DE69426698T2 - Kondensierte heteroaromatische cyclopentenderivate mit endothelin-antagonistischer aktivität - Google Patents

Kondensierte heteroaromatische cyclopentenderivate mit endothelin-antagonistischer aktivität

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Description

    Technologisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die einen Antagonismus gegen drei Endothelinisopeptide (Endothelin-1, Endothelin-2 und Endothelin-3) aufweisen, die physiologisch hochwirksame endogene Peptide sind, Verfahren für deren Herstellung und deren Verwendung als Medikament.
  • Zwei Endothelin-Rezeptoruntertypen ETA und ETB sind bisher bekannt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine hohe Affinität zu zumindest einem der zwei Rezeptoruntertypen, so dass sie die dilativen Wirkungen glatter Muskeln, wie zum Beispiel einer Ader und Trachea, zeigen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen eine neue therapeutische Möglichkeit bereit, insbesondere für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, der Raynaud-Krankheit, akutem Nierenversagen, einem Myokard-Infarkt, Angina Pektoris, einem Gehirninfarkt, einem Hirngefäßkrampf, Arteriosklerose, Asthma, einem Magengeschwür, Diabetis, einem Wiederauftreten einer Stenose nach einem korrigierenden operativen Eingriff an einer Herzklappe (Engl.: restenosis), Prostatahypertrophie, einem Endotoxinschock, einem von Endotoxin herbeigeführten mehrfachen Organversagen oder verstreuter intravaskulärer Koagulation und/oder von Cyclosporin herbeigeführten Nierenversagen oder Hypotonie.
    • Allgemeiner Stand der Technik
  • Endothelin ist ein Polypeptid zusammengesetzt aus 21 Aminosäuren, und es wird von vaskulären Endothelzellen des Menschen oder des Schweins hergestellt. Endothelin besitzt einen hochwirksamen vasokonstriktorischen Effekt und eine anhaltende und hochwirksame blutdruckerhöhende Wirkung (Nature, 332, 411-415 (1988)).
  • Drei Endothelin-Isopeptide (Endothelin-1, Endothelin-2 und Endothelin-3), die einander in der Struktur ähneln, existieren in den Körpern von Tieren, einschließlich des Menschen, und diese Peptide besitzen gefäßverengende und blutdruckerhöhende Wirkungen (Proc. Natl. Acad, Sci, USA, 86, 2863-2867 (1989)).
  • Wie berichtet, sind die Endothelinwerte im Blut von Patienten mit beträchtlicher Hypotonie, akutem Myocard-Infarkt, pulmonalem Hochdruck, Raynaud-Krankheit; Diabetis oder Arteriosklerose oder in den Spülflüssigkeiten des Atemtrakts oder des Bluts von Patienten mit Asthma, im Vergleich zu normalen Werten deutlich erhöht (Japan, J. Hypertension, 12, 79, (1989), J. Vascular Medicine Biology, 2, 207 (1990), Diabetologia, 33, 306-310 (1990), J. Am. Med. Association, 264, 2868 (1990), und The Lancet, ii, 747-748 (1989) und ii, 1144-1447 (1990)).
  • Ferner wurde eine erhöhte Empfindlichkeit der Hirnblutgefäße gegenüber Endothelin in einem experimentellen Modell des Hirngefäßkrampfs (Japan, Soc. Cereb. Blood Flow & Metabol., 1, 73 (1989)), eine verbesserte Nierenfunktion durch den Endothelin-Antikörper bei einem akuten Nierenversagungsmodell (J. Clin, Invest., 83, 1762-1767 (1989), und die Inhibierung einer Magengeschwürentwicklung mit einem Endothelin-Antikörper in einem Magengeschwürmodell (Extract of Japanese Society of Experimental Gastric Ulcer, 50 (1991)), berichtet. Daher wird vermutet, dass Endothelin einer der Vermittler ist, die akutes Nierenversagen oder einen Gehirngefäßkrampf, gefolgt von einer subarachnoidalen Blutung, verursachen.
  • Ferner wird Endothelin nicht nur von Endothelzellen, sondern auch von trachialen Epithelzellen oder von Nierenzellen ausgeschieden (FEBS Letters, 255, 129-132 (1989), und FEBS Letters, 249, 42-46 (1989)).
  • Ebenso wurde gefunden, dass Endothelin die Abgabe von physiologisch wirksamen endogenen Substanzen, wie zum Beispiel Renin, atrialem natriuretischem Peptid, "Endothelium-Derived Relaxing Factor" (EDRF), Ihromboxan A2, Prostacyclin, Noradrenalin, Angiotensin II und der Substanz P, kontrolliert (Biochem. Biophys, Res. Commun., 157, 1164-1168 (1988); Biochem. Biophys., Res. Commun., 155, 167-172 (1989); proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 9797-9800 (1989); J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, S89-592 (1989); Japan. J. Hypertension, 12, 76 (1989) und Neuroscience Letters, 102, 179,184 (1989)). Ferner verursacht Endothelin die Kontraktion des glatten Muskels des Gastrointestinaltrakts und des glatten Gebärmuttermuskels (FEBS Letters, 247, 337-349 (1989); Eur. J. Pharmacol., 154, 227-228 (1988); und Biochem. Biophys. Res. Commun., 159, 317-323 (1989)). Ferner wurde gefunden, dass Endothelin die Poliferation der vaskulären glatten Muskelzellen der Ratten fördert, was auf eine mögliche Relevanz für die Arterienhypertrophie schließen lässt (Atherosclerosis, 78, 225-228 (1989)).
  • Da außerdem die Endothelin-Rezeptoren in einer hohen Dichte nicht nur in dem peripheren Gewebe, sondern auch in dem zentralen Nervensystem vorkommen, und die Zufuhr von Endothelin an das Hirn eine Verhaltensänderung bei Tieren herbeiführt, spielt Endothelin wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Nervenfunktion (Neuroscience Letters, 97, 276-279 (1989)). Insbesondere wird angenommen, dass Endothelin einer der Vermittler für Schmerzen ist (Life Sciences, 49, PL61-PL65 (1991)).
  • Eine innere hyperplastische Reaktion wurde veranlasst durch endotheliale Entblößung bei einem Rattenhalsschlagader-Rezipienten. Endothelin verursacht eine beträchtliche Verschlechterung der inneren Hyperplasie (J. Cardiovasc. Pharmacol., 22, 355-359 & 371-373 (1993)). Diese Daten stützen eine Rolle des Endothelins in der Pathogenese bei einem vaskulärem Wiederauftreten einer Stenose nach einem korngierenden operativen Eingriff an einer Herzklappe (restenosis). Kürzlich würde berichtet, dass sowohl ETA und ETB Rezeptoren in der menschlichen Prostata existieren und Endothelin eine starke Kontraktion derselben hervorruft. Diese Ergebnisse lassen annehmen, dass Endothelin bei der pathologischen Physiologie von gutartiger Prostata-Hyperplasie eine Rolle spielt (J. Urology, 151, 763-766 (1994), Molecular Pharmacol., 45, 306-311 (1994)).
  • Andererseits ist Endotoxin ein möglicher Kandidat um die Abgabe von Endothelin zu fördern. Eine bemerkenswerte Erhöhung der Endothelinwerte im Blut oder in dem Kulturüberstand von Endothelzellen wurde beobachtet, wenn Endotoxin Tieren exogen verabreicht wurde bzw. zu den Kulturendothelzellen gegeben wurde. Diese Befunde lassen darauf schließen, dass Endothelin einer der wichtigsten Vermittler für Krankheiten ist, die von Endotoxin herbeigeführt werden (Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 1220-1227 (1989); und Acta Physiol. Scand., 137, 317-318 (1989)).
  • Ferner wurde berichtet, dass Cyclosporin die Endothelinabgabe in der Nierenzellkultur (LLC-PK1-Zellen) beträchtlich erhöhte (Eur. J. Pharmacol., 180, 191-192 (1990)). Ferner verringerte die Gabe von Cyclosporin an Ratten die Glomerulusfiltrationsrate und erhöhte den Blutdruck in Verbindung mit einem bemerkenswerten Anstieg des im Kreislauf befindlichen Endothelinwerts. Dieses von Cyclosporin herbeigeführte Nierenversagen kann durch die Verabreichung des Endothelin-Antikörpers unterdrückt werden (Kidney Int., 37, 1487-149 l (1990)). Daher wird angenommen, dass Endothelin signifikant bei der Pathogenese von Krankheiten, die von Cyclosporin herbeigeführt werden, mitwirkt.
  • Solche verschiedenartige Wirkungen von Endothelin werden durch die Bindung von Endothelin an Endothelin-Rezeptoren verursacht, die in vielen Geweben weit verbreitet sind (Am. J. Physiol., 256, R856-R866 (1989)).
  • Es ist bekannt, dass Gefäßverengung von den Endothelinen über mindestens zwei Untertypen von Endothelin-Rezeptoren verursacht wird (J. Cardiovasc. Pharmacol., 17 (Su 1. 7, S119-5121 (1991)). Einer der Endothelin-Rezeptoren ist der ETA-Rezeptor, der eher selektiv für ET-1 als für ET-3 ist, und der andere ist der ETB-Rezeptor, der für ET-1 und ET-3 gleich wirksam ist. Diese Rezeptorproteine werden als voneinander verschieden beschrieben (Nature, 348, 730-735 (1990)).
  • Diese zwei Untertypen von Endothelin-Rezeptoren sind unterschiedlich in Geweben verteilt. Es ist bekannt, dass der ETA-Rezeptor hauptsächlich in cardiovaskulären Geweben vorkommt, während der ETB-Rezeptor in verschiedenen Geweben, wie zum Beispiel Hirn, Niere, Lunge, Herz und vaskulären Geweben, weit verbreitet ist.
  • Man glaubt, dass Substanzen, die speziell die Bindung von Endothelin an Endothelin- Rezeptoren inhibieren, gegen verschiedene pharmakologische Wirkungen von Endothelin wirken und als ein Arzneimittel auf einem großen Gebiet geeignet sind. Da die Wirkung der Endotheline nicht nur über den ETA-Rezeptor sondern auch den ETB-Rezeptor herbeigeführt wird, sind neue Substanzen mit ETB-Rezeptor-antagonistische Wirksamkeit erwünscht, um die Wirkungen der Endotheline bei verschiedenen Krankheiten zu hemmen.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Endothelin ist eine endogene Substanz, die direkt oder indirekt (durch Kontrolle der Freisetzung verschiedener endogener Substanzen) die anhaltende Kontraktion von vaskulären oder nicht-vaskulären glatten Muskeln herbeiführt, und man glaubt, dass seine Überschussproduktion oder Überschusssekretion eines der Pathogene für Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, der Raynaud-Krankheit, bronchialem Asthma, Magengeschwüren, Diabetes, Arteriosklerose, einem Wiederauftreten einer Stenose nach einem korngierenden operativen Eingriff an einer Herzklappe (restenosis), akutem Nierenversagen, einem Myokardinfarkt, Angina Pektoris, einem Gehirngefäßkrampf und einem Gehirninfarkt ist. Ferner wird angenommen, dass Endothelin als ein wichtiger Vermittler dient, der bei Krankheiten, wie zum Beispiel einem Wiederauftreten einer Stenose nach einem korrigierenden operativen Eingriff an einer Herzklappe (restenosis), einer Prostata- Hypertrophie, einem Endotoxinschock, einem/einer durch Endotoxin herbeigeführten mehrfachen Organversagen oder verstreuten intravaskulären Koagulation und einem/einer durch Cyclosporin herbeigeführten Nierenversagen oder Hypertonie, mitwirkt. Zwei Endothelin-Rezeptoren ETA und ETB sind bisher bekannt. Ein antagonistischer Wirkstoff gegen den ETB-Rezeptor sowie den ETA-Rezeptor ist als ein Arzneimittel geeignet. Auf dem Gebiet der Anti-Endothelinwirkstoffe wurden bereits einige nicht-peptidische Verbindungen, die antagonistische Wirksamkeit gegen Endothelinrezeptoren besitzen, in Patenten offenbart (zum Beispiel EP 0526708 A1, WO 93/08799 A1). Demzufolge ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues therapeutisches Mittel für die Behandlung der oben genannten verschiedenen Krankheiten durch eine Erfindung eines neuen und hochwirksamen nicht-peptidischen Antagonisten gegen entweder den ETA- oder ETB-Rezeptor bereitzustellen.
  • Um die obige Aufgabe zu lösen, synthetisierten die Erfinder der vorliegenden Erfindung verschiedene nicht-peptidische Derivate und untersuchten deren Endothelinantagonistischen Wirksamkeiten und fanden als Ergebnis, dass neue heteroaromatische Ringanellierte Cyclopentenderivate gemäß der folgenden Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze eine hochwirksame Affinität zu mindestens einem dieser ETA- und ETB- Rezeptoruntertypen aufweisen. Die vorliegende Erfindung wurde basierend auf dieser Entdeckung vollendet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher ein nicht-peptidisches Derivat bereit mit der Formel:
  • wobei jedes der Ar¹ und Ar² unabhängig für eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Benzofuranylgruppe oder eine Dihydrobenzofuranylgruppe steht, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem aromatischen Ring durch 1 bis 4 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6; Alkylaminocarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Tetrazol-5-yl-Gruppe, einer Methylendioxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, einer C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxygruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6; Alkylaminogruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe und einer C&sub2;-C&sub6;- Alkinylgruppe ersetzt sein kann (unter der Bedingung, dass die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyloxygruppe, Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6;- Allcenylgruppe und C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe substituiert sein, kann durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe, einer Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Acyloxy-C&sub1;-C&sub6;-aSlkylcarbonylgruppe, einer Carboxy-C&sub1;-C&sub6;- alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminocarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe, einer Tetrazol-5-ylaminocarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, SO&sub3;H, PO&sub3;H&sub2;, einer Tetrazol-5-yl-Gruppe, einer 2-Oxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl-Gruppe und einer 5-Oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl- Gruppe (unter der Bedingung, dass wenn eine Hydroxylgruppe und eine Carboxylgruppe als Substituenten ausgewählt sind, die zusammen einen Lactonring bilden können)); jedes der R¹, R², R³ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe steht, oder R¹ und R² oder R² und R³ zusammen eine Einfachbindung bilden; Y für eine Gruppe -CO-R&sup4; (wobei R&sup4; für eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, eine Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylaminogruppe oder eine Arylsulfonylaminogruppe oder eine Aryl-C&sub1;-C&sub6;- alkylsulfonylaminogruppe steht, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem Arylring durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ersetzt sein kann), SO&sub3;H, PO&sub3;H&sub2;, eine Tetrazol-5-yl- Gruppe, eine 2-Oxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl-Gruppe oder eine 5-Oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl Gruppe steht; und A für eine Gruppe steht, die zusammen mit der benachbarten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom, und einem Schwefelatom, einschließt (unter der Bedingung, dass gegebenenfalls 1 oder 2 Wasserstoffatome an dem heteroaromatischen Ring ersetzt sein können durch eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;- C&sub6;-Alkylthiogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, die an dem Alkylrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylaminogruppe, die an dem Alkyl oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine N- (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl)-aminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(aroyl)-aminogruppe, die an dem Alkylrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub4;-C&sub7;-zyklische Iminogruppe, die an dem Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Carboxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Formylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkanoylgruppe, eine Aroylgruppe oder eine C1-C&sub6;-Alkylgruppe, C&sub3;-Cg-Cycloalkylgruppe, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe und einer Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, und wenn der heteroaromatische Ring ein oder mehrere Stickstoffatome einschließt, können das/die Stickstoffatom(e) oxidiert sein, um eine N- Oxidgruppe zu bilden); oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun in Bezug auf die bevorzugten Ausführungsformen in Einzelheiten beschrieben.
  • Nachfolgend werden die verschiedenen Abkürzungen, die in dieser Patentschrift verwendet werden, angegeben.
    • Abkürzung Bedeutung der Abkürzung
  • Et Ethyl
  • Me Methyl
  • nPr n-Propyl
  • iPr Isopropyl
  • nBu n-Butyl
  • tBu tert.-Butyl
  • Ph Phenyl
  • Bzl Benzyl
  • c-Pent Cyclopentyl
  • CDI 1,1'-Carbonyldiimidazol
  • DCC N-N'-Dicyclohexylcarbodiimid
  • DMAP 4-(Dimethylamino)pyridin
  • DMF N,N-Dimethylformamid
  • DMSO Dimethylsulfoxid
  • HMPA Hexamethylphosphorsäure
  • mCPBA m-Chlorperbenzoesäure
  • NMP N-Methylpyrrolidon
  • NMM N-Methylmorpholin
  • EDCI·HCl 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid
  • HOBT·H&sub2;O 1-Hydroxy-1H-benzotriazolmonohydrat
  • HOSu N-Hydroxysuccinimid
  • TEA Triethylamin
  • TFA Trifluoressigsäure
  • THF Tetrahydrofuran
  • TsOH p-Toluolsulfonsäure
  • Ts p-Toluolsulfonyl
  • Z Benzyloxycarbonyl
  • MOPS 3-Morpholinopropansulfonsäure
  • HEPES 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-ethansulfonsäure
  • Tris Tris(Hydroxymethyl)aminomethan
  • PMSF Phenylmethansulfonylfluorid
  • Im Folgenden werden die Definitionen der verschiedenen Begriffe, die in dieser Patentschrift verwendet werden, erklärt.
  • In dieser Patentschrift bedeutet das Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet eine Alkoxycarbonylgruppe, die eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe aufweist, wie zum Beispiel eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-; Isopropoxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Isobutyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Isopentyloxycarbonyl- oder Hexyloxycarbonylgruppe.
  • Die Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonylgruppe bedeutet eine Alkylaminocarbonylgruppe, die ein oder zwei lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen an dem Stickstoffatom aufweist wie zum Beispiel eine Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Propylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Butylaminocarbonyl-, Isobutylaminocarbonyl-, tert-Butylaminocarbonyl-, Pentylaminocarbonyl-, Isopentylaminocarbonylgruppe, Hexylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonylgruppe, Ethylmethylaminocarbonylgruppe, Diethylaminocarbonyl-, Isopropymethylaminocarbonyl-, Dipropylaminocarbonyl-, Ethylisopropylaminocarbonyl-, Diisopropylaminocarbonyl-, Dibutylaminocarbonyl-, Diisobutylaminocarbonyl-, Di-tert.-Butylaminocarbonyl-, Dipentylaminocarbonyl-, Ethylpentylaminocarbonyl-, Diisopentylaminocarbonyl- oder Ethylhexylaminocarbonylgruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist wie zum Beispiel eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy- oder Hexyloxygruppe.
  • Die C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxygruppe bedeutet eine Alkenyloxygruppe, die eine lineare oder verzweigte C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe aufweist wie zum Beispiel eine Vinyloxy-, Allyloxy-, 1-Propenyloxy-, Isopropenyloxy-, 2-Butenyloxy-, 3-Butenyloxy-, 2-Pentenyloxy-, 3-Methyl- 3-butenyloxy- oder 2-Hexenyloxygruppe.
  • Die Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe bedeutet eine Alkylaminogruppe, die ein oder zwei lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen an dem Stickstoffatom aufweist, wie zum Beispiel eine Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, tert.-Butylamino-, Pentylamino-, Isopentylamino-, Hexylamino-, Dimethylamino-, Ethylmethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Propylmethylamino-, Ethylpropylamino-, Diisopropylamino-, Diisobutylamino-, Ethylisobutylamino-, Di-tert.-Butylamino-, Dipentylamino-, Diisopentylamino-, Isopentylmethylamino- oder Dihexylaminogruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert.-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, 1-Ethylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 1,1,2-Trimethylpropyl-, 1,2,2-Trimethylpropyl-, 1-Ethyl-2-Methylpropyl- oder 1-Ethyl-1-methylpropylgruppe.
  • Die C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Vinyl-, Allyl-, 2-Propenyl-, Isopropenyl-, 3-Butenyl-, 2-Butenyl-, 1-Butenyl-, 1-Methyl-2-propenyl-, 1-Methyl-1- propenyl-, 1-Ethyl-1-ethenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl- oder 4- Pentenylgruppe.
  • Die C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2- Propinyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 1-Methyl-2-propinyl- oder 1-Pentinylgruppe.
  • Die Hydroxy C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Hydroxyalkylcarbonylgruppe, die 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Hydroxymethylcarbonyl-, 1-Hydroxyethylcarbonyl-, 1-Hydroxypropylcarbonyl-, 1-Hydroxybutylcarbonyl-, 1-Hydroxypentylcarbonyl-, 1-Hydroxyhexylcarbonyl-, 2-Hydroxyethylcarbonyl-, 3-Hydroxypropylcarbonyl-, 2-Hydroxybutylcarbonyl-, 4-Hydroxypentylcarbonyl-, 3-Hydroxyhexylcarbonyl- oder 2-Hydroxy-2-methylpropylcarbonylgruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Acyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonylgruppe bedeutet eine Acyloxy-C&sub1;-C&sub6;- alkylcarbonylgruppe, die eine aliphatische oder aromatische Acyloxygruppe aufweist, wie zum Beispiel eine Acetyloxymethylcarbonyl-, 1-Acetyloxyethylcarbonyl-, 2-Acetyloxyethylcarbonyl-, 1-Acetyloxypropylcarbonyl-, 1-Acetyloxybutylcarbonyl-, 1-Acetyloxypentylcarbonyl-, 1-Acetyloxyhexylcarbonyl-, 2-Acetyloxypropylcarbonyl-, Propionyloxymethylcarbonyl-, 1-Propionyloxyethylcarbonyl-, Butylyloxymethylcarbonyl-, Pentanoyloxymethylcarbonyl-, Hexanoyloxymethylcarbonyl-, Benzoyloxymethylcarbonyl-, 1-Benzoyloxyethylcarbonyl-, 2-Benzoyloxyethylcarbonyl-, Thienylcarbonyloxymethylcarbonyl-, Furfuryloxymethylcarbonyl-, Pyridylcarbonyloxymethylcarbonyl- oder Imidazolylcarbonyloxymethylcarbonylgruppe.
  • Die Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylgruppe, die 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Carboxymethoxycarbonyl-, 1-Carboxyethoxycarbonyl-, 1- Carboxypropoxycarbonyl-, 1-Carboxybutoxycarbonyl-, 2-Carboxyethoxycarbonyl-, 2- Carboxybutoxycarbonyl-, 2-Carboxypentoxycarbonyl-, 3-Carboxypropoxycarbonyl-, 3- Carboxybutoxycarbonyl-, 4-Carboxypentoxycarbonyl-, 3-Carboxyhexyloxycarbonyl- oder 2- Carboxy-2-methylpropyloxycarbonylgruppe.
  • Die Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylgnippe bedeutet eine lineare oder verzweigte Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylgruppe, wie zum Beispiel eine Carboxymethoxycarbonylmethoxycarbonyl-, 1- Carboxyethoxycarbonylmethoxycarbonyl-, 1-Carboxypropoxycarbonylmethoxycarbonyl-, 1- Carboxybutoxycarbonylmethoxycarbonyl-, 2-Carboxyethoxycarbonylmethoxycarbonyl-, 2- Carboxybutoxycarbonylethoxycarbonyl-, 2-Carboxypentoxycarbonylethoxycarbonyl-, 3- Carboxypropoxycarbonylethoxycarbonyl-, 3-Carboxybutoxycarbonylethoxycarbonyl-, 4- Carboxypentoxycarbonylethoxycarbonyl-, 3-Carboxyhexyloxycarbonylmethoxycarbonyl- oder 2-Carboxy-2-methylpropyloxycarbonylmethoxycarbonylgruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe bedeutet eine Alkylsulfonylaminocarbonyl-gruppe, die eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe aufweist, wie zum Beispiel eine Methylsulfonylaminocarbonyl-, Ethylsulfonylaminocarbonyl-, Propylsulfonylaminocarbonyl-, Isopropylsulfonylaminocarbonyl-, Butylsulfonylaminocarbonyl-, Isobutylsulfonyl-aminocarbonyl-, tert.-Butylsulfonylaminocarbonyl-, Pentylsulfonylaminocarbonyl-, Isopentylsulfonylaminocarbonyl- oder Hexylsulfonylaminocarbonylgruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe bedeutet eine Alkylsulfonylaminogruppe, die eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe aufweist, wie zum Beispiel eine Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino-, Propylsulfonylamino-, Isopropylsulfonylamino-, Butylsulfonylamino-, Isobutylsulfonylamino-, tert.-Butylsulfonylamino-, Pentylsulfonylamino-, Isoperitylsulfonylamino- oder Hexylsulfonylaminogruppe.
  • Die Arylsulfonylaminogruppe bedeutet eine Arylsulfonylaminogruppe, die einen C&sub6;- C&sub1;&sub4;-aromatischen Kohlenwasserstoffring oder heteroaromatischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom, und einem Schwefelatom, aufweist, wie zum Beispiel eine Phenylsulfonylamino-, Naphthylsulfonylamino-, Thienylsulfonylamino-, Pyridylsulfonylamino- oder Furylsulfonylaminogruppe.
  • Die Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylsulfonylaminogruppe bedeutet eine Aryl-C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylaminogruppe, die einen C&sub6;-C&sub1;&sub4; aromatischen Kohlenwasserstoffring oder heteroaromatischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome einschließt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom an dem Alkylrest der oben definierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe, aufweist, wie zum Beispiel eine Benzylsulfonylamino-, Phenylethylsulfonylamino-, Phenylpropylsulfonylamino-, 1-Methyl-2-phenylethylsulfonylamino-, Phenylbutylsulfonylamino-, Phenylpentylsulfonylamino-, Phenylhexylsulfonylamino-, Naphthylmethylsulfonylamino-, Naphthylethylsulfonylamino-, Naphthylpropylsulfonylamino-, Thienylmethylsulfonylamino-, Pyridylmethylsulfonylamino-, Furylmethylsulfonylamino-, Thienylethylsulfonylamino-, Pyridylethylsulfonylamino-, Furylethylsulfonylamino-, Thienylpropylsulfonylamino-, Pyridylbutylsulfonylamino-, Furylpentylsulfonylamino- oder Thienylhexylsulfonylaminogruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylthiogruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio- Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.-Isobutylthio-, tert.-Butylthio-, Pentylthio- oder Hexylthiogruppe.
  • Die C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylaminogruppe bedeutet eine Cycloalkylaminogruppe, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist wie zum Beispiel eine Cyclopropylamino-, Cyclobutylamino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, Cyclooctylamino-, 2-Methylcyclopropylamino-, 1-Methylcyclobutylamino-, 2-Methycyclopentylamino- oder 2,2-Dimethylcyclohexylaminogruppe.
  • Die C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe bedeutet eine Cycloalkylaminogruppe, die ein C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl an der Alkylgruppe der oben definierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe aufweist, wie zum Beispiel eine Cyclopropylmethylamino-, Cyclobutylmethylamino-, Cyclopentylmethylamino-, Cyclohexylmethylamino-, Cyclooctylmethylamino-, 1-Cyclopropylethylamino-, 2-Cyclopropylethylamino- oder 3-Cyclopropylpropylaminogruppe.
  • Die N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl)aminogruppe bedeutet eine N-(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)-N-(C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl)aminogruppe, die 4 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine N-Methyl-N-cyclopropylamino-, N-Methyl-N-cyclobutylamino-, N-Methyl-Ncyclopentylamino-, N-Methyl-N-cyclohexylamino-, N-Methyl-Ncyclooctylamino-, N-Ethyl- N-cyclopropylamino-, N-Butyl-N-cyclopropylamino-, N-Pentyl-N-cyclopropylamino-, N-Hexyl-N-cyclopropylamino-, N-Ethyl-N-cyclobutylamino-, N-Ethyl-N-cyclopentylamino-, N-Propyl-N-cyclobutylamino-, N-Pentyl-N-cyclopentylaminogruppe.
  • Die N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(aroyl)aminogruppe bedeutet eine N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N- (aroyl)aminogruppe, die 6 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine N-Methyl-N-benzoylamino-, N-(1-Ethyl)-N-benzoylamino-, N-(1-Propyl)-N-benzoylamino-, N-(1-Butyl)-N-benzoylamino-, N-(1-Pentyl)-N-benzoylamino-, N-(2-Ethyl)-N-benzoylamino-, N-(2-Propyl)-N-benzoylamino-, N-(3-Butyl)-N-benzoylamino-, N-(4-Pentyl)-Nbenzoylamino-, N-Methyl-N-naphthoylamino-, N-Methyl-N-thienylcarbonylamino-, N-Methyl-N-furylcarbonylamino-, N-Methyl-N-pyridylcarbonylamino- oder N-Methyl-Nimidazolylcarbonylaminogruppe.
  • Die zyklische C&sub4;-C&sub7;-Iminogruppe bedeutet eine zyklische Iminogruppe, die 4 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine 1-Pyrrolidinyl-, 2-Methylpyrrolidino-, 2,5- Dimethylpyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methylpiperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, 4-Methylpiperazino- oder Hexamethyleniminogruppe.
  • Die C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Acetyl-, Propanoyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Isopropanoyl-, Isobutyryl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe.
  • Die Aroylgruppe bedeutet eine Aroylgruppe, die einen mono-, bi- oder trizyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffring oder heteroaromatischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome einschließt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, einschließt, wie zum Beispiel eine Benzoyl-, Naphthoyl-, Pyridylcarbonyl-, Thienylcarbonyl-, Furylcarbonyl-, Thiazolylcarbonyl-, Oxazolylcarbonyl-, Imidazolylcarbonyl-, oder Quinolylcarbonylgruppe.
  • Die C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe bedeutet eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe.
  • Die C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe bedeutet eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die durch eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe substituiert ist, wie zum Beispiel eine Cyclopropylmethyl-, 1-Cyclopropylethyl-, 2-Cyclopropylethyl-, 2-Cyclopropylpropyl-, 3-Cyclopropylpropyl-, 4-Cyclopropylbutyl-, 5-Cyclopropylpentyl-, 6-Cyclopropylhexyl-, Cyclobutylmethyl-, 1-Cyclobutylethyl-, 2-Cyclobutylethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cycloheptylmethyl- oder Cyclooctylmethylgrppe.
  • Im Folgenden wird diese Erfindung hinsichtlich spezieller Beispiele für die verschiedenen Symbole, die in Formel (I) verwendet werden, in Einzelheiten beschrieben.
  • Jedes der Ar¹ und Ar² steht unabhängig für eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Benzofuranylgruppe oder eine Dihydrobenzofuranylgruppe, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem aromatischen Ring durch 1 bis 4 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Tetrazol-5-yl-Gruppe, einer Methylendioxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, einer C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxygruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;- Alkylaminogruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe und einer C&sub2;-C&sub6;- Alkinylgruppe ersetzt sein kann (unter der Bedingung, dass die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyloxygruppe, Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe und C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe substituiert sein kann durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer Iminogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe, einer Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Acyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonylgruppe, einer Carboxy-C&sub1;-C&sub6;- alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminocarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe, einer Tetrazol-5-ylaminocarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, SO&sub3;H, PO&sub3;H&sub2;, einer Tetrazol-5-yl-Gruppe, einer 2-Oxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl-Gruppe und einer 5-Oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl- Gruppe (unter der Bedingung, dass wenn eine Hydroxylgruppe und eine Carboxylgruppe als Substituenten ausgewählt sind, sie zusammen einen Lactonring bilden können)).
