DE69322013T2

DE69322013T2 - (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure Derivate und Verfahrens zur deren Herstellung

Info

Publication number: DE69322013T2
Application number: DE69322013T
Authority: DE
Inventors: Hidenori C/O Takasago Int. Corp. Hiratsuka-Shi Kanagawa Kumobayashi; Shigeru C/O Takasago Int. Corporation Hiratsuka-Shi Kanagawa Mitsuhashi; Kazutoshi C/O Takasago Int. Corporation Hiratsuka-Shi Kanagawa Sakurai
Original assignee: Takasago International Corp; Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1992-08-13
Filing date: 1993-08-13
Publication date: 1999-06-10
Anticipated expiration: 2013-08-14
Also published as: DE69322013D1; EP0583171A3; EP0583171B1; EP0583171A2; JPH0665226A; JP3076154B2; US5286883A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäurederivate, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Arzneimitteln brauchbar sind, und auch Verfahren zu ihrer Herstellung.
Einige der optisch aktiven (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäurederivate mit der spezifischen Konfiguration, die durch die folgende Formel (1') gezeigt ist
(worin R¹' und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe darstellt und R² eine esterbildende Gruppe darstellt), sind bereits bekannte Verbindungen und es wird berichtet, daß diese Verbindungen leicht in Lactonbestandteile mit der chemischen Struktur z. B. von Campactin oder Mevinolin umgewandelt werden können, von denen angenommen wird, daß sie eine antihyperlipämische Wirkung besitzen, wie in K. Prasad et al., Tetrahedron Lett., Bd. 25, Nr. 32, 3391-3394 (1984) beschrieben ist. Man geht davon aus, daß der Lactonbestandteil der wirksame Teil eines Inhibitors der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoenzymA- (nachstehend als "HMG-CoA" bezeichnet)-Reduktase ist, welche eines der vorherrschenden Enzyme ist, die an der Zunahme der Konzentration von Cholesterin, welches die Ursache von Hyperlipämie ist, beteiligt sind, und es sind zahlreiche Analoga mit dem Lactonbestandteil synthetisiert worden [J. R. Prous, Drugs of the Future, Bd. 12, Nr. 5, 437442 (1987)].
Es sind zahlreiche Verfahren zum Synthetisieren der durch die vorstehende Formel (1') gezeigten (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäurederivate beschrieben worden. Als Synthese, die als Ausgangsmaterial eine Verbindung verwendet, die asymmetrische Kohlenstoffatome an zwei Stellen aufweist, ist ein Syntheseverfahren, das von D-Glucose, bei der es sich um eine natürliche optisch aktive Verbindung handelt, ausgeht, von T. Lee, Tetrahedron Lett., Bd. 26, Nr. 41, 4995-4996 (1985) beschrieben wurden; das Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß zahlreiche Reaktionsschritte erforderlich sind, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
Als Verfahren zum gleichzeitigen Einführen von Hydroxygruppen an zwei Stellen in einer syn-Diol-Form gibt es ein Verfahren, bei dem ein 3,5-Dioxohexansäurederivat durch Umsetzen eines Acetoessigsäurederivats und einer Amidverbindung und Reduzieren des Reaktionsproduktes unter Verwendung von Natriumborhydrid und einem Alkoxydialkylboran bei einer Temperatur von -70ºC bis -78ºC erhalten wird, wie in JP-A-1- 165547 (der hier verwendete Ausdruck "JP-A" bedeutet eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung") und T. Hanamoto et al., Tetrahedron Lett., Bd. 29, Nr. 49, 6467-6470 (1988) beschrieben ist; durch dieses Verfahren wird jedoch nur ein Diastereomer erhalten und nicht das gewünschte optisch aktive Material.
Verfahren, bei denen asymmetrische Kohlenstoffatome nacheinander an zwei Stellen gebildet werden, haben sehr verbreitete Anwendung gefunden, und es sind die folgenden Verfahren (a) bis (g) beschrieben worden.
(a) Ein Verfahren zum Erhalten eines (S)-5,6-Dihydroxy-3-oxohexansäurederivats, das durch die folgende Formel (2') gezeigt ist
(worin R¹' und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe darstellt und R²' eine esterbildende Gruppe darstellt), aus einem (S)-3,4- Dihydroxybutansäureesterderivat, das durch die folgende Formel (5) dargestellt ist
(worin R¹' und R&sup4; die gleiche Bedeutung wie oben haben und R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt), welches aus L-Äpfelsäure synthetisiert worden ist, welche ein natürliches Material ist. Das vorstehende Hexansäurederivat (2') wird anschließend diastereoselektiv reduziert, wobei ein Reduktionsmittel wie ein Gemisch aus Natriumborhydrid und einem Trialkylboran oder ein Gemisch aus Natriumborhydrat und einem Alkoxydialkylboran bei einer niedrigen Temperatur von ungefähr -70ºC verwendet wird. [Europäisches Patent 0 244 364 A2, US-Patent 4,970,313, G. Wess et al., Tetrahedron Lett., Bd. 31, Nr. 18, 2545-2548 (1990), und K. Prasad et al., Tetrahedron: Asymmetry, Bd. 1, Nr. 5, 307-310 (1990)].
(b) Ein Verfahren zum Erhalten der durch die vorstehende Formel (2') dargestellten Verbindung durch Umsetzen eines optisch aktiven Butyronitrilderivats und eines α- Halogenessigsäureesters in Gegenwart von Zink und diastereoselektives Reduzieren des Reaktionsproduktes wie im vorstehend beschriebenen Verfahren (a) (US-Patent 4,983,759).
(c) Ein Verfahren zum Synthetisieren der durch Formel (2') dargestellten Verbindung aus einem optisch aktiven 3-Hydroxypropionaldehydderivat und diastereoselektives Reduzieren des synthetisierten Produkts wie im vorstehend beschriebenen Verfahren (a) [M. Fukui et al., Chem. Pharm. Bull., Bd. 38, Nr. 10, 2890-2892 (1990)].
(d) Ein Verfahren zum Synthetisieren der durch Formel (2') dargestellten Verbindung aus 3-(3-Methoxyphenyl)-2-propen-1-ol und anschließendes diastereoselektives Reduzieren der synthetisierten Verbindung wie im Verfahren (a) [D. A. Evans et al., J. Org. Chem., Bd. 56, Nr. 2, 741-750 (1991)].
