JPH0665226A

JPH0665226A - （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH0665226A
Application number: JP4216070A
Authority: JP
Inventors: Kazutoshi Sakurai; 和俊桜井; Shigeru Mihashi; 茂三橋; Hidenori Kumobayashi; 秀徳雲林
Original assignee: Takasago International Corp; Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1992-08-13
Filing date: 1992-08-13
Publication date: 1994-03-08
Anticipated expiration: 2015-08-14
Also published as: DE69322013T2; US5286883A; EP0583171A3; EP0583171A2; JP3076154B2; DE69322013D1; EP0583171B1

Abstract

(57)【要約】【構成】（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキ
シヘキサン酸誘導体及び（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ
−３−オキソヘキサン酸誘導体を特定のルテニウム−光
学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化する該化
合物の製造方法。【効果】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤の活性部分
であるラクトン部分に容易に変換できる有用な化合物で
ある（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキ
サン酸誘導体を、穏やかな反応条件で、簡便に、効率よ
く、高いｓｙｎ−ジオール体選択性をもって得ることが
できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の合成原料の中
間体として有用な新規化合物（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，
６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】下記一
般式（１’）

【０００３】

【化５】

【０００４】（式中、Ｒ^1'及びＲ⁴は水素原子又は水酸
基の保護基を示し、Ｒ^2'はエステル形成基を示す）で表
される、特定の立体配置を有する光学活性な化合物であ
る（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサ
ン酸誘導体のうち幾つかは既に知られた化合物であり、
抗高脂血症剤として注目されているコンパクチン、メビ
ノリン等の化学構造のラクトン部分に容易に変換できる
ことが報告されている（K.Prasadら；Tetrahedron Let
t., Vol.25, No.32, pp.3391-3394 (1984) ）。このラ
クトン部分は、高脂血症の原因であるコレステロール濃
度の上昇に関与する酵素の一つである３−ヒドロキシ−
３−メチルグルタリル補酵素Ａ（以下、「ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ」と略記する）還元酵素の阻害剤の活性部分であると
考えられており、このラクトン部分を有する多くの類縁
体が合成されている（J.R.Prous 編；Drugs of theFutu
re, Vol.12, No.5, pp.437-442 (1987)）。

【０００５】一般式（１’）で表される（３Ｒ，５Ｓ）
−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を合成
する方法は多数報告されている。これらのうち、２ヶ所
の不斉炭素原子を原料化合物に由来する方法としては、
天然の光学活性化合物であるＤ−グルコースから合成す
る方法（T.Lee ；Tetrahedron Lett., Vol.26, No.41,
pp.4995-4996 (1985) ）があるが、この方法では目的化
合物までの反応工程が長いという欠点がある。また、２
ヶ所の水酸基を一度にｓｙｎ−ジオール体へ導く方法と
しては、アセト酢酸誘導体にアミド化合物を反応させて
３，５−ジオキソヘキサン酸誘導体を得、これを水素化
ホウ素ナトリウムとアルコキシジアルキルボランを用い
て−７０〜−７８℃で還元する方法（特開平１−１６５
５４７号公報、T.Hanamotoら；Tetrahedron Lett., Vo
l.29, No.49, pp.6467-6470 (1988) ）があるが、この
方法ではジアステレオ面が決定されるだけで目的とする
光学活性体を得ることはできない。最も広く利用されて
いる方法は、２ヶ所の不斉炭素原子を一つずつ構築する
方法であり、以下の方法（イ）〜（ト）が報告されてい
る。

【０００６】（イ）天然物であるＬ−リンゴ酸から合成
される下記一般式（５）

【０００７】

【化６】

【０００８】（式中、Ｒ^1'及びＲ⁴は前記と同じ意味を
有し、Ｒ⁵は水素原子又はアルキル基を示す）で表され
る（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン酸エステル誘導
体から、下記一般式（２’）

【０００９】

【化７】

【００１０】（式中、Ｒ^1'、Ｒ^2'及びＲ⁴は前記と同じ
意味を有する）で表される（Ｓ）−５，６−ジヒドロキ
シ−３−オキソヘキサン酸誘導体を得、これを水素化ホ
ウ素ナトリウムとトリアルキルボラン又はアルコキシジ
アルキルボランのような還元剤を用いて−７０℃程度の
低温条件でジアステレオ選択的に還元する方法（特開昭
６３−２２０５６号公報、特開平１−１９９９４５号公
報、G.Wessら；Tetrahedron Lett., Vol.31, No.18, p
p.2545-2548 (1987) 、K.Prasadら；Tetrahedron: Asym
metry, Vol.1, No.5, pp.307-310 (1990)）。

【００１１】（ロ）光学活性なブチロニトリル誘導体と
α−ハロ酢酸エステルとを亜鉛の存在下に反応させ化合
物（２’）を得、これを（イ）と同様にジアステレオ選
択的に還元する方法（特開平２−２６２５３７号公
報）。

【００１２】（ハ）光学活性３−ヒドロキシプロピオン
アルデヒド誘導体から化合物（２’）を合成し、これを
（イ）と同様にジアステレオ選択的に還元する方法（M.
Fukuiら；Chem.Pharm.Bull., Vol.38, No.10, pp.2890-
2892 (1990)）。

【００１３】（ニ）３−（３−メトキシフェニル）−２
−プロペン−１−オールから化合物（２’）を合成し、
これを（イ）と同様にジアステレオ選択的に還元する方
法（D.A.Evans ら；J.Org.Chem., Vol.56, No.2, pp.74
1-750 (1991)）。