  • Das Halogenatom bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom-, oder Jodatom.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet eine Alkoxycarbonylgruppe, die eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe aufweist, wie zum Beispiel eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Isobutyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Isopentyloxycarbonyl- oder Hexyloxycarbonylgruppe.
  • Die Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminocarbonylgruppe bedeutet eine Alkylaminocarbonylgruppe, die 1 oder 2 lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen an dem Stickstoffatom aufweist, wie zum Beispiel eine Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Propylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Butylaminocarbonyl-, Isobutylaminocarbonyl-, tert.-Butylaminocarbonyl-, Pentylaminocarbonyl-, Isopentylaminocarbonylgruppe, Hexylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonylgruppe, Ethylmethylaminocarbonylgruppe, Diethylaminocarbonyl-, Isopropylmethylaminocarbonyl-, Dipropylaminocarbonyl-, Ethylisopropylaminocarbonyl-, Diisopropylaminocarbonyl-, Dibutylaminocarbonyl-, Diisobutylaminocarbonyl-, Di-tert.-butylaminocarbonyl-, Dipentylaminocarbonyl-, Ethylpentylaminocarbonyl-, Diisopentylaminocarbonyl- oder Ethylhexylaminocarbonylgruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy- oder Hexyloxygruppe.
  • Die C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxygruppe bedeutet eine Alkenyloxygruppe, die eine lineare oder verzweigte C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe aufweist, wie zum Beispiel eine Vinyloxy-, Allyloxy-, 1-Propenyloxy-, Isopropenyloxy-, 2-Butenyloxy-, 3-Butenyloxy-, 2-Pentenyloxy-, 3-Methyl- 3-butenyloxy- oder 2-Hexenyloxygruppe.
  • Die Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe bedeutet eine Alkylaminogruppe, die 1 oder 2 lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen an dem Stickstoffatom aufweist, wie zum Beispiel eine Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, tert.-Butylamino-, Pentylamino-, Isopentylamino-, Hexylamino-, Dimethylamino-, Ethylmethylamino-, Diethylamino- Dipropylamino-, Propylmethylamino-, Ethylpropylamino-, Diisopropylamino-, Diisobutylamino-, Ethylisobutylamino-, Di-tert. - butylamino-, Dipentylamino-, Diisopentylamino-, Isopentylmethylamino- oder Dihexylaminogruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert.-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, 1-Ethylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 1,1,2-Trimethylpropyl-, 1,2,2-Trirnethlpropyl-, 1-Ethyl-2- methylpropyl- oder 1-Ethyl-1-methylpropylgruppe.
  • Die C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Vinyl-, Allyl-, 2-Propenyl-, Isopropenyl-, 3-Butenyl-, 2-Butenyl-, 1-Butenyl-, 1-Methyl-2-propenyl-, 1-Methyl-1- propenyl-, 1-Ethyl-1-ethenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl- oder 4- Pentenylgruppe.
  • Die C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 1-Methyl-2-propinyl- oder 1-Pentinylgruppe.
  • Die Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Hydroxyalkylcarbonylgruppe, die 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Hydroxymethylcarbonyl-, 1-Hydroxyethylcarbonyl-, 1-Hydroxypropylcarbonyl-, 1-Hydroxybutylcarbonyl-, 1-Hydroxypentylcarbonyl-, 1-Hydroxyhexylcarbonyl-, 2-Hydroxyethylcarbonyl-, 3-Hydroxypropylcarbonoyl-, 2-Hydroxybutylcarbonyl-, 4-Hydroxypentylcarbonyl-, 3-Hydroxyhexylcarbonyl- oder 2-Hydroxy-2-methylpropylcarbonylgruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Acyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonylgruppe bedeutet eine Acyloxy-C&sub1;-C&sub6;- alkylcarbonylgruppe, die eine aliphatische oder aromatische Acyloxygruppe aufweist, wie zum Beispiel eine Acetyloxymethylcarbonyl-, 1-Acetyloxyethylcarbonyl-, 2-Acetyloxyethylcarbonyl-, 1-Acetyloxypropylcarbonyl-, 1-Acetyloxybutylcarbonyl-, 1-Acetyloxypentylcarbonyl-, 1-Acetyloxyhexylcarbonyl-, 2-Acetyloxypropylcarbonyl-, Propionyloxymethylcarbonyl-, 1-Propionyloxyethylcarbonyl-, Butylyloxymethylcarbonyl-, Pentanoyloxymethylcarbonyl-, Hexanoyloxymethylcarbonyl-, Benzoyloxymethylcarbonyl-, 1-Benzoyloxyethylcarbonyl-, 2-Benzoyloxyethylcarbonyl-, Thienylcarbonyloxymethylcarbonyl-, Furfuryloxymethylcarbonyl-, Pyridylcarbonyloxymethylcarbonyl- oder Imidazolylcarbonyloxymethylcarbonylgruppe. Die Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylgruppe, die 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Carboxymethoxycarbonyl-, 1-Carboxyethoxycarbonyl-, 1- Carboxypropoxycarbonyl-, 1-Carboxybutoxycarbonyl-, 2-Carboxyethoxycarbonyl-, 2- Carboxybutoxycarbonyl-, 2-Carboxypentoxycarbonyl-, 3-Carboxypropoxycarbonyl-, 3- Carboxybutoxycarbonyl-, 4-Carboxypentoxycarbonyl-, 3-Carboxyhexyloxycarbonyl-, oder 2- Carboxy-2-methylpropyloxycarbonylgruppe.
  • Die Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylgruppe, die 3 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Carboxymethoxycarbonylmethoxycarbonyl-, 1-Carboxyethoxycarbonylmethoxycarbonyl-, 1-Carboxypropoxycarbonylmethoxycarbonyl-, 1-Carboxybutoxycarbonylmethoxycarbonyl-, 2-Carboxyethoxycarbonylmethoxycarbonyl-, 2-Carboxybutoxycarbonylethoxycarbonyl-, 2-Carboxypentoxycarbonylethoxycarbonyl-, 3-Carboxypropoxycarbonylethoxycarbonyl-, 3-Carboxybutoxycarbonylethoxycarbonyl-, 4-Carboxypentoxycarbonylethoxycarbonyl-, 3-Carboxyhexyloxycarbonylmethoxycarbonyl- oder 2-Carboxy-2-methylpropyloxycarbonylmethoxycarbonylgruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe bedeutet eine Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe, die eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe aufweist, wie zum Beispiel eine Methylsulfonylaminocarbonyl-, Ethylsulfonylaminocarbonyl-, Propylsulfonylaminocarbonyl, Isopropylsulfonylaminocarbonyl-, Butylsulfonylaminocarbonyl-, Isobutylsuflonylaminocarbonyl-, tert.- Butylsulfonylaminocarbonyl-, Pentylsulfonylaminocarbonyl-, Isopentylsulfonylaminocarbonyl- oder Hexylsulfonylaminocarbonylgruppe.
  • Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander für eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Dihydrobenzofuranylgruppe stehen, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem aromatischen Ring durch 1 bis 4 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Methylendioxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, einer C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxygruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;- Alkylaminogruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe und einer C&sub2;-C&sub6;- Alkinylgruppe ersetzt sein kann (unter der Bedingung, dass die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyloxygruppe, Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe und C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe substituiert sein kann durch 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, einer Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Acyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonylgruppe, einer Carboxy-C&sub1;-C&sub6;- alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkoylaminocarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe, einer Tetrazol-5-ylaminocarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Tetrazol-5-yl-Gruppe, einer 2-Oxo-3H- 1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl-Gruppe und einer 5-Oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl-Gruppe (unter der Bedingung, dass wenn eine Hydroxylgruppe und eine Carboxylgruppe als Substituenten ausgewählt sind, sie zusammen einen Lactonring bilden können)).
  • Jedes der R¹, R², R³ steht unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, oder R¹ und R² oder R² und R³ bilden zusammen eine Einfachbindung.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert.-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, 1-Ethylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 1,1,2-Trimethylpropyl-, 1,2,2-Trimethylpropyl-, 1-Ethyl- 2-methylpropyl- oder 1-Ethyl-1-methylpropylgruppe.
  • Wenn R¹ und R² oder R² und R³ zusammen eine Einfachbindung bilden, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für Bindungen gemäß der allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib).
  • Ar¹, Ar², A, R¹ und R³ sind wie oben definiert.
  • Y steht für eine Gruppe -CO-R&sup4; (wobei R&sup4; für eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe oder eine Arylsulfonylaminogruppe oder Aryl-C&sub1;-C&sub6;- alkysulfonylaminogruppe steht, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem Arylring ersetzt sein kann durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, SO&sub3;H, PO&sub3;H&sub2;, eine Tetrazol-5-yl- Gruppe, eine 2-Oxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl-Gruppe oder eine 5-Oxo-4H-1,2,4- oxadiazol-3-yl-Gruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy- oder Hexyloxygruppe.
  • Die Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe bedeutet eine Alkylaminogruppe, die 1 oder 2 lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen an dem Stickstoffatom aufweist, wie zum Beispiel eine Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, tert.-Butylamino-, Pentylamino-, Isopentylamino-, Hexylamino-, Dimethylamino-, Ethylmethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Propylmethylamino-, Ethylpropylamino-, Diisopropylamino-, Diisobutylamino-, Ethylisobutylamino-, Di-tert.- Butylamino-, Dipentylamino-, Diisopentylamino-, Isopentylmethylamino- oder Dihexylaminogruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe bedeutet eine Alkylsulfonylaminogruppe, die eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe aufweist, wie zum Beispiel eine Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino-, Propylsulfonylamino-, Isopropylsulfonylamino-, Butylsulfonylamino-, Isobutylsulfonylamino-, tert.-Butylsulfonylamino-, Pentylsulfonylamino-, Isopentylsulfonylamino- oder Hexylsulfonylaminogruppe.
  • Die Arylsulfonylaminogruppe, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem Arylring ersetzt sein kann durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, bedeutet eine Arylsulfonylaminogruppe, die einen C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aromatischen Kohlenwasserstoffring oder heteroaromatischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome einschließt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoff(e) an dem Arylring ersetzt sein kann durch eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, wie zum Beispiel eine Phenylsulfonylamino-, Naphthylsulfonylamino-, Thienylsulfonylamino-, Pyridylsulfonylamino- oder Furylsulfonylaminogruppe oder diese Gruppen weisen eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe an dem aromatischen Ring auf.
  • Die Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylslfonylaminogruppe, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem Arylring ersetzt sein kann durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, bedeutet eine Arylalkylsulfonylaminogruppe, die an dem Alkylrest der oben definierten C&sub1;- C&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe einen C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aromatischen Kohlenwasserstoffring oder heteroaromatischen Ring aufweist, der 1 bis 4 Heteroatome einschließt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem Arylring ersetzt sein kann durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, wie zum Beispiel eine Benzylsulfonylamino-, Phenylethylsulfonylamino-, Phenylpropylsulfonylamino-, 1-Methyl-2- phenylethylsulfonylamino-, Phenylbutylsulfonylamino-, Phenylpentylsulfonylamino-, Phenylhexylsulfonylamino-, Naphthylmethylsulfonylamino-, Naphthylethylsulfonylamino-, Naphthylpropysulfonylamino-, Thienylmethylsulfonylamino-, Pyridylmethylsulfonylamino-, Furylmethylsulfonylamino-, Thienylethylsulfonylamino-, Pyridylethylsulfonylamino-, Furylethylsulfonylamino-, Thienylpropylsulfonylamino-, Pyridylbutylsulfonylamino-, Furylpentylsulfonylamino- oder Thienylhexylsulfonylaminogruppe, oder die Gruppen weisen eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe an dem aromatischen Ring auf.
  • A steht für eine Gruppe, die zusammen mit der benachbarten Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, einschließt (unter der Bedingung, dass gegebenenfalls 1 oder 2 Wasserstoffatome an dem heteroaromatischen Ring ersetzt sein können durch eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;- C&sub6;-Alkylthiogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe, die substituiert sein kann durch eine Hydroxylgruppe an dem Alkylrest, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylaminogruppe, die substituiert sein kann durch eine Hydroxylgruppe an dem Alkyl- oder Alkylenrest, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylaminogruppe, die substituiert sein kann durch eine Hydroxylgruppe an dem Alkyl- oder Alkylenrest, eine N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl)aminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N- (aroyl)aminogruppe, die an dem Alkylrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub4;-C&sub7;-zyklische Iminogruppe, die an dem Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Carboxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Formylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, eine Aroylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe und einer Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, und wenn der heteroaromatische Ring ein oder mehrere Stickstoffatome einschließt, können das/die Stickstoffatom(e) oxidiert sein, um eine N-Oxidgruppe zu bilden).
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy- oder Hexyloxygruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylthiogruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio- Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.-Isobutylthio-, tert.-Butylthio-, Pentylthio- oder Hexylthiogruppe.
  • Das Halogenatom bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom:
  • Die Mono- oder Di-Alkylaminogruppe, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem Alkylrest substituiert sein kann durch eine Hydroxylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylaminogruppe, die an dem Stickstoffatom 1 oder 2 lineare oder verzweigte Alkylgruppen aufweist, die durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein können, wie zum Beispiel eine Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, tert.-Butylamino-, Pentylamino-, Isopentylamino-, Hexylamino-, Dimethylamino-, Ethylmethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Propylmethylamino-, Ethylpropylamino-, Diisopropylamino-, Diisobutylamino-, Ethylisobutylamino-, Di-tert. - Butylamino-, Dipentylamino-, Diisopentylamino-, Isopentylmethylamino-, oder Dihexylaminogruppe.
  • Die C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylaminogruppe, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem Alkyl- oder Alkylenrest, durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, bedeutet eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylaminogruppe, die durch eine Hydroxylgruppe an dem Alkyl- oder Alkylenrest substituiert sein kann, wie zum Beispiel eine Cyclopropylamino-, Cyclobutylamino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, Cyclooctylamino-, 2- Methylcyclopropylamino-, 1-Methylcyclobutylamino-, 2-Methylcyclopentylamino- oder 2,2- Dimethylcyclohexylaminogruppe.
  • Die C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem Alkyl- oder Alkylenrest ersetzt sein kann mit einer Hydroxylgruppe, bedeutet eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, die 4 bis 11 Kohlenstoffatome aufweist und substituiert sein kann durch eine Hydroxylgruppe an der Alkyl- oder Alkylengruppe, wie zum Beispiel eine Cyclopropylmethylamino-, Cyclobutylmethylamino- Cyclopentylmethylamino-, Cyclohexylmethylamino-, Cycloheptylmethylamino-, Cyclooctylmethylamino-, 1-Cyclopropylethylamino-, 2-Cyclopropylethylamino-, 3-Cyclopropylpropylamino-, 2-Cyclobutylethylamino- oder 2-Cyclopentylethylaminogruppe.
  • Die N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl)aminogruppe, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, bedeutet ein N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(C3-C8-cycloalkyl)aminogruppe, die 4 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, wie zum Beispiel eine N-Methyl-N-cyclopropylamino-, N-Methyl-N-cyclobutylamino-, N-Methyl-N-cyclopentylamino-, N-Methyl-N-cyclohexylamino-, N-Methyl-Ncyclooctylamino-, N-Ethyl-N-cyclopropylamino-, N-butyl-N-cyclopropylamino-, N-Pentyl- N-cyclopropylamino-, N-Hexyl-N-cyclopropylamino-, N-Ethyl-N-cyclobutylamino-, N- Ethyl-N-cyclopentylamino-, N-Propyl-N-cyclobutylamino-, N-Pentyl-N-cyclopentylaminogruppe.
  • Die N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(aroyl)aminogruppe, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem Alkylrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, bedeutet eine N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(aroyl)aminogruppe, die 6 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist und an dem Alkylrest durch eine Hyroxylgruppe substituiert sein kann, wie zum Beispiel eine N-Methyl-N-benzoylamino-, N-(1-Ethyl)-N-benzoylamino-, N-(1-Propyl)-Nbenzoylamino-, N-(1-Butyl)-N-benzoylamino-, N-(1-Pentyl)-N-benzoylamino-, N-(2-Ethyl)- N-benzoylamino-, N-(2-Propyl)-N-benzoylamino-, N-(3-Butyl)-N-benzoylamino-, N-(4- Pentyl)-N-benzoylamino-, N-Methyl-N-naphthoylamino-, N-Methyl-N-thienylcarbonylamino-, N-Methyl-N-furylamino-, N-Methyl-N-pyridylamino- oder N-Methyl-Nimidazoylaminogruppe.
  • Die C&sub4;-C&sub7;-zyklische Iminogruppe, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, bedeutet eine zyklische Iminogruppe, die 4 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist und an dem Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, wie zum Beispiel eine 1-Pyrolidinyl-, 2-Methylpyrrolidino-, 2,5- Dimethylpyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methylpiperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, 4-Methylpiperazino- oder Hexamethyleniminogruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet eine Alkoxycarbonylgruppe, die eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe aufweist, wie zum Beispiel eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Isobutyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Isopentyloxycarbonyl- oder Hexyloxycarbonylgruppe.
  • Die C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Acetyl-, Propanoyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Isopropanoyl-, Isobutyryl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe.
  • Die Aroylgruppe bedeutet eine Aroylgruppe, die einen mono-, bi- oder trizyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffring oder heteroaromatischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, einschließt, aufweist, wie zum Beispiel eine Benzoyl-, Naphthoyl-, Pyridylcarbonyl-, Thienylcarbonyl-, Furylcarbonyl-,Thiazolylcarbonyl-, Oxazolylcarbonyl-, Imidazolylcarbonyl- oder Quinolylcarbonylgruppe.
  • Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert.-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 1-2-Dimethylpropyl-, 1-Ethylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 1,1,2-Trimethylpropyl-, 1,2,2-Trimethylpropyl-, 1-Ethyl- 2-methylpropyl- oder 1-Ethyl-1-methylpropylgruppe.
  • Die C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe bedeutet eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe.
  • Die C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Vinyl-, Allyl-, 2-Propenyl-, Isopropenyl-, 3-Butenyl-, 2-Butenyl-, 1-Butenyl-, 1-Methyl-2-Propenyl-, 1-Methyl-1- Propenyl-, 1-Ethyl-1-ethenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl- oder 4- Pentenylgruppe.
  • Die C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe bedeutet eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die durch eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe substituiert ist, wie zum Beispiel eine Cyclopropylmethyl-, 1-Cyclopropylethyl-, 2-Cyclopropylethyl-, 2-Cyclopropylpropyl-, 3-Cyclopropylpropyl-, 4-Cyclopropylbutyl-, 5-Cyclopropylpentyl-, 6-Cyclopropylhexyl-, Cyclobutylmethyl-, 1-Cyclobutylethyl-, 2-Cyclobutylethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cycloheptylmethyl- oder Cyclooctylmethylgruppe.
  • Die C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel eine Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 1-Methyl-2-propinyl- oder 1-Pentinylgruppe.
  • A steht für eine Gruppe, die zusammen mit der benachbarten Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, einschließt, und Beispiele des 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Rings sind ein Furanring, ein Pyrrolring ein Thiophenring, ein Diazolring, ein Thiazolring, ein Oxazolring, ein Pyridinring, ein Diazinring, ein Triazinring, etc.
  • Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin A für eine Gruppe steht, die zusammen mit der benachbarten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung einen 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff enthaltenden aromatischen Ring oder den entsprechenden N-Oxidring bildet (unter der Bedingung, dass gegebenenfalls 1 oder 2 Wasserstoffatome an dem heteroaromatischen Ring ersetzt sein können durch eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe, eine Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe, die an dem Alkylrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylaminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, eine N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N(C&sub3;-C&sub8;cycloalkyl)aminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, eine N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(aroyl)aminogruppe, die an dem Alkylrest durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, eine C&sub4;-C&sub7;-zklische Iminogruppe, die an dem Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe und einer Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe).
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue kondensierte heteroaromatische Cyclopentenderivate der obigen Formel (I) bereit.
  • die hergestellt werden können durch einen Prozeß, der folgendes umfasst:
  • 1) Das Umsetzen eines β-Ketoesterderivats der Formel (1I):
  • wobei R für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, und A¹ für A oder dessen synthetisches Äquivalent steht, mit einem Aldehyd der Formel (III):
  • Ar²¹-CHO (III),
  • wobei Ar²¹ für Ar² oder dessen synthetische Äquivalente steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol oder Toluol mit einem Katalysator wie zum Beispiel Piperidiniumacetat bei -20ºC bis zur Rückflusstemperatur eines Lösungsmittels, um ein 2-Propenatderivat der Formel (IV) bereitzustellen:
  • wobei Ar²¹, A¹ und R wie zuvor definiert sind.
  • Die Zyklisierung der Verbindung (IV) in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure, wie zum Beispiel Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid oder Aluminiumchlorid oder alternativ eine Protonensäure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, konzentrierte H&sub2;SO&sub4;, Perchlorsäure oder Polyphosphorsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol oder Toluol, bei -20ºC bis zur Rückflusstemperatur eines Lösungsmittels, stellt ein Cyclopentenderivat der Formel (V) bereit:
  • wobei Ar²¹, A¹ und R wie zuvor definiert sind.
  • Die Dehydrierung der Verbindung (V) mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzoquinon (DDQ) oder alternativ durch Bromierung der Verbindung (V) gefolgt durch die Hydrobromierung stellt ein Cyclopentadienonderivat der Formel (VI) bereit:
  • wobei Ar²¹, A¹ und R wie zuvor definiert sind.
  • 2) Alternativ kann eine Verbindung der Formel (VI) wie folgt hergestellt werden: Eine Verbindung der Formel (VII):
  • wobei Met für ein Metall steht, und A¹ wie zuvor definiert ist, die durch Halogenmetallaustauschreaktion der entsprechenden β-Halogencarbonsäure mit 2 Äquivalenten eines Metallreagenz, wie zum Beispiel Butyllithium, hergestellt wurde, oder durch direkte Metallierung eines β-Wasserstoffs der entsprechenden Carbonsäuren mit 2 Äquivalenten einer starken Base, wie zum Beispiel n-Butyllithium, sek.-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Natrium oder Lithium, wurde mit einem Aroylhalogenid oder Arylnitril in einem aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, Et&sub2;O oder Dimethoxyethan bei -100ºC bis Raumtemperatur behandelt, um ein Carbonsäurederivat der Formel (VIII) bereitzustellen:
  • wobei Ar²¹ und A¹ wie zuvor definiert sind.
  • Um die Carboxylgruppe zu aktivieren, kann die Verbindung (VIII) mit einem halogenierten Reagenz, wie zum Beispiel Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, bei -40ºC bis 100ºC oder mit CDI in einem aprotischen Lösungsmittel wie zum Beispiel CHCl&sub3;, THF oder DMF bei -20ºC bis Raumtemperatur behandelt werden. Das sich ergebende aktivierte Carbonsäurederivat, das heißt ein Säurechlorid oder Imidazolid oder ein aktivierter Ester kann dann mit 1 bis 5 Äquivalenten Diethylmagnesiummalonat, einem Magnesiumsalz eines Malonsäurehalbesters oder Lithiumenolat eines Essigsäureesters in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ether oder THF bei -100ºC bis 50ºC behandelt werden, um eine Verbindung der Formel (IX) zu ergeben:
  • wobei D für H, -COOR, -COOMet oder -COOH steht, und Ar²¹, A¹, R und Met wie zuvor definiert sind.
  • Die Behandlung der Verbindung (IX) mit einer wässerigen anorganischen Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat unter Erhitzen, oder mit einer Säure, wie zum Beispiel 1N HCl, Essigsäure oder SiO&sub2; bei 0ºC bis Raumtemperatur ergibt eine Verbindung der Formel (VI).
  • Alternativ kann die Verbindung (VIII) durch die Umsetzung eines Dicarbonsäureanhydrids der Formel (X) hergestellt werden:
  • wobei A¹ wie zuvor definiert ist, oder durch Umsetzen eines Dicarbonsäuremonoesters der Formel (XI):
  • wobei X für eine Abgangsgruppe steht, und A¹ und R wie zuvor definiert sind, mit einem organometallischen Reagenz der Formel (XII):
  • Ar²¹-Met (XII),
  • wobei Ar²¹ und Met wie zuvor definiert sind, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF oder Ether bei -100ºC bis Raumtemperatur. Bevorzugte organometallische Reagenzien sind Organomagnesiumreagenzien wie zum Beispiel Grignard-Reagenzien oder Organozinkreagenzien.
  • 3) Die Behandlung der Verbindung (VI) mit einem organometallischen Reagenz, wie zum Beispiel einem Grignard-Reagenz der Formel (XIII):
  • Ar¹¹-Met (XIII),
  • wobei Ar¹¹ für Ar¹ oder dessen synthetische Äquivalente steht und Met wie zuvor definiert ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, Et&sub2;O oder Dimethoxyethan bei -100ºC bis Raumtemperatur, stellt Verbindungen der Formal (XIV) bereit:
  • wobei Ar¹¹, Ar²¹, A¹ und R wie zuvor definiert sind.
  • Die Hydrolyse einer Estergruppe(n) der Verbindung (XIV) unter Verwendung einer anorganischen Base, wie zum Beispiel NaOH oder KOH oder einer Säure, wie zum Beispiel HCl oder TFA in einem wässerigen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Dioxan oder Acetonitril, wie es für den jeweiligen Fall notwendig ist, in Kombination mit den folgenden Verfahren: i) geeignete Überführung(en) eines synthetischen Äquivalents (Äquivalente) in eine gewünschte Gruppe(n), ii) Entschützung einer/von Schutzgruppe(n), liefert Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine Hydroxygruppe als R¹ in Formel (I) aufweisen.
  • Die Reduktion der Verbindung (XIV) mit einem Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Triethylsilan in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie zum Beispiel Bortrifluoridetherat oder Metallpulver, wie zum Beispiel Zink und Eisen in Gegenwart von Essigsäure oder HCl etc.; oder die Hydrolyse einer/von Estergruppe(n) der Verbindung (XIV) gefolgt von einer Reduzierung einer Hydroxylgruppe und nochmaligem Verestern einer Carboxylgruppe liefert einen α, β-ungesättigten Ester der Formel (XV):
  • wobei Ar¹¹ Ar²¹, A¹ und R wie zuvor definiert sind.
  • Die konjugierte Addition eines Organometallreagenzes der Formel (XVI):
  • R³¹-Met (XVI),
  • wobei R³¹ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, und Met wie zuvor definiert ist, an Verbindung (XV), gefolgt von einer geeigneten Überführung(en) eines synthetischen Äquivalents (Äquivalente) zu einer erwünschten Gruppe(n) und/oder Entschützung einer Schutzgruppe(n), Hydrolyse einer Estergruppe(n), sofern es im Einzelfall notwendig ist, liefert Verbindungen der vorliegenden Verbindung, die in Formel (XVII) gezeigt sind:
  • wobei Ar¹, Ar², A, R³¹ und Y wie zuvor definiert sind.
  • Die Wiedereinfügung einer Doppelbindung in einen Ester, der erhalten wurde durch die Umsetzung der Verbindungen (XV) mit Verbindungen (XVI), durch geeignete Verfahren wie zum Beispiel die DDQ-Oxidation oder Bromierung-Dehydrobromierung, gefolgt durch die konjugierte Addition eines anderen Organometallreagenzes der Formel (XVIII):
  • R¹¹-Met (XVIII),
  • wobei R¹¹ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, und Met wie zuvor definiert ist, und nachfolgender geeigneter Überführung liefert Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (XIX):
  • wobei Ar¹, Ar² A, R¹¹, R³¹ und Y wie zuvor definiert sind.
  • Die Hydrierung der Verbindung (XIV) mit Wasserstoffgas unter Druck bei etwa 1-5 kg/cm² bei Raumtemperatur bis 50ºC in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, konzentrierter H&sub2;SO&sub4; oder Perchlorsäure unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie zum Palladium auf Holzkohle, oder die Reduktion der Verbindung (XIV) mit Metall, wie zum Beispiel Zinkpulver und Eisenpulver und Säure, wie zum Beispiel Essigsäure und HCl bei -78ºC bis Raumtemperatur in einer Mischung eines ätherischen Lösungsmittels wie zum Beispiel THF, Ether, Dioxan und einem alkoholischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, tert.-Butanol, liefert Verbindungen der Formel (XX):
  • wobei Ar¹¹, Ar²¹, A¹ und R wie zuvor definiert sind, die überführt werden in Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (XXI):
  • wobei Ar¹, Ar², A und Y wie zuvor definiert sind, durch geeignete Reaktion(en), wie zum Beispiel Hydrolyse einer Estergruppe(n), Überführung eines synthetischen Äquivalents (Äquivalente) in gewünschte funktionelle Gruppe(n), oder Entschützung einer/von Schutzgruppe(n).
  • Die Behandlung der Verbindungen (XVII), (XIX) und deren synthetischer Vorstufen, oder Verbindung (XX) mit einer Verbindung der Formel (XXII):
  • R²¹-X (XXII),
  • wobei R²¹ für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe steht, und X für eine Abgangsgruppe steht in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel BuLi, LDA oder NaH in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, Et&sub2;O, DMF oder DMSO bei -100ºC bis 100ºC gefolgt von einer geeigneten Umwandlung/von geeigneten Umwandlungen liefert Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (XXIII):
  • wobei Ar¹, Ar², A, R¹, R²¹, R³ und Y wie zuvor definiert sind.
  • 4) Behandlung der Verbindung (V) mit einem Sulfonsäureanhydrid, wie zum Beispiel Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer starken Base, wie zum Beispiel BuLi oder LDA, einer organischen Base, wie zum Beispiel TEA oder eines Metallhydrids, wie zum Beispiel NaH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF, Et2O, Dimethoxyethan, DMF oder DMSO bei -78ºC bis Raumtemperatur liefert die entsprechenden Sulfonyloxycyclopentadienderivate, die man mit einem Organometallreagenz der Formel (XXIV) reagieren ließ:
  • Ar¹¹ (XXIV),
  • wobei Ar¹¹ und Met wie zuvor definiert sind, gefolgt durch eine geeignete Umsetzung(en), um Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (XXI) zu ergeben.
  • 5) Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen, die einen oben definierten Substituent(en) an dem heteroaromatischen Ring aufweisen, der gebildet wird durch Kombination von A und der benachbarten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, hergestellt nach den oben beschriebenen Verfahren 1) bis 4) unter Verwendung eines Ausgangsstoffs (Ausgangsstoffe) der Formel (II), (VII) oder (X), die den/die entsprechenden Substituerit(en) an dem heteroaromatischen Ring aufweisen.
  • Sie werden auch nach den folgenden Verfahren hergestellt.