Außerdem wird die diastereoselektive Reduktionsreaktion der durch Formel (2') dargestellten Verbindung, welche die Verfahren (a) bis (d) gemeinsam haben, auch von K. Chen et al., Tetrahedron Lett., Bd. 28, Nr. 2, 155-158 (1987), K. Chen et al., Chemistry Lett., 1923-1926 (1987), usw. beschrieben. In F. G. Kathawala et al., Helv. Chem. Acta, Bd. 69, 803-805 (1986) werden die Diastereoselektivitäten für die durch die vorstehende Formel (1') dargestellte Verbindung verglichen, die bei Verwendung von Natriumborhydrid und einem Trialkylboran, Eisen(II)chlorid, Zinkborhydrid, usw., für die diastereoselektive Reduktionsreaktion der durch Formel (2') dargestellten Verbindung erhalten werden. Außerdem wird berichtet, daß im Hinblick auf Verbindungen der Formel (1') mit einer Allylgruppe oder einer Cyanogruppe anstelle der Hydroxygruppe in der 6-Stellung (welches zu den Verbindungen der Formel (1') analoge Verbindungen sind) durch Anwenden der diastereoselektiven Reduktionsreaktion auf das Substrat, das z. B. durch Ausführen einer asymmetrischen Aldolkondensation der o. g. Verbindung erhalten wurde, und anschließendes Trennen der Antipoden des Reaktionsprodukts ein entsprechendes optisch aktives 3,5-Dihydroxyhexansäurederivat erhalten werden kann [J. E. Lynch et al., Tetrahedron Lett., Bd. 28, Nr. 13, 1385-1388 (1987); N. Balasubramanian et al., J. Med. Chem., Bd. 32, Nr. 9, 2038-2041 (1989); S. Y. Sit et al., J. Med. Chem., Bd: 33, Nr. 11, 2982-2999 (1990), und US-Patent 5,003,080].
(e) Ein Verfahren zum Erhalten der durch Formel (2') dargestellten Verbindung durch Umsetzen des Dianions von Acetoessigsäureester mit einem Aldehyd und Reduzieren der erhaltenen Verbindung durch eine Reaktion unter Verwendung von Natriumborhydrid in absolutem Ethanol unter Eiskühlung (US-Patent 4,248,889).
(f) Ein Verfahren zum Erhalten der durch Formel (5) dargestellten Verbindung durch Ringöffnung von optisch aktivem 1-Benzyloxy-2,3-epoxy-4-hydroxybutan und, nach Einführung einer Schutzgruppe für die Hydroxygruppe, Oxidieren des Produkts und Synthetisieren der Verbindung der Formel (5) durch Ausführen einer Reformatsky- Reaktion unter Verwendung von Ethylbromacetat und Zink [K. Prasad et al., Tetrahedron Lett., Bd. 25, Nr. 32, 3391-3394 (1984)].
(g) Ein Verfahren zum Umsetzen eines (3R,5R)-5-Amino-3-hydroxyhexansäurederivats und einer spezifischen Cyanverbindung [Na&sub2;Fe(CN)&sub5;NO] unter Verwendung von Kaliumcarbonat [G. J. McGarvey et al., J. Org. Chem., Bd. 51, Nr 20, 3913-3915 (1986)].
Die vorstehend beschriebenen Verfahren weisen jedoch die folgenden Mängel auf:
Verfahren (e) ist ein Verfahren zum Erhalten einer racemischen Modifikation und die gewünschte optisch aktive Substanz kann nicht erhalten werden.
In Verfahren (f) ist es schwierig, das optisch aktive Epoxid zu erhalten, welches das Ausgangsmaterial ist, und außerdem weist die Reformatsky-Reaktion keine Selektivität für die gewünschte syn-Diol-Form auf
Im Verfahren (g) ist es schwierig, das Ausgangsmaterial zu erhalten, und außerdem ist die Ausbeute der gewünschten Verbindung niedrig.
Die diastereoselektive Reduktionsreaktion, welche für die Verfahren (a) bis (d) verwendet wird, welche am häufigsten beschrieben werden, ist ein Verfahren zum Einführen eines asymmetrischen Atoms an einer anderen Stelle unter Verwendung des asymmetrischen Atoms an der einen Stelle und in den Verfahren (a) bis (d) kann eine gewünschte Verbindung mit einer im Vergleich zu den Verfahren (e) bis (g) ziemlich hohen Selektivität für die syn-Diol-Form erhalten werden. Bei den Verfahren (a) bis (d) muß die Reaktion jedoch bei tiefen Temperaturen durchgeführt werden, wodurch im Fall einer Synthese im industriellen Maßstab eine spezielle Ausrüstung erforderlich ist, und außerdem wird in diesen Verfahren ein teures Reagens benötigt. Darüber hinaus ist im Verfahren (a) das Ausgangsmaterial L-Äpfelsäure eine sehr teure Verbindung.
Im US-Patent Nr. 4,994,602 ist ein Verfahren zum Überwinden dieser Nachteile beschrieben, welches die enantioselektive Hydrierung eines 4-tert- Butoxyacetoessigsäureesters (bei dem es sich um ein Ausgangsmaterial handelt, das mit geringen Kosten synthetisiert werden kann) unter Verwendung eines Komplexes aus Ruthenium und einem optisch aktiven Phosphin als Katalysator unter Bildung eines (S)- 4-tert-Butoxy-3-hydroxybuttersäureesters; das Umsetzen des so erhaltenen Buttersäureesters und des Lithiumenolats eines Essigsäureesters zum Bereitstellen eines (S)-6- tert-Butoxy-5-hydroxy-3-oxohexansäureesters; und das Erhalten der durch Formel (1') dargestellten gewünschten Verbindung durch diastereoselektives enantioselektives Hydrieren des so erhaltenen Produkts unter milden Temperaturbedingungen unter Verwendung eines Komplexes aus Ruthenium und einem optisch aktiven Phosphin als Katalysator umfaßt.
Obwohl dieses Verfahren die vorstehenden Mängel im Hinblick auf das Ausgangsmaterial und die Reaktionsbedingungen überwindet, ist es jedoch nicht vollkommen zufriedenstellend im Hinblick auf die Diastereoselektivität der Hydroxygruppe in der 3-Stellung der Verbindung der Formel (1'), da der Wert von 60% d.e. bis 82% d.e. in der erhaltenen Verbindung nicht ausreichend hoch ist.
Überdies ist bei der Durchführung der diastereoselektiven Reaktion in den vorstehenden Verfahren R&sup4; in der durch Formel (2') dargestellten Verbindung in allen Fällen ein Wasserstoffatom. Folglich ist R&sup4; in der erhaltenen, durch Formel (1') dargestellten Verbindung ebenfalls ein Wasserstoffatom. In anderen Verfahren können die durch Formel (1') dargestellten Verbindungen, bei denen R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist, synthetisiert werden, aber als Schutzgruppen für die Hydroxygruppe werden praktisch nur eine 3-substituierte Silylgruppe und eine Phenylaminocarbonylgruppe offenbart, welche schwierig zu entfernen sind, wobei ein sehr teures Reagens und harte Reaktionsbedingungen erforderlich sind.