【００１４】尚、（イ）〜（ニ）に共通する化合物
（２’）のジアステレオ選択的還元反応は、K.Chenら；
Tetrahedron Lett., Vol.28, No.2, pp.155-158 (198
7)、K.Chenら；Chemistry Lett., pp.1923-1926 (1987)
等にも報告されている。また、F.G.Kathawala ら；Hel
v.Chim.Acta, Vol.69, pp.803-805 (1986) では、化合
物（２’）のジアステレオ選択的還元反応に水素化ホウ
素ナトリウムとトリアルキルボランを用いる場合、塩化
第一鉄を用いる場合、水素化ホウ素亜鉛を用いる場合等
において、得られる化合物（１’）のジアステレオ選択
率を比較している。さらに、化合物（１’）の類似化合
物である、一般式（１’）において６位の水酸基の代わ
りにアリル基を有する化合物やシアノ基を有する化合物
においても、例えば不斉アルドール縮合によって得た基
質に対してこのジアステレオ選択的還元反応を行い、次
いで光学分割をすることによって、対応する光学活性
３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を得ることがで
きることが報告されている（J.E.Lynch ら；Tetrahedro
n Lett., Vol.28, No.13, pp.1385-1388 (1987) 、N.Ba
lasubramanian ら；J.Med.Chem., Vol.32, No.9, pp.20
38-2041 (1989)、S.Y.Sit ら；J.Med.Chem., Vol.33, N
o.11, pp.2982-2999 (1990) 、特表平３−５０２７９８
号公報）。

【００１５】（ホ）アセト酢酸エステルのジアニオンに
アルデヒドを反応させて化合物（２’）を得、これを無
水エタノール中水素化ホウ素ナトリウムを用いて氷冷下
で反応させて還元する方法（特開昭５５−５９１４０号
公報）。

【００１６】（ヘ）光学活性１−ベンジルオキシ−２，
３−エポキシ−４−ヒドロキシブタンを開環し、水酸基
に保護基を導入後酸化して化合物（５）を得、ブロモ酢
酸エチル及び亜鉛を用いてレフォルマトスキー反応を行
い合成する方法（K.Prasadら；Tetrahedron Lett., Vo
l.25, No.32, pp.3391-3394 (1984) ）。

【００１７】（ト）（３Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−３−
ヒドロキシ−ヘキサン酸誘導体を特定のシアン化物（Na
₂Fe(CN)₅NO）と炭酸カリウムを用いて反応せしめる方法
（G.J.McGarveyら；J.Org.Chem., Vol.51, No.20, pp.3
913-3915, (1986)）。

【００１８】以上の方法はそれぞれ次のような欠点を有
する。（ホ）の方法はラセミ体を得る方法であり、目的
とする光学活性体を得ることができない。（ヘ）の方法
は原料化合物である光学活性なエポキシドが入手困難で
あり、また、レフォルマトスキー反応では目的とするｓ
ｙｎ−ジオール体の選択性がない。（ト）の方法は原料
化合物の入手が困難であり、また、目的化合物の収率が
低い。

【００１９】最も多く報告されている（イ）〜（ニ）に
利用されているジアステレオ選択的還元反応は、１ヶ所
の不斉点を利用してもう１ヶ所の不斉点を誘起させる方
法であり、（ホ）〜（ト）の方法に比べかなり高いｓｙ
ｎ−ジオール体選択性をもって目的化合物を得ることが
できるが、低温条件で反応を行わなければならないため
工業的規模で合成する場合には特殊な設備を必要とし、
また、高価な試薬も必要である。更に、（イ）の方法で
は原料化合物であるＬ−リンゴ酸が非常に高価である。

【００２０】これらの欠点を改良する方法として、安価
に合成できる４−ｔｅｒｔ−ブトキシアセト酢酸エステ
ルを原料化合物とし、これをルテニウム−光学活性ホス
フィン錯体を触媒として不斉水素化を行い（Ｓ）−４−
ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシ酪酸エステルと
し、これに酢酸エステルのリチウムエノラートを反応さ
せて得られる（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−ヒ
ドロキシ−３−オキソヘキサン酸エステルをルテニウム
−光学活性ホスフィン錯体を触媒として緩和な温度条件
でジアステレオ選択的不斉水素化して目的とする化合物
（１’）を得る方法が開示されている（特開平２−２８
９５３７号公報）。

【００２１】しかし、この方法は、原料化合物及び反応
条件の点では前記の欠点を克服することができるが、得
られる化合物（１’）の３位の水酸基のジアステレオ選
択性が６０％ｄｅ〜８２％ｄｅとあまり高いものではな
い点において充分に満足のいく方法ではなかった。

【００２２】尚、前記した方法のうち、ジアステレオ選
択的反応を行う方法では、化合物（２’）のＲ⁴はいず
れも水素原子である。従って、得られる化合物（１’）
のＲもまた水素原子である。その他の方法では、Ｒ⁴が
水素原子又は水酸基の保護基である化合物（１’）が合
成されているが、具体的に開示されている水酸基の保護
基は、大変高価な試薬や過酷な反応条件を必要とする等
の理由から脱保護の困難な３置換シリル基及びフェニル
アミノカルボニル基のみである。

【００２３】そこで、穏やかな反応条件下で、簡便に効
率よく５位水酸基の脱保護が容易な（３Ｒ，５Ｓ）−
３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を得る方
法の開発が望まれていた。