  • Die Behandlung der Verbindungen der Formel (XXV):
  • wobei X für eine Abgangsgruppe steht, und A¹ und R wie zuvor definiert sind, mit einem Arylmercaptid, wie zum Beispiel einem Alkylmercaptid oder einem Phenylmercaptid unter Schutzgas, wie zum Beispiel Stickstoff oder Argon, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, THF, Ether, Benzol, Toluol, ergibt die Sulfidverbindungen der Formel (XXVI):
  • wobei Z für eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Arylgruppe steht und A¹ und R wie zuvor definiert sind.
  • Die Diesterverbindungen (XXVI) werden in die Anhydridverbindungen (X) überführt, gefolgt von der Überführung nach den oben beschriebenen Verfahren, um die Alkoholverbindungen der Formel (XXVII) zu ergeben:
  • wobei A¹, Ar¹¹, Ar¹², R und Z wie zuvor definiert sind.
  • Eine Hydroxylgruppe der Alkoholverbindungen (XXVII) wird geschützt durch eine geeignete Schutzgruppe, wie zum Beispiel eine Trimethylsilylethoxymethylgruppe, gefolgt von einer Oxidation eines Schwefelatoms, das an den heteroaromatischen Ring gebunden ist, mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie zum Beispiel mCPBA, um so die Sulfonylverbindungen der Formel (XXVIII) zu ergeben:
  • wobei P für eine Schutzgruppe steht, und A¹, Ar¹¹, Ar²¹, R und Z wie zuvor definiert sind.
  • Die Behandlung der Verbindungen (XXVIII) mit einem nukleophilen Reagenz, wie zum Beispiel einem Organolithiumreagenz, Lithiumamid, Mercaptid oder einem Alkoxid, bei -110ºC bis Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF oder Ether, um die Sulfonylgruppe an dem heteroaromatischen Ring mit einer nukleophilen Gruppe zu ersetzen, gefolgt von dem/den obengenannten Verfahren, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu ergeben.
  • 6) Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Formel (I) können die Verbindungen, die eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, die durch eine Hydroxylgruppe an dem Alkylrest substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylaminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N- (C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl)aminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, eine N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(aroyl)aminogruppe, die an dem Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann oder eine C&sub4;-C&sub7;-zyklische Iminogruppe, die an dem Alkylenrest an dem heteroaromatischen Ring, der gebildet wird durch die Kombination von A und der benachbarten Doppelbindung, die mindestens ein Stickstoffatom aufweist, durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, kann nach den oben beschriebenen Verfahren 1) bis 5) hergestellt werden.
  • Sie können auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel:
  • wobei A² für A oder dessen synthetische Äquivalente steht, der heteroaromatische Ring, der durch die Kombination von A² und der benachbarten Doppelbindung wenigstens ein Stickstoffatom aufweist und Ar¹¹, Ar²¹, R¹¹, R²¹, R³¹ und R wie zuvor definiert sind, werden mit einem Oxidationsmittel behandelt wie zum Beispiel m-Chlorperbenzoisäure oder Natriumperiodat, bei -40ºC bis Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Chloroform, behandelt, um das entsprechende heteroaromatische Ring N- Oxid zu ergeben, und die N-Oxide wurden bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, 1,2- Dichlorethan, DMF, mit Imidoylhalogenid umgesetzt, das hergestellt wird durch die Behandlung eines N-Benzoylderivats eines primären Amins mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol oder Toluol, um die Verbindungen der Formel (XXX) zu ergeben:
  • wobei R&sup4;¹ für eine C&sub1;-C&sub6;-Allcylgruppe steht, die durch eine geschützte Hydroxylgruppe substituiert sein kann, A², Ar¹¹, Ar²¹, R¹¹, R²¹, R³¹ und R wie zuvor definiert sind, wenn primäre Amine, Ausgangsstoffe des Imidoylhalogenids, eine Hydroxylgruppe als Substituenten aufweisen, ist es bevorzugt, die Hydroxylgruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie zum Beispiel einer Acetylgruppe, einer Benzylgruppe oder einer Benzoylgruppe zu schützen. Das Imidoylhalogenid kann vorzugsweise mit dem N-Oxid umgesetzt werden in einer 5 bis 30- fachen molaren Menge zu dem N-Oxid in Gegenwart von den 10 bis 50-fachen molaren Mengen der anorganischen Base, wie zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat oder Cäsiumfluorid. Die Behandlung der Verbindungen (XXX) mit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Methanol, 1,4-Dioxan, um die N- Benzoylgruppe zu entfernen, gefolgt von der Entschützung der Hydroxylgruppe an intramolekularer oder intermolekularer nukleophiler Substitutionsreaktion, intramolekularer oder intermolekularer reduktiver Alkylierung der NH-Gruppe, Aroylierung der NH-Gruppe oder oben beschriebener Reaktionen ergibt die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Formel (I). Die nukleophile Substitutionsreaktion kann vorzugsweise ausgeführt werden durch Umsetzen mit einem Alkylhalogenid, wie zum Beispiel einem Alkylbromid oder einem Alkyljodid, unter Verwendung einer raumeinnehmenden starken Base, wie zum Beispiel Lithiumhexamethylendisilazid, LDA bei -78ºC bis Raumtemperatur in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel THF oder Ether. Die intramolekulare Substitutionsreaktion kann ausgeführt werden durch Überführung einer gewünschten Hyroxylgruppe in die Abgangsgruppe, wie zum Beispiel einem Halogenid, gefolgt von der oben beschriebenen nukleophilen Substitutionsreaktion. Die reduktive Alkylierung kann ausgeführt werden durch Umsetzen mit Formalin oder Acetoaldeyhd etc. in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Ameisensäure oder Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise bei -20ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Die intramolekulare reduktive Aikylierung kann ausgeführt werden durch Oxidation einer gewünschten Hydroxylgruppe zu dem Aldehyd, gefolgt von der Anwendung der gleichen Reaktion wie in der oben beschriebenen intermolekularen Reaktion.
  • Durch geeignete Variation und Schutz der chemischen Funktionalitäten wird die Synthese der verbleibenden Verbindungen der Formel (I) durchgeführt nach Verfahren, die zu solchen, die oben beschrieben sind, analog sind und zu solchen, die in dem experimentellen Teil beschrieben sind.
  • Alle Reaktionszwischenstufen und Produkte sofern sie beschrieben sind, können durch bekannte Verfahren gereinigt werden, wie zum Beispiel Umkristallisation, Ausfällen, Säulenchromatographie, normaler oder Umkehrphasenchromatographie und Ionenaustauschchromatographie.
  • Nun werden die endothelinantagonistischen Eigenschaften der kondensierten heteroaromatischen Cyclopentenderivate der vorliegenden Erfindung beschrieben.
    • Endothelinbindungsinhibierungstest für den ETA-Rezeptor
  • Das glatte Muskelgewebe von Schweineaorta wurde in einer Pufferlösung von 10 mM MOPS, pH 7,4, bei 4ºC, durch ein Polytron homogenisiert. Zu dem Homogenisat wurde Sucrose bis zu einer Konzentration von 20% gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten bei 1.000 · g zentrifugiert, und der Überstand wurde weitere 15 Minuten bei 10.000 · g zentrifugiert. Der Überstand davon wurde weitere 40 Minuten bei 90.000 · g zentrifugiert. Das Membranpräzipitat, das dabei erhalten wurde, wurde in einer Pufferlösung von 5 mM HEPES/Tris, pH 7,4, in einer Konzentration von 25 mg/ml suspendiert.
  • Dann wurden 16 ul dieser Membransuspension zu 340 ul eines 50 mM Tris/HCl- Puffers, pH 7,4, der 10 ul Calciumchlorid, 10 uM Magnesiumchlorid, 0,1 mM PMSF, 1 uM Pepstatin A, 2 uM Leupeptin, 1 mM 1,10-Phenanthrolin und 0,1% Rinderserumalbumin enthielt, gegeben. Zu dieser Suspension wurden 4 ul von (A) Endothelin-1 (für eine unspezifische Bindung; 0,2 uM als Endkonzentration), (B) Pufferlösung A (für die gesamte Kontrolle der Bindung) oder (C) einer Testverbindung (1,1 uM als Endkonzentration) gegeben. Ferner wurden zu jeder Suspension 40 ul ¹²&sup5;I-Endothelin-1 (12.000-18.000 cpm) dazugegeben. Diese Mischungen wurden 4 Stunden bei 25ºC inkubiert, dann einer Filtration auf einem Glasfilter GF/C unterworfen und dann mit 5 mM HEPES/Tris, pH 7,4, enthaltend 0,3% Rinderserumalbumin, gewaschen. Dann wurde die Radioaktivität, die durch den Glasfilter aufgenommen wurde, gemessen, und die ¹²&sup5;I-Endothelin-1-Bindungsinhibierung D (%) bei 1,1 uM der Testverbindung, wurde nach der folgenden Gleichung bestimmt.
  • Jeder Test wurde dreimal durchgeführt.
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindung 2-Enantiomer A, eine erfindungsgemäße Verbindung, ein sehr wirksamer Inhibitor der Endothelinbindung an ETA darstellt (99% Inhibierung bei 1,1 uM).
    • Endothelinbindungsinhibierungstest für den ETB-Rezeptor
  • Das Kleinhirn eines Schweins wurde in einer Pufferlösung von 10 mM MOPS, pH 7,4, bei 4ºC, durch ein Polytron homogenisiert. Zu diesem Homogenisat wurde Sucrose bis zu einer Konzentration von 20% gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten bei 1.000 · g zentrifugiert, und der Überstand wurde weitere 15 Minuten bei 10.000 · g zentrifugiert. Der Überstand davon wurde weitere 40 Minuten bei 90.000 · g zentrifugiert. Das Membranprezipitat, das dabei erhalten wurde, wurde einer Pufferlösung von 5 mM HEPES/Tris, pH 7,4, in einer Konzentration von 3,3 mg/ml suspendiert.
  • Dann wurden 6 ul dieser Membransuspension zu 340 ul eines 50 mM Tris/HCl- Puffers, pH 7,4, der 10 ul Calciumchlorid, 10 uM Magnesiumchlorid, 0,1 mM PMSF, 1 uM Pepstatin A, 2 uM Leupeptin, 1 mM 1,10-Phenanthrolin und 0,1% Rinderserum Albumin enthielt, gegeben. Zu dieser Suspension wurden 4 ul von (A) Endothelin-1 (für unspezifische Bindung; 0,2 uM als Endkonzentration), (B) Pufferlösung A (für die gesamte Kontrolle der Bindung) oder (C) eine Testverbindung (1,1 uM als Endkonzentration) gegeben. Ferner wurden zu jeder Suspension 40 ul ¹²&sup5;I-Endothelin-1 (12.000-18.000 cpm) gegeben. Diese Mischungen wurden 4 Stunden bei 25ºC inkubiert, dann einer Filtration auf einem Glasfilter GF/C unterworfen und dann mit 5 mM HEPES/Tris, pH 7,4, enthaltend 0,3% Rinderserumalbumin, gewaschen. Dann wurde die Radioaktivität, die durch den Glasfilter aufgenommen wurde, gemessen, und die ¹²&sup5;I-Endothelin-1-Bindungsinhibierung D (%) bei 1,1 uM der Testverbindung, wurde nach der folgenden Gleichung bestimmt.
  • Jeder Test wurde dreimal durchgeführt.
  • Es wurde gefunden, dass Verbindung 2-Enantiomer A, eine erfindungsgemäße Verbindung, ein sehr wirksamer Inhibitor der Endothelinbindung an ETB darstellt (80% Inhibierung bei 1,1 uM).
    • Aktivitäten gegen von Endothelin herbeigeführter Kontraktion isolierter Schweinekranzarterien
  • Die Kranzarterie eines Schweins wurde extrahiert, und eine spiralförmige bzw. schraubenförmige Präparation, die eine Breite von 1 mm und eine Länge von 10 mm aufwies, wurde daraus hergestellt. Die Präparation, die die Endothelzellen entblößt aufweist, wurde in ein 5 ml Organbad gegeben, das mit einer Krebs·Heneseleit-Lösung gefüllt war, die mit einer Gasmischung aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; gesättigt war, und eine Änderung in der Dehnung wurde isometrisch gemessen und aufgezeichnet.
  • Endothelin-1 wurde in einer kumulativ zunehmenden Weise in das Organbad gegeben, wobei der Einfluss einer Verbindung der vorliegenden Erfindung auf die Konzentrationsantwortkurve von Endothelin-1 untersucht wurde. Die Verbindung wurde 20 Minuten vor der Zugabe von Endothelin-1 in das Organbad gegeben.
  • Die Verbindung 2 (10 uM), eine erfindungsgemäße Verbindung, schob die Konzentrationsantwortkurve von Endothelin-1 bemerkenswert nach rechts und veränderte die Maximalantwort nicht. Ferner zeigte die Verbindung keine Effekte auf die isolierte Kranzarterie, wenn sie alleine verabreicht wurde. Wie aus dem Obigen sofort erkennbar ist, zeigte die Verbindung bemerkenswerte antagonistische Aktivitäten gegen die von Endothelin herbeigeführte Kontraktion einer isolierten Schweinekranzarterie.
    • Endothelinbindungsinhibierungstest gegenüber dem menschlichen ET-Rezeptor
  • Die menschlichen Neuroblastom SK-N-MC-Zellen oder die menschlichen Girardi- Herzzellen, erworben von Dainippon Seiyaku (Japan), wurden in einem Minimalmedium, das mit fötalem Kälberserum ergänzt war, kultiviert. Die Zellen wurden gesammelt und homogenisiert in 10 mM MOPS-Puffer (pH 7,4), der 154 mM NaCl, 10 mM KCl, 0,8 mM CaCl&sub2; und 20% Sucrose enthielt, bei 4ºC unter Verwendung eines Polytronhomogenisators. Das Homogenisat wurde dann 15 Minuten bei 1.000 · g zentrifugiert. Der Überstand wurde 1 Stunde bei 4ºC bei 100.000 · g zentrifugiert. Das Präzipitat wurde mit 5 mM Hepes/Tris- Puffer (pH 7,4) gewaschen. Die dabei erhaltenen Membranen wurden mit [¹²&sup5;I]Endothelin-1 in Gegenwart jeder Testverbindung oder Trägers (1% Dimethylsulfoxid) in 50 mM Tris/HCl- Puffer (pH 7,4) inkubiert, der 0,1 mM Phenylmethansulfonylfluorid, 1 uM Pepstatin, 2 uM Leupeptin, 1 mM 1,10-Phenanthrolin, 1 mM EDTA, 10 uM CaCl&sub2;, 10 uM MgCl&sub2; und 0,1% Rinderserumalbumin in einem Gesamtvolumen von 0,4 ml enthielt. Nach 4-ständiger Inkubation wurde kalter 5 mM Hepes/Tris-Puffer (pH 7,4), der 0,3% Rinderserumalbumin (Puffer A) enthielt, zu der Mischung gegeben. Freies und gebundenes [¹²&sup5;I]Endothelin-1 wurden durch Filtration getrennt unter Verwendung von Whatman GF/C Glasfaserfiltern. Nach der Filtration wurden die Filter mit Puffer A gewaschen, und die Radioaktivität auf den Filtern wurde mit einem γ Zähler gemessen. Nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 200 nM Endothelin-1 festgestellt. Die prozentuale (%) Inhibierung von [¹²&sup5;I]ET-1 spezifischer Bindung wurde durch 1,1 uM der Testverbindung bestimmt.
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindung 2-Enantiomer A, eine erfindungsgemäße Verbindung, ein sehr wirksamer Inhibitor der Endothelinbindung an die ETA 99% Inhibierung) bzw. ETB (80% Inhibierung) Rezeptoren aufweist.
    • Aktivitäten gegen von Edothelin herbeigeführter Kontraktion isolierter Kaninchendarmbeinarterien
  • Die Darmbeinarterie von Kaninchen wurde isoliert, und eine spiralförmige bzw. schraubenförmige Präparation, die eine Breite von 1 mm und eine Länge von 10 mm aufwies, wurde daraus hergestellt. Die Präparation, welche die Endothelzellen entblößt aufweist, wurde in ein 5 ml-Organbad gegeben, das mit einer Krebs·Henseleit-Lösung gefüllt war, die mit einer Gasmischung aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; gesättigt war, und eine Änderung in der Dehnung wurde isometrisch gemessen und aufgezeichnet.
  • Endothelin-1 wurde in einer kumulativ zunehmenden Weise in das Organbad gegeben, wobei der Einfluss einer Verbindung der vorliegenden Erfindung auf die Konzentrationsantwortkurve von Endothelin-1 untersucht wurde. Die Verbindung wurde 20 Minuten vor der Zugabe von Endothelin-1 in das Organbad gegeben.
  • Die Verbindung 2 (0,1 bis 10 uM) schob die Konzentrationsantwortkurve von Endothelin-1 bemerkenswert nach änderte die Maximalantwort nicht. Ferner zeigte die Verbindung keine Effekte auf die isolierte Darmbeinarterie, wenn sie allein verabreicht wurde. Wie aus dem Obigen ersichtlich ist, zeigte die Verbindung bemerkenswerte antagonistische Aktivitäten gegen eine von Endothelin herbeigeführten Kontraktion isolierter Kaninchendarmbeinarterie.
    • Plasmakonzentrationen nach oraler Gabe an Ratten
  • Männliche SD Stammratten (8 Wochen, n = 3) mit einer Zervixarterienkanüle wurden in diesem Experiment unter einer festen Bedingung verwendet. Die Verbindung 2, die ein Beispiel der Erfindung darstellt, wurde in 0,5% Methylcellulose suspendiert und oral mit einer künstlichen Sondenernährung in einer Dosis von 10 mg/kg in den Bauch verabreicht. Das Blut (120 ul) wurde aus der Kanüle kurz vor der Verabreichung aus der Kanüle abgeleitet, und 1 und 8 Stunden nach der Verabreichung. Das Plasma wurde durch Zentrifugation (6.000 UpM, 10 min., bei 4ºC) abgetrennt, und ein Teil (10 ul) wurde zu 40 ul Ethanol gemischt, und die Mischung wurde zentrifugiert (10.000 UpM, 10 min., bei 4ºC) um den Überstand zu erhalten. Der Überstand (40 ul) wurde mit einem äquivalenten Volumen von 0,2% Trifluoressigsäure (TFA) gemischt, und die Mischung wurde einer HPLC- Bestimmung unterworfen, um die Konzentration des Verbindung 2-Enantiomers A zu bestimmen, welche die wirksame Spezies darstellt.
    • Analytische Bedingungen
  • Analytische Säule: Chiralcel OD-R (Daicel Chemical, 4,6 mm · 250 mm
  • Mobile Phase: 0,1% TFA-Wasser/ 0,1% TFA-Acetonitril = 75 : 25
  • Fluss: 1,0 ml/min
  • Ofentemperatur: 40ºC
  • Injektionsvolumen: 50 ul
  • Detektion: Absorption bei 276 nm
  • Die Plasmakonzentrationen des Enantiomers A, der aktiven Spezies, waren 8,77 ± 3,52 ug/ml und 2,11 ± 0,37 ugg/ml nach 1 bzw. 8 Stunden nach der oralen Verabreichung der Verbindung 2.
  • Demzufolge wurde gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in hohem Maße oral absorbierbar sind und lang im Plasma verbleiben.
  • Daher besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hervorragende Endothelin-antagonistische Aktivitäten und sind geeignet als Vasodilatoren und Bronchodilatoren auf dem Gebiet der Medikamente, und sie können Arzneimittel sein zur Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, der Raynaud-Krankheit, akutem Nierenversagen, einem Myocard-Infarkt, Angina pectoris, einem Gehirninfarkt, einem Gehirngefäßkrampf, Arteriosklerose, Asthma, einem Magengeschwür, Diabetes, einem Wiederauftreten einer Stenose nach einem korrigierenden operativen Eingriff an einer Herzklappe, Prostatahypertrophie, einem Endotoxin-Schock, einem von Endotoxin herbeigeführten mehrfachen Organversagen oder verstreuter intravaskulärer Koagulation, und/oder einem von Cyclosporin herbeigeführten Nierenversagen oder Hypertonie. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können, wenn sie als Medikamente für die Behandlung solcher Krankheiten verwendet werden, alleine oder in Kombination mit anderen Medikamenten für die Behandlung verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Arzneimittelformulierungen verwendet werden, die geeignet sind für die parenterale Verabreichung, orale Verabreichung oder äußere Verabreichung durch Mischen mit festen oder flüssigen Trägern, die auf diesem Gebiet bekannt sind. Die Arzneimittelformulierungen schließen eine flüssige Formulierung, wie zum Beispiel eine Injektionsformulierung, eine Inhalationsmittelformulierung, eine Sirupformulierung oder eine Emulsion, eine feste Formulierung, wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln oder Körner und ein äußerliches Mittel, wie zum Beispiel eine Salbe oder ein Suppositorium, ein. Ferner können diese Arzneimittelformulierungen Zusätze enthalten, die üblicherweise eingesetzt werden, wie zum Beispiel ein zusätzliches Hilfsmittel, einen Stabilisator, ein Benetzungsmittel, einen Emulgator, ein absorptionsbeschleunigendes Mittel oder ein oberflächenaktiver Stoff, so wie es für den Einzelfall notwendig ist. Als die Zusatzmittel können destilliertes Wasser für eine Injektion, physiologische Salzlösung, Ringers-Lösung, Glucose, Zuckersirup, Gelatine, pflanzliches Öl, Kakaobutter, Ethylenglykol, Hydroxypropylcellulose, Lactose, Sucrose, Maisstärke, Magnesiumstearat und Talk genannt werden.
  • Die Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung als ein Endothelin-Antagonist ist verschieden und abhängig von der Art der Verabreichung, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten und der Verfassung des Patienten, der behandelt wird. Ein typisches Verabreichungsverfahren für einen Erwachsenen ist jedoch die orale Verabreichung oder parenterale Verabreichung. Die tägliche Dosis im Fall einer oralen Verabreichung an einen erwachsenen Patienten beträgt von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, und die tägliche Dosis in dem Fall einer parenteralen Verabreichung beträgt von 0,01 bis 10 mg/kg Körpgergewicht.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung noch näher. Es sollte beachtet werden, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele allein beschränkt ist.
    • Beispiel 1 6-Ethoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno- [1,2-b]pyridin (Verbindung 1) (1) 2-(4-Methoxyphenylcarbonyl)-3-pyridincarbonsäure
  • Zu einer THF-Lösung (15 ml) aus Pyridin-2,3-dicarbonsäureanhydrid (1,0 g, 6,7 mmol) wurde tropfenweise eine THF-Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (0,89 M, 8,0 ml, 7,1 mmol) bei -78ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt, und dann wurde eine gesättigte wässerige Lösung von NH&sub4;Cl (20 ml) zugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N HCl verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um 2-(4-Methoxyphenylcarbonyl)-3-pyridincarbonsäure (479 mg) als farblosen Feststoff zu erhalten.
    • (2) 2-(4-Methoxynhenylcarbonyl)-3-pyridylcarbonylmalonsäurediethylester
  • Eine Mischung von 2-(4-Methoxyphenylcarbonyl)-3-pyridincarbonsäure (475 mg, 1,85 mmol) und Thionylchlorid (11,0 ml) wurde 2 Stunden bei 90ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in wasserfreiem THF gelöst. Diese Lösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Rückstand wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus wasserfreiem THF (6,0 ml) und wasserfreiem Et&sub2;O (1,0 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Diethylmagnesiummalonat (2,0 M Etherlösung, 1,0 ml) gegeben, welches gemäß einem Verfahren hergestellt wurde, das in einer Literaturstelle (J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1386-1388) beschrieben ist, und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 45ºC gerührt. 1N HCl (10 ml) wurde zugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 2-(4-Methoxyphenylcarbonyl)-3- pyridylcarbonylmalonsäurediethylester zu ergeben, der in den nächsten Schritten ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • (3) 6-Ethoxycarbonyl-5-oxo-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin
  • Zu 2-(4-Methoxyphenylcarbonyl)-3-pyridylcarbonylmalonsäurediethylester, der nach (2) hergestellt wurde, wurde eine 5%-ige wässerige Lösung von Na&sub2;Co&sub3; (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde die überstehende Lösung durch Dekantieren entfernt. Die wässerige Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, und die Suspension wurde refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension mit Salzlösung verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigte AcOEt-Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan: AcOEt = 3 : 1 bis 2 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, um 6-Ethoxycarbonyl-5-oxo-7-(4-metoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno- [2,1-b]pyridin (215 mg) als oranges Öl zu ergeben.
    • (4) 6-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-5-(3,4-methylethylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)- cyclopent-1,3-dieno-[2,1-b]pyridin
  • Zu einer THF-Lösung (5,0 ml) von 6-Ethoxycarbonyl-5-oxo-7-(4- methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin (208 mg, 0,67 mmol) wurde tropfenweise unter Eiskühlung 3,4-Metylendioxyphenylmagnesiumbromid (1,08 M THF-Lösung, 0,8 ml, 0,86 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde 1N HCl (10 ml) gegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die Mischung wurde mit AcOEt extrahiert, und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : AcOEt = 2 : 1) gereinigt, um 6-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin (160 mg) als gelben Schaum zu ergeben.
    • (5) 6-Ethoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno- [1,2-b]pyridin
  • Zu einer Ethanollösung (4,0 ml) von 6-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenten-1,3-dieno[2,1-b]pyridin (130 mg) wurden konzentrierte H&sub2;SO&sub4; (2 Tropfen) und 10% Pd-C (60 mg) gegeben. Die Mischung wurde kräftig bei Raumtemperatur unter einem atmosphärischen Druck von Wasserstoff gerührt. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen war, wurde der Katalysator durch Celite-Filtration entfernt. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative TLC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Hexan: AcOEt = 1 : 1) gereinigt, um 6- Ethoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno [1,2-b]pyridin (23 mg) als ein blassgelbes Öl zu erhalten.
  • FAB-MS (m/e): 418 (M + H)&spplus;
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl³, δ ppm):
  • 0,69 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,46 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,78 (3H, s), 3,88 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,70 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,94 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,95 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,76 - 6,88 (5H, m), 7,17 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 4,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,45 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Hexan : AcOEt = 1 : 1)
    • Beispiel 2 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (Verbindung 2)
  • Zu einer Methanollösung (1,0 ml) von 6-Ethoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (20 mg, 0,048 mmol), das in Beispiel 1-(5) hergestellt wurde, wurde eine 4 N wässerige Lösung von NaOH (0,2 ml) gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Et2O und AcOEt gewaschen und mit 1N HCl angesäuert. Die saure Lösung wurde mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert, um (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (16 mg) als einen blassgelben Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 230-233ºC (Zers.)
  • FAB-MS (mle): 390 (M+H)+
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • 3,15 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,73 (3H, s), 4,52 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,53 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,01 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 7,7 Hz), 6,84-6,91 (4H, m), 7,15-7,26 (4H, m), 8,33 (1H, d, J = 4,1 Hz),
  • Rf-Wert: 0,22 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
  • Die Verbindung 2 ist eine 1 : 1 Mischung aus jedem Enantiomer (Racemat). Diese Enantiomere können durch Umkehrphasen HPLC unter Verwendung einer chiralen Säule (Daicel Chemical Chiralcel OD-R, ø 4,6 mm · 250 mm, Fluss: 1,0 ml/min, 0,1% TFA- Wasser/0,1% TFA-Acetonitril = 75/25, Säulentemperatur: 40ºC) getrennt werden. Retentionszeit
  • Enantiomer A der Verbindung 2 : 9,8 min
  • Enantiomer B der Verbindung 2 : 12,1 min
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 3-18 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in den Beispielen 1 und 2.
    • Beispiel 3
  • 6-Ethoxycarbonyl-5,7-diphenylclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 4
  • (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5,7-diphenylcyclopenteno[1.2-b]pyridin
    • Beispiel 5
  • 6-Ethoxycarbonyl-5,7-di(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 6
  • (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5,7-di(4-methoxyphenyl)cyclopenteno [1,2-b]pyridin
  • Hochauflösungs FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;O&sub4;N+H)&spplus;):
  • Berechnet: 376,1549
  • Gefunden: 376,1536
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, d ppm):
  • 3,33 (1H, dd, J = 9,6 Hz, 10,0 Hz), 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,63 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,71 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 - 7,30 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 4,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,29 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 7
  • 6-Ethoxycarbonyl-5,7-di(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 8
  • (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5,7-di(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]- pyridin
    • Beispiel 9
  • 6-Ethoxycarbonyl-7-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-7-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 10 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)- cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmelzpunkt: 195-205ºC
  • Hochauslösungs FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;NO&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 390,1341
  • Gefunden: 390,1338
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm):
  • 3,30 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 10,1 Hz), 3,82 (3H, s), 4,61 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,68 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,92 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 1,3 Hz, 7,9 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,7 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (H, dd, J = 1,6 Hz, 7,7 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,25 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 20 : 1)
    • Beispiel 11
  • 6-Ethoxycarbonyl-5-phenyl-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 12 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-phenyl-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Hochauflösungs FAB-MS (m/e), (C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;NO&sub3;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 346,1443
  • Gefunden: 346,1444
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm):
  • 3,38 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,78 (3H, s), 4,68 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,73 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,40 (6H, m), 8,47 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,36 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 13
  • 6-Ethoxycarbonyl-7-phenyl-5-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 14
  • (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-phenyl-5-(4-methoxypenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 15
  • 6-Ethoxycarbonyl-5-phenyl-7-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 16
  • (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-phenyl-7-(3,4-methylendioxyphenybcyclopenteno[1,2- b]pyridin
    • Beispiel 17
  • 6-Ethoxycarbonyl-7-phenyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 18 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-phenyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2- b]pyridin
  • Hochauflösungs FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;NO&sub4;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 360,1236
  • Gefunden: 360,1225
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, d ppm):
  • 3,35 (1H, t, J = 9,7 Hz), 4,63 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,75 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,97 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 8,3 Hz), 7,20-7,40 (6H, m), 8,48 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 5,5 Hz)
  • Rf-Wert: 0,47 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 19 und 20 wurde unter Verwendung von Pyridin-3,4-diarcarbonsäureanhydrid anstelle von Pyridin-2,3-dicarbonsäureanhydrid als Ausgangsmaterial auf die gleiche Weise hergestellt, wie in den Beispielen 1 und 2.
    • Beispiel 19 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-c]pyridin
  • Schmelzpunkt: 190-192ºC
  • Hochauflösungs FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;NO&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 390,1341
  • Gefunden: 390,1354
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl-d&sub6;, d ppm):
  • 3,18 (1H, t, J = 10,2 Hz), 3,75 (3H, s) 4,54 (1H, d, J = 10,2 Hz), 460 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,02 (2H, s), 6,79-6,82 (2H, m), 6,89 (1 Hz, s), 6,89-6,94 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz) 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 4,8 Hz), 12,41 (1H, s)
  • Rf-Wert: 0,49 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Methylenchlorid : Methanol = 8 : 1)
    • Beispiel 20 (SRS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)- cyclopenteno[1,2-c]pyridin
  • Schmelzpunkt: 187ºC (Zers.)
