril-carbonil- amino; hétero-aril-carbonilamino; e alcoxi-imino-acetilami- * no inferior, preferivelmente substituido por substituintes arilo e hétero-arilo. Os grupos R1^ particularmente prefe-ridos incluem amidas de formula geral R -(CH9) -C(=0)NH-em que R ° é R . Os exemplos desses grupos R10 preferidos incluem; 2-amino-5-halo-4-tiazolil)-acetilJ -amino; L(4-aminopiridin-2-il)-acetilJ -amino; J Q(3,5-dicloro-4-oxo-1(4H)-piridinil)-acetilJ -aminoj ; LLC 2-(aminometil)-fenilJ -acetilj -aminoj ; Q( 1H-tetrazol-1-il-acetil)-aminoJ ; Q( ciano-acetil)-aminoj ; £(2-tienil-acetil)-aminoj ; -29- 35 10 15

Mod. /1 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 65.350 Case: N— 552

Q G( 2-amino-4-tiazolii)-acetil]] -amino_[ 3-( 2-amino)-2-oxo-etilo.

3ionona Quando R „10 os grupos R 10 é R18 -(CK2) m -C (C=0) íiH- e R18 é Y1, preferidos incluem os seguintes: Gaulfamoil-fenil-acetil]] -amino; G L(4-piridiniltio)-scetil] - amino]} ; G Q G(cianometil)-tioG -acetil]] -amino]] ; (S)-£ G G(2amino-2-carboxi-etil)-tioJ -acetilj amino]} ; GLG (trifluorometil)-tio]] -acetil]} -emino]] ; e (B)-CQG(2 -amino-carbonil-2-flúor-etenil)-tio]} acetil]] --amino]] . Quando R10 é R18 -(CH«) -C(=0)UH- e R18 é -CH(Y2^ 17 10 ^ m. (R os grupos R preferidos incluem os seguintes grupos Gcarboxifenil-acetil]] -amino; G(fenoxi-carbonil)-fenil-acetil]] -amino; (4-metil-2,3-dioxo-1-piperazino-carbonil-D-fenil-glicil)--amino; G G G3~( 2-furil-metilenamino)-2-oxo- 1-imidazolidinil]] -car-bonil] -amino]] -fenil]] -acetil]] -amino; (R)-G(aminofenil-acetil)-amino]J ; (R)-T GamÍJao“(4—kidroxi-fenil]] -acetil] -amino]] ; (R)-G) amino-1 ,4-ciclo-hexadien-l-il-acetil)-amino]] ; G(kidroxi-fenil-acetil)-amino]J ; (R)-G G G G(4-etil-2t3-dioxo-1-piperazinil)-carbonil]J -ami-no]](-4-kidroxifenil)-acetil]] -aminò]] ; (R)-G G G G(5-carboxi-1H-imidazol-4-il)-carbonil]* -amino] --fenil-acetil]] -amino]] ; (R)-G G G L(4-hidroxi-6-metil-3-piridinil)-carbonil]] -amino]] -(4-bidroxifenil)-acetil]] -amino]] ; (R)-G(fenil-sulfo-acetil)-amino]] ; (2R,3S)-G G2“L G(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil)-carbonil][ -amino! -3-hidroxi-1-oxobutil]} -amino]] ; G GcarP°^“(4-bidroxifenil)-acetil]] -amino! ; (R)-G Gamino“G3_G( etil-sulfoniD-aminol -fenil]] -acetil]] --amino]] ; -30- 35 1 1 5 10 15

MoJ. ?l · 20.000 eu. - VOjOB 20 25 30

65.350

Case: N-552 (R)-T |__amino-( benzojjoj tien-3-il)-acetilJ -aminoj ; (R)-J Qaraino-(2-naftil)-ac9tilJ -aminoj ; (R) -j_ |_amino-( 2-amino-4-tiazolil)-acetilJ -aminoj ; U Q Q(6,7-di-hidroxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-3-il)-carbo-nilj -aminoj -(4-Mdroxi-fenil)-ac9tilJ -aminoj ; (R,R)-Qt>-C4-(2 -amino-2-carboxi-etiloxi-carbonilJ -a mino-fenilj -2-hidroxi-acetilJ -aminoj ; (S) -Q J(5-iiidroxi-4-oxo-1 (4H)-piridin-2-il)-carbonilamino--(2-aπlino-4-tiazolil)-acetilJ -aminoj ;