In Heterocycles, Bd. 24, Nr. 8, 1986, Tokio, S. 2173-2174 ist eine Synthese eines (55)- 3,5-Dihydroxyhexansäureesters beschrieben, welche das Reduzieren eines optisch aktiven 3-Tetrahydropyranyloxybutansäureesters, bei dem der optisch aktive Hydroxybestandteil mit Dihydropyran geschützt ist, mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Erhalt eines Dianions, das Kondensieren dieses Dianions in einem Reaktionssystem aus Lithiumdiisopropylamid und Ethylacetat, und anschließend das Entfernen der Tetrahydropyranylgruppe mit Pyridinium-p-toluolsulfonat umfaßt.
Folglich ist die Entwicklung eines Verfahrens zum leichten und effizienten Erhalten eines (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäurederivats, von dessen Hydroxygruppe in der 5-Stellung eine Schutzgruppe leicht entfernt werden kann, erwünscht.
Wir haben herausgefunden, daß eine neue Verbindung, ein (S)-5,6-Dihydroxy-3- oxohexansäurederivat, dessen Hydroxygruppe in der 5-Stellung mit einer Tetrahydropyranylgruppe geschützt ist, erhalten werden kann; und daß durch enantioselektives asymmetrisches Hydrieren der vorstehenden Verbindung unter Verwendung eines spezifischen Komplexes aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin als Katalysator ebenfalls eine neue Verbindung, ein (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäurederivat erhalten werden kann, dessen Hydroxygruppe in der 5-Stellung mit der Tetrahydropyranylgruppe geschützt ist. Diese Verbindung, welche als Zwischenprodukt bei der Herstellung von bestimmten Arzneimitteln brauchbar ist, kann leicht und effizient unter milden Reaktionsbedingungen, mit geringen Kosten und einer hohen Stereoselektivität erhalten werden, wobei die syn-Diol-Form und die anti-Diol-Form in einem Verhältnis von 99,4 : 0,6 gebildet werden.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein (3R,5S)-3,5,6- Trihydroxyhexansäurederivat bereitgestellt, das durch die Formel (1) dargestellt ist
worin R¹ eine tert-Butylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt; R² eine niedere Alkylgruppe darstellt; und THP eine Tetrahydropyranylgruppe darstellt, die durch die Formel (1a) dargestellt ist.
Außerdem wird gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäurederivats, das durch die vorstehend beschriebene Formel (1) dargestellt ist, bereitgestellt, welches den Schritt des enantioselektiven Hydrierens eines (S)-5,6-Dihydroxy-3-oxohexansäurederivats, das durch Formel (2) dargestellt ist
(worin R¹, R² und THP die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben)
mit einem Komplex aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin, der durch Formel (3) dargestellt ist, als Katalysator umfaßt:
Ru&sub2;X&sub4;[(R)-R³-BINAP]&sub2;N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub3; (3)
worin R³-BINAP ein tertiäres Phosphin darstellt, das durch Formel (4) dargestellt ist
R³ stellt ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe dar, und X stellt ein Chloratom oder ein Bromatom dar.
In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
In der Verbindung der Formel (1) ist R² vorzugsweise eine Ethylgruppe oder eine tert- Butylgruppe.
Das (S)-5,6-Dihydroxy-3-oxohexansäurederivat, das durch Formel (2) dargestellt ist, welches in dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine neue Verbindung, die das Hauptmerkmal aufweist, daß die Hydroxygruppe in der 5-Stellung mit einer Tetrahydropyranylgruppe geschützt ist. Das Derivat (2) ist verglichen mit den herkömmlichen Verbindungen, die mit einer 3- substituierten Silylgruppe oder einer Phenylaminocarbonylgruppe geschützt sind, nicht teuer und weist auch eine ausgezeichnete Selektivität für die syn-Diol-Form auf, wenn das durch die Formel (1) dargestellte (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäurederivat durch das Produktionsverfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wird. Außerdem kann die Tetrahydropyranylgruppe leicht unter sauren Bedingungen entfernt werden, wenn es erforderlich ist, diese Schutzgruppe zu entfernen, wodurch das vorstehende Derivat der Formel (1) in den ursprünglichen Alkohol umgewandelt werden kann.
Die durch Formel (2) dargestellte Verbindung kann leicht mit niedrigen Kosten und einer hohen optischen Reinheit z. B. durch Synthetisieren der Verbindung gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden, das bei dem im US-Patent 4,994,602 beschriebenen Verfahren angewandt wird:
(In den vorstehenden Formeln haben R¹, R² und THP die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben und R&sup5; stellt eine niedere Alkylgruppe dar.)
(A) durch Umsetzen des durch Formel (6) dargestellten 4-Chloracetessigesters, der im Handel leicht erhältlich ist, und des durch Formel (7) dargestellten Alkohols durch das Verfahren, das von D. Seebach et al., Synthesis, 37-40 (1986) beschrieben ist, wird die durch Formel (8) dargestellte Verbindung erhalten;
(B) anschließend wird durch enantioselektives Hydrieren der Verbindung der Formel (8) unter Verwendung eines Komplexes aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin; Ru[(R)-R³-BINAP](O&sub2;CR&sup7;)&sub2; (worin R³-BINAP die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat und R&sup7; eine niedere Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt) welcher durch das im US-Patent 4,739,084 beschriebene Verfahren erhalten wird, oder des durch die vorstehende Formel (3) dargestellten Komplexes aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin, welcher in der vorliegenden Erfindung gemäß dem im US- Patent 4,933,482 beschriebenen Verfahren als Katalysator verwendet wird, das durch Formel (9) dargestellte (S)-3,4-Dihydroxybutansäureesterderivat erhalten;