  • Hochauflösungs FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;NO&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 390,1341
  • Gefunden: 390,1347
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • 3,18 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,76 (3H, s) 4,55 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 10,6 Hz), 6,01 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz), 6,82-6,90 (3H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 4,6 Hz)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 21 bis 24 wurde unter Verwendung des entsprechenden 6-substituierten Pyridin-2,3-dicarbonsäureanhydrid als Ausgangsmaterial auf die gleiche Weise hergestellt wie in den Beispielen 1 und 2.
    • Beispiel 21 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-propoxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Hochauflösungs FAB-MS (m/e), (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 448,1760
  • Gefunden: 448,1778
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm):
  • 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,68 (2H, sext, J = 7,2 Hz), 3,21 (1H, t, J = 9,3 Hz), 3,81 (3H, s), 4,00-4,18 (2H, m), 4,51 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,94 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,70 (1H, s), 6,71-6,80 (2H, m) 6,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,7 Hz)
  • Rf-Wert: 0,44 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 20 : 1)
    • Beispiel 22 (5RS,6SR, 7SR)-6-Carboxy-2-methyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmelzpunkt: 192-194ºC
  • FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;NO&sub5;+H)&spplus;): 404
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • 2,35 (3H, s), 3,08 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,74 (3H, s), 4,46 (2H, t, J = 10,0 Hz), 6,00 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J = I,6 Hz, 8,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,87-6,91 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11-7,17 (3H, m)
  • Rf-Wert: 0,29 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 20 : 1)
    • Beispiel 23
  • (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-butyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 24, (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-ethylaminomethyl-5-(3,4-methylendioxyohenyl)-7-(4- methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin Beispiel 25 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopentenol[1,2-b]pyridin N-oxid
  • Zu einer Chloroform-Methanol-(10 : 1)-Lösung (2,8 ml) von (SRS,6SR,7SR)-6- Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (27,3 mg, 0,0701 mmol), das in Beispiel 2 hergestellt wurde, wurde mCPBA (24,1 mg, 0,14 mmol) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde 9 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 30 : 1 : 1) gereinigt, um einen Feststoff zu ergeben, der zwischen Dichlormethan (20 ml) und Wasser (2 ml) verteilt wurde. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert, um (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno- [1,2-b]pyridin N-oxid (21,9 mg) als ein blasspurpurnes Pulver zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 130-134ºC
  • FAB-MS (m/e), (C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;NO&sub6;+H)&spplus;): 406
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm):
  • 3,24 (1H, t, J = 5,1 Hz), 3,77 (3H, s), 4,87 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,01 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,91 (2H, s), 6,65-6,61 (2H, m), 6,67-6,73 (1H, m), 6,82-6,88 (2H, m), 7,10-7,16 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 6,4 Hz, 7,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 6,4 Hz)
  • Rf-Wert: 0,28 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 30 : 1 : 1)
    • Beispiel 26 (5RS,6SR,7SR)-6-Carbamoyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5R5,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (27,3 mg, 0,0701 mmol), das in Beispiel 2 hergestellt wurde, HOBT·H&sub2;O (10,7 mg), 0,0700 mmol) und Ammoniumchlorid (7,5 mg, 0,14 mmol) wurden in DMF (0,70 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurden unter Eiskühlung EDCI·HCl (16,1 mg, 0,084 mmol) und TEA (20 ul, 0,14 mmol) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (0,70 ml) wurde zu der Suspension gegeben, und die Mischung wurde weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in AcOEt gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (2 ml) und Salzlösung (2 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um (5RS,65R,7SR)-6-Carbamoyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (25,5 mg) als farbloses Pulver zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 200-203ºC
  • FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;+H)&spplus;): 389
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm):
  • 3,01 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,80 (3H, s), 4,67 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,69 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,91 (1H, brs), 5,23 (1H, brs), 5,94-6,00 (2H, m), 6,72-6,74 (1H, m), 6,79-6,82 (2H, m), 6,88-6,94 (2H, m), 7,09-7,15 (1H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 7,28-7,34 (1H, m), 8,44-8,48 (1H, m)
  • Rf-Wert: 0,66 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 27 (5RS, 6SR,7SR)-6-Methansulfonylaminocarbonyl-5-(3,4-methylendioxypenyl)-7-(4- methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (SRS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (23,4 mg, 0,0601 mmol), das in Beispiel 2 hergestellt wurde, Methansulfonamid (14,4 mg, 0,151 mmol) und DMAP (8,8 mg, 0,72 mmol) wurden in DMF (0,60 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde unter Eiskühlung EDCI·HCl (40,4 mg, 0,21 mmol) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 78 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um (SRS,6SR,7SR)-6-methansulfonylaminocarbonyl-S-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (17,0 mg) als farbloses Pulver zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 113-118ºC.
  • FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub6;S+H)&spplus;): 467
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm):
  • 3,06 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,21 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,69 (2H, d, J = 10,0 Hz), 5,95-6,05 (2H, m), 6,68-6,86 (3H, m), 6,90-6,98 (2H, m), 7,12-7,16 (1H, m), 7,16-7,22 (2H, m), 7,28-7,34 (1H, m), 8,44-8,50 (1H, m)
  • Rf-Wert: 0,58 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 28 (5RS,6SR,7SR)-6-(4-Isopropylbenzolsulfonylaminocarbonyl)-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 4-Isopropylbenzolsulfonamid auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 27.
  • Schmelzpunkt: 104-110ºC
  • FAB-MS (m/e, (C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub6;S+H)&spplus;): 571
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm):
  • 1,31 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,94 (1H, t, J = 10,2 Hz), 3,04 (1H, sep t, J = 6,9 Hz), 3,82 (3H, s), 4,51 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,54 (1H, d, J = 10,2 Hz) 5,95-6,02 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 1,7 Hz) 6,62 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,0 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,84-6,92 (2H, m), 6,96-7,04 (2H, m), 7,08-7,14 (1H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 7,87-7,93 (2H, m), 8,42-8,46 (1H, m)
  • Rf-Wert: 0,69 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 29 6-Carboxy-5-hydroxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent- 1,4-dieno[1,2-b]pyridin
  • Diese Verbindung wurde hergestellt unter Verwendung von 6-Ethoxycarbonyl-5- hydroxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1- b]pyridin, das in Beispiel 1-(4) hergestellt wurde, auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 2.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm):
  • 3,88 (3H, s), 5,90-5,95 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,00-7,05 (3H, m) 7,16 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 7,6 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 4,9 Hz)
    • Beispiel 30 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) 2-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenylcarbonyl)-3-pyridincarbonsäure
  • Zu einer THF-Lösung (20 ml) von Pyridin-2,3-dicarbonsäureanhydrid (1,92 g, 12,9 mmol) wurde eine THF-Lösung von 2-Benzyloxy-4-methoxyphenyllithium (10 ml) gegeben, die aus 2-Benzyloxy-4-methoxyphenylbromid (3,77 g, 12,9 mmol) und BuLi (1,6 M Hexanlösung, 8,85 ml, 14,2 mmol) bei -78ºC hergestellt wurde, bei -78ºC über einen Zeitraum von 5 Minuten gegeben. Die Temperatur der Mischung wurde auf Raumtemperatur erhöht, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen 1N HCl und AcOEt verteilt. Die organische Phase wurde mit 1N HCl gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 1N NaOH gelöst, und die Lösung wurde mit AcOEt und Chloroform gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit konzentrierter HCl angesäuert und mit AcOEt extrahiert. Die AcOEt Phase wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Chloroform und Chloroform-Ether umkristallisiert, um 2-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenylcarbonyl)-3- pyridincarbonsäure (2,03 g) als farblosen Feststoff zu ergeben.
    • (2) 6-Ethoxycarbonyl-7-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)- cyclopenteno [1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde unter Verwendung von 2-(2- Benzyloxy-4-methoxyphenylcarbonyl)-3-pyridincarbonsäure, die in (1) hergestellt wurde, auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 1-(2)-(5).
    • (3) 6-Ethoxycarbonyl-7-(2-ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer DMF-Lösung (1 ml) von 6-Ethoxycarbonyl-7-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)- 5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (15 mg, 0,035 mmol) wurde eine DMF-Suspension (1,0 ml) von NaH (1,60 mg, 0,040 mmol) unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Eiskühlung gerührt und 30 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der Lösung wurde Ethylbromacetat (5,74 ul, 0,052 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 3,5 Stunden bei 50ºC. 1N HCl wurde zu der Lösung gegeben, und die Mischung wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die organische Phase wurde mit 1N HCl, einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Hexan zu AcOEt = 1 : 1) getrennt, um 6-Ethoxycarbonyl-7-(2-ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (8,8 mg) als blassgelben Feststoff zu ergeben.
  • (4) Zu einer Methanollösung (0,5 ml) von 6-Ethoxycarbonyl-7-(2-ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (8,8 mg, 0,017 mmol) wurde 4 N NaOH (41,4 ul, 0,17 mmol) gegeben, und die Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit AcOEt gewaschen. Der pH-Wert der wässerigen Phase wurde auf 2-3 gebracht und die wässerige Phase wurde mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, um (5RS,6SR,75R)-6-Carboxy-7-(2- carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (4,9 mg) als ein oranges Pulver zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 154-156ºC
  • Hochauflösungs FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 464,1345
  • Gefunden: 464,1356
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;/CD&sub3;OD = 4/1, δ ppm):
  • 3,66 (1H, t, J = 10,3 Hz), 3,80 (3H, s), 4,60 (2H, ABq, J = 16,4 Hz, Δν = 47,0 Hz), 4,67 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,10 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,97 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 8,3 Hz), 6,76 (1H, s), 6,80 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 7,7 Hz), 7,48 (1H, td, J = 1,4 Hz, 7,7 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 5,5 Hz)
  • Rf-Wert: 0,24 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 31 (5RS,6SR,7RS)-6-Carboxy-5-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-7-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-c]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde unter Verwendung von Pyridin-3,4- dicarbonsäureanhydrid auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 30.
    • Beispiel 32 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde unter Verwendung von 6- Ethoxycarbonyl-7-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno- [1,2-b]pyridin, das in Beispiel 30-(2) hergestellt wurde, auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 2.
    • Beispiel 33 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno-[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung wurde unter Verwendung von 2-(tert.-Butyldimethylsiloxy)ethylbromid auf die gleiche Weise hergestellt wie in den Beispielen 30-(3) und (4).
    • Beispiel 34 (5RS,6SR,7SR]-6-Carboxy-7-[2-(2-methylaminoethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno-[1,2-b]pyridin
  • 6-Ethoxycarbonyl-7-[2-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 33 hergestellt wurde, wurde in das entsprechende Tosylat nach einem herkömmlichen Verfahren überführt, und das Tosylat wurde mit Methylamin behandelt. Das sich ergebende Methylaminoderivat wurde auf die gleiche Weise hydrolisiert wie in Beispiel 2, um (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2- methylaminoethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2- b]pyridin zu ergeben.
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 35 bis 45 wurde nach den Verfahren hergestellt, die oben angegeben sind.
    • Beispiel 35
  • (SRS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-ethoxymethyl-7-(4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 36
  • (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-2- propylcyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 37
  • (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-isobutyl-7-(4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyllcyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 38
  • 6-Carboxy-7-hydroxy-7-(4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopent- 1,3-dieno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 39
  • 6-Carboxy-5-hydroxy-7-(4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-propylcyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin
    • Beispiel 40
  • (5RS,6SR,7RS)-6-Carboxy-5-hydroxy-7-(4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 41
  • (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(4-hydroxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 42
  • (SRS,6SR,7RS)-6-Carboxy-7-[4-(2-hydroxyethoxy)-phenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 43
  • (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[4-(2-methylaminoethoxy)-phenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 44
  • (SRS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(4-hydroxymethylphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 45
  • (SRS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(3- thienyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
    • Beispiel 46 (SRS,6SR,7RS)-7-(4-Methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-(2-oxo-3H- 1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde hergestellt unter Verwendung von (SRS,6SR,7SR)-6-Carbamoyl-7-(4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin als Ausgangsmaterial, das in Beispiel 26 hergestellt wurde, nach dem Verfahren, das in der Literatur (J. Med. Chem. 1993, 36, 2485-2493) beschrieben ist.
    • Beispiel 47 (5RS,6SR,7SR)-6-(5-Oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7- (4-methoxyphenyl)cyclopenteno [1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung wurde hergestellt unter Verwendung von (SRS,6SR,7SR)-6- Carbamoyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin als Ausgangsmaterial, das in Beispiel 26 hergestellt wurde, nach dem Verfahren, das in der Literatur (J. Med. Chem., 1993, 36, 3691-3698) beschrieben ist.
  • Schmelzpunkt: 251-255ºC
  • Hochauflösungs FAB-MS(m/e, (C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub5;+H)&spplus;)
  • Berechnet: 430,1403
  • Gefunden: 430,1400
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • 3,32 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,74 (3H, s), 4,53 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,60 (1H, d, J = 10,8 Hz), 6,02 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 7,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 7,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,39 (1H, d, J = 4,7 Hz), 12,56 (1H, bs)
  • Rf-Wert: 0,21 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Dichlormethan : Methanol = 20 : 1)
    • Beispiel 48 (5RS,6SR,7SR)-6-(Tetrazol-5-yl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)- cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde hergestellt unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-6-Carbamoyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin als Ausgangsmaterial, das in Beispiel 26 hergestellt wurde, nach dem Verfahren, das in der Literatur (J. Org. Chem., 1991, 56, 2400-2404) beschrieben ist.
  • Schmelzpunkt: 264-266ºC
  • Hochauflösungs FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub3;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 414,1566
  • Gefunden: 414,1561
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • 3,71 (3H, s), 3,86 (1H, t, J = 10,9 Hz), 4,63 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,71 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,00 (2H, s), 6,66 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 7,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 7,7 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 4,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,23 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Dichlormethan : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 49 (5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-Methylendioxyphenyl)-6-methoxycarbonyl-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer DMF-Lösung (1 ml) von dem Natriumsalz von (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5- (3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 2 hergestellt wurde, wurde Methanol (15 ml) gegeben. EDCT·HCl (21 mg) und DMPA (2 mg) wurden zu der Lösung gegeben, und die Reaktionslösung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zwischen AcOEt und 10% Zitronensäure verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, um die Verbindung gemäß der Überschrift (20,2 mg) als farbloses Pulver zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 140-141,5ºC
  • Hochauflösungs FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;NO&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 404,1498
  • Gefunden: 404,1510
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm):
  • 3,27 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,64 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,59 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,67 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,92-6,01 (2H, m), 6,66-6,83 (3H, m), 6,90 (2H, d, J = 5 Hz), 7,09-7,20 (1H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,42 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Hexan : AcOEt = 1 : 1)
    • Beispiel 50 (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-6-Carboxy-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) 5-Oxo-6-tert.-butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3- dieno[2,1-b]pyridin
  • Zu einer DMF-Suspension (110 mg) von 2-(2-Benzyloxy-4-methoxyphenylcarbonyl)- 3-pyridincarbonsäure, die in Beispiel 30-(1) hergestellt wurde, wurde CDI (10,3 g) unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Eiskühlung gerührt und 1 Stunde bei Raumtemperatur und zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft, um einen festen Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde in THF (350 ml) gelöst, dann auf -78ºC gekühlt. Zu der Lösung wurde tropfenweise THF-Lösung von Lithiumenolat des Essigsäure-tert.-butylesters gegeben, der aus Essigsäure-tert.-butylester (14 ml) und LDA (1,7 M, 61 ml) hergestellt wurde. Die Reaktionslösung wurde 15 Minuten bei -78ºC gerührt, und 1N HCl (500 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit AcOEt extrahiert, mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Zu einer Dichlormethanlösung des Rückstands wurde SiO&sub2; (Wako-Gel C-200, 140 g) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, um SiO&sub2; zu entfernen, dann mit Dichlormethan und AcOEt gewaschen. Die Filtrate und Waschlösungen wurden vereinigt und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Dichlormethan : Aceton = 100 : 1 bis 50 : 1) gereinigt, um 5-Oxo-6-tert.-butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin (9,83 g) als rötlich-orangen Feststoff zu ergeben.
    • (2) 5-Hydroxy-6-tert.-butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin
  • Zu einer THF-Lösung (100 ml) von 5-Oxo-6-tert.-butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4- methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin (10,8 g, 25,5 mg) wurde tropfenweise eine THF-Lösung (1,0 M, 28,0 ml) von 3,4-Methylendioxyphenylmagnesiumbromid bei -78ºC gegeben. Die Lösung wurde 45 Minuten bei -78ºC gerührt, und die Temperatur der Lösung wurde nach der Zugabe einer gesättigten wässerigen Lösung von NH&sub4;Cl (300 ml) auf Raumtemperatur erhöht. Die Reaktionslösung wurde zwischen AcOEt und Wasser verteilt, und die wässerige Phase wurde mit AcOEt extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wurden einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus AcOEt-Hexan umkristallisiert, um 5-Hydroxy-6-tert.-butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4- methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin (11,1 g) als einen rötlich-orangen Feststoff zu ergeben.
    • (3) (5RS,6RS,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer THF (100 ml)-Ethanol (100 ml)-Lösung von 5-Hydroxy-6-tert.- butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopent- 1,3-dieno[2,1-b]pyridin (11,4 g, 20,1 mmol) wurde unter Eiskühlung Zinkpulver (9,87 g) gegeben. Eine HCl-Dioxanlösung (4 N, 45,3 ml) wurde tropfenweise zu dieser Suspension gegeben, und dann wurde eine gesättigte wässerige Lösung von NaHCO&sub3; (300 ml) und Ethylacetat gegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die erhaltenen Präzipitate wurden durch Filtration entfernt, gewaschen und mit AcOEt extrahiert. Das Filtrat, die Waschlösungen und die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus AcOEt-Hexan kristallisiert, um (5RS,6RS,7SR)-6- tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin als einen leicht gelben Fettstoff zu ergeben.
    • (4) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer t-BuOH-(60 ml)-1,4-Dioxan-(60 ml)-Lösung von (5RS,6RS,7SR)-6-tert.- Butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (6,96 g, 12,6 mmol)-Lösung wurde Kalium-tert.-Butoxid (0,15 g) gegeben. Die Lösung wurde 8 Stunden bei 60ºC gerührt und zwischen Wasser und AcOEt verteilt. Die wässerige Phase wurde mit AcOEt extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand aus Ether und Hexan kristallisiert, um (5RS,6RS,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (6,07 g) als einen farblosen Kristall zu ergeben.
    • (5) (5RS,6RS,7SR)-7-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer THF (25 ml)-1,4-Dioxan (25 ml)-Lösung von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-benzyl-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2b]pyridin (2,68 g, 4,86 mmol) wurde eine Wassersuspension (5 ml) von Palladiumschwarz unter Argonatmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde u nkristallisiert aus AcOEt-Hexan, um (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Hydroxy-methoxyphenyl)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (2,11 g) als einen farblosen Kristall zu ergeben.
    • (6) (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxy carbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin.
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 30-(3) unter Verwendung von (5RS,6RS,7SR)-7-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-6- tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin.
    • (7) (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-6-carboxy-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (15 mg, 0,027 mmol) wurde mit TFA (1 ml) unter Eiskühlung behandelt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde als ein leicht gelber Feststoff hergestellt durch Entfernung der TFA bei vermindertem Druck.
  • Hochauflösungs FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 492,1659
  • Gefunden: 492,1651
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm):
  • 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,77 (3H, s), 3,84 (1H, t, J = 10,3 Hz), 4,01-4,18 (2H, m), 4,36 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,46 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,70 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,02 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,95 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,97 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz), 6,78 (1H, d, = 8,5 Hz), 6,84 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 5,7 Hz, 7,7 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,39 (1H, d, J = 5,7 Hz)
  • Rf-Wert: 0,32 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 51 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(tetrazol-5-yl-aminocarbonylmethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Carboxmethoxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butox carbonyl-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer Methanollösung (4 ml) von (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Ethoxycarbonylmethoxy-4- methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2- b]pyridin (263 mg, 0,480 mmol), das in Beispiel 50-(6) hergestellt wurde, wurde 6 N NaOH (500 ul) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 3 N HCl angesäuert und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, um (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (248 mg) zu ergeben.
    • (2) (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Tetrazol-5-yl-aminocarbonylmethoxy)-4-methoxyphenyl]-6- tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cycyclopenteno[1.2-b]pyridin
  • Zu einer THF (1 ml) Lösung von (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Carboxymethoxy-4- methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (64 mg, 0,123 mmol) wurde CDI (20 mg) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. 5-Aminotetrazol (11 mg) wurde zu der Lösung bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit AcOEt verdünnt, mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck, wurde der Rückstand durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 20 : 1 : 1) gereinigt, um (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(Tetrazol- 5-yl-aminocarbonylmethoxy)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (73,1 mg) zu ergeben.
  • (3) Eine Lösung von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(Tetrazol-5-yl-aminocarbonylmethoxy)-4- methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (61 mg) und Thioanisol (0,15 ml) in TFA (3 ml) wurden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ether kristallisiert, um die Verbindung gemäß der Überschrift (39,2 mg) als farbloses Pulver zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: > 220ºC (Zers.)
  • Hochauflösungs FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 531,1628
  • Gefunden: 531,1654
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • 3,57 (1H, t, J = 10,2 Hz), 3,72 (3H, s), 4,56 (1H, d; J = 10,2 Hz), 4,82 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,93 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,97 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,98 (2H, d, J = 2,6 Hz), 6,50-6,60 (2H, m), 6,75-6,90 (3H, m), 7,15-7,33 (3H, m), 8,56 (1H, brs), 12,43 (1H, brs)
  • Rf-Wert: 0,29 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 52 (5RS,6SR,75R)-7-(2-Carbamoylmethoxy-4-methoxyphenyl)-6-carboxy-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (SRS,6SR,7SR)-7-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5 - (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 51-(1) hergestellt wurde, wurde mit Ammoniumchlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 kondensiert, und die tert.-Butylgruppe wurde mit TFA abgespalten, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 138-139,5ºC
  • Hochauflösungs FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 463,1505
  • Gefunden: 463,1501
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • 3,37 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,74 (3H, s), 4,40 (2H, s), 4,53 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,90 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,00 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 8,2 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 7,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 7,5 Hz), 7,26 (1H, brs), 7,41 (1H, brs), 8,25 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 4,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,37 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 53 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-methansulfonylaminocarbonylmethoxy-4- methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butylcarbonyl-5 - (3,4-methylendioxyhenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 51-(1) hergestellt wurde, wurde mit Methansulfonamid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 27 kondensiert, und die tert.-Butylgruppe wurde mit TFA abgespalten, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 143,5-145ºC
  • Hochauflösungs FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub9;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 541,1280
  • Gefunden: 541,1282
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, δ ppm):
  • 3,10 (3H, s), 3,49 (1H, t, J = 10,2 Hz), 3,73 (3H, s), 4,49 (2H, ABq, J = 16,3 Hz), Δν = 61,3 Hz), 4,51 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,77 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,99 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 8,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,14-7,24 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,27 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 4 : 1)
    • Beispiel 54 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(tetrazol-5-yl-methoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Cyanomethoxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 50-(5) hergestellt wurde, wurde mit Bromacetonitril auf die gleiche Weise umgesetzt wie in Beispiel 50-(6), um (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Cyanomethoxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin zu ergeben.
    • (2) (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(Tetrazol-5-yl-methoxy)-4-methoxyphenyll-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopentenor[1,2-b]pyridin
  • Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 48 unter Verwendung von (SRS,6SR,7SR)-7-(2-Cyanomethoxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.- butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2-b]pyridin.
  • (3) Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde hergestellt durch Umsetzung von (SRS,6SR,7SR)-7[2-(Tetrazol-5-yl-methoxy)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin bei Raumtemperatur in THF über einen Zeitraum von 1,5 Stunden.
  • Schmelzpunkt: 155-158ºC
  • Hochauflösungs FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 488,1570
  • Gefunden: 488,1567
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCL&sub3;, δ ppm):
  • 3,60 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 10,6 Hz), 3,67 (3H, s), 4,65 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,36 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,68 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,00 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 8,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,54 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,26 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 55 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-methoxcarbonylpropoxy)-4-methoxyphenyl]-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-[2-(1-methoxycarbonylpropoxy)-4- methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer Methylethylketon-(1,5 ml)-Lösung von (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Hydroxy-4- methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2- b]pyridin (98,2 mg, 0,213 mmol), K&sub2;CO&sub3; (48,8 mg) und KI (1,6 mg) wurde 2- Brombutansäuremethylester (33 ul) gegeben, und die Lösung wurde 19,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Wasser und AcOEt verteilt, und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Dichlormethan : AcOEt = 3 : 1) und präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Dichlormethan : Aceton = 30 : 1) gereinigt, um jedes der Diastereomere (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-[2-(1-methoxycarbonylpropoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin als einen farblosen amorphen Feststoff zu erhalten. Die Ausbeute des einen Diastereomere beträgt 56,2 mg und die des anderen 38,8 mg.
  • (2) Eines der Diastereomere (56,2 mg, 0,100 mmol), das unter (1) hergestellt wurde, wurde unter Eiskühlung in TFA (2 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Eiskühlung bis Raumtemperatur 3,5 Stunden gerührt. Nach der Entfernung der TFA wurde der Rückstand mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; neutralisiert, und der pH der Suspension wurde auf ungefähr 5 eingestellt. Die Suspension wurde mit AcOEt extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels, wurde der Rückstand durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Dichlormethan : Aceton = 4 : 1) gereinigt, um eines der Diastereomere der Verbindung gemäß der Überschrift (45,3 mg) als einen farblosen amorphen Feststoff zu erhalten.
  • Schmp.: 85-123ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 506,1815
  • Gefunden: 506,1803
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,56 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34 -1,76 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,05 (1H, t, J = 10,5 Hz), 4,51(1H, dd, J = 5,1 Hz, 8,1 Hz), 4,60 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,72 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,96 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,3 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,6 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25(1H, d, J = 7,6 Hz), 8,39 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,25 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Dichlormethan : Aceton = 3 : 1)
    • Beispiel 56 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-methoxycarbonylpropoxy)-4-methoxyphenyl]-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1.2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Das andere Diastereomer (38,8 mg, 0,691 mmol), das in Beispiel 55-(2) hergestellt wurde, wurde der gleichen Reaktion unterworfen, wie in Beispiel 55-(2), um das andere Diastereomer der Verbindung gemäß der Überschrift (31,5 mg) als einen farblosen amorphen Feststoff zu ergeben.
  • Schmp.: 94-102ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 506,1815
  • Gefunden: 506,1790
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,85 -2,01 (2H, m), 3,22 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,71 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,61 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,69 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,09(1H, d, J = 10,0 Hz), 5,94 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,95 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,27 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,3 Hz), 6,71 (1H, s), 6,77 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 7,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,1 Hz)
  • Rf-Wert: 0,26 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Dichlormethan: Aceton = 4 : 1)
    • Beispiel 57 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-carboxyoropoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-methoxycarbonylpropoxy)-4-methoxyphenyl]-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eins der Diastereomere), das wie in Beispiel 55 hergestellt wurde, wurde der gleichen Reaktion unterworfen, wie in Beispiel 30- (4), um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben.
  • Schmp.: 151-154ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 492,1658
  • Gefunden: 492,1646
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,02(3H, t, J = 7,4 Hz), 1,92 -2,08 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J = 9,9 Hz, 11,4 Hz), 4,72 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,90 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 6,3 Hz), 5,24 (1H, d, J = 11,4 Hz), 6,00 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,70 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 7,9 Hz), 6,84(1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,5 Hz), 7,23 (1H, d, 3 = 8,6 Hz), 7,38(1H, d, J = 7,5 Hz), 8,24 (1H, d, J = 4,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,32 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Dichlormethan : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 58 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-carboxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 57 hergestellt.
  • Schmp.: 141-144ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 492,1658
  • Gefunden: 492,1639
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3; δ ppm): 0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,51 -1,83(2H, m), 3,33 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,76 (3H, s), 4,62 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,68 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 6,9 Hz), 4,96(1H, d, J = 10,8 Hz), 5,95 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,97 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,73(1H, dd, J = 1,7 Hz, 7,9 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,7 Hz), 7,36(1H, d, J = 7,7 Hz), 8,41(1H, d, J = 4,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,25 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Dichlormethan : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 59 (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1-Ethoxycarbonylethoxy)-4-methoxyphenyl]-6-carboxy-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde in der gleichen Weise wie m Beispiel 55 als ein farbloser Feststoff (Diastereomeren-Verhältnis = 2 : 1) hergestellt.
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 506,1815
  • Gefunden: 506,1817
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,01, 1,53 (3H, 2d, J = 6,5 Hz, J = 6,6 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,24, 3,93(1H, 2t, J = 10,0 Hz, J = 10,5 Hz), 3,74 (3H, s), 4.08 -4,24 (2H, m), 4,52-4,78, 5,08 (3H, m, d, J = 10,0 Hz), 5,95 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,2 Hz), 6,69 - 6,90 (3H, m), 6,97 - 7,38 (3H, m), 8,37, 8,47 (1H, 2d, J = 5,1 Hz, J = 4,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,36 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/Dichlormethan : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 60 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-carboxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 57 unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1-Ethoxycarbonylethoxy)-4- rnethoxyphenyl]-6-carb- oxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (2 : 1 - Diastereomerenmischung) als ein farbloser Feststoff (Diastereomeren-Verhältnis = 2 : 1) hergestellt.
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 478,1502
  • Gefunden: 478,1521
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,26, 1,62 (3H, 2d, J = 7,0 Hz), 3,38, 3,75 (1H, t + dd, J = 10,5 Hz, J = 9,9 Hz, 11,2 Hz), 3,75, 3,77(3H, 2s), 4,60, 4,71 (1H, 2d, J = 10,5 Hz, J = 9,9 Hz), 4,83, 5,03 (1H, 2q, J = 7,0 Hz), 4,92, 5,25 (1H, 2d, J = 10,5 Hz, J = 11,2 Hz), 595, 5,96, 6,00 (2H, d, J = 1,9 Hz, d, J = 1,9 Hz, s), 6,38 - 6,87 (5H, m), 7,08 - 7,41 (3H, m), 8,40, 8,28 (1H, 2d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,27, 0,17 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure)
    • Beispiel 61-63 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin Beispiel 61) (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-[2-(2-carboxyethoxycarbonyl)ethoxy]-4- methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (Beispiel 62) (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-[2-[2-(2-carboxyethokvcarbonyl)ethoxycarbonyl]ethoxy]-4-methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (Beispiel 63)
  • Diese drei Verbindungen wurden hergestellt durch die Umsetzung von (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin mit β-Propiolacton, gefolgt von der Reinigung durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 20 : 1 : 1).