【００２４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み研究を重ねた結果、（Ｓ）−５，６−ジヒドロ
キシ−３−オキソヘキサン酸誘導体の５位の水酸基をテ
トラヒドロピラニル基で保護した新規化合物を得、これ
を特定のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒と
してエナンチオ選択的に不斉水素化すれば、医薬の合成
原料の中間体として有用な（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６
−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体の５位の水酸基がテ
トラヒドロピラニル基で保護された新規化合物を安価
に、且つ、穏やかな反応条件で、簡便に効率よく、しか
も、ｓｙｎ−ジオール体：ａｎｔｉ−ジオール体の生成
比が９９．４：０．６という高い立体選択性をもって得
ることができることを見出し、本発明を完成した。

【００２５】すなわち、本発明は、下記一般式（１）

【００２６】

【化８】

【００２７】（式中、Ｒ¹はｔｅｒｔ−ブチル基又はベ
ンジル基を示し、Ｒ²は低級アルキル基を示し、ＴＨＰ
はテトラヒドロピラニル基を示す）で表される（３Ｒ，
５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体
を提供するものである。

【００２８】さらに、本発明は、下記一般式（２）

【００２９】

【化９】

【００３０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＴＨＰは前記と同
じ意味を有する）で表される（Ｓ）−５，６−ジヒドロ
キシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を下記一般式（３）

【００３１】

【化１０】

【００３２】で表されるルテニウム−光学活性ホスフィ
ン錯体を触媒として不斉水素化することを特徴とする一
般式（１）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−ト
リヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造方法を提供するも
のである。

【００３３】本明細書において「低級アルキル基」と
は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基をい
う。

【００３４】本発明に用いられる（Ｓ）−５，６−ジヒ
ドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体（２）は、５位
の水酸基がテトラヒドロピラニル基で保護されているこ
とを主要な特徴とする新規化合物であり、従来の３置換
シリル基又はフェニルアミノカルボニル基で保護した化
合物に比べ安価で、又、本発明方法により（３Ｒ，５
Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体
（１）を製造する場合にそのｓｙｎ−ジオール体選択性
に優れている。更に、このテトラヒドロピラニル基を脱
保護する必要がある場合には、酸性条件下で容易に脱保
護し、元のアルコールへ変換することができる。

【００３５】この化合物（２）は、例えば、特開平２−
２８９５３７号公報記載の方法を応用した以下に示す反
応式に従って合成すれば安価かつ容易に高い光学純度で
得ることができる。

【００３６】

【化１１】

【００３７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＴＨＰは前記と同
じ意味を有し、Ｒ⁶は低級アルキル基を示す）

【００３８】すなわち、（Ａ）市場で容易に入手できる
４−クロロアセト酢酸エステル（６）にD.Seebach ら；
Synthesis, pp.37-40 (1986)に記載の方法でアルコール
（７）を反応させて化合物（８）を得、（Ｂ）次いで、
特開昭６２−２６５２９３号公報に開示されている方法
で得られるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体Ru[(R)
-R³-BINAP](O₂CR⁷)₂（Ｒ³−ＢＩＮＡＰは前記と同じ意
味を有し、Ｒ⁷は低級アルキル基又はトリフロロメチル
基を示す）又は本発明で用いるルテニウム−光学活性ホ
スフィン錯体（３）を触媒として、特開昭６３−３１０
８４７号公報に開示されている方法を応用して不斉水素
化を行い、（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン酸エス
テル誘導体（９）とし、

【００３９】（Ｃ）この化合物（９）に公知の方法でジ
ヒドロピランを反応させ、３位の水酸基をテトラヒドロ
ピラニル基で保護した化合物（１０）を得、（Ｄ）この
化合物（１０）に特開平２−２８９５３７号公報記載の
方法で酢酸エステルのリチウムエノラートを反応させる
か、又は、化合物（１０）を水酸化ナトリウムのような
アルカリで加水分解した後、特表平３−５０２７９８号
公報記載の方法を応用してマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルカ
リウム、マロン酸エチルカリウムのようなマロン酸誘導
体を反応させて炭素数を２個増加せしめることによっ
て、化合物（２）を得る。

【００４０】本発明に用いられるルテニウム−ホスフィ
ン錯体（３）は、特開昭６１−６３６９０号公報及びT.
Ikariya ら；J.Chem.Soc.,Chem.Commun., pp.922-924
(1985) に記載の方法により得ることができる。

【００４１】すなわち、ハロゲン化ルテニウム（但し、
ハロゲンは塩素原子又は臭素原子）とシクロオクタ−
１，５−ジエン（以下、「ＣＯＤ」と略記する）をエタ
ノール溶媒中で反応させることにより得られる[RuX₂(CO
D)]_m（ｍは自然数を意味する）と（Ｒ）−Ｒ³−ＢＩＮ
ＡＰを、トリエチルアミンの存在下、トルエン又はエタ
ノール等の溶媒中で加熱反応させることにより製造され
る。

【００４２】ルテニウム−ホスフィン錯体（３）の具体
例としては次のものが挙げられる。 Ru₂Cl₄[(R)-BINAP]₂N(CH₂CH₃)₃ （ＢＩＮＡＰは２，２′−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１′−ビナフチルをいう。以下同様） Ru₂Cl₄[(R)-Tol-BINAP]₂N(CH₂CH₃)₃ （Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰは２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリ
ルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルをいう。以下同
様） Ru₂Cl₄[(R)-t-Bu-BINAP]₂N(CH₂CH₃)₃ （ｔ−Ｂｕ−ＢＩＮＡＰは２，２′−ビス（ジ−ｐ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナ
フチルをいう。以下同様） Ru₂Br₄[(R)-BINAP]₂N(CH₂CH₃)₃ Ru₂Br₄[(R)-Tol-BINAP]₂N(CH₂CH₃)₃ Ru₂Br₄[(R)-t-Bu-BINAP]₂N(CH₂CH₃)₃