(C) durch Umsetzen der durch Formel (9) dargestellten Verbindung mit Dihydropyran wird die Verbindung der Formel (10), bei der die Hydroxygruppe in der 3-Stellung mit einer Tetrahydropyranylgruppe geschützt ist, erhalten; und
(D) nach dem Umsetzen der Verbindung der Formel (10) und des Lithiumenolats eines Essigsäureesters durch das im US-Patent 4,994,602 beschriebene Verfahren oder nach dem Hydrolysieren der Verbindung der Formel (10) mit einem Alkali wie Natriumhydroxid wird das Reaktionsprodukt oder das hydrolysierte Produkt mit einem Malonsäurederivat wie Kalium-tert-butylmalonat oder Kaliumethylmalonat umgesetzt, wobei das im US-Patent 5,003,080 beschriebene Verfahren angewandt wird, um zwei Kohlenstoffatome anzuhängen, wodurch die durch Formel (2) dargestellte Verbindung erhalten wird.
Der durch Formel (3) dargestellte Komplex aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin, welcher in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann durch das Verfahren erhalten werden, das im US-Patent 4,691,037 oder von T. Ikariya et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 922-924 (1985) beschrieben ist.
Das heißt, der durch Formel (3) dargestellte Komplex wird durch Umsetzen von [RuX&sub2;(COD)]m (wobei m eine natürliche Zahl darstellt), das durch Umsetzen von Rutheniumhalogenid (wobei das Halogen ein Chloratom oder ein Bromatom ist) und Cyclo octa-1,5-dien (nachfolgend als "COD" bezeichnet) in Ethanol erhalten wird, und (R)-R³- BINAP in einem Lösungsmittel wie Toluol oder Ethanol in Gegenwart von Triethylamin unter Erwärmen hergestellt.
Die folgenden Verbindungen sind spezifische Beispiele für den durch Formel (3) dargestellten Komplex aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin:
Ru&sub2;Cl&sub4;[(R)-BINAP]&sub2;N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub3;
(worin BINAP 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl bedeutet),
Ru&sub2;Cl&sub4;[(R)-Tol-BINAP]&sub2;N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub3;
(worin Tol-BINAP 2,2'-Bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-binaphthyl bedeutet),
Ru&sub2;Cl&sub4;[(R)-t-Bu-BINAP]&sub2;N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub3;
(worin t-Bu-BINAP 2,2'-Bis(di-p-tert-butylphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl bedeutet),
Ru&sub2;Br&sub4;[(R)-BINAP]&sub2;N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub3;,
Ru&sub2;Br&sub4;[(R)-Tol-BINAP]&sub2;N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub3;, und
Ru&sub2;Br&sub4;[(R)-t-Bu-BINAP]&sub2;N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub3;.
Das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist wie folgt.
Das heißt, das durch die Formel (2) dargestellte (S)-5,6-Dihydroxy-3- oxohexansäurederivat wird in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert- Butylalkohol usw. gelöst, der durch die Formel (3) dargestellte Komplex aus Ruthenium und optisch aktivem Phosphin wird der Lösung in einer Menge von 0,0001 bis 0,002 Mol und vorzugsweise von 0,0001 bis 0,001 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (2) zugegeben, die Hydrierung wird unter einem Wasserstoffdruck von 1-12 MPa (10-120 kg/cm²) und vorzugsweise von 2-5 MPa (20-50 kg/cm²) und bei einer Reaktionstempera tur von 25-100ºC und vorzugsweise von 30-50ºC durchgeführt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und der gebildete Rückstand wird durch Sllicagelsäulenchromatographie gereinigt, um das gewünschte durch Formel (1) dargestellte (3R,5S)-3,5,6- Trihydroxyhexansäurederivat bereitzustellen.
Das so erhaltene durch Formel (1) dargestellte (3R,5S)-3,5,6- Trihydroxyhexansaurederivat ist eine neue Verbindung, worin die Hydroxygruppe in der 5-Stellung mit einer Tetrahydropyranylgruppe geschützt ist. Gemäß dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der Formel (1) leicht mit geringen Kosten und mit einer hohen Selektivität für die syn-Diol-Form erhalten werden.
Die Verbindung der Formel (1) ist auch insofern hervorragend, als die Tetrahydropyranylgruppe leicht entfernt werden kann, wenn es im Fall der Verwendung der Verbindung als Ausgangsmaterial zum Synthetisieren eines Arzneimittels erforderlich ist, die Gruppe zu entfernen.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kommt es manchmal vor, daß die Verbindung, bei der die Hydroxygruppe in der 5-Stellung ungeschützt ist, als Nebenprodukt bei dem Reinigungsschritt anfällt, aber die Bildung einer solchen Verbindung hat keinen Einfluß auf die vorstehend erwähnte Selektivität für die syn-Diol-Form.
Ferner wird durch Ausführen der nachstehend gezeigten Reaktion gemäß dem Verfahren, das z. B. im US-Patent 4,970,313 beschrieben ist, das Isopropylidenacetal, das durch die nachstehend beschriebene Formel (12) dargestellt ist, erhalten, bei dem die Hydroxygruppen in der 3-Stellung und der 5-Stellung gleichzeitig geschützt sind. Die Verbindung kann bei der Synthese des wirksamen Bestandteils eines Inhibitors der HMG-CoA-Reduktase verwendet werden, aber in diesem Fall kann die Verbindung der Formel (1) für die Reaktion verwendet werden ohne die Tetrahydropyranylgruppe freizusetzen; und wenn die Verbindung, bei der die Hydroxygruppe in der 5-Stellung ungeschützt ist, als Nebenprodukt zusammen mit der durch die Formel (1) dargestellten Verbindung anfällt, können sie für die Reaktion als Gemisch verwendet werden.
(In den vorstehenden Formeln haben R&sub1;, R&sub2; und THP die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben.)