    • Beispiel 61
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 478,1502
  • Gefunden: 478,1491
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, ppm): 2,53- 2,77 (2H, m), 3,23 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,77 (3H, s), 4,10 - 4,21 (2H, m), 4,63, 5,08 (1H · 2, d · 2, J = 9,6 Hz), 5,91-5,96 (2H, m), 6,42 -6,52 (2H, m), 6,63-6,80 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,46(1H, d, J = 4,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,44 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 20 : 1 : 1)
    • Beispiel 62
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub7;NO&sub1;&sub0;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 550,1713
  • Gefunden: 550,1696
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3; δ ppm): 2,45-2,76 (4H, m), 3,16 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,77 (3H, s), 4,08-4,31 (3H, m), 4,53- 4,70(1H, m), 4,66, 5,16 (1H · 2, d · 2, J = 9,4 Hz); 5,92-5,96 (2H, m), 6,43-6,51 (2H, m), 6,65-6,81 (3H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 7,6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,0 Hz)
  • Rf-Wert: 0,47 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 20 : 1 : 1)
    • Beispiel 63
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub1;NO&sub1;&sub2;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 622,1925
  • Gefunden: 622,1938
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 2,50-2,90 (6H, m), 3,03(1H, t, J = 9,3 Hz), 3,78 (3H, s), 4,09-4,54 (6H, m), 4,63, 5,16 (1H · 2, d · 2, J = 9,3 Hz), 5,92-5,96 (2H, m), 6,44 -6,53 (2H, m), 6,64 (1H, s), 6,66-6,80 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,54 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 20 : 1 : 1)
    • Beispiel 64 (5RS,6SR,7SR)-6Carboxy-7-[2-(2-benzyloxy-1-methox carbonylethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere) (1) (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Benzyloxy-1-methoxycarbonylethoxy)-4-methoxyphenyl]-6- tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 50-(5) hergestellt wurde, wurde mit 2-Brom-3-(benzyloxy)propionsäuremethylester umgesetzt, der aus O-Benzylserin nach dem Verfahren, das in der Literatur (J. Med. Chem., 1985, 28, 1447-1453) beschrieben ist, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 55-(I) hergestellt wurde, und das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : AcOEt = 3 : 1 bis 2 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, um jedes der Diastereomere von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Benzyloxy-1- methoxycarbonylethoxy)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin und (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1-Methoxycarbonylethenyloxy)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin zu ergeben.
  • (2) Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 55-(2) hergestellt unter Verwendung eines der Diastereomere von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2- Benzyloxy-1-methoxycarbonylethoxy)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin zu ergeben.
  • Schmp.: 73-76ºC
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,37 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3,69 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,87 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,51 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,56 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,65 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,88 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,92 (1H, d, J = 1,3 Hz), 5,94 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,4 Hz), 6,72 - 6,80 (3H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 7,7 Hz), 7,18 - 7,40 (6H, m), 8,46 (1H, d, J = 4,5 Hz)
  • Rf-Wert: 0,35 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 65 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-benzyloxy-1-methoxycarbonylethoxy)-4-methoxyphenyll-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 64-(2) unter Verwendung des anderen Diastereomers von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2- Benzyloxy-1-methoxycarbonylethoxy)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 64-(1) (das andere Diastereomer) hergestellt wurde.
  • Schmp.: 75-78ºC
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,37(1H, dd, J = 3,6 Hz, 9,9 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 9,9 Hz), 3,70 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,70 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,35 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,42 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,59 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,77 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 5,4 Hz), 4,85 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5,92 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 7,98 Hz), 6,88 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,5 Hz), 7,17 - 7,38 (7H, m), 8,36 (1H, d, J = 4,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,39 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 66 (SRS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-methoxycarbonylethenyloxy)-4-methoxyphenyl]- 5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 64-(2) unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1-Methoxycarbonylethenyloxy)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno- [1,2-b]pyridin, das in Beispiel 64-(1) hergestellt wurde.
  • Schmp.: 147-150ºC
  • H-NMR(300 MHz, CDCl, δ ppm): 3,60 (1H, t, J = 10,0 Hz); 3,67 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,57 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,80 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,01 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,66 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,94 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,95 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 8,5 Hz), 6,71 - 6,79 (3H, m), 7,09 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,40 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,22 (E. Merck, Kieselgel 60 F/Chloroform : Methanol = 95 : 5)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 67 und 68 wurde durch Hydrierung der entsprechenden Benzyletherverbindung unter Verwendung von Palladiumschwarz als Katalysator hergestellt.
    • Beispiel 67 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-hydroxy 1-methoxycarbonylethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopentenojl,2-bipyridin (eines der Diastereomere)
  • Schmp.: 108-110ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 508,1607
  • Gefunden: 508,1602
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,31 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,99 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 12,3 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 12,3 Hz), 4,63 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,79 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 4,2 Hz), 5,29 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,96 (2H, 5), 6,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,5 Hz), 6,70 (1H, s), 6,4 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,43 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,47 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 68 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-hydroxy-1-methoxycarbonylethoxy)-4- methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 508,1608
  • Gefunden: 508,1579
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,48 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,66 - 3,80 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,55 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,77 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 6,3 Hz), 5,07 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,94 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,5 Hz), 6,73 - 6,76 (3H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 7,7 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,45 (1H, d, J = 5,0 Hz)
  • Rf-Wert: 0,41 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 69 bis 71 wurde durch Hydrolysieren der entsprechenden Methylesterverbindungen mit einer Base hergestellt.
    • Beispiel 69 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-carboxy-2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Schmp.: 158-163ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 494,1451
  • Gefunden: 494,1452
  • ¹H - NMR(300 MHz, Aceton - d&sub6;, δ ppm): 3,79 (3H, s), 3,898 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 11,3 Hz), 3,900 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 12,0 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 12,0 Hz), 4,68 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,03 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 4,6 Hz), 5,28 (1H, d, J = 11,3 Hz), 6,03 (2H, s), 6,58, (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,4 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,86 - 6,92 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 7,6 Hz), 7,39 - 7,42 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 5,0 Hz)
  • Rf Wert: 0,25 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 70 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-carboxy-2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Schmp.: 139-142ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 494,1451
  • Gefunden: 494,1454
  • ¹H - NMR(300 MHz, Aceton-d&sub6;, δ ppm): 3,58 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,75 - 3,81 (1H, dd, J = 5.6 Hz, 11,9 Hz) 3,78 (3H, s), 3,97 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 11,9 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,03 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 5,6 Hz), 5,47 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,01 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,82 - 6,89 (3H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 7,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,32 (1H, d, J = 5,0 Hz)
  • Rf-Wert: 0,20 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 71 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-carboxyethenyloxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 144-147ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 476,1345
  • Gefunden: 476,1360
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,72 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,75 (3H, s), 4,68 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,23 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,41 (1H, s), 5,99 (2H, s), 6,09 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz), 6,70 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,9 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,216 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,225 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 7,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,31 (1H, d, J = 5,1 Hz)
  • Rf-Wert: 0,46 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 72 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-hydroxymethyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4- methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) 6-Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)pyridin-2-carbonsäuremethylester
  • 6-Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)pyridin-2-carbonsäure, die auf die gleiche Weise hergestellt wurde wie in Beispiel 1-(1), wurde mit HCl-Methanol nach einem herkömmlichen Verfahren behandelt, um den Methylester zu ergeben.
    • (2) 6-Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)-2-methoxycarbonylpyridin-N-oxid
  • Zu einer Dichlormethanlösung (20 ml) von 6-Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)pyridin-2-carbonsäuremethylester (1,75 g, 5,85 mmol) wurde mCPBA (1,73 g) unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und eine wässerige Lösung von Natriumthiosulfat wurde zu der Mischung gegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, um 6-Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)-2-methoxycarbonylpyridin-N-oxid (1,57 g) zu ergeben.
    • (3) 6-Hydroxymethyl-3-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)pyridin-2-carbonsäuremethylester
  • Zu einer DMF-Lösung (15 ml) von 6-Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)- 2-methoxycarbonylpyridin-N-oxid (1,56 g, 4,95 mmol) wurde wasserfreie Trifluoressigsäure (7 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen überschüssiger wasserfreier Trifluoressigsäure wurde der Rückstand zwischen Wasser und AcOEt verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, um 6-Hydroxymethyl-3-(3,4- methylendioxyphenylcarbo- nyl)pyridin-2-carbonsäuremethylester (1,72 g) zu ergeben.
    • (4) 6-(Trimethylsilylethoxymethoxymethyl-3-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)pyridin-2-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Dichlormethanlösung (9 ml) von 6-Hydroxymethyl-3-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)pyridin-2-carbonsäuremethylester (1,71 g, 4,50 mmol) wurden Ethyldiisopropylamin (3,9 ml) und 2-Trimethylsilylethoxymethylchlorid (2,4 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zwischen AcOEt und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch MPLC (E. Merck Lobar- Säulen-Kieselgel-60/Hexan : AcOEt = 3 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, um 6-(2- Trimethylsilylethoxymethoxymethyl)-3-(3,4-methylendioxy- phenylcarbonyl)pyridincarbonsäuremethylester (1,44 g) zu ergeben.
    • (5) 6-(2-Trimethylsilylethoxymethoxymethyl)-3-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)pyridin-2-carbonsäure
  • 6-(2-Trimethylsilylethoxymethoxymethyl)-3-(3,4-methylendioxyhpenylcarbonyl)pyridin-2-carbonsäuremethylester wurde einer alkalischen Hydrolyse in Methanol unterworfen, um 6-(2-Trimethylsilylethoxymethoxymethyl)-3-(3,4-methylendioxyphenylcarbonyl)pyridin- 2-carbon- säure zu ergeben.
    • (6) 6-Ethoxycarbonyl-7-oxo-2-(2-trimethylsilylethoxymethoxymethyl)-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer THF-Lösung (10 ml) von 6-(2-Trimethylsilylethoxymethoxymethyl)-3-(3,4- methylendioxyphenylcarbonyl)pyridin-2-carbonsäure (1,2 g, 2,94 mmol) wurde CDI (950 ml) unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter Eiskühlung mit Magnesiumethylmalonat (2,6 g) behandelt. Die Mischung wurde 63 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 3 N HCl (10 ml) unter Eiskühlung behandelt, und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, mit Wako-Gel C - 200 (10 g) behandelt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gel wurde durch Filtration entfernt und es wurde mit AcOEt gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : AcOEt - 3 : 1) gereinigt, um 6-Ethoxycarbonyl-7-oxo-2-(2- trimethylsilylethoxy- methoxymethyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[1,2- b]pyridin (556 mg) als rötlich-orangen Feststoff zu ergeben.
    • (7) (SRS,6SR,7SR)-6-Ethoxycarbonyl-2-(2-trimethylsilylethoxymethoxymethyl)-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-6-Ethoxycarbonyl-2-(2-trimethylsilylethoxymethoxymethyl)-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[1,2-b]pyridin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 50-(2), (3) unter Verwendung von 6-Ethoxycarbonyl-7-oxo-2- (2-trimethylsilyl ethoxymethoxymethyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2- b]pyri- din hergestellt.
    • (8) (5RS,6SR,7SR)-6-Ethoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7- (4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Eine Lösung von (5RS,6SR,7SR)-6-Ethoxycarbonyl-2-(2- trimethylsilylethoxymethoxymethyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)- cyclopenteno[1,2-b]pyridin (34 mg, 0,059 mmol) in 10% HCl-MeOH wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Salzlösung und AcOEt verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Hexan : AcOEt = 1 : 1) gereinigt, um (5RS,6RS,7SR)-6-Ethoxycarbonyl-2- hydroxymethyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2- b]pyridin (17 mg) zu ergeben.
  • (9) Die Verbindung der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 erhalten unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-6-Ethoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-5-(3,4- methylen- dioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin.
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;NO&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 420,1447
  • Gefunden: 420,1457
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,30 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,81 (3H, s), 4,60 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,70 (2H, s), 4,71 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,97 (2H, s), 6,70 (1H, brs), 6,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,28 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 73 (5RS,6SR,7SR)-2-Ethoxymethyl-6-carboxy-7-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)- 5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) (5RS,6RS,7SR)-2-Ethoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-7-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2-b]pyridin
  • (5RS,6RS,7SR)-2-Ethoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-7-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 72-(7), (8) hergestellt unter Verwendung von 6-Ethoxycarbonyl-7-oxo-2-(2- trimethylsilyl- ethoxymethoxymethyl)-5-(3,4-methylerldioxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[1,2- b]pyridin, das in Beispiel 72-(6) hergestellt wurde, und 4-Methoxy-2- methoxymethoxyphenylbromid.
    • (2) (5RS,6RS,7SR)-2-Ethoxycarbonyl-7-(2-ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-2- hydroxymethyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6RS,7SR)-6-Ethoxycarbonyl-7-(2-ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-2- hydroxymethyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 30-(3) unter Verwendung von (5RS,6RS,7SR)-2- Ethoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-7-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in (1) hergestellt wurde.
    • (3) (5RS,6RS,7SR)-2-Ethoxycarbonyl-7-(2-ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-2- chlormethyl-5-(3,4-methylendioxynhenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer Chloroformlösung (1 ml) von (5RS,6RS,7SR)-2-Ethoxycarbonyl-7-(2- ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-2-hydroxymethyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)- cyclopenteno[1,2-b]pyridin (17 mg, 0,031 mmol) wurde Thionylchlorid (20 ul) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand bei vermindertem Druck getrocknet, um (5RS,6RS,7SR)-2-Ethoxycarbonyl-7-(2-ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-2-chlormethyl-S-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (14 mg) zu ergeben. (4) (5RS,6RS,7SR)-2-Ethoxycarbonyl-7-(2-ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-2- chlormethyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (14 mg, 0,025 mmol), das in (3) hergestellt wurde, wurde in einer Ethanollösung von Natriumethoxid (1,1 M, 10 ml) gelöst, 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser behandelt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N HCl behandelt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, um die Verbindung gemäß der Überschrift (8,4 mg) zu ergeben.
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;NO&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 522,1764
  • Gefunden: 522,1785
  • ¹H-NMR(300 MHz, Aceton - d&sub6;, δ ppm): 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,54 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,68 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,79 (3H, s), 4,45 - 4,55 (3H, m), 4,63 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,74 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,95 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,00 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,82 - 6,93 (3H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,34-7,40 (2H, m)
  • Rf-Wert: 0,60 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 74 (5RS, 6SR,7SR)-7-(2-Ethylaminocarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-2-ethylaminomethyl-6-carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclonenteno[1,2-b]pyridin
  • (1) (5RS,6RS,7SR)-2-Ethoxycarbonyl-7-(2-ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-2- chlormethyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 73-(3) hergestellt wurde, wurde in einer THF-Lösung von Ethylamin (21%, 4 ml) gelöst und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um (5RS,6SR,7SR)-7-(2-ethylaminocarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-2-ethylaminomethyl-6-ethoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2-b]pyridin (17,1 mg) und (5RS,6SR,7SR)-2-Ethylaminomethyl-6-ethoxycarbonyl-7-(2-ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1,2 mg) zu ergeben.
  • (2) Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 2 unter Verwendung von (5RS,6RS,7SR)-7-(2-Ethylaminocarbonylmethoxyoxy-4- methoxyphenyl)-2-ethylaminomethyl-6-ethoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in (1) hergestellt wurde.
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 548,2397
  • Gefunden: 548,2396
  • ¹H - NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 1,13 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,17 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,23 - 3,33 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,23 (2H, s), 4,36 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,44 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,60 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,04 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,90 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,1 Hz), 6,70 (1H, s), 6,74 - 6,80 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,35-7,40 (1H, m)
  • Rf-Wert: 0,43 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 75 (5RS,6SR,7SR)-2-Ethylaminomethyl-6-carboxy-7-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 2 unter Verwendung von (5RS,6RS,7SR)-2-Ethylaminomethyl-6-ethoxycarbonyl-7- (2-ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno- [1,2-b]pyridin, das in Beispiel 74-(1) hergestellt wurde.
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O8+H)&spplus;):
  • Berechnet: 521,1924
  • Gefunden: 521,1939
  • ¹H - NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,06 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,56 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,75 (3H, s), 4,17 (1H, d, J = 15,4 Hz), 4,19 (2H, s), 4,28 (1H, d, J = 15,4 Hz), 4,56 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,71 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,92 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,2 Hz), 6,71 (1H, s), 6,75 - 6,81 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 - 7,31 (1H, m)
  • Rf-Wert: 0,22 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 76 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-propoxy-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 30-(1), Beispiel 50-(1) - (6) und Beispiel 30-(4) unter Verwendung von 6- Propoxypyridin-2,3-dicarbonsäureanhydrid.
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub7;NO&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 522,1764
  • Gefunden: 522,1769
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,97 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,72 (2H, sext, J = 7,2 Hz), 2,96 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,81 (3H, s), 4,02-4,22 (2H, m), 4,52 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,61 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,67 (1H, d, J = 16,1 Hz), 5,22 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,92, 5,94 (1H · 2, d · 2, J = 1,9 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 - 6,79 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,6 Hz),
  • Rf-Wert: 0,31 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 20 : 1 : 1)
    • Beispiel 77 (5RS,6SR,7SR)-2-Ethyl-6-carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4- methoxyphenyl)cyclo- penteno[1,2-b]pyridin (1) 6-Phenylthiopyridin-2,3-dicarbonsäuredimethylester
  • Zu einer wasserfreien DMF-Suspension von K&sub2;CO&sub3; (8,29 g) wurde Thiophenol (3,08 ml) unter Stickstoffatmsophäre gegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine DMF-Lösung (10 ml) von 6-Chlorpyridin-2,3- dicarbonsäuredimethylester wurde zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 80ºC gerührt und 1 Stunde bei 100ºC und dann gekühlt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Wasser und AcEOt verteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Trocken-Flash-Säulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : Dichlormethan = 1 : 1 bis Dichlormethan) gereinigt, um 6-Phenylthiopyridin-2,3- dicarbonsäuredimethylester (6,07 g) als ein farbloses Pulver zu ergeben.
    • (2) 5-Hydroxy-2-phenylthio-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4- meth- oxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin
  • 6-Phenylthiopyridin-2,3-dicarbonsäuredimethylester, der in (1) hergestellt wurde, wurde auf herkömmliche Weise in das Säureanhydrid überführt und den gleichen Reaktionen unterworfen wie in Beispiel 30-(1), Beispiel 50-(1), (2), um 5-Hydroxy-2-phenylthio-6-tert.- butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1- b]pyridin zu ergeben.
    • (3) 5-(2-Trimethylsilylethoxymethoxy)-2-phenylthio-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylen- dioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin
  • Zu einer Dichlormethanlösung (1 ml) von 5-Hydroxy-2-phenylthio-6-tert.- butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1- b]pyridin (647 mg, 1,14 mmol), das in (2) hergestellt wurde, wurde Ethyldiisopropylamin (0,99 ml) gegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt, und Trimethylsilylethoxymethylchlorid (0,61 ml) wurde tropfenweise zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der verbleibende Rückstand durch Säulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : Dichlormethan = 1 : 3 bis 1 : 10) gereinigt, um S-(2-Trimethyl- silylethoxymethoxy)- 2-phenylthio-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxy- phenyl)-7-(4- methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin (594 mg) als ein blassgelbes Öl zu ergeben.
    • (4) 5-(2-Trimethylsilylethoxymethoxy)-2-phenylsulfonyl-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methy- lendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin
  • Zu einer Chloroformlösung (40 ml) von 5-(2-Trimethylsilylethoxymethoxy)-2- phenylthio-6-tert.-butoxyc arbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclo-. pent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin (593 mg, 0,850 mmol), das in (3) hergestellt wurde, wurde mCPBA (323 mg) gegeben, und die Lösung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Chloroform und einer 5%igen wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Trocken-Flash-Chromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Dichlormethan) gereinigt, um 5-(2-Trimethylsilylethoxymethoxy)-2- phenylsulfonyl-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)- cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin (554 mg) als blassgelbes Pulver zu ergeben.
    • (5) 2-Ethyl-5-(2-Trimethylsilylethoxymethoxy)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno-[2,1-b]pyridin
  • Zu einer THF-Lösung (2,5 ml) von 5-(2-Trimethylsilylethoxymethoxy)-2- phenylsulfonyl-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4- methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno- [2,1-b]pyridin (100 mg, 0,137 mmol), das in (4) hergestellt wurde, wurde eine THF-Lösung (0,10 M, 1,64 ml) von Ethyllithium tropfenweise bei -78ºC gegeben, und die Lösung wurde 1,5 Stunden bei -78ºC gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde 10%ige Zitronensäure bei -78ºC gegeben, und die Lösung wurde mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : AcOEt = 3 : 1) gereinigt, um 2-Ethyl-5-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno-[2,1-b]pyridin (25,6 mg) zu ergeben.
    • (6) 2-Ethyl-5-hydroxy-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4- methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin
  • Zu einer Methanollösung (2 ml) von 2-Ethyl-5-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-6- tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclop ent-1,3-dieno- [2,1-b]pyridin (52 mg, 0,084 mmol), das in (5) hergestellt wurde, wurde 10% HCl-Methanol (0,2 ml) tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde eine gesättigte wässerige Lösung von NaHCO&sub3; gegeben, und die Lösung wurde mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um 2-Ethyl-5-hydroxy-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4- methoxyphenyl)- cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin (45 mg) zu ergeben.
  • (7) Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 50-(3), (4), (7) unter Verwendung von 2-Ethyl-5-hydroxy-6-tert.-butoxycarbonyl-5- (3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin, das in (6) hergestellt wurde.
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;NO&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 418,1654
  • Gefunden: 418,1636
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,65 - 2,86 (2H, m), 3,15 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,73 (3H, s), 4,52, 4,75 (1H · 2, d · 2, J = 9,2 Hz), 5,94 (2H, s), 6,71 (1H, s), 6,64 - 6,87 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 79 Hz), 7,13 (2H , d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,26 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 20 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 78 bis 81 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 77.
    • Beispiel 78 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-cycloproyyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4- methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 98 bis 100ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 430,1654
  • Gefunden: 430,1640
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,75-0,95 (4H, m), 1,95 - 2,05 (1H, m), 3.19 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,80 (3H, s), 4,53 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,67 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,95 (2H, ABq, J = 1,5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,1 Hz)
  • Rf-Wert: 0,51 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 79 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-pentyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 460,2124
  • Gefunden: 460,2127
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,86 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,24 - 1,38 (4H, m), 1,57 - 1,70 (2H, m), 2,69 - 2,77 (2H, m), 3,17 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,78 (3H, s), 4,54 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,73 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,95 (2H, ABq, J = 1,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 7,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,7 Hz)
  • Rf-Wert: 0,47 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 80 6-Carboxy-5-hydroxy-2-(3-butenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[1,2-b]pyridin
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 458,1604
  • Gefunden: 458,1618
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 2,47 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,88 (3H, s), 4,90-5,10 (2H, m), 5,75 - 6,00 (3H, m), 6,71 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 - 7,10 (5H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,42 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 81 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-(3-butenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4- methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 444,1811
  • Gefunden: 444,1805
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 2,34 - 2,48 (2H, m), 2,74 - 2,93 (2H, m), 3,19 (1H, t, J = 9,6 Hz), 4,55, 4,73 (1H · 2, d · 2, J = 9,6 Hz), 3,79(3H, s), 4,90- 5,06 (2H, m), 5,71 - 5,90 (1H, m), 5,91 - 6,00 (2H, m), 6,69 (1H, s), 6,71 - 6,81 (2H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,0Hz)
  • Rf-Wert: 0,25 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 20 : 1)
    • Beispiel 82 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-propylthio-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) 5-(2-Trimethylsilylethoxymethoxy)-2-propylthio-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendi- oxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin
  • Eine Benzollösung (1 ml) von 5-(2-Trimethylsilylethoxymethoxy)-2-phenylsulfonyl- 6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3- dieno[2,1-b]pyridin (100 mg, 0,14 mmol), das in Beispiel 77-(4) hergestellt wurde, und 18- Krone-6 (7,1 mg) wurde zu einer Benzollösung (1 ml) von Natriumpropylmercaptid, das aus Natriumhydrid (7,3 mg) und Propanthiol (19 ul) hergestellt wurde, gegeben, und die Mischung wurde 19 Stunden bei Raumtemperatur und einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Zu der Lösung wurde eine gesättigte wässerige Lösung von NaHCO&sub3; gegeben, und die Lösung wurde mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : AcOEt = 9 : 1 bis 3 : 1) gereinigt, um 5-(2-Trimethylsilylethoxy- methoxy)-2-propylthio-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxy- phenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin (19 mg) als einen braunen Feststoff zu ergeben.
  • (2) Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 77-(5), (6), unter Verwendung von 5-(2-Trimethylsilylethoxymethoxy)-2-propylthio- 6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3- dieno[2,1-b]pyridin, das in (1) hergestellt wurde.
  • Schmp.: 62 bis 65ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub5;S+H)&spplus;):
  • Berechnet: 464,1532
  • Gefunden: 464,1541
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,84 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,55 (2H, sext, J = 7,4 Hz), 2,80(1H, dt, J = 13,7 Hz, 7,4 Hz), 3,08 (1H, dt, J = 13,7 Hz, 7,4 Hz), 3,27 (1H, t, J = 8,8 Hz), 3,79 (3H, s), 4,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,94 (2H, brs), 6,68(1H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz)
  • Rf-Wert: 0,32 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Hexan : AcOEt = 1 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 83 und 84 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 77 unter Verwendung von Lithiumamid anstelle von Alkyllithium.
    • Beispiel 83 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-propylamino-5-(3,4-methylendioxyohenyl)-7-(4- methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 92 bis 100ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 447,1920
  • Gefunden: 447,1902
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,61 (2H, sext, J = 7,2 Hz), 2,97 (1H, t, J = 8,3 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,64 (3H, s), 4,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,93 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,63-6,76 (3H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21(1H, d, J = 8,7 Hz)
  • Rf-Wert: 0,56 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 84 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-piperidino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 48 bis 50ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 473,2077
  • Gefunden: 473,2078
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,50 - 1,70 (6H, m), 3,15 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 9,5 Hz), 3,30 - 3,50 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,60 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,94 (2H, ABq, J = 1,4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,71 (1H, s), 6,76 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,23 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 20 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispiele 85 und 86 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 77-(4), (5), Beispiel 50-(3) bis (6) und Beispiel 30-(4) unter Verwendung von 6-Ethoxycarbonyl-5-(trimethylsilylethoxyrnethoxy)-2-phenylsulfonyl-7-(2- benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin anstelle von 5-(Trimethylsilylethoxymethoxy)-2-phenylsulfonyl-6-tert.-butoxycarbonyl-5- (3,4-methylendi- oxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-b]pyridin.
    • Beispiel 85 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-(carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-2-butyl-5-(3,4- methylendioxyahenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 123 bis 128ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 520,1971
  • Gefunden: 520,1968
  • ¹H - NMR (300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,28 - 1,40 (2H, m), 1,55 - 1,65 (2H, m), 2,78 (2H, dd, J = 7,7 Hz, 7,8 Hz), 3,53 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,77 (3H, s), 4,33 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,53 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,91 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,92 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 6,76-6,83 (3H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,18 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 20 : 1 : 1)
    • Beispiel 86 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-2-propylamino- 5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 166 bis 168,5ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 521,1924
  • Gefunden: 521,1945
  • H-NMR(300 MHz, Aceton - d, δ ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,58 (2H, sept, J = 7,4 Hz), 3,00-3,32 (1H, br), 3,18 (2H, brt, dt - like, J = 7,4 Hz), 3,51 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,77 (3H, s), 4,52 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,67 (2H, ABq, J = 16.1 Hz, Δν = 54,0 Hz), 5,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,99 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,82 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,5 Hz)
  • Rf-Wert: 0,68 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 87 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-carboxymethylamino-4-methoxyphenyl)-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) 6-Ethoxycarbonyl-7-oxo-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[1,2- b]pyridin
  • 6-Ethoxycarbonyl-7-oxo-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[1,2-b]pyridin wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 72-(6) unter Verwendung von 3- (3,4-Methylendioxyphenylcarbonyl)pyridin-2-carbonsäure.
    • (2) 6-Ethoxycarbonyl-7-(2-nitro-4-methoxyphenyl)-7-hydroxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer Lösung von 4-Methoxy-3-nitrophenylbromid (472 mg) in THF (24 ml) wurde eine Lösung von Phenyllithium in Cyclohexan/Ether (7 : 3, 1,8 M, 1,11 ml) tropfenweise bei -100ºC gegeben. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 6-Ethoxycarbonyl-7-oxo-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[1,2-b]pyridin (500 mg, 1,55 mmol) in THF (24 ml) gegeben. Die Temperatur der Reaktionslösung wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde auf-78ºC erhöht. Nach der Zugabe von Wasser wurde die Lösung mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSOa getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : AcOEt = 1 : 1 bis 2 : 3 bis 1 : 2) gereinigt, um 6-Ethoxycarbonyl-7- (2-nitro-4-methoxyphenyl)-7-hydroxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[1,2- b]pyridin (758 mg) zu ergeben.
    • (3) 7-Acetoxy-6-ethoxycarbonyl-7-(2-nitro-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer AcOEt-Suspension (2 ml) von 6-Ethoxycarbonyl-7-(2-nitro-4- methoxyphenyl)-7-hydroxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno [1,2-b]pyridin, das in (2) hergestellt wurde, wurde TEA (1,25 ml), Ac&sub2;O (0,85 ml) und DMAP (110 mg) bei 0ºC gegeben. Die Reaktionslösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 2 Stunden bei 50ºC, mit Wasser verdünnt, auf pH 4 eingestellt mit HCl und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; gewaschen und über MgSOa getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Trockensäulen-Flash-Chromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : AcOEt = 2 : 1 bis 1 : 1 bis 2 : 3) gereinigt, um 7-Acetoxy-6-ethoxycarbonyl-7-(2-nitro- 4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxy- phenyl)cyclopent-1,3-dieno[1,2-b]pyridin (753 mg) zu ergeben.
    • (4) 7-(2-Amino-4-methoxyphenyl)-6-ethoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer THF-(25 ml)-EtOH-(25 ml)-Suspension von 7-Acetoxy-6-ethoxycarbonyl-7- (2-nitro-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[1,2-b]pyridin, das in (3) hergestellt wurde, und Zink (1,43 g) wurde 4 N HCl-Dioxan (10,9 ml) tropfenweise bei -78ºC gegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 Stunde bei -78ºC gerührt, und die Temperatur der Lösung wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden auf Raumtemperatur erhöht. Nach der Zugabe einer gesättigten wässerigen Lösung von Na&sub2;CO&sub3; wurde das erhaltene unlösliche Material durch Filtration entfernt und mit AcOEt gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden zwischen Wasser und AcOEt verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatrographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : AcOEt = 2 : 1 bis 1 : 1 bis 2 : 3) gereinigt, um 7-(2-Amino-4- methoxyphenyl)-6-ethoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (355 mg) zu ergeben.