【００４３】本発明の製造方法は以下のごとくである。
すなわち、（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソ
ヘキサン酸誘導体（２）をメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアル
コール溶媒に溶かしておき、この中にルテニウム−ホス
フィン錯体（３）を化合物（２）１モルに対して０．０
００１〜０．００２モル、好ましくは０．０００１〜
０．００１モル添加し、水素圧１０〜１２０kg／cm²、
好ましくは２０〜５０kg／cm²、反応温度２５〜１００
℃、好ましくは３０〜５０℃で水素化を行い、溶媒を留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−
トリヒドロキシヘキサン酸誘導体（１）を得る。

【００４４】こうして得られる（３Ｒ，５Ｓ）−３，
５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体（１）は、５
位の水酸基がテトラヒドロピラニル基で保護された新規
化合物である。しかも該化合物（１）は前記したように
安価かつ、簡便に、さらに本発明の方法により高いｓｙ
ｎ−ジオール体選択性をもって得ることができる。

【００４５】また、この化合物を原料として医薬品の合
成を行う場合にテトラヒドロピラニル基を脱保護する必
要があるときには容易に脱保護することができるという
点で優れている。本発明方法においても、精製の過程で
５位の水酸基が脱保護された化合物が副生する場合があ
るが、上記ｓｙｎ−ジオール体選択性に何ら影響を与え
るものではない。

【００４６】また、例えば、特開平１−１９９９４５号
公報に記載されている方法に従って以下に示す反応を行
い３位及び５位の水酸基を同時に保護したイソプロピリ
デンアセタール（１２）を得、これをＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素の阻害剤の活性部分の合成に利用することができ
るが、この場合、化合物（１）のテトラヒドロピラニル
基は外すことなく反応に用いることができ、また、化合
物（１）と同時に５位の水酸基が脱保護された化合物が
副生した場合は、これらの混合物のまま反応に用いるこ
とができる。

【００４７】

【化１２】

【００４８】

【実施例】次に実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれらに制限されるものではない。

【００４９】尚、実施例中の分析は、次の分析機器を用
いて行った。分子構造；赤外吸収スペクトル(IR)：IR-810型（日本分
光工業株式会社製）核磁気共鳴スペクトル(NMR) ：AM-400型(400MHz)（ブル
ッカー社製）内部標準物質：テトラメチルシラン旋光度：DIP-370 型（日本分光工業株式会社製）光学純度；高速液体クロマトグラフィー：日立液体クロ
マトグラフィー L-6000 （株式会社日立製作所製）カラム：Cosmosil 5SL, φ4.6mm ×250mm（ナカライテ
スク株式会社製）展開溶媒：エーテル：ヘキサン＝１：９（１ml／分）検出器：ＵＶ検出器 L-4000(UV-254nm)（株式会社日立
製作所製）ガスクロマトグラフィー：5890A （ヒューレットパッ
カード社製）カラム：Neutra Bond 1 （ジーエルサイエンス株式会社
製）温度：100 〜250 ℃（10℃／分で昇温）

【００５０】参考例１４−ベンジルオキシアセト酢酸エチル（８）の製造 500ml 容量の反応フラスコに60% 水素化ナトリウム8.0g
(0.2mol)及びテトラヒドロフラン150ml を入れ、窒素雰
囲気下ベンジルアルコール（７）10.8g(0.1mol) を40〜
50℃で滴下した。滴下終了後１時間攪拌し、これに４−
クロロアセト酢酸エチル（６）16.4g(0.1mol) を滴下し
室温で５時間反応させた。得られた反応溶液を50mlの氷
水中に加え、トルエン200ml を加えて抽出した。得られ
た有機層を乾燥した後、トルエン及びテトラヒドロフラ
ンを留去し、次いで蒸留して無色透明の液体として４−
ベンジルオキシアセト酢酸エチル（８）14.16g(0.06mo
l,収率60%)を得た。

【００５１】沸点：135℃／1mmHg IR(neat)cm^-1：2975, 1740, 1730, 1660, 1500¹ H-NMR(CDCl₃)δppm ：1.24(t,3H,J=7.2Hz), 3.55(s,2
H), 4.16(s,12H),4.20(q,2H,J=7.2Hz), 4.55(s,2H),7.3
3(aromatic,5H)

【００５２】参考例２（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチ
ル（９）の製造あらかじめ窒素置換した100ml 容量のオートクレーブ
に、参考例１で得た４−ベンジルオキシアセト酢酸エチ
ル（８）4.72g(20.0mmol) を入れ、ここへRu₂Cl₄[(R)-T
ol-BINAP]₂N(CH₂CH₃)₃35mg(0.02mmol)を塩化メチレン0.
1ml に溶解した溶液及びエタノール3.7ml を加え、水素
圧10〜11kg/cm²、反応温度100 ℃で２時間攪拌して不
斉水素化反応を行った。反応終了後溶媒を留去し、残渣
を蒸留して無色透明の液体として（Ｓ）−４−ベンジル
オキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（９）4.24g(17.8mm
ol, 収率89%)を得た。

【００５３】沸点：124℃／0.3mmHg 〔α〕_D ²⁵(C=1.1, CHCl₃) ：-11.5 IR(neat)cm^-1：3450, 2975, 1740, 1500¹ H-NMR(CDCl₃)δppm ：1.24(t,3H,J=7.1Hz), 2.55(d,2
H,J=6.3Hz),3.50(m,2H), 4.17(q,2H,J=7.1Hz), 4.24(m,
1H),4.68(s,2H), 7.32(aromatic,5H)