Um outro grupo R^ preferido é R^ -C(=CHR^)--C(=0)UH-. Outra classe de grupos R preferidos (para os agrupamentos que contêm lactamas diferentes dos agrupamentos penémicos, carbapenétnicos, clavémicos e clavamicos) in-cluem os de formula: R17-C (=HO-R1'9) -C (=0) NH- . São exemplos desta classe preferida de grupos 10 R os seguintes: 2-fenil-2-hidro2i-imino-acetilo; 2-tienil-2-metéxi-imino-acetilo; e 2-j4-(gama-D-glutamiloxi)-fenilJ -2-Mdroxi-imino-acetilo; (Z)-Q {^(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetilJ -aminoj J Q2-furanil-(metoxi-imino)-acetilJ -aminoj ; (Z )-{L L( 2-amino-4-tiazolil)-Q( 1-carboxi-1-netil)-etoxi-imi-noj -acetilj -aminoj ; (Z)-CC(2 -amino-4-tiazólil)-(1-carboxi-metoxi-imino)-ace-tilj -aminoj ; J (J(2-emino-4-tiazolil)-QlH-imidazol-4-il-metoxi)-iminoJ --acetilj -aminoj] ; (Z)-Q Q(2-amino-4-tia zolil-3-óxido)-(metoxi-imino)-acetilj · -aminoj ; e (S,Z)-C[(2 -amino-4-tia zolil)-Qcarboxi-(3,4-di-hidroxi-fe- nil)-metoxi-iminoJ - acetilj -aminoj ; 11

Os grupos R apropriados encontram-se incluidos entre os conhecidos na técnica, designadamente os que são definidos nos seguintes documentos (todos incorporados na presente memória descritiva como referência): W. Durckhei- -31- 35 1 5 10 15

Mud. 71 Μ.000 ex. 70/Oâ 20 25 30 65.350 Case: N-552 mer e col.f "Recent Developments in tiie Field of Beta-Lac-tam Antibiótica", 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180 (19851; G. Rolinson "Beta-Lactam Antibiótica", 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5 (1986); e na Publicação da Patente de Invenção Europeia 187 456, de Jung, publicada em 16 de Julho de 1986. Os grupos R preferidos incluem hidrogénio, metoxi, * etoxi, propori, tiometilo, halogeneo, ciano, formilo e for-mi 1 aminci. Os grupos R^ particularmente preferidos incluem hidrogénio, metori, halogeneo e formilamino. Agrupamentos de quinolona: Os grupos A , A^, Ar\ R^ e R^ da formula ge ral (I) formam um agrupamento (na presente memória descritiva designado como "agrupamento de quinolona") presente numa grande variedade de compostos de quinolona, naftiridina ou compostos heterocíclicos relacionados, conhecidos na técnica por terem actividade antimicrobiana. Estes agrupamentos heterociclicos são bem conhecidos da técnica, como se descreve nos seguintes artigos, todos incorporados na pre sente memória descritiva como referencia: J. Wolfson e col., "The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action anc. Resistance, and Spectra of Activity In Vitro", 28 Antimi-crobial Agents and Chemotherapy 581 (1985); e T. Rosen e col., 31 J. Med. Chem. 1586 (1988); T. Rosen e col., 31 J. Med. Chem. 1598 (1988); G. Klopman e col., 31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831 (1987); 31:1831 - 1840; J. P. San-chez e col.., 31 J. Med. Chem. 983 (1988); J. M. Domagala e col., 31 J. Med. Chem. 991 (1988); Μ. P. Wentland e col., em 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145 (D. M. Baily editor, 1986); J. B. Gornett e col., em 21 Ann. Rep. Med. Chem. 139 (D. M« Bailey editor, 1986); P.3. Fernandes e col., em 22 Ann. Rei'. Med. Chem. 117 (D. M. Bailey editor, 1987); R. Albrecht, 2“ Prog. Drug Research 9 (1977) e P. 3. Fernandes e col., em 23 Ann. Rep. Med. Chem. (R. C. Allen editor, 1987). Os agrupamentos de quinolona preferidos incluem aqueles em que A1 é C(R^), A2 é C(R2) e A^ é C(R^) (isto é, -32- 35 1 5 10 15

Mod. 71 20.000 e«. - 90/08 20 25 30 65.350 Case: U—552

Λ o O ^ ^ quinolonas); A e azoto, A^ a C(R ) e e 0(2^) (lato e, naftiridinas); A1 é C(R^), e C(R^) e A^ e azoto (lato e, * λ ' 2 ' derivados do acido de cinolina); e em que A e azoto, A e azoto e A^ é C(R^) (iato é, derivadoa de piridopirimidina), Oa agrupamentos de quinolona maia preferidos são aqueles em que A1 é C(R^), A^ é C(R2) e A^ e C(R^) (isto é, quino- lonas); e em que A^ é azoto, A^ e C(R^) e A^ e C(R^) (isto é, naftiridinas). Os agrupamentos de quinolona particular- 1 η 2 mente preferidos são aqueles em que A é C(R ), A e C(R ) e A^ é C(R^) (iato é quinolonas). R1 é, preferivelmente, alquilo, arilo, ciclo-al- 1 , quilo e alquilamino. Maia preferivelmente, R. e etilo, 2- -flúor-etilo, 2-hidroxi-etilo, t-butilo, 4-fluorfenilo, 2,4-diflúor-fenilo, metilamino e ciclopropilo; ciclopropi-, 1 lo e um grupo R particularmente preferido. Os agrupamentos de quinolona preferidos incluem também aqueles em que A** e C(R^) e R^ e R^, em conjunto, compreendem um anel he-terociclico hexagonal que contém um atomo de oxigénio ou de enxofre. O / + * R e, preferivelmente, hidrogénio ou halogeneo. O * * * * Mais preferivelmente, R e cloro ou fluor. 0 fluor e um 2 grupo R particularmente preierido. 3 Os grupos R preferidos incluem os aneis hetero-cíclicos que contém azoto. São particularmente preferidos os anéis heterociclicos que contém azoto pentagonais, hexa-gonais, heptagonais e octogonais. 0 anel heterociclico pode conter hétero-étomos adicionais, tais como oxigénio, enxofre ou azoto, preferivelmente azoto. Rstes grupos heterociclicos são descritos na Patente de Invenção iíorte-Ameri-cana 4 599 334, depositada por Petersen e col., e publicada em 8 de Julho de 1986; e na Patente de Invenção Norte--Americana 4 670 444, depositada por Grohe e col., e publicada em 2 de Junho de 1987 (ambas incorporadas na presente , - 3 memória descritiva como referencia). Os grupos R preferidos incluem piridina não substituída ou substituída, pipe- -33- 35 10 15