    • (5) 6-Ethoxycarbonyl-7-(2-tert.-butoxycarbonylmethylaminophenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer THF-Lösung (3 ml) von 7-(2-Amino-4-methoxyphenyl)-6-ethoxycarbonyl-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (150 mg, 0,35 mmol), das in (4) hergestellt wurde, wurde TEA (1,75 ml) und tert.-Butylbromacetat (1,75 ml) gegeben, und die Lösung wurde 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit HCl schwach sauer gemacht und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Hexan : AcOEt = 2 : 1) gereinigt, um (5RS,7SR)-6- Ethoxycarbonyl-7-(2-tert.-butoxycarbonylmethylaminophenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)- cyclopenteno[1,2-b]pyridin (33 mg) und (5RS,7RS)-6-Ethoxycarbony1-7-(2-tert.- butoxycarbonylmethylaminophenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2b]pyridin (20 mg) zu ergeben.
  • (6) Zu einer Methanol-(0,4 ml)- und Dioxan-(0,4 ml)-Lösung von (5RS,7SR)-6- Ethoxycarbonyl-7-(2-tert.-butoxycarbonylmethylaminophenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)- cyclopenteno[1,2-b]pyridin (33 mg, 0,06 mmol), das in (5) hergestellt wurde, wurde 6 N NaOH (0,1 ml) gegeben, und die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Wasser und AcOEt verteilt, und die wässerige Phase wurde mit HCl auf pH 4 eingestellt, und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus AcOEt und Hexan umgefällt, um die Verbindung gemäß der Überschrift (15,3 mg) als farblosen Feststoff zu erhalten.
  • Schmp.: 152 bis 155ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 463,1506
  • Gefunden: 463,1512
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3; + CD&sub3;OD, δ ppm): 3,47 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80-3,95 (2H, m), 4,62 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,92 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,95 (2H, s), 5,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,32 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz), 6,78-6,82 (3H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 5,0 Hz)
  • Rf Wert: 0,13 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 88 (5RS,7SR)-6-Ethoxycarbonyl-7-(2-carboxymethylamino-4-methoxyphenyl)-5-(3,4- methylen- dioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,7SR)-6-Ethoxycarbonyl-7-(2-tert.-butoxycarbonylmethylaminophenyl)-5-(3,4- methylen- dioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 87-(5) hergestellt wurde, wurde unter Eiskühlung hydrolysiert, um die Verbindung der Überschrift zu ergeben.
  • Schmp.: 113 bis 117ºC
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,04 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,69 -3,92 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,86 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,94-4,89 (2H, m), 4,86 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,21 (1H, d, J = 9,98z), 592 - 5,93 (2H, m), 6,22 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,32 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 8,5 Hz), 6,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 7,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,43 (1H, d - like, J = 5,0 Hz)
  • Rf-Wert: 0,44 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 5 : 1)
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen 89 bis 93 wurden auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 76 unter Verwendung von Pyridin-2,3-dicarbonsäureanhydrid.
    • Beispiel 89 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-pyridyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,48 (1H, t, J = 9,4 Hz), 4,88 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,04 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,91 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,91 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 5,2 Hz, 7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,89 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 5,2 Hz, 7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,25 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 90 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3-fluorphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1-2- bipyridin
  • Schmp.: 211 bis 212ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;FNO&sub3;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 364,1350
  • Gefunden: 364,1347
  • ¹H - NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 3,21 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,78 (3H, s), 4,69 (2H, d, J = 9,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 - 7,45 (4H, m), 7,12 (1H, td, J = 1,3 Hz, 7,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 4,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,51 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 91 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3-methoxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno- [1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 193 bis 195ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;NO&sub4;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 376,1550
  • Gefunden: 376,1541
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, ppm): 3,36 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,65 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,72 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,80 - 6,90 (3H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11-7,15 (1H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23-7,33 (2H, m), 8,47 (1H, td, J = 1,3 Hz, 4,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,54 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 92 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(4-fluorphenyl)-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopentenol[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 234 bis 236ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub6;FNO&sub4;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 378,1142
  • Gefunden: 378,1139
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,29(1H, t, J = 10,0 Hz), 4,62 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,75 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,98 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 1,3 Hz, 7,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03- 7,25 (5H, m), 7,33 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,49 (1H, d - like, J = 4,7 Hz)
  • Rf-Wert: 0,42 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 93 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(2-methoxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 194 bis 197ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub4;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 376,1549
  • Gefunden: 376,1547
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,48 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,73 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,94 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,82-6,97 (4H, m), 7,06- 7,19 (4H, m), 7,24 - 7,31 (2H, m), 8,43 (1H, d - like, J = 5,0 Hz)
  • Rf Wert: 0,38 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 94 (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(5-Oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl-methoxy)-4-methoxyphenyl]-6- carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 161 bis 163ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 504,1407
  • Gefunden: 504,1380
  • ¹H - NMR(300 MHz, DMSO - d&sub6;, δ ppm): 3,28 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,76 (3H, s), 4,51 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,79 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,85 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13,1 Hz), 6,00 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 6,69(1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,86 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,29 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,18 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 95 6-Carboxy-5-hydroxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent- 1,3-dieno[2,1-d]pyrimidin (1) 4-(4-Methoxyphenylcarbonyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • Zu einer THF-Lösung (30 ml) von Pyrimidin-4,5-dicarbonsäurediethylester (1,46 g, 6,52 mmol), das nach dem Verfahren hergestellt wurde, das in der Literatur (Chem. Pharm. Bull, 1972, 20, 1513-1521) beschrieben ist, wurde eine THF-Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (1,25 M, 5,47 ml) tropfenweise bei -78ºC gegeben. Die Reaktionslösung wurde 30 Minuten bei -78ºC gerührt, mit 1 N HCl behandelt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Chloroform) gereinigt, um 4-(4- Methoxyphenylcarbonyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester (1,57 g) als blassgelbes Öl zu erhalten.
    • (2) 4-(4-Methoxyphenylcarbonyl)pyrimidin-5-carbonsäure
  • Zu einer Methanollösung (15 ml) von 4-(4-Methoxyphenylcarbonyl)pyrimidin-5- carbon- säureethylester wurde 4 N NaOH (4 ml) gegeben. Die Lösung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung gegeben, um den sich ergebenden Feststoff zu lösen. Nach der Entfernung des Methanols wurde die wässerige Phase mit AcOEt gewaschen, mit 2 N HCl auf pH 2 gebracht und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus AcOEt und Hexan (1 : 1) umkristallisiert, um 4-(4-Methoxyphenylcarbonyl)-pyrimidin-5-carbonsäure (1,06 g) als gelben Feststoff zu erhalten.
    • (3) 6-Ethoxycarbonyl-5-oxo-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-d]pyrimidin
  • 6-Ethoxycarbonyl-5-oxo-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-d]pyrimidin wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 72-(6) unter Verwendung von 4-(4- Methoxyphenylcarbonyl)pyrimidin-5-carbonsäure, die in (2) hergestellt wurde.
  • (4) Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 1-(4) und Beispiel 29 unter Verwendung von 6-Ethoxycarbonyl-5-oxo-7-(4- methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-d]pyrimidin, das in (3) hergestellt wurde. Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 405,1087
  • Gefunden: 405,1083
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,89 (3H, s), 5,95 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,96 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,58 (1H, s), 9,18 (1H, s)
  • Rf-Wert: 0,86 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 96 6-Carboxy-5-hydroxy-2-butyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(methoxyphenyl)cyclopent-1,3-dieno[2,1-d]pyrimidin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 95 hergestellt unter Verwendung von 2-Butylpyrimidin-4,5-dicarbonsäurediethylester.
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 461,1713
  • Gefunden: 461,1709
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3; δ ppm): 0,91(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (2H, sext, J = 7,3 Hz), 1,74 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,89 (3H, s), 5,94 (2H, d, J = 2,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,97 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,48 (1H, s)
  • Rf-Wert: 0,82 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 97 und 98 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 57.
    • Beispiel 97 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-carboxypentyloxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Schmp.: 135 bis 138ºC
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20 -1,53 (4H, m), 1,82-2,07 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,81 (1H, t, J = 10,9 Hz), 4,73 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,93 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 6,7 Hz), 5,23 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,00 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,9 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,7 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,26 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,67 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 98 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-carboxypentyloxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylen- dioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Schmp.: 130 bis 133ºC
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3; δ ppm): 0,83 (3H, t, J = 6,7 Hz, 1,10 -1,80(6H, m), 3,36 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,74 (3H, s), 4,61 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,71 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 7,1 Hz), 4,96 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,95-6,05 (2H, m), 6,39 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,65 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17-7,27 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,38-8,43 (1H, m)
  • Rf-Wert: 0,45 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 99 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2[(E)-2-carboxyethenyl]-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Trifluormethansulfonyloxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5,4-methylendioxyphenyl)cyclopentenol[1,2-b]pyridin
  • Zu einer Dichlormethanlösung (3,5 ml) von (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Hydroxy-4- methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 50-(5) hergestellt wurde, DMPA (7,9 mg) und TEA (0,45 ml) wurde eine Dichlormethanlösung (3 ml) von N-Phenyltrifluormethansulfonimid (695 mg) tropfenweise unter Eiskühlung gegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach der Konzentration bei vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : AcOEt = 2 : 1) gereinigt, um (5RS,6SR,7SR)-7-(2- Trifluormethansulfonyloxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (410 mg) als einen farblosen amorphen Feststoff zu erhalten.
    • (2) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[(2-[(E)-2- meth-oxycarbonylethenyl]-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Eine DMF-(6 ml)-TEA-(8 ml)-Lösung von (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Trifluormethansulfonyloxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (411 mg, 0,650 mmol), das in (1) hergestellt wurde, Palladium-(II)- acetat (15 mg), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (28 mg) und Acrylsäuremethylester (1,8 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluss und unter Argonatmosphäre erhitzt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und es wurde mit AcOEt gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60F/Hexan : AcOEt = 2 : 1) gereinigt, um (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2- [(E)-2-methoxycarbonylethenyl]-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin (147 mg) als einen blassbraunen amorphen Feststoff zu erhalten.
  • (3) Zu (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-[(E)-2- meth- oxycarbonylethenyl]-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin (107 mg, 0,202 mmol) wurde unter Eiskühlung TFA (5 ml) gegeben, und die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentrierung der Lösung wurde der Rückstand in 0,5 N NaOH gelöst und mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit 1 N HCl auf pH 5 bis 6 eingestellt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, um die Verbindung gemäß der Überschrift (77,5 mg) als ein blassgelbes Pulver zu erhalten.
  • Schmp.: 180ºC (Zers.)
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,03 (1H, t, J = 10,2 Hz), 3,83 (3H, s), 4,77 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,27 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,95 (1H, dt J = 1,9 Hz), 5,96 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,29 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 7,9 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,9 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,9 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,32 (1H, d, J = 15,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,37 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Dichlormethan : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 100 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(2-methoxycarbonylethyl]-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(2- methoxycarbonylethyl]-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer Lösung von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-[[(E)-2-methoxycarbonylethenyl]-4-methoxyphenyl]cyclopenteno- [1,2-b]pyridin (60 mg, 0,11 mmol) in AcOEt (1,5 ml) wurde 10% Pd-Kohlenstoff (61 mg) gegeben, und die Lösung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion vervollständigt war, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und mit AcOEt gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert, um (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-[2-(2-methoxyc arb onylethyl)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2- b]pyridin (59 mg) als einen blassbraunen amorphen Feststoff zu erhalten.
  • (2) Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 50-(7).
  • Schmp.: 95 bis 103ºC
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 2,52-2,80 (2H, m), 2,83- 3,22 (2H, m), 3,38 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,63 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,62 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,96 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,97 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,74-6,80 (5H, m), 6,84-7,00 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,43 (1H, d, J = 4,7 Hz)
  • Rf-Wert: 0,36 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Hexan : Aceton = 1 : 1)
    • Beispiel 101 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-[2-carboxyethyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,1- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 2 unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)- 7-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-4-methoxyphenyl]cyclopenento[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 100 hergestellt wurde.
  • Schmp.: 130 bis 139ºC
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 2,60 - 2,80 (2H, m), 2,98- 3,26 (2H, m), 3,43 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,76 (3H, s), 4,64 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,04 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,98 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,99 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,72- 6,83 (5H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 8,1 Hz), 7,39 (1H, dt, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 8,38 (1H, dt, J = 1,9 Hz, 5,0 Hz)
  • Rf-Wert: 0,43 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Dichlormethan : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiele 102 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(2-methoxycarbonylpropyl)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere) (1) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(2- methoxycarbonylpropenyl)-4-methoxyphenyl]cycloyenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(2- methoxycarbonylpropenyl)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin wurde als eine Mischung aus 1-Propenylisomer und 2-Propenylisomer auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 99-(2) unter Verwendung von Methacrylsäuremethylester anstelle von Acrylsäuremethylester.
    • (2) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(2- methoxycarbonylpropyl)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(2- methoxycarbo- nylpropyl)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 100-(1) unter Verwendung der Mischung aus 1- Propenylisomer und 2-Propenylisomer von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-[2-(2-methoxycarbonylpropenyl)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno- [1,2-b]pyridin, das in (1) hergestellt wurde.
  • (3) Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 100-(2) unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-[2-(2-methoxycarbonylpropyl)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2- b]pyridin, das in (2) hergestellt wurde.
  • Schmp.: 86 bis 88ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;NO&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 490,1866
  • Gefunden: 490,1856
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,73 -2,86 (2H, m), 3,03-3,17 (1H, m), 3,32 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,59 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,60 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,96 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,97 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,72-6,81 (5H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,45 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,44 (E. Merck, Kieselgel 60 E&sub2;&sub5;&sub4;/Dichlormethan : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 103 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxyproyyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 2 unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)- 7-[2-(2-methoxycarbonylpropyl)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in 102- (3) hergestellt wurde.
  • Schmp.: 138 bis 141ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 476,1709
  • Gefunden: 476,1717
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,30(3H, d, J = 6,1 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 13,2 Hz), 2,93 (1H, ddq, J = 5,7 Hz, 12,2 Hz, 6,1 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 5,7 Hz, 13,2 Hz), 3,65 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,76 (3H, s), 4,65 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,02 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,01 (2H, s) 6,73-6,84 (5H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 7,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 5,1 Hz)
  • Rf-Wert: 0,59 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 104 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(2-carboxy-2- propenyl)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wird auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 100-(2) unter Verwendung des 2-Propenylisomers, das hergestellt wurde durch die Isolierung und Reinigung von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-[2-(2-methoxycarbonylpropenyl)-4- methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eine Mischung des 1-Propenylisomers und 2- Propenylisomers), das in Beispiel 102-(1) hergestellt wurde.
  • Schmp.: 97 bis 100ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 488,1710
  • Gefunden: 488,1717
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,27-3,42 (1H, m), 3,65- 3,85 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,58 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,86 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,45 (1H, s), 5,96 (2H, s), 6,23 (1H, s), 6,68-7,01 (6H, m), 7,12 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,44 (1H, d, J = 4,7 Hz)
  • Rf-Wert: 0,12 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 95 : 5)
    • Beispiel 106 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxy-2-propenyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 2 unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)- 7-[2-(2-methoxycarbonyl-2-propenyl)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 104 hergestellt wurde.
  • Schmp.: 150 bis 153ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 474,1553
  • Gefunden: 474,1538
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,28 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,65 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,56 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,46 (1H, s), 5,96 (2H, s), 6,24 (1H, s), 6,65-6,94 (6H, m), 7,16 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,58 (E. Merck, Kieselgel 60 FzSa/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 106 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1,2-dihydroxy-2-methoxycarbonylethyl)-4- methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere) (1) (5RS,6SR,7SR}-7-[2-(1,2-Dihydroxy-2-methoxycarbonylethyl)-4-methoxyphenyl]-6- tert.-butoxycarboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer Aceton-(1,0 ml)-Wasser-(0,5 ml)-Lösung von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.- Butoxycarboxy-S-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[[(E)-2-methoxycarbonylethenyl]-4- methoxyphenyl]cyclo- penteno[1,2-b]pyridin (108 mg, 0,204 mmol), das in Beispiel 99-(2) hergestellt wurde, wurde N-Methylmorpholin-N-oxid (45 mg) und eine Lösung von Osmiumtetraoxid in tert.-Butanol (0,079 mmol/ml, 0,50 ml) gegeben. Die Lösung wurde 22,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt, mit 1,5 N Natriumsulfit behandelt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10% wässeriger Lösung von Zitronensäure und Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 95 : 5) gereinigt, um (5RS,6SR,75R)-7-[2-(1,2-Dihydroxy-2- methoxycarbonylethyl)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (21 mg) (das andere Diastereomer) zu erhalten.
  • (2) Die Verbindung der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 50-(7) unter Verwendung eines der Diastereomere von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1,2- Dihydroxy-2-methoxycarbonylethyl)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in (1) hergestellt wurde.
  • Schmp.: 133 bis 136ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 508,1607
  • Gefunden: 508,1602
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;+CD&sub3;OD, δ ppm): 3,52 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,82 (6H, s), 4,54 (1H, brs), 4,67 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,50 (1H, brs), 5,99 (2H, s), 6,77 (1H, s), 6,78-6,87 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 7,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 5,0 Hz)
  • Rf-Wert: 0,53 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 107 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1,2-dihydroxy-2-methoxycarbonylethyl)-4- methoxyphenyl]- 5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-bbvridin (das andere Diastereomer)
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 106 unter Verwendung des anderen Diastereomers, das in Beispiel 106-(I) hergestellt wurde.
  • Schmp.: 134 bis 137ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 508,1607
  • Gefunden: 508,1590
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;+CD&sub3;OD, δ ppm): 3,35 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,03 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,63 (1H, brs), 5,98 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,99 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,76 (1H, s), 6,78-6,86 (3H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,41 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub3;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 108 und 109 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 2 unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele 106 und 107.
    • Beispiel 108 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxy-1,2-dihydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]- 5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Schmp.: 189 bis 191ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 494,1451
  • Gefunden: 494,1440
  • ¹H - NMR (300 MHz, DMSO - d&sub6;, δ ppm): 3,47 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,74 (3H, s), 4,22 (1H, brs), 4,55 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,93 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,41 (1H, brs), 6,02 (2H, s), 6,76 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 8,5 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz), 6,86-6,97 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,27 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,07 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 109 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxy-1,2-dihydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]- 5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Schmp.: 168 bis 170ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 494,1451
  • Gefunden: 494,1446
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;+CD&sub3;OD, δ ppm): 3,36 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,84 (3H, s), 4,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,05 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,68 (1H, brs), 5,98 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,99 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,75 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 7,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 5,3 Hz)
  • Rf-Wert: 0,03 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 110 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(3-hydroxy-1-propinyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer) (1) 3-(Tetrahydropyranyloxy)-1-tributylstanyl-1-propin
  • Zu einer Etherlösung (20 ml) von 3-(Tetrahydropyranyloxy)-1-propin (2,00 g, 14,3 mmol), das nach dem Verfahren hergestellt wurde, das in der Literatur [siehe J. Chem. Soc. Perkin I, 1089 (1992)] beschrieben ist, wurde eine Butyllithium-Hexanlösung (1,66 M, 8,60 ml) tropfenweise bei -78ºC gegeben, und die Lösung wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurde tropfenweise Tributylstanylchlorid (3,87 ml) bei - 78ºC gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Zugeben des Wassers bei -78ºC, um die Reaktion zu quenchen, wurde die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur erhöht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um 3-(Tetrahydropropanyloxy)-1-tributylstanyl-1-propin (6,13 g) zu ergeben.
    • (2) (5RS,6SR,7SR)-7-(2-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propinyl)-4-methoxyphenyl]-6-tert.- butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer DMF-Lösung (1 ml) von (SR5,6SR,7SR)-7-(2-Trifluormethansulfonyl-4- methoxy- phenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2- b]pyridin (30 mg, 0,0505 mmol), das in Beispiel 99-(1) hergestellt wurde, und 3- (Tetrahydropyranyloxy)-1-tributylstanyl-1-propin, das in (1) hergestellt wurde, wurde Lithiumchlorid (7 mg) und Palladium(II)-chlorid-bistriphenylphosphin-Komplex (2 mg) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 100ºC gerührt und auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Entfernung von DMF wurde der Rückstand in AcOEt gelöst, mit einer 40%-wässerigen KF-Lösung (1 ml) behandelt und 30 Minuten bei Raumtemperatur geführt. Das sich dabei ergebende Tributylstanylfluorid wurde durch Celite-Filtration entfernt. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/AcOEt : Hexan = 1 : 1) gereinigt, um (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propinyl)-4-methoxyphenyl]- 6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (17,2 mg) zu erhalten.
    • (3) (5SR,6SR,7SR)-7-[2-(3-Hydroxy-1-propinyl)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyuhenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer Ethanollösung (0,5 ml) von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-Tetrahydropyranyloxy- 1-propinyl)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (31,0 mg, 0,0532 mmol), das in (2) hergestellt wurde, wurde Pyridium-ptoluolsulfonat (13 mg) gegeben, und die Mischung ließ man bei Raumtemperatur reagieren, um (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-Hydroxy- 1 -propinyl)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl- 5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (18,4 mg) zu erhalten.
  • (4) Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 50-(7) unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-Hydroxy-1-propinyl)-4- methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in (3) hergestellt wurde.
  • Schmp.: 200ºC (Zers.)
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;F&sub2;&sub1;NO&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 444,1447
  • Gefunden: 444,1458
  • ¹H - NMR (300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 3,30 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,79 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,62 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,08 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,94 (2H, s), 6,77-6,82 (3H, m), 6,92 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 8,6 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,5 Hz), 7,38 (1H, dt, J = 1,9 Hz, 7,5 Hz), 8,29 (1H, dt, J = 1,9 Hz, 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,1 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/AcOEt : Hexan = 1 : 1)
    • Beispiel 111 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-[(Z)-(3-hydroxy-1-propenyl)-4-methoxyphenyl]-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propenyl)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Mischung aus (3-Tetrahydropyranyloxy-1-propenyl)tributylzinn (320 mg), die hergestellt wurde nach dem Verfahren, das in der Literatur [J. Org. Chem., 40, 2265 (1975)] beschrieben ist, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Trifluormethansulfonyloxy-4-methoxy)-6-tert.- butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (264 mg, 0,445 mmol), das in Beispiel 99-(1) hergestellt wurde, Palladium(II)-dichlorid-bistriphenylphosphin-Komplex (25,8 mg), Lithiumchlorid (57,0 mg), 2,6-Di-tert.-butyl-4- methylphenol (20 mg) und DMF (2,2 ml) wurden in einem Schienkreaktor unter Stickstoffatmosphäre bei 110ºC in einem Ölbad 17 Stunden unter Rühren erhitzt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether (4 ml) und einer 40%-wässerigen KF-Lösung (2 ml) behandelt, und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Celite-Filtration entfernt. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, mit einer 40%-wässerigen KF-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : AcOEt = 2 : 1) gereinigt, um (Z)-1- Propenylisomer (42,8 mg), (E)-1-Propenylisomer (57,7 mg) und die Mischung (150,5 mg, Z/E = 1/2,4 von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propenyl)-4- methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2- b]pyridin zu ergeben.
  • (2) Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 110-(3) und (4) hergestellt unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3- Tetrahydropyranyloxy-1-propenyl)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopen- teno[1,2-b]pyridin, das in (1) hergestellt wurde.
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 446,1604
  • Gefunden: 446,1581
  • ¹H-NMR(300 MHz, DMSO - d&sub6;, δ ppm): 3,10 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,73 (3H, s), 3,97 (1H, ddd, J = 1,2 Hz, 6,5 Hz, 13,3 Hz), 4,03 (1H, ddd, J = 1,2 Hz, 6,5 Hz, 13,3 Hz), 4,50 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,74 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,78 (1H, td, J = 6,5 Hz, 11,3 Hz), 6,00 (2H, s), 6,44-6,54 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 7,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,29 (1H, d, J = 4,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,24 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 15 : 1)
    • Beispiel 112 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-[(E)-(3-hydroxy-1-propenyl)]-4-methoxyphenyl]-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 110-(3) und (4) hergestellt unter Verwendung des (E)-Propenylisomers von (5RS,6SR,7SR)- 7-[2-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propenyl)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 111-(1) hergestellt wurde.
  • Schmp.: 218 bis 221ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;NO&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 446,1604
  • Gefunden: 446,1621
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,18 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,79 (3H, s), 4,12-4,26 (2H, m), 4,54 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,10 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,94 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,95 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,07 (1H, td, J = 5,7 Hz, 15,5 Hz), 6,67 (1H, brs), 6,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,66-6,86 (1H, m), 6,81 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,47 (1H, d, J = 4,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,33 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 113 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(3-hydroxypropyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopentenol[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde hergestellt durch Hydrierung einer Mischung der E/Z-Isomere von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propenyl)- 4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxyc arbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2- b]pyridin, das in Beispiel 111-(1) hergestellt wurde unter Verwendung von Palladiumschwarz als Katalysator, gefolgt von den gleichen Reaktionen wie in Beispiel 110-(3) und (4).
  • Schmp.: 222 bis 226ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 448,1760
  • Gefunden: 448,1770
  • ¹H - NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, δ ppm): 1,62-1,78 (2H, m), 2,48- 2,86 (2H, m), 3,19 (1H, t, J = 10,2 Hz), 3,33-3,50 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4253 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,83 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,01 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J = 2,7 Hz 8,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6,78 (1H, dd, 1,6 Hz 8,0 ), 6,86 (1H, d, J = 1, Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz) , 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 7,4 Hz), 7,23 (1H, td, J = 1,4 Hz, 7,4 Hz), 8,30 (1H, td, J = 1,4 Hz, 4,6 Hz)
  • Rf = Wert: 0,12 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 15 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 114 und 115 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 111-(1) und Beispiel 106 unter Verwendung von Vinyltributylzinn.
    • Beispiel 114 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1,2-dihydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1.2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Schmp.: 140 bis 144ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;NO&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 450,1553
  • Gefunden: 450,1558
  • ¹H - NMR(300 MHz, acetone- d&sub6;, δ ppm): 3,47 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,56 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 11,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,89 (1H, dd, J = 4,4 Hz, 1,36 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,09 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,26 (1H, brs), 6,02 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 8,6 Hz), 6,85 - 6,93 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 876 Hz), 7,20 - 7,26 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,33 (1H, d, J = 4,5 Hz)
  • Rf-Wert: 0,30 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 115 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1,2-dihydroxyethyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Schmp.: 132 bis 135ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;NO&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 450,1553
  • Gefunden: 450,1563
  • ¹H - NMR (300 MHz, Aceton - d&sub6;, δ ppm): 3,50-3,80 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,67 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,05-5,20 (2H, m), 6,01 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 3,1 Hz, 8,5 Hz), 6,87 (3H, s), 7,09-7,16 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 4,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,27 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
  • Eine Z/E-Mischung von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propenyl)- 4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-S-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2-b]- pyridin wurde mit einer Lösung von Diboran in Dimethylsulfid und THF unter Eiskühlung bis Raumtemperatur behandelt und mit einer wässerigen 35%-Wasserstoffperoxidlösung behandelt, um eine Mischung der Hydroxyisomere zu erhalten. Die Tetrahydropyranylgruppe der Hydroxylisomere wurde entfernt, und das erhaltene Material wurde in jedes der Isomere durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60/Chloroform : AcOEt = 5 : 2, dann nur AcOEt) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 110-(3) getrennt, gefolgt von der gleichen Behandlung wie in Beispiel 110-(4), um die jeweiligen Verbindungen in den folgenden Beispielen 116 bis 119 zu erhalten.
    • Beispiel 116 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1,3-dihydroxyoropyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Schmp.: 115 bis 120ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 464,1709
  • Gefunden: 464,1716
  • ¹H-NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 1,88-2,17 (2H, m), 3,27 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,65-3,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 459 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,09 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,28- 5,40 (1H, m), 5,94 (2H, s), 6,74-6,84 (4H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,29 (1H, d, J = 4,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,07 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 117 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-I[2-(1,3-dihydroxyproyl)-4-methoxyphenyll-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Schmp.: 104 bis 108ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 464,1709
  • Gefunden: 464,1725
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,78 - 1,94 (1H, m), 1,94- 2,13 (1H, m), 3,45 (1H, t, J = 9,3 Hz), 3,67 - 3,92 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,67 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,36 (1H, m), 5,47 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5,97 (2H, s), 6,63-6,84 (5H, m), 7,04 (1H, brs), 7,41 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 7,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,41 (1H, d, J = 5,5 Hz)
  • Rf-Wert: 0,10 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 118 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2,3-dihydroxypropyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Schmp.: 11 5 bis 120ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 464,1709
  • Gefunden: 464,1699
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 2,73 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 13,3 Hz), 3,30 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,44- 3,76 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,80-3,97 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,20 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,96 (2H, s), 6,66-6,80 (5H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 7,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 5,3 Hz)
  • Rf-Wert: 0,13 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 119 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2,3-dihydroxypropyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyahenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Schmp.: 208 bis 212ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 464,1709
  • Gefunden: 464,1722
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;+CD3OD, δ ppm): 2,40-2,75 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 13,8 Hz) 3,34 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 6,7 Hz, 11.3 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 3,8 Hz, 11,3 Hz), 3,80 (3H, s), 3,89 - 4,00 (1H, m), 4,62 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,99 (1H, d, J = 9,7 Hz), 5,97 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,98 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,75 (1H, brs), 6,76-6,84 (4H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 7,6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,31 (1H, d, J = 5,0 Hz)
  • Rf-Wert: 0,13 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 120 bis 123 wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 106-(1) und Beispiel 111-(3), (4) hergestellt unter Verwendung des (E)- Propenylisomers (Beispiele 120 und 121) und (Z)-Isomers (Beispiele 122 und 123) von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propenyl)-4-methoxyphenyl]-6-tert.- butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin.