【００５４】得られた（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３
−ヒドロキシ酪酸エチル（９）を、塩化メチレン中、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び触媒量
のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で（Ｒ）−
（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニ
ル酢酸（以下、「ＭＴＰＡ」と略記する）と反応させて
ＭＴＰＡエステル体を合成し、高速液体クロマトグラフ
ィーで分析を行った結果、このものは（Ｓ）−４−ベン
ジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（９）99.15%と
（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチ
ル0.85% の混合物であり、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ
−３−ヒドロキシ酪酸エチル（９）の光学純度は98.3%
e.e. であった。

【００５５】参考例３（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−テトラヒドロピラニ
ルオキシ酪酸エチル（１０）の製造参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒド
ロキシ酪酸エチル（９）4.0g(16.7mmol)にトルエン20ml
を加え、更にｐ−トルエンスルホン酸一水和物5mg(26.3
mmol) を加えた後、３，４−ジヒドロピラン1.6g(19.0m
mol)を室温で滴下し、同温度で２時間反応させた。得ら
れた反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液5ml で２回洗
浄し、乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝９：１）により精製して無色透明の液体として（Ｓ）
−４−ベンジルオキシ−３−テトラヒドロピラニルオキ
シ酪酸エチル（１０）4.83g(15.0mol,収率90%)を得た。

【００５６】 IR(neat)cm^-1：2940, 1735, 1500, 1030, 740, 700¹ H-NMR(CDCl₃)δppm ：1.24(dt,3H,J=2.1Hz,7.2Hz), 1.
43 〜1.84(m,6H),2.62(m,2H), 3.46(m,1H), 3.54(d,1H,
J=5.0Hz),3.84(m,1H), 4.10(dq,2H,J=2.1Hz,7.2Hz),4.3
0(m,1H), 4.54(d,2H,J=2.1Hz), 4.78(m,1H),7.32(aroma
tic,5H)

【００５７】参考例４（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−３−オキソヘキサン酸エチル（２）の製造参考例３で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−テト
ラヒドロピラニルオキシ酪酸エチル（１０）4.8g(14.9m
mol)及び水酸化ナトリウム0.656g(16.4mmol)をメタノー
ル20mlに溶解し２時間還流した。メタノールを留去した
後、氷水20mlを加えトルエン30mlで抽出した。水層を
得、これを冷却しながら1N硫酸をpH6 になるまで加えた
後、酢酸エチル50mlで抽出した。得られた有機層を乾燥
した後濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝95：５）により精
製して淡黄色透明の液体として（Ｓ）−４−ベンジルオ
キシ−３−テトラヒドロピラニルオキシ酪酸4.12g(14.0
mmol, 収率94%)を得た。

【００５８】 IR(neat)cm^-1：3400〜3500, 2950, 1715, 1600

【００５９】次いで、得られた（Ｓ）−４−ベンジルオ
キシ−３−テトラヒドロピラニルオキシ酪酸4.0g(13.6m
mol)をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、カルボニルジ
イミダゾール2.75g(16.9mmol) を０℃で加えた。これ
を、塩化マグネシウム2.80g(29mmol) 、トリエチルアミ
ン2.9g(29mmol)及びマロン酸エチルカリウム塩4.22g(25
mmol) をテトラヒドロフラン30mlに溶解した溶液中に加
え、室温で６時間反応させた。得られた反応溶液を濃縮
した後、氷水20mlを加えて冷しながら1N硫酸をpH6 にな
るまで加えた後、酢酸エチル50mlで抽出した。得られた
有機層を乾燥した後濃縮して、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）により精製して無色透明の液体として（Ｓ）−６−
ベンジルオキシ−５−テトラヒドロピラニルオキシ−３
−オキソヘキサン酸エチル（２）3.80g(10.43mmol,
（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−テトラヒドロピラニ
ルオキシ酪酸エチル（１０）からの収率70%)を得た。

【００６０】 IR(neat)cm^-1：2950, 1740〜1720, 1650, 1500, 1150¹ H-NMR(CDCl₃)δppm ：1.26(t,3H,J=7.2Hz), 1.50〜1.8
0(br,6H),2.80(m,2H), 3.45 〜3.5 (m,4H),4.26(q,2H,J
=7.2Hz), 4.52(s,2H),7.34(aromatic,5H)

【００６１】参考例５（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２）の製造 200ml 容量の反応フラスコにテトラヒドロフラン40mlを
入れ、氷水中で冷却して０℃とし、これにリチウムジイ
ソプロピルアミド1.6Mのｎ−ヘキサン溶液60mlを加え、
更に、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル11.06g(95.4mmol)をテトラ
ヒドロフラン10mlに溶解した溶液を滴下した。滴下終了
後30分間攪拌を続け、反応溶液を-20 ℃に冷却し、これ
に、参考例４で得た（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−
テトラヒドロピラニルオキシ−３−オキソヘキサン酸エ
チル（２）12.3g(33.8mmol) をテトラヒドロフラン溶液
20mlに溶解した溶液を滴下した。滴下終了後１時間攪拌
を続け、得られた反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶
液100ml 中に加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機
層を乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝95：５）により精製して淡黄色透明の液体として
（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２）9.46g(24.1mmol, 収率71%)を得た。