Mod. 71 - 20.000 οχ. - V0/08 20 25 30 65.350 Case: 31-552 A (;( ridina, morfolina, diaza-biciclo Γ3.1.0 heptano, diaza-ci-· ciclo L_2.2.lJ heptano, diaza-biciclo Q3.2."Q octano, diaza--biciclo (^2.2.2j -octano, tiazolidina, imidazolidina, pir-rol e tiamorfolina, bem como os seguintes grupos especialmente preferidos que incluem piperazina, 3-metil-pipe-razina, 3-amino-pirrolidina, 3-6minometil-pirrolidina, N,N-· -dimetilaniinometil-pirrolidina, N-metilaminometil-pirrolid na, N-etilaminometil-pirrolidina, piridina, N-metil-pipera-zina e 3,5-dimetil-piperazina. As propriedades fisicas, quimicas e farmacológicas especificas das quinolonil-lactamas da presente invenção podem depender de combinaçSo particular do agrupamento integral que contem lactama, do agrupamento de quinolona e do agrupamento de ligação que o composto compreende. Por e-xemplo, a escolha de agrupamentos integrais particulares pode afectar a susceptibilidade relativa de quinolonil-lac-toma aos mecanismos de resistência bacteriana (por exemplo actividade de beta-lactamase). Os agrupamentos de lactama, os agrupamentos de quinolona e os QLA preferidos são descritos nos seguintes documentos, todos eles incorporados na presente memória des critiva como referência : Publicação da Patente de Invençâc Europeia 366 189, de White e Demuth, publicada em 2 de Maic de 1990; Publicação da Patente de Invenção Europeia 335 29Ί de Albrecht e col., publicada em 4 de Outubro de 1989; e * Pedido de Patente de Invenção Norte-Americana com Numero de Serie 07/511 483, de Demuth e White, depositado em 18 de Abril de 1990. Processos de Preparação Os processos de acordo com a presente invenção compreendem as operações que consistem em: * (1) Pazer reagir um composto de lactama de formula geral B-L^-H com fosfogenio para formar um composto interme- diário de fórmula geral B-L^-C(=0)-C1; e Acoplar o referido composto intermediário com um com- -34- (2) 35 1 5 10 15

Mod. 71 20.000 e*. 20/08 20 25 65.350 Case; 2í-552

posto _A4 ' R e * de quinolona de formula geral Q-L hidrogénio, SiCE43)^ ou 5η(Η'τ3)^; lo inferior. 3-R44

e R na * a qual alqui

Preferivelmente, estes processos compreendem, a- dicionalmente, operações para a protecção dos compostos de % lactama e de quinolona anteriormente as operações de reac- ção e de acoplamento. Sm particular, os grupos carboxilato 4 13 em R e R são protegidos utilizando um grupo ester. 0 composto formado a seguir à operação de acoplamento é depois desprotegido por remoção dos grupos éster, para se o-bter um composto de acido livre. Por consequência, um processo preferido de acordo com a presente invenção compreende, adicionalmente: (a) ιιπιπ operação, anterior à mencionada operação de reacção, na qual se forma um ester do citado composto de lactama; (b) uma operação, anterior à referida operação de acoplamento, em que se forma um éster do mencionado composto de quinolona; e (c) operações de desprotecção, posteriores a citada operação de acoplamento, em que os referidos grupos são removidos. Os ésteres hidrolisaVeis apropriados, uteis nestas operações de protecção, são bem conhecidos na técnica. Incluem, por exemplo, ésteres de alilo, benzilo, p-metoxi-benzilo, p-nitrobenzilo, difenil-metilo, metilo, etilo, 2,2,2-tri-cloro-etilo, 2-trimetil-silil-etilo, 2-metiltio-etilo, tri-metil-sililo, t-butil-difenil-sililo, t-butilo e tributil--estanilo. Estes ésteres e a quimica de protecção e de desprotecção apropriada para os carboxilatos e outros grupos funcionais são descritos por T. W. Greene, em Protective Grouos in Qrganic Synthesis. J. Wiley and Sons (1981), que se incorpora na presente memória descritiva como referência. Alem disso, dependendo dos compostos de lactama -35- 30 1 o 10 15 eofoí - 20

I 25 30 65.350 Case: N-552

* e dos compostos de quinolona específicos empregados, outros grupos funcionais (por exemplo, o 3ubstituinte ou o composto de lactsma) podem necessitar de protecção ou de bloqueamento para se evitar que ocorram reacçães secundarias indesejáveis durante a operação de acoplamento. Os grupos de protecção dos substituintes hidroxilo incluem e— teres, esteres e carbonatos; e os grupos de protecção dos substituintes amino incluem carbamatos e amidas. Se se em-pregarem vários grupos de protecção, então pode ser necessária uma operação de desprotecção apropriada que não decomponha o conjugado acoplado para se obterem os produtos antibacterianamente activos. A quimica utilizada nas opera-· ções de protecção e da desprotecção e conhecida na literatura quimica. De acordo com um processo preferido, utiliza-se um composto de quinolona sililado na operação de acoplamento, sendo que R^ do composto de quinolona é SiCR^)-, e A ^ * A g R e alquilo inferior. Preferivelmente, R e metilo ou e- 4.5 tilo. Os grupos R oodem ser escolhidos independentemente, 45 de tal maneira que o agrupamento Si(R não precisa de ~ 45 J conter tres substituintes R iguais. Para se formar o composto de quinolona sililado, pode utilizar-se qualquer um de vários reagentes de silila- ção, conhecidos na técnica, fazendo-se. reagir o agente de ΑΛ * , sililação com um composto de quinolona em que R e nidro- génio. Ssses reagentes de sililação incluem, por exemplo, clorotrimetil-silano, N-metil-íí-trimetil-silil-triflúor-a- cetamida, R,H-bis-(trimetil-silil)-ureia; 1-trimetil-silil- -imidazol; bis-(trimetil-silil)-trifluor-acetamida; e 3Í,0- -bis-(trimetil-silil)-acetamida. Além disso, a utilização do agente de sililação para formar o composto de quinolona sililado podem também originar um éster de sililo de carbo-4 xilato de R da quinolona como grupo de protecção. Ssse es-ter pode depois ser removido mediante um processo químico de desprotecção bem conhecido. -36- 35 1 7 5 10 15

Mod. 71 · 20.000 c*. · 90/08 20 25 30 65.350 Case: N-p52

A operação de reacção e a operação de acoplamentc realizam-se em solução, utilizando um qualquer de uma grande variedade de dissolventes apropriados. Estes dissolventes incluem, por exemplo, dissolventes halogeno-carbonados, tais como cloreto de metileno, cloroformio e dicloro-etano; eteres, tais como éter dietilico e tetra-hidrofurano (THF); dissolventes aromáticos, tais como benzeno e tolueno; e suas misturas. Preferem-se dissolventes halogeno-carbonados. Preferivelmente, a operação de acoplamento compreende a adição de uma solução que contém o composto de quinolona a uma solução que contém o composto intermediário. A operação de reacção e a operação de acoplamento realizam-se, de preferência, a baixas temperaturas, de -92 a cerca de +222C. Preferivelmente, as temperaturas estão compreendidas entre cerca de -30 e cerca de 02C e,mais preferivelmente, entre cerca de -80 e cerca de -402C. Preferivelmente, os reagentes são misturados na operação de reacção e na operação de acoplamento por forma a permitir que se realize o controlo de temperatura dentro destes limites. Os procedimentos utilizados para a preparação de uma larga variedade de materiais de partida de lactama e de quinolona são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, os procedimentos para a preparação de agrupamentos que contêm lactama estão descritos nas seguintes referências, todas incorporadas na presente memória descritiva como referência (incluindo os artigos citados nas mesmas): Cephalos-porins and Penicillins: Chemistry and Biology (Ξ. H.Flynn, editor, 1972), Capítulos 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 15 e Apêndice I; Recent Advances in the Chemi3try of Beta-Lactam Antibiótica (A. G. Brown e S. M. Roberts, editores, 1985); Topics in Antibiotic Chemistry. Vol. 3 (parte 8) e Vol. 4 (P. Som-mes, editor, 1980); Recent Advances in the Chemistry of Beta-Lactam Antibiótica (J. Elks editor, 1976); Structure--Activity Relationships Among the Semi-Svnthetic Antibio- -37- 35 1 5 10 15

Mo<J. ?l · ϋϋ.ϋΟΟ «. - Ϋύ/08 20 25 30 65.350 Case: Ν-552

tica (D. Perlman, editor, 1977), Capituloa 1, 2, 3 e 4; An-' tioiotics, Chemotheraoeutics and Antibacterial Agent3 for Diaesae Gontrol (Lá. Grayson, editor, 1982); Chemistry and Biology of Beta-Lactam Antibiótica, Volumes 1 a 3 (X. 3. láorin e M. Gorman, editores, 1982); 4 Medicinal Research Reviewa 1-24 (1984); 8 Medicinal Research Reviewa 393-440 (1988); 24 Angew. Chem. Int, Ed. Engl. 180-202 (1985); 40 J. Antibiótica 132-189 (1987); Publicação da Patente de Invenção Europeia 266 060; 42 J. Antibiotic3 993 (1989); Patente de Invenção Norte-Americana 4 742 053; 35 Chem. Pharci Buli. 1903-1909 (1987); 32 J. Med. Chem. 601-604 (1989); Patente de Invenção Norte-Americana 4 791 106; Publicação de Patente de Invenção Japonesa 62/158291; 31 J. Med. Chem. 1937-1993 (1988); 30 J. Med. Chem. 5H-522 (1987); 28 Tet. Lett. 285-288 (1987); 28 Tet. Lett. 289-292 (1987); 52 J. Qrg. Chem. 4007-4013 (1987); 40 J. Antibiótica, 370-384 (1987); 40 J. Antibiótica, 1636-1639 (1987); 37 J. Antibio tics, 685-688 (1984); 23 Heterocycles, 2255-2270; 27 Hete-rocycles, 49-55; 33 Chem. Pharm. Buli., 4371—4381 (1985); 28 Tet. Lett.. 5103-5106 (1987); 53 J. Qrg. Chem., 4154--4156 (1989); 39 J. Antibiótica. 1351-1355 (1986); 59 Pure and Appl. Chem.. 467-474 (1987); 1987 J. C. S. Chem.Comm,; 4.4 Tetrahedron, 3231 — 3240 (1988); 28 Tet. Lett., 2883—2886 (1987); 40 J. Antibiótica, 1563-1571 (1987); 33 Chem. Parm. Buli., 4382-4394 (1985); 37 J. Antibiótica, 57-62 (1984); Patente de Invenção Norte-Americana 4 631 150; 34 Chem. Pharm. Buli.. 999-1014 (1986); 52 J. Org. Chem., 4401-4403 (1987); 39 Tetrahedron. 2505-2513 (1983); 38 J. Antibiótica 1382-1400 (1985); Pedido de Patente de Invenção Europeia 053 815; 40 J. Antibiótica, 1563-1571 (1987); 40 J. Antibiótica. 1716-1732 (1987); 47 J. Org. Chem.. 5160-5167 (1981); Patente de Invenção Norte-Americana 4 777 252; Patente de Invenção Norte-Americana 4 762 922; Publicação da Patente de Invenção Europeia 287 734; Patente de Invenção Norte-Americana 4 762 827; Publicação da Patente de Invenção Euro- 9 -38- 35 1 1 5 10 15 BO/OS »» 20 25 30 Ά 65.350 Case: N-b52 peia 282 895; Publicação da Patente de Invenção Europeia 282 365; Patente de Invenção Norte-Americana 4 777 673.

Os procedimentos gerais para a preparação de compostos de quinolona uteis nos processos de acordo com a presente invenção são descritos nas referências seguintes, to- * das incorporadas na presente memória descritiva como referência (incluindo os artigos que são indicados nas listas das mesmas): 21 Progress in Drug Research, 9-104 (1977); 31 J. Med. Chem., 503-506 (1988); 32 J. Med. Chem., 1313-1318 (1989); 1987 Liebigs Ann. Chem., 871-879 (1987); 14 Drugs Exptl. Glin. Res., 379-383 (1988); 31 J. Med. Chem.. 983--991 (1989); 32 J. Med. Chem., 537-542 (1989); 78 J. Pharm. Sei.. 585-588 (1989); 26 J. Het. Chem.. (1989); 24 J. Het. Chem., 181-185 (1987); Patente de Invenção Norte-Americana 4 599 334; 35 Chem. Pharm. Buli., 2281-2285 (1987); 29 J. Med. Chem., 2363-2369 (1986); 31 J. Med. Chem.. 991-1001 (1988); 25 J. Het. Chem., 479-485 (1988); Publicação da Patente de Invenção Europeia 266 576; Publicação da Patente de Invenção Europeia 251 308; 36 Chem. Pharm. 3u.ll., 1223--1228 (1988); Publicação da Patente de Invenção Europeia 227 088; Publicação da Patente de Invenção Europeia 22? 039; Publicação da Patente de Invenção Europeia 228 661; 31 J. Med. Chem., 1586-1590 (1988); 31 J. Med. Chem., 1598-1611 (1988); e 23 J. Med. Chem., 1358-1363 (1980). A preparação dos compostos de quinolona uteis a presente invenção e também descrita em: Publicação da Patente de Invenção Europeia 366 189, de White e Demuth, publicada em 2 de Maio de 1990; Publicação da Patente de Invenção Europeia 335 297, de Albrecht e col., publicada em 4 de Outubro de 1989; e Pedido de Patente de Invenção Norte-Americana com o Numero de Serie 07/511 483, depositado por Demuth e White em 18 de Abril de 1990: todos incorpora- A * dos como referencia na presente memória descrxtiva.