BEISPIELE

Die Analysen in den Beispielen wurden unter Verwendung der folgenden Analysegeräte durchgeführt.

Molekülstruktur.

Infrarotabsorptionsspektrum (IR): Typ IR-810 (Handelsname, hergestellt von JASCO Inc.)
Magnetisches Kernresonanzspektrum (NMR): Typ AM-400 (400 MHz) (Handelsname, hergestellt von Bruker, Inc.)
Innere Standardsubstanz: Tetramethylsilan.
Optische Drehung: Typ DIP-370 (Handelsname, hergestellt von JASCO Inc.)

Optische Reinheit:

Hochleistungsflüssigchromatographie: Hitachi Liquid Chromatography L-6000 (Handelsname, hergestellt von Hitachi Ltd.)
Säule: Cosmosil 5SL, ø 4,6mm · 250 mm (Handelsname, hergestellt von Nacalai Tesque Inc.)
Laufmittel: Ether/Hexan = 1/9 bezogen auf das Volumen (1 ml/min.)
Detektor: UV Detektor L-4000 (UV-254 nm) (Handelsname, hergestellt von Hitachi Ltd.)
Gaschromatographie: 5890A (Handelsname, hergestellt von Hewlett-Packard Company)
Säule: Neutra Bond 1 (Handelsname, hergestellt von GL Sciences Inc.)
Temperatur. 100-250ºC (mit einer Zunahme von 10ºC/min.)

REFERENZBEISPIEL 1

Herstellung von Ethyl-4-benzyloxyacetacetat (8):

In einen 500 ml-Reaktionskolben wurden 8,0 g (0,2 Mol) Natriumhydrid und 150 ml Tetrahydrofuran eingefüllt und dann wurden 10,8 g (0,1 Mol) Benzylalkohol der vorste hend beschriebenen Formel (7) tropfenweise zu der Suspension bei einer Temperatur von 40-50ºC unter einer Stickstoffgasatmosphäre zugegeben. Danach wurde das sich dabei ergebende Gemisch eine Stunde lang gerührt und nachdem 16,4 g (0,1 Mol) Ethyl- 4-chloracetacetat der Formel (6) tropfenweise zu dem Gemisch zugegeben worden war, wurde die Reaktion 5 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zu 50 ml Eiswasser gegeben und das gebildete Produkt wurde mit 200 ml Toluol extrahiert. Nach dem Trocknen der erhaltenen organischen Schicht (Extrakt) wurden das Toluol und Tetrahydrofuran abdestilliert und anschließend wurde der Rückstand destilliert, wobei 14,16 g (0,06 Mol, prozentuale Ausbeute 60%) Ethyl-4- benzyloxyacetacetat der vorstehend beschriebenen Formel (8) als farblose durchsichtige Flüssigkeit erhalten wurden.
Siedepunkt: 135ºC/1 mmHg
IR (Reinsubstanz) cm&supmin;¹: 2975, 1740, 1730, 1660, 1500
¹H-NMR (CDCl&sub3;):
δppm: 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 3,55 (s, 2H), 4,16 (s, 2H),
4,20 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,55 (s, 2H), 7,33 (aromatisch, 5H)

REFERENZBEISPIEL 2

Herstellung von Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat (9):

In einen zuvor mit Stickstoffgas gespülten 100 ml-Autoklaven wurden 4,72 g (20,0 mMol) Ethyl-4-benzyloxyacetacetat der Formel (8), das im Referenzbeispiel 1 erhalten wurde, eingefüllt, und nachdem eine Lösung von 35 mg (0,02 mMol) Ru&sub2;Cl&sub4;[(R)-Tol- BINAP]&sub2;N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub3; gelöst in 0,1 ml Methylenchlorid zusammen mit 3,7 ml Ethanol dazugegeben worden war, wurde die enantioselektive Hydrierungsreaktion unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 1,1 MPa (10 bis 11 kg/cm²) und bei einer Reaktionstemperatur von 100ºC 2 Stunden lang unter Rühren durchgeführt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der gebildete Rückstand wurde destilliert, wobei 4,24 g (17,8 mMol, prozentuale Ausbeute 89%) Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3- hydroxybutyrat der vorstehend beschriebenen Formel (9) erhalten wurden.
Siedepunkt: 124ºC/0,3 mmHg
[α]D²&sup5;(c = 1,1, CHCl&sub3;): -11,5º
IR (Reinsubstanz) cm&supmin;¹: 3450, 2975, 1740, 1500
¹H-NMR (CDCl&sub3;):
δppm: 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz)
2,55 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,50 (m, 2H),
4,17 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,24 (m, 1H),
4,68 (s, 2H), 7,32 (aromatisch, 5H)
Das in dem vorstehenden Schritt erhaltene Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat der Formel (9) wurde mit (R)-(+)-α-Methoxy-α-trifluormethylphenylessigsäure (im folgenden als "MTPA" bezeichnet) in Methylenchlorid in Gegenwart von N,N'- Dicyclohexylcarbodümid und einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin umgesetzt, um eine MTPA-Ester-Form zu synthetisieren. Als Ergebnis der Analyse des Produkts durch Hochleistungsflüssigchromatographie (im folgenden als "HPLC" bezeichnet) wurde bestätigt, daß das Produkt ein Gemisch aus 99,15% Ethyl-(S)-4- benzyloxy-3-hydroxybutyrat der Formel (9) und 0,85% Ethyl-(R)-4-benzyloxy-3- hydroxybutyrat war. Ferner betrug die optische Reinheit des Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3- hydroxybutyrats der Formel (9) 98,3% e.e.

REFERENZBEISPIEL 3

Herstellung von Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-tetrahydropyranyloxybutyrat (10):

Zu 4,0 g (16,7 mMol) Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat der Formel (9), das im Referenzbeispiel 2 erhalten wurde, wurden 20 ml Toluol zugegeben, und nachdem 5 mg (26,3 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zugegeben worden war, wurden 1,6 g (19,0 mMol) 3,4-Dihydropyran tropfenweise zu dem Gemisch bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von der 2 Stunden langen Durchführung der Reaktion bei der gleichen Temperatur. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 mal mit 5 ml einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Produkt wurde der Rückstand durch Silicagelsäulenchro matographie gereinigt (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 9/1 bezogen auf das Volumen) wobei 4,83 g (15,0 Mol, prozentuale Ausbeute 90%) Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-tetrahydropyranyloxybutyrat, das durch die vorstehend beschriebene Formel (10) dargestellt ist, als farblose, durchsichtige Flüssigkeit erhalten wurde.
IR (Reinsubstanz) cm&supmin;¹: 2940, 1735, 1500, 1030, 740, 700
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δppm: 1,24 (dt, 3H, J = 2,1 Hz, 7,2 Hz),
1,43-1,84 (m, 6H), 2,62 (m, 2H),
3,46 (m, 1H), 3,54 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
3,84 (m, 1H), 4,10 (dq, 2H, J = 2,1 Hz, 7,2 Hz),
4,30 (m, 1H), 4,54 (d, 2H, J = 2,1 Hz),
4,78 (m, 1H), 7,32 (aromatisch, 5H)