【００６２】 IR(neat)cm^-1：2950, 1740〜1720, 1650, 1500, 1150¹ H-NMR(CDCl₃)δppm ：1.47(9H), 1.50〜1.80(6H), 2.8
0(m,2H),3.45〜3.5 (m,4H), 4.52(s,2H),7.34(aromati
c,5H)

【００６３】実施例１（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸エチル
（１）の製造参考例４で得た（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−テト
ラヒドロピラニルオキシ−３−オキソヘキサン酸エチル
（２）1.0g(2.75mmol)をエタノール2.0ml に溶解し、あ
らかじめ窒素置換した100ml 容量のオートクレーブに入
れた。これにRu ₂Cl₄[(R)-Tol-BINAP]₂N(CH₂CH₃)₃（３）
2.3mg(0.0013mmol) を塩化メチレン0.1ml に溶解した溶
液を加え、水素圧30kg/cm²、反応温度35℃で18時間攪
拌して不斉水素化反応を行った。反応終了後溶媒を回収
した後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）により触
媒を除去すると同時に精製して無色透明の液体として
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸エチル
（１）320mg(0.87mmol, 収率32%)を得た。

【００６４】IR(neat)cm^-1：3450, 2940, 1730, 1600,
1100, 740, 700¹ H-NMR(CDCl₃)δppm ：1.28(t,3H,J=7.2Hz), 1.60〜1.8
0(m,6H),2.40(m,2H), 3.40(t,2H,J=5.6Hz), 3.50(m,2
H),3.65(m,1H), 4.18(m,2H), 4.25(q,2H,J=7.2Hz),4.54
(s,2H), 7.32(aromatic,5H)

【００６５】得られた（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオ
キシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラニルオキ
シヘキサン酸エチル（１）を参考例２と同様にＭＴＰＡ
エステル体とし、高速液体クロマトグラフィーで分析を
行った結果、このものの光学純度は99%e.e. 以上であっ
た。尚、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒ
ドロキシ−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸
エチル（１）の精製中に５位の水酸基の保護基のテトラ
ヒドロピラニル基が外れた（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジ
ルオキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エチルの白
色結晶209mg(0.75mmol, 収率27% 、（３Ｒ，５Ｓ）−６
−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒドロ
ピラニルオキシヘキサン酸エチル（１）との合計収率59
%)を得た。

【００６６】融点：34〜35℃ IR(KBr)cm^-1：3400, 2900, 1720, 1600, 735, 700¹ H-NMR(CDCl₃)δppm ：1.26(t,3H,J=7.2Hz), 1.65(m,2
H), 2.46(m,2H),3.40(m,2H), 4.08(m,1H), 4.18(q,2H,J
=7.2Hz),4.29(m,1H), 4.55(s,2H), 7.32(aromatic,5H)

【００６７】この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ
−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エチルをアセトンジ
メチルアセタールと反応させてイソプロピリデンアセタ
ールとしてガスクロマトグラフィーで分析を行った結
果、ｓｙｎ−ジオール体とａｎｔｉ−ジオール体の生成
比は99：１であり、ｓｙｎ−ジオール体の選択率は98%
d.e. であった。（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ
−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エチルをエタノール
を用いて再結晶した後、同様に分析を行った結果、ｓｙ
ｎ−ジオール体とａｎｔｉ−ジオール体の生成比は99.
4：0.6 であり、ｓｙｎ−ジオール体の選択率は98.8%d.
e. であった。

【００６８】尚、比較のため、一般式（１）において、
５位の水素基の保護基のテトラヒドロピラニル基の代わ
りに、従来より公知の３置換シリル基であるｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基を導入した化合物、（３Ｒ，５
Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３−ヒドロキシヘキサン酸エチルを
合成した。すなわち、（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５
−テトラヒドロピラニルオキシ−３−オキソヘキサン酸
エチル（２）の代わりに、（Ｓ）−６−ベンジルオキシ
−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−オ
キソヘキサン酸エチルを用いた以外は、前記反応条件と
全く同様にして不斉水素化を行ったところ、（３Ｒ，５
Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−ｔｒｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３−ヒドロキシヘキサン酸エチル、
及び、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が外れた（３
Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−ジヒドロキ
シヘキサン酸エチルの混合物を得た。これを前記と同様
にしてイソプロピリデンアセタールに誘導してガスクロ
マトグラフィーで分析を行った結果、ｓｙｎ−ジオール
体とａｎｔｉ−ジオール体の生成比は９６：４であり、
ｓｙｎ−ジオール体の選択率は９２％d.e.であった。

【００６９】この結果より、全く同一条件で反応を行っ
た場合、従来の保護基を導入した化合物よりも、本発明
の化合物の方が、ジアステレオマー過剰率が約６％高い
選択性をもって得られることがわかった。このｓｙｎ−
ジオール体選択性の差は、特に医薬品の合成において、
本発明の化合物が優れたものであることを意味するもの
である。

【００７０】尚、上記（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−オキソ
ヘキサン酸エチルは以下のようにして得た。すなわち、
参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒド
ロキシ酪酸エチル（９）を、酢酸エチル：トルエン＝
１：１の混合溶媒中、１当量のイミダゾール及び触媒量
のジメチルアミノピリジンの存在下、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライドと反応させて、（Ｓ）−４−
ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ酢酸エチルを得、次いで、参考例４に準じて炭素
数を２個増加し、目的とする（Ｓ）−６−ベンジルオキ
シ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−
オキソヘキサン酸エチルを得た。