    • Beispiel 120 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1,2,3-trihydroxypropyl)-4-methoxyvhenyll-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomer, abgeleitet vom (E)-Propenylisomer)
  • Schmp.: 127 bis 129ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 480,1658
  • Gefunden: 480,1652
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,32 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 1076 Hz), 340 - 3,55 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,95- 4,05 (1H, m), 4,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,02-5,11 (1H, m), 5,25 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,94 (2H, s), 6,61- 6,68 (2H, m), 6,72-6,81 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 7,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 5,3 Hz)
  • Rf-Wert: 0,19 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 121 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1,2,3-trihydroxypropyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer, abgeleitet vom (E)-Propenylisomer)
  • Schmp.: 143 bis 146ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 480,1658
  • Gefunden: 480,1660
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;+CD&sub3;OD, δ ppm): 3,34 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 11,6 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 11,6 Hz), 3,83 (3H, s), 3,91 (1H, ddd, J = 4,7 Hz, 5,2 Hz, 5,3 Hz), 4,63 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,11 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,21 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,98 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,99 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,76 (1H, s), 6,77-6,88 (3H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 7,7 Hz), 7,40 (1H, td, J = 1,4 Hz, 7,7 Hz), 8,30 (1H, td, J = 1,4 Hz, 5,1 Hz)
  • Rf-Wert: 0,19 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 122 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1,2,3-trihydroxypropyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere, abgeleitet von dem (Z)-Propenylisomer)
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 480,1658
  • Gefunden: 480,1630
  • ¹H - NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 3,49 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,72-3,94 (3H, m), 3,82 (3H, s), 4,69 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,22 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,38 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,96 (2H, s), 6,80-6,88 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 7,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,37 (1H, d, J = 5,5 Hz)
  • Rf-Wert: 0,23 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 123 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1,2,3-trihydroxypropyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer abgeleitet von dem (Z)-Propenylisomer)
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 480,1658
  • Gefunden: 480,1667
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;+CD&sub3;OD, δ ppm): 3,54 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,75-3,95 (3H, m), 3,82 (3H, s), 4,73 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,43 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,00 (2H, s), 6,78 (1H, brs), 6,81 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 7,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,5 Hz)
  • Rf-Wert: 0,26 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 124 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-carboxy-2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-2- propylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-bipyridin (eines der Diastereomere) (1) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin-N-oxid
  • Zu einer Dichlormethanlösung (4 ml) von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2-b]pyridin (386 mg, 0,70 mmol), das in Beispiel 50-(4) hergestellt wurde, wurde mCPBA (190 mg) bei 0ºC über einen Zeitraum von 5 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 0ºC gerührt und 4 Stunden bei Raumtemperatur, mit Dichlormethan verdünnt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Trocken-Flash- Säulenchromato- graphie (E. Merck, Kieselgel 60/Chloroform : Methanol = 50 : 1 bis 30 : 1) gereinigt, um (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5- (3,4-methylendi- oxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin-N-oxid (345 mg) zu erhalten.
    • (2) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[(Nbenzoyl)-propylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4- methylendi-oxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin-N-oxid (224 mg, 0,395 mmol) und CsF (1,82 g) wurden unter vermindertem Druck getrocknet. Zu der Mischung wurden Dichlormethan (4,0 ml) unter Stickstoffatmosphäre und N-Propylbenzimidoylchlorid (210 mg), das aus Benzoesäure-N-propylamid und Thionylchlorid hergestellt wurde, gegeben. Die Lösung wurde unter Erhitzen unter Rückfluss kräftig gerührt, mit einer wässerigen gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; und Wasser behandelt, bei Raumtemperatur gerührt, um die Lösung homogen zu machen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch MPL (E. Merck, Kieselgel 60 Lobar-Säule/Dichlormethan : Aceton - 100 : 1 bis 50 : 1 bis 30 : 1) gereinigt, um (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2- benzyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[(N-benzoyl) propylamino]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (138 mg) zu erhalten.
    • (3) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-[2-(2-benzyloxy-1-methoxycarbonylethoxy]-4-methoxyphenyl]-2-[(N-benzoyl)propylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Jedes der Diastereomere von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-[2-(2- benzyloxy-1-methoxycarbonylethoxy)-4-methoxyphenyl]-2-[(N-benzoyl)propylamino]-5 - (3,4-methylendi-oxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin und (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-2-[(N-benzoyl)propylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(1-methoxycarbonylethenyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin wurden auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 64-(I) unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.- Butoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[(N-benzoyl)propylamino]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)- cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in (2) hergestellt wurde. (4) Eines der Diastereomere von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-[2-(2- benzyloxy-1-methoxycarbonylethoxy)-4-methoxyphenyl]-2-[(N-benzoyl)propylamino]-5- (3,4-methylendi- oxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in (3) hergestellt wurde, wurde einer Debenzylierung unterworfen unter Verwendung von Palladiumschwarz als Katalysator, einer De-tert.-butylierung mit TFA, Demethylierung und Debenzoylierung mit 4 N NaOH, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten.
  • Schmp.: 183 bis 188ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 551,2030
  • Gefunden: 551,2057
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3; δ ppm): 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54 (2H, sext, J = 7,3 Hz), 2,99-3,13 (2H, m), 3,62 (1H, t, J = 8,7 Hz), 3,67 (3H, s), 3,93-4,07 (2H, m), 4,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,83-4,93 (1H, m), 5,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,97 (2H, s), 6,36 - 6,52 (2H, m), 6,62- 6,72(2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,76 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,74 (1H, brs)
  • Rf-Wert: 0,47 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 125 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-carboxy-2-hydroxyethoxyl-4-methoxyphenyl]-2- propylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 124-(4) hergestellt unter Verwendung des anderen Diastereomers von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.- Butoxycarbonyl-7-[2-(2-benzyloxy-1-methoxycarbonylethoxy)-4-methoxyphenyl]-2-[(Nbenzoyl)propylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 124-(3) hergestellt wurde.
  • Schmp.: 165 bis 175ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 551,2030
  • Gefunden: 551,2046
  • ¹H - NMR (300 MHz, Aceton d&sub6;, δ ppm): 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,56 (2H, sext, J = 7,4 Hz), 3,11-3,21 (2H, m), 3,26 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,83-4,04 (2H, m), 4,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,91-4,99 (1H, m), 5,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,97 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,48- 6,58 (2H, m), 6,80 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,27 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 126 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-carboxyethenyloxy)-4-methoxyphenyl]-2- propylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-2-[(N-benzoyl)propylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(1-methoxycarbonylethenyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 124-(3) hergestellt wurde, wurde einer De-tert.-butylierung mit TFA, Demethylierung und Debenzoylierung mit 4 N NaOH unterworfen, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben.
  • Schmp.: 165 bis 169ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 533,1924
  • Gefunden: 533,1940
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,55 (2H, sext, J = 7,4 Hz), 3,03-3,17 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,70 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,31 (1H, brs), 5,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,98 (2H, s), 6,06 (1H, brs), 6,42 - 6,52 (2H, m), 6,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,69 - 6,83 (3H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,63 (1H, brs)
  • Rf-Wert: 0,35 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 20 : 1 : 1)
    • Beispiel 127 (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Ethoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-6-carboxy-2-(Npropyl-N-methylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-2-propylamino-7-[2-benzyloxy-4-methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer Dioxanlösung (3 ml) von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2- benzyloxy-4-methoxyphenyl)-2-[(N-benzoyl)propylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)- cyclopenteno[1,2-b]pyridin (215 mg, 0,301 mmol), das in Beispiel 124-(2) hergestellt wurde, wurde 4 N NaOH (3 ml) und Tetrabutylammoniumbromid (97 mg) gegeben, und die Mischung wurde 22 Stunden bei 110ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 3 N HCl sauer gemacht und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Trocken-Flash-Säulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : AcOEt = 1 : 1) gereinigt, um (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-2- propylamino-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno- [1,2-b]pyridin (167 mg) zu erhalten.
    • (2) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-2-(N-propyl-N-methylamino-7-(2-benzyloxy- 4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer THF-Lösung (3 ml) von (5RS,6SR,75R)-6-tert.-Butoxycarbonyl-2- propylamino-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno- [1,2-b]pyridin (163 mg, 0,267 mmol), das in (1) hergestellt wurde, wurde 1M Lithiumhexamethyldisilazid-THF-Lösung (290 ul) bei -78ºC gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit Methyl- iodid (18 ul) bei Raumtemperatur behandelt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 0ºC gekühlt und mit 3 N HCl behandelt, um die Reaktion zu quenchen. Die Reaktionslösung wurde mit AcOEt extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser, einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Trocken-Flash-Säulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : AcOEt = 2 : 1) gereinigt, um (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-2- (N-propyl-N-methylamino-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)- cyclopenteno[1,2-b]pyridin (152 mg) zu erhalten.
  • (3) Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 50-(5), (6), (7) unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-2-(Npropyl-N-methylaminoi-7-(2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)- cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in (2) hergestellt wurde.
  • Schmp.: 55 bis 57ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 563,2393
  • Gefunden: 563,2417
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,82 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46-1,59 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,15 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,15-3,27 (1H, m), 3,50- 3,59 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,46 (1H, d, J = 15,9 Hz), 4,53 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 4,90 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,91- 5,92 (2H, m), 6,29 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,35 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,4 Hz), 6,71- 6,77 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz)
  • Rf-Wert: 0,66 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 128 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(N-propyl-Nmethylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cycloventeno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel (2) unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Ethoxycarbonylmethoxy-4- methoxyphenyl)-6-carboxy-2-(N-propyl-N-methylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 127 hergestellt wurde.
  • Schmp.: 120 bis 123ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 535,2080
  • Gefunden: 535,2110
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,83 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 -1,61 (2H, m), 2,92 (1H, t, J = 9,0Hz), 2,99 (3H, s), 3,19-3,29 (1H, m), 3,50 - 3,60 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,45-4,60 (3H, m), 5,17 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,90- 5,91 (2H, m), 6,35-6,37 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,66 (1H, s), 6,68 - 6,74 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,30 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 129 und 130 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in den Beispielen 127 und 128.
    • Beispiel 129 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylamino)- 5-(3,4-methylendioxyohenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 194 bis 196ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 493,1611
  • Gefunden: 493,1622
  • ¹H - NMR (300 MHz, DMSO - d&sub6;, δ ppm): 2,62 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,04 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,71 (3H, s), 4,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,36 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,56 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,96 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,34 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,46 - 6,49 (2H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,71 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,90-6,96 (2H, m)
  • Rf-Wert: 0,46 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 130 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(N,Ndimethylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 153 bis 156ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 507,1767
  • Gefunden: 507,1759
  • ¹H - NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 3,03 (6H, s), 3,19-3,25 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,38-4,55 (3H, m), 4,86 (1H, m), 5h89 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,72 (1H, s), 6,75 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,57 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 5 : 1 : 1)
    • Beispiel 131 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-carboxymethoxy-5-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-2- methylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer tert.-Butylacetatlösung (10 ml) von (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2- b]pyridin (64,1 mg, 0,13 mmol), das in Beispiel 129 hergestellt wurde, wurde 70%iger Perchlorsäure zugegeben, um sauer zu machen (pH 1 bis 2), und die Mischung wurde 66 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3; neutralisiert und mit AcOEt extrahiert und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60/Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um Mono-tert.-butylester von 7- (2-Carboxymethoxy-5-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)verbindungen (Ausbeuten: 49 mg, 10 mg) zu erhalten, gefolgt vom Entfernen der tert.-Butylester mit TFA, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten.
  • Schmp.: 194 bis 196ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 549,2237
  • Gefunden: 549,2253
  • ¹H - NMR(400 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 1,27 (9H, s), 2,95 (3H, s), 3,57 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,84 (3H, s), 4,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,64 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,80 (1H, d, J = 16,4 Hz), 5,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,95 (2H, s), 6,62 (1H, s), 6,75-6,84 (4H, m), 7,09 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,55 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 132 (5RS,6SR,7SR)-2-Amino-6-carboxy-7-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4- methylen- dioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-[2-tert.-butoxycarbonylmethoxy-4- methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin-N-oxid
  • (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-tert.-butoxycarbonylmethoxy-4- methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin-N-oxid wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 124-(1) unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)- 6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-tert.-butoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das auf die gleiche Weise hergestellt wurde wie in Beispiel 50-(6) unter Verwendung von tert.-Butylbromacetat.
    • (2) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-tert.-butoxycarbonylmethoxy-4- methoxyphenyl)-2-[(N-benzoyl)benzylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-tert.-butoxycarbonylmethoxy-4- methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin-N-oxid, das in (1) hergestellt wurde, wurde mit N-Benzylbenzimidoylchlorid, das aus N-Benzylbenzamid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 124-(2) hergestellt wurde, umgesetzt, um (5RS,6SR,7SR)- 6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-tert.-butoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-2-[(Nbenzoyl)benzylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin zu erhalten.
    • (3) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-tert.-butoxycarbonylmethoxy-4- methoxyphenyl)-2-(benzoylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-tert.-butoxycarbonylmethoxy-4- methoxyphenyl)-2-[(N-benzoyl)benzylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno- [1,2-b]pyridin, das in (2) hergestellt wurde, wurde einer Hydrierung unter Wasserstoffatmosphäre von 50 bis 60 psi unter Verwendung von Palladiumschwarz als Katalysator unterworfen, um (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-tert.- butoxycarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(benzoylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)- cyclopenteno[1,2-b]pyridin zu erhalten.
  • (4) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-(2-tert.-butoxycarbonylmethoxy-4- methoxyphenyl)-2-(benzoylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin wurde der gleichen Reaktion wie in Beispiel 124-(4) unterworfen, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten.
  • Schmp.: 204 bis 206ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 479,1454
  • Gefunden: 479,1458
  • ¹H - NMR (300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 3,70 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,77 (3H, s), 4,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,61 (1H, d, J = 16,2 Hz) 4,78 (1H, d, J = 16,2 Hz), 5,2 Hz (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,95(2H, s), 6,54 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,72-6,78 (3H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,48 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 133 bis 135 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 132 unter Verwendung von N-(3-Benzyloxypropyl)- oder N-(2- Benzyloxyethyl)benzimidoylchlorid.
    • Beispiel 133 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-2-[(N-benzoyl)- 3-hydroxypropylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 127 bis 132ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub0;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 641,2135
  • Gefunden: 641,2131
  • ¹H - NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 1,71-1,89 (2H, m), 3,52 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,52-3,58 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,42 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,48 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,58 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,77 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,89 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,71-6,75 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 7,9 Hz), 7,22-7,37 (5H, m)
  • Rf-Wert: 0,39 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 30 : 1 : 1)
    • Beispiel 134 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(3- hydroxypropyl- amino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 166 bis 169ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 537,1873
  • Gefunden: 537,1864
  • ¹H-NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 1,81(2H, quint, J = 6,3 Hz), 3,39 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,60-3,70 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,56 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,61 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,76 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,20 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,96 (2H, s), 6,53-6,57(2H, m), 6,78-6,86 (4H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,33 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 30 : 1 : 1)
    • Beispiel 135 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-carboxymethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(2-hydroxyethylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cycloyenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 200ºC (Zers.)
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 523,1717
  • Gefunden: 523,1687
  • ¹H - NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 3,35(2H, t, J = 5,2 Hz), 3,43 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,67 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,75 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,49 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,61 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,09 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,91 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz), 6,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74-6,77 (3H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,53 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 3 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 136 bis 144 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 89 unter Verwendung des entsprechenden Aryl-Grignard- Reagenzes oder Aryllithium-Reagenzes.
    • Beispiel 136 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 212 bis 214ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;NO&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 406,1654
  • Gefunden: 406,1658
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,35 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,76 (3H, s), 3,77 (6H, s), 4,61 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,70 (1H, d, J = 975 Hz), 6740 (3H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,7 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, td, J = 1,4 Hz, 7,7 Hz), 8,47 (1H, td, J = 1,4 Hz, 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,33 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 15 : 1)
    • Beispiel 137 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3-propoxy-5-methoxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)- cvclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 205 bis 206ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;NO&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 434,1968
  • Gefunden: 434,1953
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,79 (2H, sixt, J = 7,2 Hz), 3,37 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,61 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,70 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,40 (3H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,9 Hzz, 7,7 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,47 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,42 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 138 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxy-5-methoxyphenyl)-7-(4- methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 220ºC (Zers.)
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;NO&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 420,1447
  • Gefunden: 420,1466
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,32 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,80 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,60 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,69 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,46 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 7,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,48 (1H, d, J = 4,5 Hz)
  • Rf-Wert: 0,47 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 139 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)- cyclooenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 79 bis 80ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub7;NO&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 482,1967
  • Gefunden: 482,1989
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,22 (1H, t, J = 9,3 Hz), 3,75(3H, s), 3,89 (3H, s), 4,55 (1H, d, J = 9,3 Hz), 47,71 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,12 (1H, d, J = 13,1 Hz), 6,68 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,77- 6,88 (2H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12-7,37 (9H, m), 8,47 (1H, d, J = 4,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,21 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 20 : 1)
    • Beispiel 140 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-S-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-7-(4- methoxyuhenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 127 bis 129ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;NO&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 392,1498
  • Gefunden: 392,1520
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 3,31 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,77 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,57 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,70 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,1 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, td, J = 1,3 Hz, 7,0 Hz), 8,45 (1H, td, J = 1,3 Hz, 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,30 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 141 (5RS,6SR,7SR)-5-(4-Indolyl)-6-carboxy-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2- b]pyridin
  • Schmp.: 144 bis 148ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 385,1552
  • Gefunden: 385,1540
  • ¹H-NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 3,51 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,79 (3H, s), 4,75 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,12-6,18 (1H, m), 6,90-6,96 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 8,1 Hz), 7,16-7,25 (4H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 8,1 Hz), 8,32-8,36 (1H, m)
  • Rf-Wert: 0,42 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 142 (5RS,6SR,7SR)-5-(6-Indolyl)-6-Carboxy-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2- b]pyridin
  • Schmp.: 128 bis 134ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 385,1552
  • Gefunden: 385,1570
  • ¹H - NMR (300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 3,27-3,35 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,69 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,73 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 0,92 Hz, 3,2 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,1 Hz), 6,85-6,96 (2H, m), 7,15-7,21 (2H, m), 7,22- 7,28 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,37-7,43 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,30-8,34 (1H, m)
  • Rf-Wert: 0,29 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 143 (5RS,6SR,7SR)-7-(5-Indolyl)-6-carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno- [1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 250ºC (Zers.)
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 399,1345
  • Gefunden: 399,1330
  • ¹H - NMR (300 MHz, Methanol - d&sub4;, δ ppm): 3,26 (1H, t, J = 9,9 Hz), 4,60 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,77 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,94 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J = 0,85 Hz, 3,1 Hz), 6,75 (1H, brs), 6,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 0,8 Hz, 7,9 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, td, J = 1,4 Hz, 7,6 Hz), 7,43 (1H, brs), 8,30 (1H, td, J = 1,4 Hz, 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,42 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 144 (5RS,6SR,7SR)-7-(4-Ethoxyphenyl)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 215 bis 217ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;NO&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 404,1497
  • Gefunden: 404,1519
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,30 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,60 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,69 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,96 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,97 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 8,2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11- 7,13 (1H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,0 Hz)
  • Rf-Wert: 0,80 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 145 (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(4-Imidazolylmethoxy)-4-methoxyphenyl]-6-carboxy-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Der imN-Trityl-tert.-butylester von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)- 6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 50-(6) unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-7- (2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 50-(5) hergestellt wurde, und 4-Chlormethyl-1- tritylimidazol. Der tmN-Trityl-tert.-butylester wurde mit 4 N HCl-Dioxan behandelt, um das Di-HCl-Salz der Verbindung gemäß der Überschrift zu übergeben.
  • Schmp.: 172 bis 175ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 486,1665
  • Gefunden: 486,1678
  • ¹H - NMR (300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 3,59 (1H, t, J = 10,3 Hz), 3,86 (3H, s), 4,70 (1H, d, J = 10,3 Hz), 498 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,14 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,23 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,98-6,03 (2H, m), 6,18 (1H, brs), 6,65 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,9 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 874 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, brs), 7,80 (1H, dd, J = 5,7 Hz, 7,6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,96 (1H, brs)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 146 und 147 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in den Beispielen 55 und 56 unter Verwendung von α-Brom-γ-butyrolacton.
    • Beispiel 146 (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Oxo-4,5-dihydrofuryloxy)-4-methoxyphenyl]-6-carboxy-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Schmp.: 172 bis 175ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 490,1502
  • Gefunden: 490,1499
  • ¹H - NMR (300 MHz, Aceton - d&sub6;, δ ppm): 180-196 (1H, m), 2,48-2,60 (1H, m), 3,61 (1H, t, J = 10,2 Hz), 3,80 (3H, s), 4,18-4,30 (2H, m), 4,63 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,87 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,19 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6,00 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 7,6 Hz), 7,43 (1H, td, J = 1,4 Hz, 7,6 Hz), 8,42 (1H, td, J = 1,4 Hz, 5,0 Hz)
  • Rf-Wert: 0,34 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 147 (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Oxo-4,5-dihydrofuryloxy)-4-methoxyphenyl]-6-carboxy-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclonenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Schmp.: 170 bis 173ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 490,1502
  • Gefunden: 490,1500
  • ¹H - NMR (300 MHz, Aceton - d&sub6;, δ ppm): 2,24-2,39 (1H, m), 2,81-2,92 (1H, m), 3,50 (1H, t, J = 10,2 Hz), 3,79 (3H, s), 4,29-4,42 (2H, m), 4,67 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,01 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,01 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 6,79 6,87 (4H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 5,2 Hz, 7,7 Hz), 7,54 (1H, td, J = 1,3 Hz, 7,7 Hz), 8,43 (1H, td, J = 1,3 Hz, 5,2 Hz)
  • Rf-Wert: 0,36 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 148 und 149 wurde hergestellt durch Hydrolysierung der entsprechenden Verbindungen der Beispiele 146 und 147 mit einer Base.
    • Beispiel 148 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-carboxy-3-hydroxypropoxyl-4-methoxyphenyl]-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 508,1608
  • Gefunden: 508,1613
  • Rf-Wert: 0,26 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 149 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(1-carboxy-3-hvdroxypropoxy)-4-methoxyphenyl]-5- 4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 508,1608
  • Gefunden: 508,1602
  • Rf-Wert: 0,25 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 150 (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Acetoxymethylcarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl-6-carboxy-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Diazomethylcarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer DMF-Suspension (2 ml) von CsCO&sub3; (79,5 mg) und (5RS,6SR,7SR)-7-(2- Hydroxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]- pyridin (98,0 mg, 0,212 mmol), das in Beispiel 50-(5) hergestellt wurde, wurde eine DMF-Lösung (1 ml) von Diazomethylbrommethylketon (43 mg), das nach dem Verfahren hergstellt wurde, das in der Literatur beschrieben ist [Biochemistry, 16, 1964 bis 1970 (1977)], bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden bei 0ºC bis Raumtemperatur gerührt, mit 10% Zitronensäure behandelt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Hexan : AcOEt = 2 : 3) gereinigt, um (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Diazomethylcarbonylmethoxy- 4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2- b]pyridin (64,4 mg) zu ergeben.
  • (2) Eine AcOH-Suspension (2,5 ml) von (5RS,6SR,7SR)-7-(2- Diazomethylcarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (13,5 mg, 0,0249 mmol), das in (1) hergestellt wurde, wurde 30 Minuten bei 110ºC unter Rühren erhitzt. Die Reaktionslösung wurde bei vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch präparative DC (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Hexan : AcOEt = 1 : 2) gereinigt, um (5RS,6SR,7SR)-7-(2- Acetoxymethylcarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (8.6 mg) zu ergeben. Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde durch Behandlung des Esters mit 4 N HCl-Dioxan hergestellt.
  • Schmp.: 80 bis 84ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub9;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 520,1608
  • Gefunden: 520,1640
  • ¹H-NMR(300 MHz, Aceton - d&sub6;, δ ppm): 2,08(3H, s), 3,46 (1H, t, J = 10,1 Hz), 2,79 (3H, s), 4,64 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,65 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,80 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,84 (2H, s), 4,97 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,99 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,56-5,99 (2H, m), 6,81-6,87 (3H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,6 Hz), 7,30 (1H, td, J = 1,3 Hz, 7,6 Hz), 8,5 (1H, td, J = 1,3 Hz, 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,55 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 151 und 152 wurde auf die gleiche Weise hergstellt wie in Beispiel 83.
    • Beispiel 151 (5RS,6SR,7SR)-2-Isouropylamino-6-carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4- methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 100 bis 101ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 447,1919
  • Gefunden: 447,1927
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,17 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,03 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,64 (1H, sept, J = 6,3 Hz), 3,70 (3H, s), 4,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,62 (1H, brs), 5,93 (2H, ABq, J = 1,4 Hz, Δν = 2,3 Hz), 6,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,717 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,723 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,74 (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,30 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 20 : 1)
    • Beispiel 152 6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent-1,2-dieno- [1,2-b]pyridin und 6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyphenyl-7-(4-methoxyphenyl)cyclopent- 1,2-dieno[2,1-b]pyridin (1 : 2-Mischung)
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 445,1763
  • Gefunden: 445,1746
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,17(3H, d, J = 6,5 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,72 (1H, Sept, J = 6,5 Hz), 3,76+3,86 (3H, s · 2), 4,62+5,08 (1H, brs · 2), 4,79+5,90 (1H, s · 2), 6,02 (2H, s), 6,22+6,26 (1H, d · 2, J = 8,7 Hz, J = 8,6 Hz), 6,79 (2H, ddd, J = 0,8 Hz, 2,1 Hz, 8,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,09 (2H, ddd, J = 0,8 Hz, 2,1 Hz, 8,8 Hz), 7,35+7,70 (1H, d · 2, J = 8,7 Hz, J = 8,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,36, 0,33 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 20 : 1)
    • Beispiel 153 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2,7-dimethyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4- methoxyphenyl)- cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise dargestellt wie in Beispiel 77 unter Verwendung einer Überschussmenge an Methyllithium-Etherlösung.
  • Schmp.: 226 bis 227ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;NO&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 418,1654
  • Gefunden: 418,1652
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;+CD&sub3;OD, δ gpm): 1,66 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,40 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,81 (3H, s), 4,73 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,95 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6,73-6,90 (2H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 6,3 Hz)
  • Rf-Wert: 0,54 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 154 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-pyrrolidino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4- methoxyphenyl)- cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 83 hergestellt.
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 459,1920
  • Gefunden: 459,1910
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,84-2,03 (4H, m), 3,15 (1H, dd, J = 826 Hz, 9,6 Hz), 3,28-3,44 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,62 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,95 (2H, ABq, J = 1,4 Hz, Δν = 3,3 Hz), 6,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,72 (1H, s), 6,76 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,7 Hz)
  • Rf-Wert: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 155 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 114 unter Verwendung von 2,3-Dihydro-5-benzfuranylmagnesiumbromid, das nach dem Verfahren hergestellt wurde, das in der Literatur [Synthesis, 950-953 (1988)] beschrieben ist.
  • Schmp.: 235 bis 237ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;NO&sub5;&spplus;H)&spplus;):
  • Berechnet: 402,1341
  • Gefunden: 402,1325
  • ¹H - NMR(300 MHz, DMSO - d&sub6;, δ ppm): 3,08-3,21 (3H, m), 4,42- 4,56 (4H, m), 6,01 (2H, s), 6,65-7,25 (8H, m), 8,33 (1H, d, J = 3,6 Hz), 12,39 (1H, brs)
  • Rf-Wert: 0,41 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 156 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-2-(3- hydroxypropylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-[2-(2-benzyloxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendi- oxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 50-(5) hergestellt wurde, wurde mit 2-Benzyloxyethylbromid in DMF in Gegenwart von CsCO&sub3; umgesetzt, um (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-[2-(2-benzyloxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxy- phenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin zu ergeben.
  • (2) Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 124-(1), (2) und (4) unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl- 7-[2-(2-benzyloxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2- b]- pyridin und N-(3-Benzyloxypropyl)benzimidoylchlorid.
  • Schmp.: 168 bis 173ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 523,2080
  • Gefunden: 523,2084
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 1,70 (2H, quint, J = 6,2 Hz), 3,07 (1H, t, J = 8,7 Hz), 3,20-3,37 (2H, m), 3,55 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,65-3,80 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,91 (1H, td, J = 5,0 Hz, 10,0 Hz), 4,06 (1H, td, J = 5,0 Hz, 10,0 Hz), 4,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,88 (2H, s), 6,37 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 8,5 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz), 6,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,70-6,78 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz)
  • Rf-Wert: 0,32 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 157 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyphenyl]-2-(N-methyl- 3-hydroxypropylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Zwischenstufe von Beispiel 156 wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 127- (2) N-methyliert und dann der gleichen Reaktion wie in Beispiel 156-(2) unterworfen, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben.
  • Schmp.: 92 bis 95ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 537,2237
  • Gefunden: 537,2223
  • ¹H-NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 1,55-1,78 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,13 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,33-3,47 (3H, m), 3,60- 3,72 (1H, m), 3,67 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,78 (3H, s), 3,86 (1H, td, J = 5,1 Hz, 10,1 Hz), 4,08 (1H, td, J = 5,1 Hz, 10,1 Hz), 4,40 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,78 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,91 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 8,7 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,72 - 6,77 (3H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 8,7 Hz)
  • Rf Wert: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 158 (5RS 6SR,7SR)-6-Carboxy-2-cyclopropylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4- methoxy- phenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 83 hergestellt.
  • Schmp.: 136 bis 138,5ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 445,1763
  • Gefunden: 445,1754
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,48-0,56 (2H, m), 0,68- 0,76 (2H, m), 2,37-2,46 (1H, m), 2,95 (1H, t, J = 8,3 Hz), 3,63 (3H, s), 4,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,59 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,93 (2H, ABq, J = 1,5 Hz, Δν = 2,1 Hz), 6,65-6,82 (4H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 8,5 Hz)
  • Rf-Wert: 0,22 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 30 : 1)
    • Beispiel 159 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-(N-methylisopropylamino)-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Vorstufe der Verbindung von Beispiel 151, der tert.-Butylester, wurde durch Erhitzen bei 100ºC in einer Mischung von Ameisensäure und Formalin N-methyliert. Der tert.-Butylester wurde gespalten, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben. Schmp.: 94 bis 96ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 461,2078
  • Gefunden: 461,2078
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,77 (3H, s), 3,14 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,81 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,60 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,69 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 5,94 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,95 (1, d, J = 1,4 Hz), 6,34 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,71-6,76 (3H, m), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,14 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 30 : 1)
    • Beispiel 160 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-2-(N-methylcyclopropylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-(4-methoxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 159 hergestellt.
  • Schmp.: 94 bis 98ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 459,1920
  • Gefunden: 459,1934
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,53-0,70 (2H, m), 0,70- 0,90 (2H, m), 2,38-2,47 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,17 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 9,5 Hz), 3,80 (3H, s), 4,49 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,61 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,94 (2H, ABq, J = 1,5 Hz, Δν = 2,6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,764 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,766 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 8,6 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,7 Hz)
  • Rf-Wert: 0,32 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 30 : 1)
    • Beispiel 161 (5RS,6SR,7SR)-2-Ethylamino-6-carboxy-7-[2-(2-carboxyethyl-4-methoxyphenyl)-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 124-(1), (2) und (4) hergestellt unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-tert.-Butoxycarbonyl- 5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-4- methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]-pyridin.
  • Schmp.: 225 bis 228ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 505,1975
  • Gefunden: 505,1985
  • ¹H - NMR (300 MHz, DMSO - d&sub6;, δ ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,35 - 3,43(6H, m), 2,99 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,71 (3H, s), 4,32 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,61 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,00 (2H, s), 6,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,35 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,68-7,02 (7H, m), 12,22 (2H, brs)
  • Rf-Wert: 0,50 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 162 (5RS,6SR,7SR)-6-carboxy-7-[2-(2-carboxy-2-propenyl)-4-methoxyphenyl]-2- propylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 124-(1), (2) und (4) hergestellt unter Verwendung der 2-Propenylverbindung von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(2-methoxycarbonylpropenyl)-4-methoxyphenyl] cyclopenteno [1,2-b]-pyridin.
  • Schmp.: 144 bis 148ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 531,2131
  • Gefunden: 531,2112
  • ¹H-NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm):0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,56 (2H, sext, J = 7,3 Hz), 3,06-3,19 (3H, m), 3,44- 3,94 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,85 (1H, m), 5,44 (1H, brs), 5,92 (2H, s), 6,14 (1H, brs), 6,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,73-6,80 (5H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,28 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 20 : 1 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 163 und 164 wurde hergestellt durch Hydrierung von (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxy-2-propenyl)-4-methoxyphenyl]- 2-pro- pylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 162 unter Verwendung von Palladiumschwarz als Katalysator hergestellt wurde.
    • Beispiel 163 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2-propylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Schmp.: 138 bis 140ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 533,2288
  • Gefunden: 533,2281
  • ¹H - NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,55 (2H, sext, J = 7,3 Hz), 2,77 -2,92 (2H, m), 3,05-3,11 (1H, m), 3,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,15 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,75 (3H, s), 4,44 (1H, d, J = 9,1Hz), 4,86 (1H, t, J = 9,1 Hz), 5,93 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 - 6,80 (5H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,50 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 20 : 1 : 1)
    • Beispiel 164 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropvfl-4-methoxyphenyl]-2-propylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Schmp.: 93 bis 96ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 533,2288
  • Gefunden: 533,2314
  • ¹H - NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33 (3H, d, J = 8,6 Hz), 1,48 (2H, sext, J = 7,3 Hz), 2,56 -2,70 (1H, m), 2,74 - 2,90 (1H, m), 3,05-3,20 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,44 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,75-4,95 (1H, m), 5,92 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,74- 6,78 (5H, m), 6,93 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,35 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 20 : 1 : 1)
    • Beispiel 165 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 102-(3) und 103 hergestellt unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5- (3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(2-methoxycarbonylpropyl)-4-methoxyphenyl] cyclopenteno- [1,2-b]-pyridin (das andere Diastereomer), das in Beispiel 102-(2) hergestellt wurde.
  • Schmp.: 125 bis 127ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 476,1709
  • Gefunden: 476,1719
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,14 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 12,7 Hz), 2,75-2,90 (1H, m), 3,18-3,26 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,03 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,95 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,96 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,69-6,88 (6H, m), 7,15 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,44 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 166 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-5-(3,4-methylendioxyuhenyl)-7-[2-(3-methoxyuropyl)-4- methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 113 hergestellt unter Verwendung von 3-Methoxypropen-1-yl-tributylzinn.
  • Schmp.: 78 bis 82ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;NO&sub6;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 462,1917
  • Gefunden: 462,1924
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,80-2,00 (2H, m), 2,20- 3,00 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,29 - 3,48 (3H, m), 3,79 (3H, s), 4,63 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,97 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,97 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,98 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,74 (1H, brs), 6,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,76 (1H, brs), 6,78 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 7,9 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,89-6,95 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,44 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 15 : 1)
    • Beispiel 167 (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Acetoxymethylcarbonylethyl)-4-methoxyphenyl]-6-carboxy- 5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (1) (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Carboxylethyl)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-carboxyethyl)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5 - (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]-pyridin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt unter Verwendung von (5R5,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-7-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-4-methoxyphenyl] cyclopenteno [1,2- b]pyridin, das in Beispiel 100-(I) hergestellt wurde.
    • (2) (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Diazomethylcarbonylethyl)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer THF-Lösung (1,5 ml) von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Carboxyethyl)-4- methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2- b]pyridin (151 mg, 0,292 mmol), das in (1) hergestellt wurde, wurde eine THF-Lösung (1 ml) von TEA (45 ul) bei -10ºC gegeben, und dann eine THF-Lösung (1 ml) von Propylchlorformiat (39 ul). Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, mit 2% Diazomethan-Etherlösung (4 ml) behandelt und 10 Stunden gerührt. Essigsäure (0,5 ml) wurde zu der Reaktionslösung gegeben. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Trocken-Flash-Säulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : AcOEt = 2 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, um (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2- Diazomethylcarbonylethyl)-4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (78,3 mg) zu ergeben.
  • (3) Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 150-(2) unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Diazomethylcarbonylethyl)- 4-methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2-b]- pyridin, das in (2) hergestellt wurde.
  • Schmp.: 94 bis 100ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub7;NO&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 518,1815
  • Gefunden: 518,1837
  • ¹H - NMR(300 MHz, Aceton - d&sub6;, δ ppm): 2,06 (3H, s), 2,65 - 3,25 (4H, m), 3,42 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,77 (3H, s), 4,63 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,69 (2H, s), 4,95 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,01 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 8,5 Hz), 6,83 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,84-6,90 (3H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 7,5 Hz), 7,31 (1H, td, J = 1,6 Hz, 7,5 Hz), 8,35 (1H, td, J = 1,6 Hz, 4,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,55 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 168 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-hydroxymethylcarbonylethyl)-4-methoxyphenyl]- 5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde hergestellt durch Behandlung von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Acetoxymethylcarbonylethyl)-4-methoxyphenyl]-6-carboxy-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin mit 4 N K&sub2;CO&sub3; in Dioxan.
  • Schmp.: 116 bis 125ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 476,1709
  • Gefunden: 476,1701
  • ¹H - NMR(300 MHz, Aceton - d&sub6;, δ ppm): 2,65-3,00 (3H, m), 3,05-3,25 (1H, m), 3,41 (1H, t, J = 9,9 Hz), 3,77 (3H, s), 4,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,63 (1H, d, J = 9,9 Hz), 496 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,02 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,84-6,90 (3H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 7,7 Hz), 7,32 (1H, td, J = 1,4 Hz, 7,7 Hz), 8,35 (1H, td, J = 1,4 Hz, 4,7 Hz)
  • Rf-Wert: 0,33 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 169 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(3-carboxyproyyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxy- phenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Zu einer Methanollösung von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Diazomethylcarbonylethyl)-4- methoxyphenyl]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno [1,2-b]pyridin, das in Beispiel 167-(2) hergestellt wurde, wurde eine Triethylaminlösung von Benzoesäure-Silbersalz bei 100ºC gegeben. Das Produkt wurde mit TFA behandelt und mit einer Base hydrolysiert, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben.
  • Schmp.: 110 bis 113ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;NO&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 490,1866
  • Gefunden: 490,1866
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,96 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,12 (1H, dd, J = 9,4 Hz, 13,8 Hz), 2,37-2,42 (1H, m), 2,49 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 13,8 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 13,6 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 13,6 Hz), 3,44 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,77 (3H, s), 4,66 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,01 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,98 (1H, d, J = 1,3 Hz), 5,994 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,69-6,96 (6H, m), 7,13 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 7,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,47 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 170 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(3-carboxy-2-propylmethyl)-4-methoxyphenyl]-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenten[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 167-(1), (2) und Beispiel 169 unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.- Butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(2-methoxycarbonylpropyl)-4- methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin.
  • Schmp.: 98 bis 101ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;NO&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 476,1709
  • Gefunden: 476,1707
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,84-2,10 (2H, m), 2,35- 2,48 (2H, m), 2,70-2,91 (2H, m), 3,34 (1H, dd, J = 7,5Hz, 9,6 Hz), 3,77 (3H, s), 4,64 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,06 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,97 (2H, s), 6,71-6,89 (6H, m), 7,13 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 7,7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,45 (1H, d, J = 4,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 171 bis 175 wurde auf die gleiche Weise hegestellt wie in Beispiel 161.
    • Beispiel 171 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2- isopropylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Schmp.: 149 bis 152ºC
  • ¹H-NMR(300 MHz, Aceton-d&sub6;, δ ppm): 1,10 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,80- 3,00 (2H, m), 310-3,17 (1H, m), 3,29 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 9,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,75-3,87 (1H, m), 4,47 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,90 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,20 (1H, brs), 6,00 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,72-6,88 (5H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz)
  • Rf = Wert: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 172 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxy-3-hydroxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2- propylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Schmp.: 176ºC (Zers.)
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 549,2236
  • Gefunden: 549,2217
  • ¹H-NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,57 (2H, sext, J = 7,2 Hz), 2,58-3,38 (4H, m), 3,14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,74 (3H, s), 3,66-3,88 (2H, m), 4,40- 4,50 (1H, m), 4,91-5,04 (1H, m), 5,91 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,68-6,83 (5H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,44 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 5 : 1)
    • Beispiel 173 (5RS,6SR,7SR)-2-Ethylamino-6-carboxy-7-7-(2-carboxypropropyl)-4-methoxy- 5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenten[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere) Beispiel 174 (5RS,6SR,7SR)-2-Isobutylamino-6-carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxy phenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,91 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,72-1,88 (1H, m), 2,62 (1H, t, J = 12,5 Hz), 2,87 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,88-3,02 (1H, m), 3,29-3,40 (1H, m), 3,49 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,75 (3H, s), 4,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,86 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,99 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,75-6,87 (4H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,8 Hz)
  • Rf-Wert: 0,67 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 175 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2-cyclopentylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Schmp.: 154 bis 156ºC
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,30 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,35 -2,03 (8H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 2,85-3,01 (1H, m), 3,21-3,35 (1H, m), 3,47 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,63- 3,75 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,85 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,98 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,67 (1H, d, 3 = 2,4 Hz), 6,75-6,85 (4H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,48 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 176 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2-[N-(methyl)- propylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2-propylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin wurde mit Diazomethan in Methanol behandelt, um den Dimethylester zu ergeben, welcher der gleichen Reaktion unterworfen wurde wie in Beispiel 160, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben.
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 177 bis 179 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 176.
  • Schmp.: 90 bis 95ºC
  • ¹H - NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,77(3H, t, J = 7,4 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,6 Hz,, 1,47 (2H, sext, J = 7,4 Hz), 2,80 -3,13 (3H, m), 2,90 (3H, s), 3,18 (1H, t, J = 8,7 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,76 (3H, s), 4,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,94 (2H, s), 6,29 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,69-6,80 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,54 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 20 : 1 : 1)
    • Beispiel 177 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2-[N-(methyl)isopropylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere) Beispiel 178 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2- [N-(methyllethylaminol-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cycloyenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere Beispiel 179 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-(2-(2-carboxy-2-hydroxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2- [N-(methyl)propylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Schmp.: 158 bis 162ºC
  • ¹H - NMR (300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 0,76 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,46 (2H, sext, J = 7,4 Hz), 2,90 (3H, s), 2,80-3,80 (8H, m), 3,75 (3H, s), 4,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,68- 5,02 (1H, m), 5,90 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,68-6,86 (5H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz)
  • Rf-Wert: 0,49 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 5 : 1)
    • Beispiel 180 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxyethyl)-4-methoxyphenyl]-2-(N,Ndiethylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-2-Ethylamino-6-carboxy-7-[2-(2-carboxyethyl)-4-methoxyphenyl]-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 161 hergestellt wurde, wurde mit einer Diazomethan-Etherlösung in Methanol behandelt, um die Dimethylesterverbindung zu ergeben, die mit Acetaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in Acetonitril behandelt wurde, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben.
  • Hochauflösungs-FAB-MS(m/e, (C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 533,2288
  • Gefunden: 533,2281
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ pgm): 1,05 (6H, t, J = 6,9 Hz), 2,58 -2,85 (2H, m), 3,06-3,22 (2H, m), 3,17 (1H, t, J = 8,3 Hz), 3,29-3,48 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,94 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,68-6,81 (5H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,61 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 181 bis 183 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 180.
    • Beispiel 181 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxyethyl)-4-methoxyphenyl]-2-[N-(ethyl)- propylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 547,2444
  • Gefunden: 547,2463
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,78(3H, t, J = 7,4 Hz), 1,02 (3H, t, 3 = 6,9 Hz), 1,48 (2H, sext, J = 7,4 Hz), 2,57 -2,86 (2H, m), 3,07-3,47 (7H, m), 3,77 (3H, s), 4,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,94 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,67-6,82 (5H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,66 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 182 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2-(N-diethylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere Beispiel 183 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl]-4-methoxyphenyl]-2-(N-(ethyl)- propylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere) Beispiel 184 (5RS,6SR,7SR-6-Carboxy-7[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidino- 5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere) (1) (5RS,6SR,7SR)-2-(4-Hydroxybutylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-6- methoxycarbonyl-7-[2-(2-methoxycarbonylpropyl-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2- b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-S-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(2- methoxycarbonylpropyl-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 102- (2) hergestellt wurde, wurde mit N-(4-Benzoyloxybutyl)benzimidoylchlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 133 umgesetzt und der gleichen Reaktion wie in Beispiel 134 unterworfen, um die entsprechende zweibasige Säure zu ergeben. Die zweibasige Säure wurde mit Diazomethan behandelt, um (5RS,6SR,7SR)-2-(4-Hydroxybutylamino)-5-(3,4- methylendioxyphenyl)-6-methoxycarbonyl-7-[2-(2-methoxycarbonylpropyl)-4- methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]- pyridin zu ergeben.
  • (2) (5RS,6SR,7SR)-2-(4-Hydroxybutylamino)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-methoxycarbonyl-7-[2-(2-methoxycarbonylpropyl)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in (1) hergestellt wurde, wurde mit Ruthenium(II)chloridtristriphenylphosphin-Komplex in Dioxan bei 150 bis 200ºC in einem verschlossenen Röhrchen umgesetzt, um die 2- Pyrrolidinoverbindung zu ergeben. Die Pyrrolidinoverbindung wurde mit einer Base hydrolysiert, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben.
  • Schmp.: 121 bis 133ºC
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,20-130 (3H, m), 1,82- 1,96 (4H, m), 2,65 (1H, dd, J = 9,4 Hz, 13,5 Hz), 2,92- 2,99 (1H, m), 3,25 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,24-3,37 (4H, m), 3,43 (1H, dd, J = 6,3 Hz, 13,5 Hz), 3,75 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,98 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,96 (2H, s), 6,29 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,73-6,80 (4H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,44 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 185 (5RS,6SR,7SR)-2-Isobutyl-6-carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-5- (3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 102 und 103 unter Verwendung von 2-Isobutyl-6-ethoxycarbonyl-7-(2-benzyloxy-4- methoxyphenyl)-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 85 hergestellt wurde.
  • ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,80 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,70- 1,85 (1H, m), 2,55 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 13,3 Hz), 2,88-3,03 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J = 5,7 Hz, 13,3 Hz), 3,61 (1H, t, J = 9,7Hz), 3,76 (3H, s), 4,59 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,99 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,00 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,76-6,87 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 7,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,50 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 186 und 187 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 185.
    • Beispiel 186 (5RS,6SR,7SR)-2-Butyl-6-carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4- methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Schmp.: 107 bis 110ºC
  • ¹H - NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,18 -1,35 (2H, m), 1,31 (3H, d, 3 = 6,3 Hz), 1,40 - 1,56 (2H, m), 2,55-2,72 (3H, m), 2,88-3,02 (1H, m), 3,36 (1H, dd, J = 5,6 Hz, 13,1 Hz), 3,60 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,75 (3H, s), 4,58 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,99 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,00 (2H, brs), 6,70 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,775 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,785 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,6 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 7,9 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,9 Hz)
  • Rf-Wert: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 187 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2-cyclopentyl- 5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere) Beispiel 188 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyll-2-[N-(methyl)- isopropylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 176.
    • Beispiel 189 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2-[N- (ethyl)bisopropylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 180.
    • Beispiel 190 (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-methoxycarbonylcyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Die Methoxycarbonylgruppe von (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4- methylen- dioxyphenyl)-7-[2-(2-methoxycarbonylpropyl)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno- (1,2-b]pyridin, das in Beispiel 120-(2) hergestellt wurde, wurde mit Base hydrolysiert und benzyliert, um sie in die Benzyloxycarbonylgruppe zu überführen. Die tert.- Butoxycarbonylgruppe wurde mit TFA gespalten und mit CsCO&sub3; und Methyliodid behandelt, um sie in die Methoxycarbonylgruppe zu überführen. Und das Prodkt wurde einer katalytischen Hydrierung unterworfen, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten.
  • Schmp.: 85 bis 87ºC
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,32 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,66 (1H, t, J = 12,9 Hz), 2,89-3,01 (1H, m), 3,32 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 12,9 Hz), 3,62 (1H, t, J = 9,8 Hz), 3,65 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,63 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,03 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,01 (2H, s), 6,73-6,96 (6H, m), 7,23 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 7,7 Hz), 7,44 (1H, td, J = 1,3 Hz, 7,7 Hz), 6,28 (1H, d, J = 5,0 Hz)
  • Rf-Wert: 0,72 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 191 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxy-3-hydroxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2- propylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 172 hergestellt.
  • Schmp.: 192ºC (Zers.)
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub8;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 549,2237
  • Gefunden: 549,2252
  • ¹H - NMR(300 MHz, CD&sub3;OD, δ ppm): 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,56 (2H, sext, J = 7,2 Hz), 2,68-3,38 (4H, m), 3,06- 3,19 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,51-3,90 (2H, m), 4,40- 4,52 (1H, m), 4,69-5,05 (1H, m), 5,90 (2H, s), 6,36- 6,51 (1H, m), 6,66-7,00 (6H, m), 7,12 -7,23 (1H, m)
  • Rf-Wert: 0,42 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 5 : 1)
    • Beispiel 192 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxy-3-hydroxydropropyl)-4-methoxyphenyl]-2- [N-(methyl)propylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (das andere Diastereomer)
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 179 hergestellt.
    • Beispiel 193 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxyethyl)-4-methoxyphenyl]-2-[N- (methyl)ethylamino]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 176 hergestellt.
  • Schmp.: 119 bis 124ºC
  • Hochauflösungs-FAB-MS (m/e, (C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub7;+H)&spplus;):
  • Berechnet: 519,2131
  • Gefunden: 519,2122
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, δ ppm): 1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,58 -2,87 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,01 - 3,24 (2H, m), 3,17 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,42 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,77 (3H, s), 4,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,94 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,8- 6,80 (5H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,6 Hz)
  • Rf-Wert: 0,23 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 1)
    • Beispiel 194 (5RS,6SR,7SR)-2-sec-Butylamino-6-carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-S-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere, abgeleitet von der Carboxypropylgruppe)
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 161 unter Verwendung des entsprechenden Racemats der sek.-Butylaminverbindung hergestellt.
  • Schmp.: 147 bis 153ºC
  • ¹H - NMR (300 MHz, Aceton - d&sub6;, δ ppm): 0,82 + 0,87 (3H, t · 2, J = 7,5 Hz), 1,06+1,10 (3H, d · 2, J = 7,4 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,13-1,61 (2H, m), 2,82-3,01 (2H, m), 3,08- 3,16 (1H, m), 3,275 + 3,284 (1H, t · 2, J = 9,2 Hz), 3,58- 3,70 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,47 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,89 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,23 (1H, brs), 6,00 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,73-6,89 (5H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,2 Hz)
  • Rf-Wert: 0,45 (E. Merck, Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;/Chloroform : Methanol = 10 : 1)
    • Beispiel 195 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(3-carboxy-2-methylpropyl)-4-methoxyphenyl]-2- propylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere) (1) (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-Carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2-[N-(benzoyl)propylamino]-6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-7-[2-(2- methoxycarbonylpropyl)-4-methoxyphenyl]cyclopenteno[1,2-b]pyridin, das in Beispiel 102- (2) hergestellt wurde, wurde der gleichen Reaktion wie in Beispiel 124-(1) und (2) unterworfen, um die entsprechende N-Benzoyldiesterverbindung zu ergeben. Die N- Benzoyldiesterverbindung wurde mit 4 N NaOH in Dioxan bei Raumtemperatur umgesetzt, um (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2-[N-(benzoyl)propylamino]- 6-tert.-butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin zu ergeben. (2) Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 169 hergestellt unter Verwendung von (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-Carboxypropyl)-4- methoxyphenyl]-2-[N-(benzoyl)propylamino]-6-tert.-butoxycarbonylcyclopenteno[1,2-b]pyridin.
    • Beispiel 196 (5RS,6SR,7SR)-6-tert.-Butoxycarbonyl-7-[2-(2-methoxcarbonyl-2-propenyl)-4- methoxyphenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin
  • (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Trifluormethansulfonyloxy-4-methoxyphenyl)-6-tert.- butoxycarbonyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (100 mg, 0,169 mmol), das in Beispiel 99-(1) hergestellt wurde, und LiCI (21 mg) wurden unter Stickstoffatmosphäre in ein Schienk-Reaktionsgefäß gegeben. Zu der Mischung wurde eine DMF-Lösung (1,5 ml) von (2-Methoxycarbonyl-2-propenyl)tributylzinn (131 mg), das nach dem Verfahren hergestellt wurde, das in der Literatur [J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1339- 1340 (1986); Tetrahedron, 47, 5901 (1991)] beschrieben ist, Palladium-(II)- chloridbistriphenylphosphin-Komplex (6 mg) gegeben, und die Mischung wurde 15 Stunden bei 100ºC erhitzt. Zu der Reaktionslösung wurden AcOEt (3 ml) und eine 40%-wässerige KF- Lösung (1 ml) gegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten kräftig gerührt. Das sich dabei ergebende Präzipitat wurde durch Celite-Filtration entfernt, und das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (E. Merck, Kieselgel 60/Hexan : AcOEt = 2 : 1) gereinigt, um die Verbindung gemäß der Überschrift (85,7 mg) zu ergeben.
    • Beispiel 197 (5RS,6SR,7SR)-2-(1-Ethylpropylamino)-6-carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4- methoxy-phenyl]-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere)
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 171 hergestellt.
  • Jede Verbindung in den folgenden Beispielen 198 bis 200 wurde auf die gleiche Weise hergestellt wie in den Beispielen 162 und 163.
    • Beispiel 198 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyl]-2-tert. -butylamino-5-(3,4-methylendioxyuhenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere) Beispiel 199 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxy-2-propenyl)-4-methoxyphenyl]-2-isopropylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere) Beispiel 200 (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxy-7-[2-(2-carboxypropyl)-4-methoxyphenyyl]-2-cyclohexylamino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)cyclopenteno[1,2-b]pyridin (eines der Diastereomere) Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die heteroaromatischen anellierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine hohe antagonistische Wirksamkeit gegenüber Endothelin, endogenen biologisch aktiven Peptiden, so dass sie als Arzneimittel geeignet sind, die hohe antagonistische Aktivität besitzen gegenüber Vasokonstriktion und Bronchokonstriktion, die mit Endothelin im Zusammenhang stehen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen eine neue therapeutische Möglichkeit bereit, insbesondere für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, der Raynaud-Krankheit, akutem Nierenversagen, einem Myokard- Infarkt, Angina Pektoris, einem Gehiminfarkt, einem Hirngefäßkrampf, Arteriosklerose, Asthma, einem Magengeschwür, Diabetis, einem Wiederauftreten einer Stenose nach einem korngierenden operativen Eingriff an einer Herzklappe (Engl.: restenosis), Prostatahypertrophie, einem Endotoxinschock, einem von Endotoxin herbeigeführten mehrfachen Organversagen oder verstreuter intravaskulärer Koagulation und/oder von Cyclosporin herbeigeführten Nierenversagen oder Hypotonie.

Claims (5)

1. Kondensiertes heteroaromatisches Cyclopentenderivat der Formel:
wobei
jedes der Ar¹ und Ar² unabhängig für eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine lndolylgruppe, eine Benzofuranylgruppe oder eine Dihydrobenzofuranylgruppe steht, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem aromatischen Ring durch 1 bis 4 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Alkoxycarbonylgruppe, einer Mono- oder Di- C&sub1;-C&sub6;-alkylaminocarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Tetrazol-5-yl-Gruppe, einer Methylendioxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe, einer C&sub2;-C&sub6; Alkenyloxygruppe, einer Mono- oder Di- C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub6; Alkenylgruppe und einer C&sub2;-C&sub6; Alkynylgruppe ersetzt sein kann (unter der Bedingung, dass die C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe, C&sub2;-C&sub6; Alkenyloxygruppe, Mono- oder Di- C&sub1;-C&sub6; alkylaminogruppe, C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6; Alkenylgruppe und C&sub2;-C&sub6; Alkynylgruppe substituiert sein kann durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di- C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, einer Hydroxy- C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Acyloxy-C&sub1;-C&sub6; -alkylcarbonylgruppe, einer Carboxy C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxy C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Alkoxycarbonylgruppe, einer Mono- oder Di- C&sub1;-C&sub6;-alkylaminocarbonylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe, einer Tetrazol-5-ylaminocarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, SO&sub3;H, PO&sub3;H&sub2;, einer Tetrazol-5-yl- Gruppe, einer 2-Oxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl-Gruppe und einer 5-Oxo-4H-1,2,4- oxadiazol-3-yl-Gruppe (unter der Bedingung, dass wenn eine Hydroxylgruppe und eine Carboxylgruppe als Substituenten ausgewählt sind, sie zusammen einen Lactonring bilden können));
jedes der R¹, R², R³ unabhängig für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe steht, oder R¹ und R² oder R² und R³ zusammen eine Einfachbindung bilden;
Y für eine Gruppe -CO-R&sup4; (wobei R&sup4; für eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe, eine Mono- oder Di- C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonylaminogruppe oder eine Arylsulfonylaminogruppe oder eine Aryl C&sub1;-C&sub6; alkylsulfonylaminogruppe steht, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem Arylring durch eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe ersetzt sein kann), SO&sub3;H, PO&sub3;H&sub2;, eine Tetrazol- 5-yl-Gruppe, eine 2-Oxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl-Gruppe oder eine 5-Oxo-4H- 1,2,4-oxadiazol-3-yl-Gruppe steht; und
A für eine Gruppe steht, die zusammen mit der benachbarten Kohlenstoff- Kohienstoff-Doppelbindung einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring bildet, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom, und einem Schwefelatom, einschließt (unter der Bedingung, dass gegebenenfalls 1 oder 2 Wasserstoffatome an dem heteroaromatischen Ring ersetzt sein können durch eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylthiogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Mono- oder Di- C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, die an dem Alkylrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub8; Cycloalkylaminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl- C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine N-(C&sub1;- C&sub6;-Alkyl)-N-(C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl)aminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(aroyl)aminogruppe, die an dem Alkylrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub4;-C&sub7; cyclische Iminogruppe, die an dem Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Carboxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Alkoxycarbonylgruppe, eine Formylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6; Alkanoylgruppe, eine Aroylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, C&sub3;-C&sub8; Cycloalkylgruppe, C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl- C&sub1;-C&sub6; -alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6; Alkenylgruppe oder C&sub2;- C&sub6; Alkynylgruppe, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einerAminogruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe und einer Mono- oder Di- C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, und wenn der heteroraomatische Ring ein oder mehrere Stickstoffatome einschließt, können das/die Stickstoffatom(e) oxidiert sein, um eine N-Oxidgruppe zu bilden); oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.
2. Ein kondensiertes heteroaromatisches Cyclopentenderivat nach Anspruch 1, wobei A für eine Gruppe steht, die zusammen mit der benachbarten Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen aromatischen Ring oder einen entsprechenden N-Oxidring bildet (unter der Bedingung, dass gegebenenfalls 1 oder 2 Wasserstoffatome an dem heteroaromatischen Ring ersetzt sein können durch eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylthiogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Mono- oder Di- C&sub1;-C&sub6;-alkylaminogruppe, die an dem Alkylrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;-C&sub8; Cycloalkylaminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub3;- C&sub8; Cycloalkyl- C&sub1;-C&sub6; alkylaminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(C&sub3;-C&sub8;- cycloalkyl)aminogruppe, die an dem Alkyl- oder Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine N-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-N-(aroyl)aminogruppe, die an dem Alkylrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine C&sub4;-C&sub7; cyclische Iminogruppe, die an dem Alkylenrest durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, C&sub3;-C&sub8; Cycloalkylgruppe, C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl- C&sub1;-C&sub6; -alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6; Alkenylgruppe oder C&sub2;-C&sub6; Alkynylgruppe, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe und einer Mono- oder Di- C&sub1;-C&sub6;- alkylaminogruppe); oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.
3. Ein kondensiertes heteroaromatisches Cyclopentenderivat nach Anspruch 1, wobei A für eine Gruppe steht, die zusammen mit der benachbarten Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung einen Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin- oder Thiazolring bildet; jedes der Ar¹ und Ar² unabhängig für eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Dihydrobenzofuranylgruppe steht, wobei gegebenenfalls ein Wasserstoffatom(e) an dem aromatischen Ring durch 1 bis 4 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Methylendioxygruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe, einer C&sub2;-C&sub6; Alkenyloxygruppe, einer Mono- oder Di- C&sub1;-C&sub6;-alkyl-aminogruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6; Alkenylgruppe und einer C&sub2;-C&sub6; Alkynylgruppe ersetzt sein können (unter der Bedingung, dass die C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe, C&sub2;-C&sub6; Alkenyloxygruppe, Mono- oder Di- C&sub1;-C&sub6; alkylaminogruppe, C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6; Alkenylgruppe und C&sub2;-C&sub6; Alkynylgruppe substituiert sein kann durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer Mono- oder Di- C&sub1;-C&sub6;-alkyl-aminogruppe, einer Hydroxy- C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Acyloxy-C&sub1;-C&sub6;- alkylcarbonylgruppe, einer Carboxy C&sub1;-C&sub6; -alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Alkoxycarbonylgruppe, einer Mono- oder Di C&sub1;-C&sub6; alkylaminocarbonylgnippe, einer Carbamoylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe, einer Tetrazol-5-yl-aminocarbonyl-gruppe, einer Carboxylgruppe, einer Tetrazol-5-yl-Gruppe, einer 2-Oxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazo(-4-yl-Gruppe und einer 5-Oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yf-Gruppe (unter der Bedingung, dass wenn eine Hydroxylgruppe und eine Carboxylgruppe als Substituenten ausgewählt sind, sie zusammen einen Lactonring bilden können)); oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.
4. Ein kondensiertes heteroaromatisches Cyclopentenderivat nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei A für eine Gruppe steht, die zusammen mit der benachbarten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung einen Pyridinring bildet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.
5. Medikament für die Behandlung von Störungen, wie zum Beispiel Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, der Raynaud-Krankheit, akutem Nierenversagen, einem Myokard-Infarkt, Angina-Pektoris, einem Gehirn-Infarkt, einem Hirngefäßkrampf, Arteriosklerose, Asthma, einem Magengeschwür, Diabetis, einem Wiederauftreten einer Stenose nach einem korrigierenden operativen Eingriff an einer Herzklappe, Prostatahypertrophie, einem Endotoxin-Schock, einem von Endotoxin herbeigeführten mehrfachen Organversagen oder verstreuter intravaskulärer Koagulation, und/oder einem von Cyclosporin herbeigeführten Nierenversagen oder Hypertonie, welches ein kondensiertes heteroaromatisches Cyclopentenderivat nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben enthält.
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