Os Exemplos seguintes, não limitativos, ilustram -39- 35 l no; bp.350 Case: N-552 1 os processos da presente invenção. SXSÍJPLQS BXSUPLO 1 5

Preparação do sal de dissódio do acido [3H-[_5a, 6a]} 2. ~3-£ C Π4~( 3-carboxi-1-c.iclopropil-6-flúor-1,4-di-hi-dro-4-oxo-7-qulnolinll)-1-piperazinilJ -carboniloxij -ae-tilj -6-£(R)-1-hidroxi-etil3 -7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo C3.2.0J hept-2-eno-2-carboxilico 10 15

OTBOMS

CO2 alilo +

Mod. ΊI - 20.000 c«. · W|(M 20 25 30

-40- 35 1 5 65.350 Case: ΙΝΓ—552

Mod. 71 - 20.000 «. - 90/08

20 25 10 16 30 0

Eum balão de 1 litro de capacidade e com três tubuladuras, adaptam-se um termómetro de baixa temperatura, um agitador superior e um funil de carga de 500 ml. Seca-s£ o aparelho e depois arrefece-se até cerca de -782C, sob uma atmosfera de azoto, com um banho de gelo seco/acetona. Adiciona—se fosgenio (60 ml, 20% em tolueno), por meio de uma seringa, através do funil de carga. Em seguida, faz-se passar diclorometano de lavagem através do funil de carga para dentro do balão. Por meio de uma canula, transfere-se para o funil de carga montado no balão de 1 litro uma solução de éster de alilo do acido J_5R—C5a,6a)[] -6-£(R)-1-(t-butil-di- metil-sililoxi)-etil~] -3-hidroximetil-7-oxo-4-tia-1-aza-bi-ciclo j_3.2.0^] hept-2-eno-2-carboxilico (40 gramas) e ίί,ίΓ--di-isopropil-etilamina (20 ml) em 150 ml de diclorometano. Sm seguida, adiciona-se esta solução a solução de fosgenio a uma velocidade que mantenha a temperatura da solução compreendida entre -75 e -702C (aproximadamente 2,5 horas). Separada mente, adiciona-se N-metil-N-trimetil-silil-tri-fluor-acetamida (56 ml) a uma suspensão de acido 1-ciclo- propil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-qui-nolina—carboxilico (33,2 gramas) em 250 ml de diclorometa— no, à temperatura ambiente. Transfere-se a solução resultante para o funil de carga montado no balão de 1 litro, por via de uma canula, e adiciona—se a mistura reaccional a uma velocidade que mantenha a temperatura reaccional com-· preendida entre -75 e -702C, durante, apróximada mente, 1,5 horas. Agita-se a mistura reaccional durante cerca de quin-: -41- 35 1 5 10 15 Μοι/. 71 20.000 <*. 90/03 20 25 30 65.350 Case: Ν-552

ze minutos, retira-se o banho de arrefecimento e adicionam-· -se 50 ml de agua, deixando-se que a solução aqueça ate, a próximadamente, -102C. Adiciona-se uma segunda alíquota de agua (50 ml) e volta a aquecer-se a mistura até 102C. Filtra-se a solução, extrai-se com agua, lava-se * com salmoura, seca-se sobre sulfato de sodio e concentra--se até perfazer um volume igual a cerca de 200 ml, em va*— cuo. Continuando a agitação superior, adiciona-se metanol (apróximadamente 400 ml) à solução resultante, provocando--se a precipitação imediata de um sólido esbranquiçado. Depois de se agitar durante quinze minutos, filtra-se o sólido, lava-se com metanol e em seguida com éter, e seca-se sob alto vacuo, para se obterem, aproximadamente, 57 gramaíi do produto I. A uma mistura do produto I (26 gramas) em 360 ml de THF contendo 19 ml de acido acético, a temperatura ambiente, adiciona-se rapidamente uma solução de fluoreto de tetrabutilamonio hidratado (32 gramas) em 640 ml de THF. A-gita-se a mistura reaccional durante vinte e quatro horas e concentra-se ate à secura em vacuo. Dissolve-se o resíduo em diclorometano (400 ml), extrai-se duas vezes com a- * gua, lava-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sodio, filtra-se e concentra-se até perfazer cerca de 250 ml. Di-lui-se a solução com um volume igual de eter dietilico para se precipitar o produto, que se recolhe por filtração e seca ao ar, originando aproximadamente, 18 gramas de produto II. A uma solução do produto II (5,2 gramas) em 500 ml, de diclorometano, a 02C, adicionam-se 0,76 ml de agua e cloreto de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (0,13 grama) seguindo—se a rapida adição de hidreto de tributil-estanho (2,8 ml). Agita-se a solução durante trinta e cinco minutoíi, a 02C, e depois arrefece-se até uma temperatura compreendida entre -7 e -102C. 3m seguida, adiciona-se, gota a gota, 2-etil-hexanoato de sodio (2,6 gramas) em 250 ml de THF, -42- 35

65,350 Case: 1Ί-552 durante trinta minutos. Agita-se a mistura reaccionai durante mais quinze minutos e recolhe-se o produto precipitado por filtração. Agita-se o solido bruto em 60 ml de acetona, durante uma hora, recolhe-se por centrifugação e se-ca-se em vacuo, obtendo-se 5 gramas do composto indicado en. título.

Procedendo de acordo com o procedimento descrito no Exemplo anterior, preparam-se também os seguintes QLA, com resultados substancialmente semelhantes: 10 15

MoJ. 71 · 20.000 tt. - V0/0Ô 20 25 30

OK

C02tfa

C02Jía C02lía nh2 0 ’ ώ

C02íía

CO^a

^ U' -γ Ή-OMe k 1 Δ

COgJSTa -43- 35 1 5 65.350 Case: N-552

O 10 15 20 25 30

C02Na

Mod. 71 20.000 e«. - 90f08

-44- 35 1 o 10 /*· 15 ex. - yo/oâ 3 T> Q 5 20 25 V. 30 65.350 Case: Ií-552

/

-45- 35 65.350 Case: N-552

0 10 15

OH

Y 0

02lía

Mod. 71 · 20.000 ci. · 70^08 20 3SEMPL0 2

Preparação de aal de disaodio do acido £5R-0>a, 6a )£ -£-3£ £ £l-(3-carbo:^-1-(3,4-diflúor-feriil)-6-flúor--1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridin-7-il] -pirrolidin-3-ill -aminon -carboniloxil metil}--6-£(R)-1-hidroxi-e-fcill -7-oxo-· -4-tia-1-aza-bic±clo £3.2.θ£ -hept-2-erLO-2-carboxilico

65.350 Case: N-552

20

MoJ. 71 -20.000 ck. - 90/08 25

30 A umB solução de fosgénio a 20% era. tolueno (1,3 ral) em 11 ml de diclorometano com dl-isopropil-etllamlna (0,48 ml), a entre -352 e -452C, sob uma atmosfera de azoto, adiciona-se, gota a gota, uma solução de éster de alilc de acido J^5R-(4b,5a,6a)3 -6-Qr)-1-( t-butil-dimetil-sililo-xi) et ilj -3-iii d roxi-met il-4-met i 1-7-oxo-1 -a za-bi ci cl o -47- 35 1 1 5

Mod. 71 - 20.000 c<. - 20108

20 25 10 15 30 '65.350 Case: N-552 [[3.2.oJ hept-2-eno-2-carboxílico (1 grama) em 11 ml de diclorometano. Agita-se a mistura reaccional durante uma ho-ra, a entre -35 e 452C, e arrefece-se seguidamente até -782C. Por melo de uma cânula, adiciona-se uma solução muito fria (-4020 de éster de alilo do ácido 7-(3-amino-pir-rolidin-1-il)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-flúor-1,4-di-hidro--4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico (1,1 gramas) com di--isopropil-etilamina (0,48 ml) em 23 ml de diclorometano, enquanto se mantém a temperatura da solução reaccional abaixo de -702C, Depois de trinta minutos, extrai-se a mistura reaccional com HC1 0,1 normal frio e agua. Seca-se a fase constituída pela solução em diclorometano sobre sulfato de sódio e evapora-se 0 dissolvente sob vácuo. Tritura-se o residuo com hexano para se obterem, aproximadamente, 1,8 gramas do produto I. A uma solução, à temperatura ambiente, do produ to I (2,2 gramas) em 40 ml de THF com 1,4 ml de acido ace-tico adiciona-se, gota a gota, fluoreto de tetrabutilamonic> hidratado (2,3 gramas) em 17 ml de THF. Agita-se a mistura durante vinte e quatro horas à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto. Evapora-se o dissolvente em vácuo, toma-se o residuo em 50 ml de diclorometano e lava-se com agua e salmoura. Seca-se a fase diclorometânica sobre sulfato de sodio e evapora-se em vácuo. Tritura-se o resíduo com hexano, filtra-se o sólido, mói-se num almofariz com pilão com éter e, em seguida, tritura-se mais ainda com é-ter. Eiltra-se o sólido para se obter 0,8 grama de produto II. A uma solução do produto II (0,5 grama) em 40 ml de diclorometano com cloreto de bis-(trifenil-fosfina)-pala di o (II) (0,019 grama) e 0,060 ml de água, a 02G, sob a-tmosfera de azoto, adiciona-se hidreto de tributil-estanho (0,46 ml) e agita-se a mistura durante trinta minutos. A esta mistura adiciona-se muito lentamente, durante vinte minutos, 2-etil-hexanoato de sódio (0,22 grama) em 9»5 ml -48- 35 65.350

Case: N-552 de THF, a 02C, e agita-se durante mais quinze minutos, depois de completada a adição. Filtra-se o precipitado e lava-se com éter e acetona. Moi-se o solido com acetona num almofariz com picão e tritura-se ainda mais com acetona. Filtra-se o solido e tritura-se com uma mistura de is-opro- panol aquoso 1:12. Filtra-se o solido para se obterem 0,22 * gramas do composto indicado em titulo. * 10

Com o procedimento acima exemplificado também se preparam os seguintes derivados de QLA, obtendo-se resultados substancialmente semelhantes 15 80/04 - -« 20 25 30

02Na

-49- 35 1 5 10 15

Mo J. /1 - 20.000 c«. · yo/oa 20 25 30 \ Ô5.350Case: N-552

-50- 35 65.350 Case: Ν'—552

Mod. 7| · 20.000 e«. - W/Ofl

-51- ό5-350 Case: 11-552 V.13S2/ 1 3XSMPI0 3

PreparaçSo do sal de dis3odio do acido Q5R-(4o, 5a,6a)l -3-|_ j_ [_4-(3-carboxi-1-ciclopropiI-6-flúor-1 »4-di--hidro-4-o3:o-7-quinolinil)-6-_[^R)-1-jaidróxi-oxi-etil] -1-5 -piperazinilT] -carboniloxij -metilj -4-&etil-7-oxo-1-aza--biciclo [_3*2.oj Jaept-2-eno-2-carboxilico

15

00/06 '« 000*06 \{ *P°W 20 30

CO^ía C02Na -52- 35 I '65.350 Case: N-552 1 5 10 r" 15

Mu d. /1 - 20.000 et. - 90(06 20 EV. ffl

Num reactor de 30 litros, adapta-se um termómetro de baixas temperaturas e um agitador superior e carrega-se com diclorometano (6 litros) e tolueno (1,8 litros), arrefecendo-se a -782C (temperatura interna). Introduz-se fos-génio gasoso, conservando a temperatura inferior a cerca do -Ó02C. Depois de se tornar a arrefecer a mistura a -782C, adiciona-se à mistura reaccional uma 3olução de ester de a-· lilo do a^ido []5R-(4b,5a,6a)]] -6-[](R)-1-(t-butil-dimetil--sililoxi)-etil]J -3-hidroxi-metil-4-metil-7-oxo-1-aza-bici-cio £3.2.0]] hept-2-eno-2-carboxilico (1,2 quilogramas) e N,N-di-isopropil-etilamina (580 ml) em 4,5 litros de diclorometano, por intermédio de oma bomba de medição, e a uma velocidade que mantenha a temperatura da solução compreendida entre -75 e -702C. Em 3eguida, adiciona-se à mistura reaccional uma solução pre-misturada de N-metil-N-trimetil-silil-triflúor--acetamida (1,7 litros) e de acido 1-ciclopropil-6-flúor- -1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolino-carboxí-lico (1 quilograma) em 7,5 litros de diclorometano, a uma velocidade que mantenha a temperatura reaccional compreendida entre -75 e -702C. Agita-se a mistura reaccional durante apróximadamente quinze minutos e adicionam-se 1,5 li tros de agua, deixando-se que a solução aqueça ate, aproxi-madamente, -102C. Adiciona-se uma segunda aliquota de agua (1,5 litros) e aquece-se a mistura reaccional ate aproxima-· damente 102C. Filtra-se a solução, extrai-se com agua, la-va-se com salmoura, seca-se sobre sulfato de sodio e concen s 25 30 tra-se ate perfazer o volume de cerca de 6 litros. Com a— gitação superior, adiciona-se metanol (3*2 litros) à solução resultante, provocando a formação imediata de um precipitado esbranquiçado. Depois de se agitar durante quinze minutos, filtra-se o sólido, lava-se com metanol e, em seguida, com éter, e seca-se para 3e obterem apróximadamente 2,1 quilogramas do produto I.

Carrega-se um reactor de 30 litros com THF (5,3 -53- 35 1 5 10 15

Mo d. 71 · 20.000 e*. · W/08 20 25 .65.350 Case: 21-552 litros), fluoreto de tetrabutilamónio (3,22 litros, 1 M era. THE) e a^cido acético (790 ml). Adiciona-se o produto solido I (370 gramas), à temperatura ambiente, com agitação superior e agita-se a suspensão resultante, sob uma atmosfera de azoto, durante vinte e quatro horas· A mistura reac- / x cional torna-se homogenea durante a noite· Adiciona-se agué (20 litros) ao reactor, agita-se a suspensão resultante durante uma hora e, em seguida, filtra-se o produto. Coloca--se o produto bruto no reactor de 30 litros, adiciona-se mais agua (20 litros), agita-se a suspensão durante uma hora e torna a filtrar-se o produto, lava-se com THF (5 litros) e seca-se para se obterem, apróximada mente, 550 gramas de produto II. Carrega-se um reactor de 30 litros com agitador superior com produto II (200 gramas) e diclorometano (12 litros). Purga-se o balão de reacção com azoto e adiciona--se tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0) (18 gramas). Arrefece-se a mistura reaccional a -52C e adiciona-se lentamente uma solução de 2-etil-hexanoato de sódio (103 gramas) em THE (6 litros) ao vaso de reacção por intermédio de uma bombs de medição, a uma velocidade que mantenha a temperatura interna compreendida entre -5 e 02C. Continua-· -se a agitar a mistura reaccional a -52C durante mais 1,5 horas, depois de completada a adição· Em seguida, centrifu-ga-se a mistura reaccional, separa-se por decantação o líquido sobrenadante e lava-se o produto com diclorometano adicional (6 litros). A seguir à centrifugação e a decantação, lava-se o produto com diclorometano adicional (6 litros)· Repete-se. mais duas vezes este processo de lavagem, centrifugação e decantação· A seguir à operação de decantação final, a secagem do produto origina 180 gramas do composto indicado em titulo.

Lisboa,

Por THE PROCTER & GAÍT3LE PHARMACEUTICALS ,I2IC VASCO M**OOE3 IWW Agci.ie Of-ciel d* Prppffdsdi lndos!ii«l Cauórie atoj «j* ConceiçAa, 3,

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