【００７１】実施例２（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１）の製造参考例５で得た（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−オキ
ソ−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２）1.0g(2.55mmol)をメタノール2.0ml に
溶解し、実施例１と同様にしてRu₂Cl₄[(R)-Tol-BINAP]₂
N(CH₂CH₃)₃（３）を用いて水素圧30kg/cm²、反応温度3
5〜40℃で18時間攪拌して不斉水素化反応を行った。反
応終了後溶媒を回収した後残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝85：15）により精製して無色透明の液体として（３
Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−５
−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（１）350mg(0.89mmol,収率35%)を得た。

【００７２】IR(neat)cm^-1：3450, 2950, 1730, 1600,
1100, 740, 700¹ H-NMR(CDCl₃)δppm ：1.60(s,9H), 1.60〜1.80(m,6H),
2.40(m,2H),3.40(t,2H,J=5.6Hz), 3.50(m,2H), 3.65
(m,1H),4.18(m,2H), 4.54(s,2H), 7.32(aromatic,5H)

【００７３】得られた（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオ
キシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラニルオキ
シヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）を参考例２と同様
にＭＴＰＡと反応させてエステル体とし、高速液体クロ
マトグラフィーで分析を行った結果、このものの光学純
度は95%ee 以上であった。尚、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベ
ンジルオキシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラ
ニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の精製中
に５位の水酸基の保護基のテトラヒドロピラニル基が外
れた（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−ジ
ヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの無色透明の液
体280mg(0.90mmol, 収率35% 、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベ
ンジルオキシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラ
ニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）との合計
収率70%)を得た。

【００７４】 IR(neat)cm^-1：3450, 2900, 1720, 1600, 735, 700¹ H-NMR(CDCl₃)δppm ：1.60(br,9H), 1.65(m,2H), 2.45
(m,2H),3.40(m,2H),4.08(m,1H), 4.29(m,1H),4.55(s,2
H), 7.32(aromatic,5H)

【００７５】この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ
−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを
アセトンジメチルアセタールと反応させてイソプロピリ
デンアセタールとしてガスクロマトグラフィーで分析を
行った結果、ｓｙｎ−ジオール体とａｎｔｉ−ジオール
体の生成比は91：９であり、ｓｙｎ−ジオール体の選択
率は82%d.e. であった。

【００７６】実施例３（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１）の製造参考例５で得た（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−オキ
ソ−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２）2.0g(5.10mmol)をｔｅｒｔ−ブチルア
ルコール4.0ml に溶解し、あらかじめ窒素置換した100m
l 容量のオートクレーブに入れた。ここへRu₂Cl₄[(R)-T
ol-BINAP]₂N(CH₂CH₃)₃（３）4.6mg(0.0026mmol)を塩化
メチレン0.15mlに溶解した溶液を加え、水素圧30kg/cm
²、反応温度45℃で18時間攪拌して不斉水素化反応を行
った。転化率は95% であった。反応終了後溶媒を回収し
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝85：15）により触媒を
除去すると同時に精製して無色透明の液体として（３
Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−５
−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（１）1.2g(3.05mmol,収率60%)を得た。得られた
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ
−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１）をアセトンジメチルアセタールと反応さ
せてイソプロピリデンアセタールとしてガスクロマトグ
ラフィーで分析を行った結果、ｓｙｎ−ジオール体とａ
ｎｔｉ−ジオール体の生成比は90：10であり、ｓｙｎ−
ジオール体の選択率は80％d.e.であった。

【００７７】

【発明の効果】本発明によれば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素の阻害剤の活性部分であるラクトン部分に容易に変換
できる有用な化合物である（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６
−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を、穏やかな反応条
件で、簡便に、効率よく、高いｓｙｎ−ジオール体選択
性をもって得ることができる。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年１１月２日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１０】（式中、Ｒ^１’、Ｒ^２’及びＲ^４は前記と
同じ意味を有する）で表される（Ｓ）−５，６−ジヒド
ロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を得、これを水素
化ホウ素ナトリウムとトリアルキルボラン又はアルコキ
シジアルキルボランのような還元剤を用いて−７０℃程
度の低温条件でジアステレオ選択的に還元する方法（特
開昭６３−２２０５６号公報、特開平１−１９９９４５
号公報、Ｇ．Ｗｅｓｓら；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬ
ｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１８，ｐｐ．２５４５
−２５４８（１９９０）、Ｋ．Ｐｒａｓａｄら；Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，
Ｎｏ．５，ｐｐ．３０７−３１０（１９９０））。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１４】尚、（イ）〜（ニ）に共通する化合物
（２’）のジアステレオ選択的還元反応は、Ｋ．Ｃｈｅ
ｎら；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，Ｖｏｌ．
２８，Ｎｏ．２，ｐｐ．１５５−１５８（１９８７）、
Ｋ．Ｃｈｅｎら；ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔ．，ｐ
ｐ．１９２３−１９２６（１９８７）等にも報告されて
いる。また、Ｆ．Ｇ．Ｋａｔｈａｗａｌａら；Ｈｅｌ
ｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．６９，ｐｐ．８０３
−８０５（１９８６）では、化合物（２’）のジアステ
レオ選択的還元反応に水素化ホウ素ナトリウムとトリア
ルキルボランを用いる場合、塩化第一鉄を用いる場合、
水素化ホウ素亜鉛を用いる場合等において、得られる化
合物（１’）のジアステレオ選択率を比較している。さ
らに、化合物（１’）の類似化合物である、一般式
（１’）において６位の水酸基の代わりにアリル基を有
する化合物やシアノ基を有する化合物においても、例え
ば不斉アルドール縮合によって得た基質に対してこのジ
アステレオ選択的還元反応を行い、場合によっては次い
で光学分割をすることによって、対応する光学活性３，
５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体を得ることができる
ことが報告されている（Ｊ．Ｅ．Ｌｙｎｃｈら；Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．１
３，ｐｐ．１３８５−１３８８（１９８７）、Ｎ．Ｂａ
ｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．９，ｐｐ．２０３８−２０
４１（１９８９）、Ｓ．Ｙ．Ｓｉｔら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ１１，ｐｐ．２９８２−
２９９９（１９９０）、特表平３−５０２７９８号公
報）。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２２】尚、前記した方法のうち、ジアステレオ選
択的反応を行う方法では、化合物（２’）のＲ^４はいず
れも水素原子である。従って、得られる化合物（１’）
のＲ^４もまた水素原子である。その他の方法では、Ｒ^４
が水素原子又は水酸基の保護基である化合物（１’）が
合成されているが、具体的に開示されている水酸基の保
護基は、大変高価な試薬や過酷な反応条件を必要とする
等の理由から脱保護の困難な３置換シリル基及びフェニ
ルアミノカルボニル基のみである。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５１】沸点：１３５℃／１ｍｍＨｇＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−ｌ：２９７５，１７４０，１
７３０，１６６０，１５００^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．２４（ｔ
３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ_ｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．
１６（ｓ２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），４．５５（ｓ２Ｈ），７．３３（ａｒｏｍａｔｉ
ｃ，５Ｈ

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５３】沸点：１２４℃／０．３ｍｍＨｇ［α］_Ｄ ^２５（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ_３）：−１１．５
° ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：３４５０，２９７５，１７
４０，１５００^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．２４（ｔ３
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ_ｚ），２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．
３Ｈ_ｚ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ２
Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ_ｚ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．６
８（ｓ，２Ｈ），７．３２（ａｒｏｍａｔｉｃ，５Ｈ

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５４】得られた（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３
−ヒドロキシ酪酸エチル（９）を、塩化メチレン中、
Ｎ，Ｎ′ージシクロヘキシルカルボジイミド及び触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で（Ｒ）−
（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニ
ル酢酸（以下、「ＭＴＰＡ」と略記する）と反応させて
ＭＴＰＡエステル体を合成し、高速液体クロマトグラフ
ィーで分析を行った結果、このものは（Ｓ）−４−ベン
ジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（９）９９．１
５％と（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪
酸エチル０．８５％の混合物であり、（Ｓ）−４−ベン
ジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（９）の光学純
度は９８．３％ｅ．ｅ．であった。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５９】次いで、得られた（Ｓ）−４−ベンジルオ
キシ−３−テトラヒドロピラニルオキシ酪酸４．０ｇ
（１３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに
溶解し、１，１′−カルボニルジイミダゾール２．７５
ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）を−ｌ５℃で加えた。これを１
時間攪拌し室温に戻した後、塩化マグネシウム２．８０
８（２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．９ｇ（２９
ｍｍｏｌ）及びマロン酸エチルカリウム塩４．２２ｇ
（２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに懸濁
させた液中に加え、室温で６時間反応させた。得られた
反応溶液を濃縮した後、氷水２０ｍｌを加えて冷しなが
ら１Ｎ硫酸をｐＨ６になるまで加えた後、酢酸エチル５
０ｍｌで抽出した。得られた有機層を乾燥した後濃縮し
て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製して無色透
明の液体として（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５−テト
ラヒドロピラニルオキシ−３−オキソヘキサン酸エチル
（２）３．８０８（１０．４３ｍｍｏｌ，（Ｓ）−４−
ベンジルオキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシ酪酸
エチル（１０）からの収率７０％を得た。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００７０】尚、上記（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−５
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−オキソ
ヘキサン酸エチルは以下のようにして得た。すなわち、
参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒド
ロキシ酪酸エチル（９）を、酢酸エチル：トルエン＝
１：１の混合溶媒中、１当量のイミダゾール及び触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルクロライドと反応させて、（Ｓ）−
４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ酢酸エチルを得、次いで、参考例４に準じて
炭素数を２個増加し、目的とする（Ｓ）−６−ベンジル
オキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３−オキソヘキサン酸エチルを得た。

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００７３】得られた（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオ
キシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラニルオキ
シヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）を参考例２と同様
にＭＴＰＡと反応させてエステル体とし、高速液体クロ
マトグラフィーで分析を行った結果、このものの光学純
度は９５％ｅ．ｅ．以上であった。尚、（３Ｒ，５Ｓ）
−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−５−テトラヒ
ドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）
の精製中に５位の水酸基の保護基のテトラヒドロピラニ
ル基が外れた（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−
３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの無
色透明の液体２８０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ，収率３５
％、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３−ヒドロ
キシ−５−テトラヒドロピラニルオキシヘキサン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１）との合計収率７０％を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹はｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基を示
し、Ｒ²は低級アルキル基を示し、ＴＨＰはテトラヒド
ロピラニル基を示す）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，
５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体。
【請求項２】Ｒ²がエチル基である請求項１記載の
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン
酸誘導体。
【請求項３】下記一般式（２）【化２】（式中、Ｒ¹はｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基を示
し、Ｒ²は低級アルキル基を示し、ＴＨＰはテトラヒド
ロピラニル基を示す）で表される（Ｓ）−５，６−ジヒ
ドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を、下記一般式
（３）【化３】で表されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒
として不斉水素化することを特徴とする下記一般式
（１）【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＴＨＰは前記と同じ意味を有す
る）で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒド
ロキシヘキサン酸誘導体の製造方法。