REFERENZBEISPIEL 4

Herstellung von Ethyl-(S)-6-benzyloxy-5-tetrahydropyranyloxy-3-oxohexanoat (2):

In 20 ml Methanol wurden 4,8 g (14,9 mMol) Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-tetrahydroxypyranyloxybutyrat der Formel (10), das in Referenzbeispiel 3 erhalten wurde, und 0,656 g (16,4 mMol) Natriumhydroxid gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden lang refluxiert. Nach dem Abdestillieren des Methanols aus dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Eiswasser zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit 30 ml Toluol extrahiert. Die wässrige Schicht wurde gesammelt und mit 1N Schwefelsäure angesäuert bis der pH den Wert 6 erreichte, wobei gekühlt wurde, und das Produkt wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht (der Extrakt) wurde getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 95/5 bezogen auf das Volumen), wobei 4,12 g (14,0 mMol, prozentuale Ausbeute 94%) (S)-4-Benzyloxy-3-tetrahydropyranyloxybuttersäure als hellgelbe durchsichtige Flüssigkeit erhalten wurde.
IR (Reinsubstanz) cm&supmin;¹: 3400-3500, 2950, 1715, 1600
Anschließend wurden 4,0 g (13,6 mMol) der erhaltenen (S)-4-Benzyloxy-3-tetrahydropyranyloxybuttersäure in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann wurden 2,75 g (16,9 mMol) 1,1'-Carbonyldümidazol bei -15ºC zu der Lösung zugegeben. Dann wurde das Gemisch eine Stunde lang gerührt wobei die Temperatur auf Raumtemperatur anstieg. Das Gemisch wurde tropfenweise zu einer Suspension von 2,80 g (29 mMol) Magnesiumchlorid, 2,9 g (29 mMol) Triethylamin und 4,22 g (25 mMol) Kaliumethylmalonat in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Reaktion wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde konzentriert und nachdem 1N Schwefelsäure dazugegeben worden war bis der pH den Wert 6 erreichte, wobei mittels Zugabe von 20 ml Eiswasser gekühlt wurde, wurde das Produkt mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht (der Extrakt) wurde gesammelt, getrocknet und konzentriert. Der gebildete Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 9/1 bezogen auf das Volumen) wobei 3,80 g (10,43 mMol) Ethyl-(S)- 6-benzyloxy-5-tetrahydropyranyloxy-3-oxohexanoat der vorstehend beschriebenen Formel (2) als farblose durchsichtige Flüssigkeit mit einer prozentualen Ausbeute von 70% aus Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-tetrahydropyranyloxybutyrat der Formel (10) erhalten wurde.
IR (Reinsubstanz) cm&supmin;¹: 2950, 1740-1720, 1650, 1500, 1150
¹H NMR(CDCl&sub3;):
δppm: 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,50-1,80 (br, 6H),
2,80 (m, 2H), 3,45-3,5 (m, 4H),
4,26 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,52 (s, 2H),
7,34 (aromatisch, 5H)

REFERENZBEISPIEL 5

Herstellung von tert-Butyl-(S)-6-benzyloxy-5-tetrahydropyranyloxy-3-oxohexanoat (2):

In einen 200 ml-Reaktionskolben wurden 40 ml Tetrahydrofuran eingefüllt und nach dem Kühlen des Kolbens in Eiswasser auf 0ºC wurden 60 ml einer n-Hexanlösung von 1,6 M Lithiumdiisopropylamid zugegeben und ferner wurde eine Lösung von 11,06 g (95,4 mMol) tert-Butylacetat, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise zu dem Gemisch zugegeben. Danach wurde das sich dabei ergebende Gemisch 30 Minuten lang gerührt und nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf -20ºC wurde eine Lösung von 12,3 g (33,8 mMol) Ethyl-(S)-6-benzyloxy-5-tetrahydropyranyloxy-3-oxohexanoat der Formel (2), gelöst in 20 ml einer Tetrahydrofuranlösung, tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Danach wurde das sich dabei ergebende Gemisch eine Stunde lang gerührt, das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gegossen und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der erhaltenen organischen Schicht (des Extrakts) wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der gebildete Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 95/5 bezogen auf das Volumen), wobei 9,46 g (24,1 mMol, prozentuale Ausbeute 71%) tert-Butyl-(S)-6-benzyloxy-5- tetrahydropyranyloxy-3-oxohexanoat der Formel (2) als hellgelbe durchsichtige Flüssigkeit erhalten wurde.
IR (Reinsubstanz) cm&supmin;¹: 2950, 1740-1720, 1650, 1500, 1150
¹H NMR(CDCl&sub3;):
δppm: 1,47 (9H), 1,50-1,80 (6H), 2,80 (m, 2H),
3,45-3,5 (m, 4H), 4,52 (s, 2H),
7,34 (aromatisch, 5H)

BEISPIEL 1

Herstellung von Ethyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxyhexanoat

Nach dem Auflösen von 1,0 g (2,75 mMol) Ethyl-(S)-6-benzyloxy-5-tetrahydropyranyloxy- 3-axohexanoat der Formel (2), das in Referenzbeispiel 4 erhalten wurde, in 2,0 ml Ethanol wurde die so gebildete Lösung in einen zuvor mit Stickstoffgas gespülten 100 ml- Autoklaven eingefüllt. Dann wurde nach der Zugabe einer Lösung von 2,3 mg (0,0013 mMol) Ru&sub2;Cl&sub4;[(R)-Tol-BINAP]&sub2;N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub3; der Formel (3), gelöst in 0,1 ml Methylenchlorid, die enantioselektive Hydrierungsreaktion 18 Stunden lang mit Rühren unter einem Wasserstoffdruck von 3 MPa (30 kg/cm²) und bei einer Reaktionstemperatur von 35ºC durchgeführt.
Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel zurückgewonnen und der gebildete Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Laufmittel: n-Hexanl Ethylacetat = 85/15, bezogen auf das Volumen) gereinigt, während gleichzeitig der Katalysator entfernt wurde, wobei 320 mg (0,87 mMol, prozentuale Ausbeute 32%) Ethyl- (3R,5S)-6-benzyloxy-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxyhexanoat, das durch die vorstehend beschriebene Formel (1) dargestellt ist, als farblose durchsichtige Flüssigkeit erhalten wurde.
IR (Reinsubstanz) cm&supmin;¹: 3450, 2940, 1730, 1600, 1100, 740, 700
¹H NMR(CDCl&sub3;):
δppm: 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,60-1,80 (m, 6H),
2,40 (m, 2H), 3,40 (t, 2H, J = 5,6 Hz),
3,50 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 4,18 (m, 2H),
4,25 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,54 (s,2H),
7,32 (aromatisch, 5H)
Anschließend wurde das so erhaltene Ethyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxyhexanoat der Formel (1) mit MTPA umgesetzt, um eine Esterform wie im Referenzbeispiel 2 zu bilden, und als Ergebnis der Analyse durch HPLC wurde bestätigt, daß die optische Reinheit des Produktes höher als 99% ee war.
Daneben wurden während der Reinigung des Ethyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3-hydroxy-5- tetrahydropyranyloxyhexanoats 209 mg (0,75 mMol, prozentuale Ausbeute 27%) Ethyl- (3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-dihydroxyhexanoat, welches keine Tetrahydropyranylgruppe als Schutzgruppe für die Hydroxygruppe in der 5-Stellung aufwies, als weiße Kristalle erhalten, und die Gesamtausbeute der vorstehenden Verbindung und des Ethyl- (3R,5S)-6-benzyloxy-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxyhexanoats der Formel (1) betrug 59%.
Schmelzpunkt: 34-35ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400, 2900, 1720, 1600, 735, 700
¹H NMR(CDCl&sub3;):
δppm: 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,65 (m, 2H),
2,46 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,08 (m, 1H),
4,18 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,29 (m, 1H),
4,55 (s, 2H), 7,32 (aromatisch, 5H)
Wenn das so erhaltene Ethyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-dihydroxyhexanoat mit Acetondimethylacetal umgesetzt wurde, um das Isopropylidenacetal zu bilden, wurde als Ergebnis der Analyse durch Gaschromatographie bestätigt, daß die syn-Diol-Form/anti- Diol-Form in einem Verhältnis von 99/1, bezogen auf das Gewicht, gebildet wurden, und daß die Selektivität für die syn-Diol-Form 98% d.e. betrug.
Wenn Ethyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-dihydroxyhexanoat aus Ethanol umkristallisiert wurde und die Analyse auf die gleiche Weise wie vorstehend durchgeführt wurde, wurde ferner bestätigt, daß die syn-Diol-Formlanti-Diol-Form in einem Verhältnis von 99,4/0,6, bezogen auf das Gewicht, gebildet wurden und daß die Selektivität für die syn-Diol-Form 98,8% d.e. betrug.
Außerdem wurde für Vergleichszwecke die Verbindung Ethyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-5- tert-butyldimethylsilyloxy-3-hydroxyhexanoat synthetisiert, worin eine tert- Butyldimethylsilyl-Gruppe, bei der es sich um eine herkömmlicherweise bekannte 3- substituierte Silylgruppe handelt, anstelle der Tetrahydropyranylgruppe als Schutzgruppe für die Hydroxygruppe in der 5-Stellung in der vorstehenden Formel (1) eingeführt wurde.
Das heißt, wenn die vorstehende enantioselektive Hydrierung unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie vorstehend beschrieben durchgeführt wurde, mit der Ausnahme, daß Ethyl-(S)-6-benzyloxy-5-tert-butyldimethylsilyloxy-3-oxohexanoat anstelle von Ethyl- (S)-6-benzyloxy-5-tetrahydropyranyloxy-3-oxohexanoat der Formel (2) verwendet wurde, wurde ein Gemisch aus Ethyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-5-tert-butyldimethylsilyloxy-3- hydroxyhexanoat und Ethyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-dihydroxyhexanoat, welches keine tert-Butyldimethylsilyl-Gruppe aufwies, erhalten. Das Produktgemisch wurde wie vorste hend beschrieben in das Isopropylidenacetal überführt und als Ergebnis der Analyse durch Gaschromatographie wurde bestätigt, daß die syn-Diol-Form/anti-Diol-Form in einem Verhältnis von 96/4, bezogen auf das Gewicht, gebildet wurde und die Selektivität für die syn-Diol-Form 92% d.e. betrug.
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß, wenn die Reaktionen unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer ungefähr 6% höheren Selektivität im Hinblick auf das diastereomere Überschuß-Verhältnis erhalten wird, als im Fall der Verbindung, welche die herkömmliche Schutzgruppe aufweist. Der Unterschied der Selektivität für die syn-Diol-Form bedeutet, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung insbesondere bei der Synthese eines Arzneimittels ausgezeichnet ist.
Außerdem wurde das vorstehend beschriebene Ethyl-(S)-6-benzyloxy-5-tert-butyldimethylsilyloxy-3-oxohexanoat wie folgt erhalten.
Das heißt, das in Referenzbeispiel 2 erhaltene Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-hydroxybutyrat der Formel (9) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat und Toluol in einem Verhältnis von 1 : 1, bezogen auf das Volumen, in Gegenwart von einem Äquivalent Imidazol und einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin mit tert- Butyldimethylsilylchlorid umgesetzt, wobei Ethyl-(S)-4-benzyloxy-3-tert-butyldimethylsilyloxyacetat erhalten wurde, und dann wurde durch Anhängen von zwei Kohlenstoffatomen gemäß dem in Referenzbeispiel 4 beschriebenen Verfahren das gewünschte Ethyl-(S)-6-benzyloxy-5-tert-butyldimethylsilyloxy-3-oxohexanoat erhalten.

BEISPIEL 2

Herstellung von tert-Butyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxyhexanoat(1):

In 2,0 ml Methanol wurde 1,0 g (2,55 mMol) tert-Butyl-(S)-6-benzyloxy-3-oxo-5-tetrahydropyranyloxyhexanoat der Formel (2), das in Referenzbeispiel 5 erhalten wurde, gelöst, und die enantioselektive Hydrierungsreaktion wurde wie in Beispiel 1 unter Verwendung von Ru&sub2;Cl&sub4;[(R)-Tol-BINAP]&sub2;N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub3; der Formel (3) 18 Stunden lang mit Rühren unter einem Wasserstoffdruck von 3 MPa (30 kg/cm²) und bei einer Reaktionstemperatur von 35-40ºC durchgeführt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel zurückgewonnen und der gebildete Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 85/15, bezogen auf das Volumen), wobei 350 mg (0,89 mMol, prozentuale Ausbeute 35%) tert-Butyl-(3R,5S)-6- benzyloxy-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxyhexanoat der Formel (1) als farblose durchsichtige Flüssigkeit erhalten wurde.
IR (Reinsubstanz) cm&supmin;¹: 3450, 2950, 1730, 1600, 1100, 740, 700
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δppm: 1,60 (s, 9H), 1,60-1,80 (m, 6H),
2,40 (m, 2H), 3,40 (t, 2H, J = 5,6 Hz),
3,50 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 4,18 (m, 2H),
4,54 (s, 2H), 7,32 (aromatisch, 5H)
Anschließend wurde das erhaltene tert-Butyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxyhexanoat der Formel (1) mit MTPA umgesetzt, um eine Estertorm wie im Referenzbeispiel 2 zu bilden, und als Ergebnis der Analyse durch HPLC wurde bestätigt, daß die optische Reinheit des Produktes höher als 95% e.e. war.
Daneben wurde während der Reinigung des tert-Butyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3-hydroxy- 5-tetrahydropyranyloxyhexanoats 280 mg (0,90 mMol, prozentuale Ausbeute 35%) tert- Butyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-dihydroxyhexanoat, welches nicht die Tetrahydropyranyl- Gruppe als Schutzgruppe für die Hydroxygruppe in der 5-Stellung aufwies, als farblose durchsichtige Flüssigkeit erhalten, und die Gesamtausbeute der vorstehenden Verbindung und des tert-Butyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxyhexanoats der Formel (1) betrug 70%.
IR (Reinsubstanz) cm&supmin;¹: 3450, 2900, 1720, 1600, 735, 700
¹H NMR(CDCl&sub3;):
δppm: 1,60 (Br, 9H), 1,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H),
3,40 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,29 (m, 1H),
4,55 (s, 2H), 7,32 (aromatisch, 5H)
Wenn das erhaltene tert-Butyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-dihydroxyhexanoat mit Acetondimethylacetal umgesetzt wurde, um ein Isopropylidenacetal zu bilden, wurde als Ergebnis der Analyse durch Gaschromatographie bestätigt, daß die syn-Diol-Formlanti- Diol-Form in einem Verhältnis von 91/9, bezogen auf das Gewicht, gebildet wurden und die Selektivität für die syn-Diol-Form 82% d.e. betrug.

BEISPIEL 3

Herstellung von tert-Butyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxyhexanoat (1):

In 4,0 ml tert-Butylalkohol wurde 2,0 g (5,10 mMol) tert-Butyl-(S)-6-benzyloxy-3-oxo-5- tetrahydropyranyloxyhexanoat der Formel (2), das in Referenzbeispiel 5 erhalten wurde, gelöst und die Lösung wurde in einen zuvor mit einem Stickstoffgas gespülten 100 ml- Autoklaven eingefüllt. Anschließend wurde, nachdem eine Lösung von 4,6 mg (0,0026 mMol) Ru&sub2;Cl&sub4;[(R)-Tol-BINAP]&sub2;N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub3; der Formel (3), gelöst in 0,15 ml Methylenchlorid, zugegeben worden war, die enantioselektive Hydrierungsreaktion 18 Stunden lang mit Rühren unter einem Wasserstoffdruck von 3 MPa (30 kg/cm²) und bei einer Reaktionstemperatur von 45ºC durchgeführt. Die Umwandlung betrug 95%.
Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel zurückgewonnen und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Laufmittel: n-Hexan/ Ethylacetat = 85/15, bezogen auf das Volumen) gereinigt, während gleichzeitig der Katalysator entfernt wurde, wobei 1,2 g (3,05 mMol, prozentuale Ausbeute 60%) tert-Butyl- (3R,5S)-6-benzyloxy-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxyhexanoat der vorstehend beschriebenen Formel (1) als farblose durchsichtige Flüssigkeit erhalten wurde.
Anschließend wurde das erhaltene tert-Butyl-(3R,5S)-6-benzyloxy-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxyhexanoat der Formel (1) mit Acetondimethylacetal umgesetzt, um ein Isopropylidenacetal zu bilden und als Ergebnis der Analyse durch Gaschromatographie wurde bestätigt, daß die syn-Diol-Form/anti-Diol-Form in einem Verhältnis von 90/10, bezogen auf das Gewicht, gebildet wurde und die Selektivität für die syn-Diol-Form 80% d.e. betrug.
Wie es vorstehend beschrieben ist, kann das (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäurederivat, welches eine nützliche Verbindung ist, die leicht in einen Lactonbestandteil umgewandelt werden kann, welcher der aktive Teil eines Inhibitors der HMG-CoA- Reduktase ist, leicht und effizient unter milden Reaktionsbedingungen mit einer hohen Selektivität für die syn-Diol-Form erhalten werden.

Claims

1. (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäurederivat, das durch die Formel (1) dargestellt ist

worin R¹ eine tert-Butylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt; R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt; und THP eine Tetrahydropyranylgruppe darstellt, die durch die Formel (1a) dargestellt ist

2. (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäurederivat nach Anspruch 1, worin R² eine Ethylgruppe ist.

3. (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäurederivat nach Anspruch 1, worin R² eine tert- Butylgruppe ist.

4. Verfahren zum Herstellen eines (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäurederivats, das durch Formel (1) dargestellt ist

worin R¹ eine tert-Butylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt; R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt; und THP eine Tetrahydropyranylgruppe darstellt, die durch Formel (1a) dargestellt ist,

welches den Schritt des enantioselektiven Hydrierens eines (S)-5,6-Dihydroxy-3- oxohexansäurederivats, das durch Formel (2) dargestellt ist

worin R¹, R² und THP die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben,

mit einem Komplex aus Ruthenium und einem optisch aktiven Phosphin, der durch Formel (3) dargestellt ist, als Katalysator

Ru&sub2;X&sub4;[(R)-R³-BINAP]&sub2;N(OH&sub2;CH&sub3;)&sub3; (3)

worin R³-BINAP ein tertiäres Phosphin darstellt, das durch Formel (4) dargestellt ist

worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt; und X ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt, umfaßt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das Trihydroxyhexansäurederivat, das durch Formel (1) dargestellt ist, anschließend mit 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt und danach hydriert wird, um eine Verbindung mit der folgenden Formel (12) herzustellen

worin R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat.