DE69528005T2 - Prolineamid-Derivate - Google Patents

Prolineamid-Derivate

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Masahiro Ohshima
Misao Okitsu
Koichi Sugawara
Shigeo Sugiyama
Yoshikuni Tamao
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Prolinderivate. Genauer gesagt bezieht sie sich auf Prolinderivate mit einer Proteaseinhibierungswirkung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon und Proteaseinhibitoren, die diese als aktiven Inhaltsstoff enthalten.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Dass zahlreiche Proteasen im lebenden Körper vorhanden sind, ist bekannt gewesen, zum Beispiel eine Gruppe von Serinproteasen wie beispielsweise Thrombin, Faktor Xa, Faktor IXa, Faktor VIIa, Trypsin, Plasmin,
  • Gewebeplasminogenaktivator, Kallikrein, C3/C5 Konvertase im Komplementsystem, Tryptase, etc. sind bekannt. Des weiteren ist ebenfalls bekannt, dass diese Proteasen zahlreiche Krankheiten verursachen, wenn sie durch irgendeinen Grund abnormal aktiviert sind. Demgemäss sind Substanzen, die die Wirkung dieser Proteasen inhibieren, als klinische Mittel nützlich. Beispielsweise sind Antithrombinmittel, Antifaktor Xa-Mittel und Antifaktor VIIa-Mittel nützlich zur Behandlung von Thrombose, Antitrypsinmittel sind nützlich zur Behandlung von Pankreatitis, Antiplasminmittel sind als Hemostatika, Antiallergiemittel und entzündungshemmende Mittel nützlich, Antikallikreinmittel sind nützlich als Wirkstoff bei Entzündung und Geschwüren, und Antikomplementmittel sind nützlich als Medikamente für Nephritis und Rheumatoide Arthritis. Bis jetzt sind Proteaseinhibitoren mit diesen Wirkungen entwickelt worden, aber sie sind nicht notwendigerweise ausreichend zur praktischen Verwendung im Hinblick auf die Proteaseinhibierungsaktivität, die Stabilität im lebenden Körper und so weiter. So sind zum Beispiel Tripeptidderivate, die aus Argininderivaten bestehen, als Proteaseinhibitoren bekannt. Das heißt, D- Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginal ist als Thrombininhibitor bekannt (z. B. Folia Haematol. 109, 22 (1982)), ist aber im lebenden Körper relativ instabil (J. Med. ehem., 33, 1729 (1990)). Des weiteren wurde von Arginalderivaten (japanische offengelegte Patentveröffentlichung Nr. 4-89498) oder Amidinphenylalaninderivate (Thromb. Res., 17, 425 (1980)) als Proteaseinhibitoren berichtet, aber ihre Inhibitionsaktivität ist gering.
  • Unter diesen Umständen haben die vorstelligen Erfinder Studien durchgeführt, um strukturell neue Medikamente mit Enzyminhibierungswirkung und Stabilität in vivo zu entwickeln, die zur praktischen Verwendung ausreichend sind. Im Ergebnis wurde herausgefunden, dass einige Prolinamidderivate das gewünschte Ziel erreichen können, wodurch die vorliegende Erfindung umgesetzt wurde.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Das bedeutet, dass die vorliegende Erfindung Prolinamidderivate, die durch die Formel (I) dargestellt werden:
  • wobei A ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; eine gestrichelte Linie abwesend ist oder eine Einfachbindung darstellt;
  • R¹ ist
  • {wobei D und E unabhängig voneinander eine Einzelbindung oder eine gegebenenfalls verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe bedeuten;
  • R4 ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, -OR&sup6; (R&sup6; ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe), -SR&sup7; (R&sup7; ist eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;- C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe), -SOR&sup8; (R&sup8; ist eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe), -SO&sub2;R&sup9; (R&sup9; ist eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe), -COR¹&sup0; (R¹&sup0; ist eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe), -NHR¹¹ (R¹¹ ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe), -NHCOR¹² (R¹² ist eine C1- C6-Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;- C&sub1;&sub2;-Aralkyloxygruppe), -NHSO&sub2;R¹³ (R¹³ ist eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub2;- Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 10- gliedrige heterozyklische Gruppe), eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 10-gliedrige heterozyklische Gruppe oder -SiR¹&sup4;R¹&sup5;R¹&sup6; (R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; bedeuten unabhängig voneinander eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe);
  • R&sup5; ist ein -OR¹&sup7; (R¹&sup7; ist ein Wasserstoffatom, -SiR²²R²³R²&sup4; (R²², R²³ und R²&sup4; bedeuten unabhängig voneinander eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe), eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 10-gliedrige heterozyklische Gruppe)), -OCOR¹&sup8; (R¹&sup8; ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylaminogruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Dialkylaminogruppe oder eine C&sub2;- C&sub7;-Alkenylaminogruppe), -NHR¹&sup9; (R¹&sup9; ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe), -NHCOR²&sup0; (R²&sup0; ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Haloalkylgruppe, eine C1-C&sub6;- Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkyloxygruppe, eine C&sub2;- C&sub7;-Alkenyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Aryloxygruppe, eine C&sub3;-C&sub9;-Alkoxycarbonylalkoxygruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Dialkylarainogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyloxygruppe) oder -NHSO&sub2;R²¹ (R²¹ ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Haloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;- Carboxyalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine C&sub3;-C&sub9;-Alkoxycarbonylalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe); und m ist 0 oder 1};
  • jede der 5- bis 10-gliedrige heterozyklischen Gruppen ist unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Furanring, einem Tetrahydrofuranring, einem Pyranring, einem Benzofuranring, einem Chromanring, einem Thiophenring, einem Benzthiophenring, einem Pyrrolring, einem Imidazolring, einem Pyrazolring, einem Triazolring, einem Pyridinring, einem Piperidinring, einem Pyrazinring, einem Piperazinring, einem Pyrimidinring, einem Indolring, einem Benzimidazolring, einem Purinring, einem Chinolinring, einem Phthalazinring, einem Chinazolinring, einem Cinnolinring, einem Oxazolring, einem Thiazolring und einem Morpholinring;
  • jeder der optionalen Substituenten ist unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Haloalkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Carboxyalkyloxygruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Acyloxygruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonyloxygruppe, einer C&sub8;-C&sub1;&sub3;- Aralkyloxycarbonylgruppe, einer C&sub3;-C&sub9;- Alkoxycarboxyalkoxygruppe und einem Halogenatom};
  • R² ist ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; und R³ ist -C(=NR²&sup5;)NH&sub2; (R²&sup5; ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe) oder -NH&sub2;; vorausgesetzt, dass R³ -C(NR²&sup5;)NH&sub2; (R²&sup5; ist oben definiert), wenn A ein Stickstoffatom, oder ein Salz oder Hydrat davon ist;
  • unter der Maßgabe, dass im Fall, dass der Substituent R² ein Wasserstoffatom ist, die Gruppe "D" eine Einzelbindung und der Index n 1 oder 2 ist, aber keiner der Substituenten R&sup4; oder R&sup5; eine Gruppe, die einen Aminosulfonylrest einschließt, darstellt;
  • und deren pharmazeutische Verwendung.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Das erfindungsgemäße Prolinamidderivat wird durch die obengenannte Formel (I) dargestellt. Beispiele der gegebenenfalls verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe in der obengenannten Definition schließen -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;, -(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -(CH&sub2;)&sub6;-, CH(CH&sub3;-, -C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;-, -CH&sub2;CH(CH&sub3;)-, -C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;C(CH&sub3;)2-, -CH(CH&sub3;)CH(CH&sub3;)- und ähnliche. Beispiele der C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe schließen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n- Butylgruppe, s-Butylgruppe, i-Butylgruppe, t-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, n-Hexylgruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe schließen solche mit drei Kohlenstoffatomen oder weniger unter den oben dargestellten ein. Beispiele der C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe schließen eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe, i-Propoxygruppe, n- Butyloxygruppe, s-Butyloxygruppe, i-Butyloxygruppe, t-Butyloxygruppe, n-Pentyloxygruppe, n-Hexyloxygruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe schließen eine Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, n-Propoxycarbonylgruppe, i-Propoxycarbonylgruppe, n- Butyloxycarbonylgruppe, t-Butyloxycarbonylgruppe, n- Pentyloxycarbonylgruppe, n-Hexyloxycarbonylgruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe schließen eine Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe, Cyclooctylgruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe schließen eine Phenylgruppe, Tolylgruppe, Naphthylgruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe schließen eine Benzylgruppe, Phenylethylgruppe, Phenylpropylgruppe, Naphthylmethylgruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Aryloxygruppe schließen eine Phenyloxygruppe, Naphthyloxygruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub7;-C&sub1;&sub2;- Aralkyloxygruppe schließen eine Benzyloxygruppe, Phenylethyloxygruppe, Phenylpropyloxygruppe, Naphthylmethyloxygruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub1;-C&sub6;-Haloalkylgruppe schließen eine Chlormethylgruppe, Brommethylgruppe, Dichlormethylgruppe, 1-Chlorethylgruppe, 2- Chlorethylgruppe, 3-Chlorpropylgruppe, 4-Chlorbutylgruppe, 5- Chlorpentylgruppe, 6-Chlorhexylgruppe, Difluormethylgruppe, Trifluormethylgruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub2;-C&sub7;- Carboxyalkylgruppe schließen eine Carboxymethylgruppe, 2-Carboxyethylgruppe, 3-Carboxypropylgruppe, 4- Carboxybutylgruppe, 5-Carboxypentylgruppe, 6- Carboxyhexylgruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub2;-C&sub7;- Carboxyalkyloxygruppe schließen eine Carboxymethoxygruppe, 2- Carboxyethoxygruppe, 3-Carboxypropoxygruppe, 4- Carboxybutyloxygruppe, 5-Carboxypentyloxygruppe, 6- Carboxyhexyloxygruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub2;-C&sub7;- Alkenyloxygruppe schließen eine Vinyloxygruppe, Aryloxygruppe, 2-Propenyloxygruppe, Isopropenyloxygruppe, 3-Butenyloxygruppe, 4-Pentenyloxygruppe, 5-Hexenyloxygruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub2;-C&sub7;-Alkenylaminogruppe schließen, eine Vinylaminogruppe, Arylaminogruppe, 2-Propenylaminogruppe, Isopropenylaminogruppe, 3-Butenylaminogruppe, 4-Pentenylaminogruppe, 5- Hexenylaminogruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub1;-C&sub6;- Alkylaminogruppe schließen eine Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, n-Propylaminogruppe, n-Butylaminogruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Dialkylaminogruppe schließen eine Dimethylaminogruppe, Methylethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Di-n-propylaminogruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe schließen eine Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, Isobutyrylgruppe, Valerylgruppe, Isovalerylgruppe, Pivaroyigruppe, Hexanoyigruppe, Heptanoylgruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub2;-C&sub7;-Acyloxygruppe schließen eine Acetyloxygruppe, Propionyloxygruppe, Butyryloxygruppe, Isobutyryloxygruppe, Valeryloxygruppe, Isovaleryloxygruppe, Pivaroyloxygruppe, Hexanoyloxygruppe, Heptanoyloxygruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyloxygruppe schließen eine Methoxycarbonyloxygruppe, Ethoxycarbonyloxygruppe, n-Propoxycarbonyloxygruppe, n-Butyloxycarbonyloxygruppe, n-Pentyloxycarbonylöxygruppe, n-Hexyloxycarbonyloxygruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub2;-C&sub7;- Hydroxyalkylcarbonyloxygruppe schließen eine Hydroxymethylcarbonyloxygruppe, 2-Hydroxyethylcarbonyloxygruppe, 3-Hydroxypropylcarbonyloxygruppe, 4-Hydroxybutylcarbonyloxygruppe, 5-Hydroxypentylcarbonyloxygruppe, 6-Hydroxyhexylcarbonyloxygruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub3;-C&sub9;-Alkoxycarbonylalkoxygruppe schließen eine Methoxycarbonylmethoxygruppe, Ethoxycarbonylmethoxygruppe, Propoxycarbonylmethoxygruppe, Methoxycarbonylethoxygruppe, Ethoxycarbonylethoxygruppe, Propoxycarbonylethoxygruppe und ähnliche ein. Beispiele der C&sub3;-C&sub9;-Alkoxycarbonylalkylgruppe schließen eine Methoxycarbonylmethylgruppe, Ethoxycarbonylmethylgruppe, Propoxycarbonylmethylgruppe, Methoxycarbonylethylgruppe, Methoxycarbonylmethylgruppe, Propoxycarbonylethylgruppe und ähnliche ein. Beispiele der obengenannten "optionalen Substituenten" schließen solche ein, die oben für die entsprechende Gruppe an Verbindungen angegeben wurden. Beispiele der C&sub8;-C&sub1;&sub3;- Aralkyloxycarbonylgruppe schließen eine Benzyloxycarbonylgruppe, Phenylethyloxycarbonylgruppe, Phenylpropyloxycarbonylgruppe, Naphthylmethyloxycarbonylgruppe, etc. ein. Beispiele für das Halogenatom schließen ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und ähnliche ein.
  • In der durch die obengenannte Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellten Verbindung wird ein Kohlenstoffatom als A bevorzugt. Beispiele der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen schließen solche mit der Formel (I) ein, in denen A ein Kohlenstoffatom; n gleich 1 oder 2 ist; R¹ gleich
  • {wobei D und E unabhängig voneinander eine Einzelbindung oder eine gegebenenfalls verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe bedeuten;
  • R&sup4; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; -OR&sup6; (R&sup6; ist eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe; eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Carboxyalkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Acyloxygruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyloxygruppe, einer C&sub3;-C&sub9;-Alkoxycarbonylalkoxygruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe besteht; oder einer C&sub7;-C&sub1;&sub2;- Aralkylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Carboxyalkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Acyloxygruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyloxygruppe, einer C&sub3;-C&sub9;-Alkoxycarbonylalkoxygruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe) besteht; -SR&sup7; (R&sup7; ist eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Carboxyalkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Acyloxygruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyloxygruppe, einer C&sub3;-C&sub9;-Alkoxycarbonylalkoxygruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe besteht; oder einer C&sub7;-C&sub1;&sub2;- Aralkylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Carboxyalkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Acyloxygruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyloxygruppe, einer C&sub3;-C&sub9;-Alkoxycarbonylalkoxygruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe) besteht; -COOH: eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Carboxyalkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Axylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Acyloxygruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyloxygruppe, einer C&sub3;-C&sub9;-Alkoxycarbonylalkoxygruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe besteht; einer C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe; oder -SiR¹&sup4;R¹&sup5;R¹&sup6; (R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; sind unabhängig voneinander eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe);
  • R&sup5; ist -OH, -OCOR¹&sup8; (R¹&sup8; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkenylaminogruppe9, -NH&sub2;, -NHCOR²&sup0; (R²&sup0; ist eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxygruppe, eine C&sub3;-C&sub9;- Alkoxycarbonylalkoxygruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Dialkylaminogruppe oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyloxygruppe) oder -NHSO&sub2;R²¹ (R²¹ ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine C&sub3;-C&sub9;-Alkoxycarbonylalkylgruppe oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe);
  • und m ist 0 oder 1}; und
  • R² ist ein Wasserstoffatom.
  • Als erfindungsgemäß mehr bevorzugte Verbindung, gibt es eine Verbindung der Formel (I), wobei A ein Kohlenstoffatom ist; n 1 ist; R¹
  • ist, {wobei D und E unabhängig voneinander eine Einzelbindung oder eine gegebenenfalls verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe bedeuten;
  • R&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; -OR&sup6; (R&sup6; ist eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl- oder C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkylgruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe); -SR&sup7; (R&sup7; ist eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe); eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Carboxalkylgruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe besteht; oder eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe ist;
  • R&sup5; ist -OH, -NH&sub2;, -NHCOR²&sup0; (R²&sup0; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyloxygruppe) oder -NHSO&sub2;R²¹ (R²¹ ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe);
  • und m ist 1}; und
  • R² ist ein Wasserstoffatom.
  • Als erfindungsgemäß noch bevorzugtere Verbindung gibt es eine Verbindung der Formel (I), wobei A ein Kohlenstoffatom ist; n 1 ist; R¹ ist
  • {wobei D eine Einfachbindung und E eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe sind; R&sup4; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; -OR&sup6; (R&sup6; ist eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl- oder C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkylgruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe);
  • -SR&sup7; (R&sup7; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe); eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkylgruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe; oder eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe;
  • R&sup5; ist -NH&sub2;, -NHCOR²&sup0; (R²&sup0; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyloxygruppe) oder -NHSO&sub2;R²¹ (R²¹ ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe);
  • und m ist 1}; und
  • R² ein Wasserstoffatom ist,
  • Als erfindungsgemäß noch mehr bevorzugte Verbindung gibt es eine Verbindung der Formel (I), wobei A ein Kohlenstoffatom ist; n 1 ist; R¹
  • ist, {wobei D eine Einfachbindung ist; E eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylengruppe; R&sup4; eine C&sub3;-C&sub6;-Alkylgruppe, -OR&sup6; (R&sup6; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe); eine Phenylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe ist; R&sup5; -OH, -NHR¹&sup9; (R¹&sup9; ist ein Wasserstoffatom), -NHCOR²&sup0; (R²&sup0; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe) oder -NHSO&sub2;R²¹ (R²¹ ist eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe) ist; und m 1} ist; und
  • R² ein Wasserstoffatom ist.
  • Als erfindungsgemäß insbesondere bevorzugte Verbindung gibt es eine Verbindung der Formel (I), wobei A ein Kohlenstoffatom ist; n 1 ist; R¹ ist
  • {wobei D eine Einfachbindung ist; E eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe ist; R&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist; R&sup5; NHCOR²&sup0; (R²&sup0; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist) ist; und m 1} ist;
  • R² ein Wasserstoffatom ist; und
  • R³ -C(=NR²&sup5;)NH&sub2; (R²&sup5; ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe)) ist.
  • Als erfindungsgemäß am meisten bevorzugte Verbindung gibt es trans-4-[(S)-N-((R-)-2-Ethoxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl)prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 461 in der Tabelle 1 im Beispiel 33).
  • Die Prolinamidderivate, die durch die obengenannte Formel (I) dargestellt werden, können zahlreiche Stereoisomere aufweisen, und bezüglich des asymmetrischen Kohlenstoffatoms kann die absolute Konfiguration beispielsweise eine D-Konfiguration, L-Konfiguration oder DL-Konfiguration sein und alle Arten davon sind in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Beispiele des Salzes, das mit den Verbindungen der obengenannten Formel (I) der vorliegenden Erfindung gebildet werden kann, schließen anorganische Säuresalze, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, etc.; organische Säuresalze, beispielsweise Succinat, Oxalat, Fumarat, Maleat, Lactat, Tartrat, Citrat, Acetat, Glycolat, Methansulfonat, Toluolsulfonat, etc. ein.
  • Außerdem können die Prolinderivate der obengenannten Formel (I), die eine freie Carboxylgruppe enthalten, auch ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base bilden.
  • Beispiele für dieses Salz schließen Alkalimetallsalze, Alkalierdmetallsalze, Ammoniumsalze, Alkylammoniumsalze und ähnliche ein.
  • Außerdem können die Prolinamidderivate der obengenannten Formel (I) und deren Salze ein Hydrat bilden.
  • Im folgenden werden Beispiele der erfindungsgemäßen Bindungen beschrieben.
  • Im Verlauf der Untersuchung wurden die folgenden Verbindungen gestrichen;
  • 77-81, 104, 106-110, 112-163, 165-172, 230-233, 237, 239, 241, 243, 245-246, 250-253, 269-270, 274, 276, 283-284, 291-293, 295, 302-305, 317, 319, 321, 324, 326, 328, 382, 398-399, 437-442, 452, 501-504, 510, 515-746, 751, 759-760, 772-775, 788-792, 805-815, 820, 828-829, 834, 898-971, 973-976, 996-1002, 1004-1006. Die Verbindungen Nr. 105 und 776 wurden als Referenzverbindungen bezeichnet. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung Tabelle 1 (Fortsetzung Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
  • Nachfolgend wird das Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen erklärt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch jede Kombination aus geeigneten Reaktionen für die Zielverbindungen hergestellt werden. Typische Reaktionsschemata werden unten gezeigt, aber sie sollten nicht als Einschränkung des Bereichs der vorliegenden Erfindung verstanden werden. (Reaktionsschema I) (Reaktionsschema II) (Reaktionsschema III)
  • wobei R¹, R², R²&sup5;, n und die gestrichelte Linie wie oben erklärt sind; Q ist eine Aminoschutzgruppe, wie beispielsweise eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine tertiäre Butyloxycarbonylgruppe, etc.; Z ist eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxygruppe, Toluolsulfonyloxygruppe, Trifluormethylsulfonyloxygruppe, Acetoxy (Acetyloxy)Gruppe, etc.
  • In den obengenannten Reaktionsschemata kann ein bekanntes Verfahren zum Synthetisieren von Amid zum Synthetisieren der Verbindungen (IV), (VI), (XII), (XIV), (XIX) und (XXI) verwendet werden. Es gibt zahlreiche konventionelle Verfahren, zum Beispiel ein Verfahren unter Verwendung von Dehydrierungsmitteln, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3- (dimethylaminopropyl)carbodiimid, Carbonyldiimidazol, etc., ein Azidoverfahren, ein Säurehalidverfahren, ein Säureanhydridverfahren, ein aktives Esterverfahren usw. (siehe zum Beispiel "JIKKEN KAGAKU KOZA, 22, YUKI-GOSEI IV", S. 259-(1992), Ausgabe "JAPAN Chemical Society", 4. Ausgabe, veröffentlicht von Maruzen). Die Umsetzung wird unter Kühlung oder Erhitzung (oder bei Raumtemperatur) unter Verwendung eines trägen Lösungsmittels, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlormethan, etc. auf konventionelle Weise durchgeführt. In den obengenannten Schemata können die Verbindungen (V), (XIII), (XV) und (XX) durch Entschützung gemäß einem Verfahren, das in der Peptidchemie bekannt ist (z. B. siehe "The Principle and Experimental Procedures of Peptide Synthesis" geschrieben von Nobuo IZUMIYA et al., veröffentlicht von Maruzen) synthetisiert werden.
  • Außerdem kann die Verbindung (VII) durch Umsetzen von Imidat, das durch Umsetzen er Verbindung (VI) mit Alkohol und einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Salzsäure, erhalten wird, mit Ammonium oder einem Ammoniumsalz synthetisiert werden, oder durch Umsetzen einer Thioamidverbindung, die durch Umsetzen der Verbindung (VI) mit Hydrogensulfid in Gegenwart einer organischen Base, wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin, etc., mit einer niederen Alkylhalogenverbindung, wie beispielsweise Methyliodid, etc., erhalten wird, gefolgt durch Umsetzen der erhaltenen Thioimidatverbindung mit Ammonium oder einem Ammoniumsalz. Des weiteren wird die Verbindung (IX) durch Umsetzen der Verbindung (VI) mit Hydroxylamin oder einem Säureaddukt davon in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, etc., bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen synthetisiert.
  • Die entsprechenden Verbindungen, die so erhalten wurden, können durch konventionelle chemische Verfahren, wie beispielsweise Extraktion, Kristallisierung, Rekristallisierung, zahlreiche Chromatographien und ähnliches isoliert und gereinigt werden.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen für klinische Anwendungen verwendet werden, variiert der Anteil des therapeutisch wirksamen Inhaltsstoffs zur Trägerkomponente in einem Bereich von 1 bis 90 Gew.-%. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise oral verabreicht werden in Dosierungsformen wie beispielsweise Granula, feiner Granula, Pulvern, Tabletten, harten Kapseln, weichen Kapseln, Sirups, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und ähnlichen, oder intravenös, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden in Form von Injektionen. Außerdem können sie auch in Form von Zäpfchen verwendet werden. Sie können ebenfalls in Pulvern vorliegen, die dann in Lösungen oder ähnliches zur Injektion vor der Verwendung umgewandelt werden können. Es können pharmazeutische organische und anorganische feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel, die für die orale, intestinale oder parenterale Verabreichung geeignet sind zum Herstellen der erfindungsgemäßen Medikamente verwendet werden. Als ein Stoff, der zur Herstellung von festen Präparaten verwendet werden kann, können beispielsweise Lactose, Sucrose, Stärke, Talk, Cellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat und ähnliche verwendet werden. Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung, d. h. Emulsionen, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, etc., enthalten träge Verdünnungsmittel, die normalerweise verwendet werden, z. B. Wasser, ein pflanzliches Öl, etc. Dieses Präparat kann Adjuvantien, wie beispielsweise Befeuchtungsmittel, zusätzliche Suspensionsmittel, Süßungsmittel, Aromastoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe, etc., zusätzlich zu den .trägen Verdünnungsmitteln enthalten. Die erhaltenen flüssigen Präparate können in einer Kapsel aus einer absorbierfähigen Substanz, wie beispielsweise Gelatine, enthalten sein. Als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel, das zur Herstellung von Präparaten zur parenteralen Verabreichung verabreicht wird, d. h. Injektionen, Zäpfchen, etc., können beispielsweise Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin und ähnliche verwendet werden. Als Basis, die zur Herstellung von Zäpfchen verwendet wird, können beispielsweise Kakaobutter, emulgierte Kakaobutter, Laurin Tallow, Witepsol und ähnliche verwendet werden. Die Präparate können mit einem konventionellen Verfahren hergestellt werden.
  • Die klinische Dosis variiert in Abhängigkeit vom Alter, der Pathologie, den Krankheitsbedingungen und ähnlichem. Im Fall, dass sie beispielsweise an einen erwachsenen Patienten oral verabreicht werden soll, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise in einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01 bis 1000 mg, bevorzugt 10 bis 1000 mg, verabreicht. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann 1 bis 3 mal pro Tag verabreicht werden oder in der obengenannten täglichen Dosis intermittierend verabreicht werden.
  • Wenn Injektionen verwendet werden, ist es vorteilhaft, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen kontinuierlich oder unterbrochen in einer einzelnen Dosis von 0,001 bis 100 mg verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Prolinamidderivate oder deren Salze besitzen eine starke Inhibierungswirkung auf Proteasen, wie beispielsweise Thrombin, Trypsin und ähnliche. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch in der oralen Absorptionswirkung überlegen, so dass sie als orale Antithrombinmittel nützlich sind, d. h. orale Antikoagulantien, oder orale Antitrypsinmittel, d. h. als Substanz für Bauchspeicheldrüsen-Erkrankungen, wie beispielsweise die Pankreatitis.
  • Die folgenden experimentellen Beispiele legen die vorliegende Erfindung in Details dar, werden aber nicht als Beschränkung des Bereichs verstanden.
  • Die konventionellen Abkürzungen, die in den Beispielen verwendet werden, lauten wie folgt: THF:Tetrahydrofuran, DMF:N,N-Dimethylformamid, DMSO:Dimethylsulfoxid, CDI:Carbonyldiimidazol, DPPA:Diphenylphosphorylazid, Z:Benzyloxycarbonyl, Boc:tertäres Butyloxycarbonyl.
  • Außerdem steht NMR bei den physikalischen Eigenschaften für das Kernmagnetresonanzspektrum und das Zahlenzeichen ist der δ-Wert in ppm, welcher konventionell verwendet wird, um chemische Wechsel anzuzeigen. TMS (Tetramethylsilan) wurde als interner Standard verwendet. Des weiteren ist das Zahlenzeichen, das in Klammern nach dem δ-Wert gezeigt wird, die Anzahl der Wasserstoffatome, und die Angaben, die der Anzahl der Wasserstoffatome folgen bedeuten, dass s ein einzelner, d ein Doppel, t ein dreifacher, q ein vierfacher, m ein multipler, br ein breiter Absorptionspeak sind.
  • IR steht für das Infrarotspektrum und wird als Kaliumbromidtablette gemessen, sofern nicht anderweitig angegeben. Die Zahl bedeutet die Wellenzahl in cm-¹. Es wurde nur der Hauptabsorptionshöchstwert gezeigt. Des weiteren bedeutet mp den nicht korrigierten Schmelzpunkt in ºC.
    • Referenzbeispiel 1
  • Synthese von 4-Amidino-[(S)-N-((R)-2- methylsulfonylaminocyclohexylacetyl)prolyl]aminomethylbenzol (Referenzverbindung Nr. 105 der Tabelle 1) Hydrochlorid.
    • (a) N-4-Cyanobenzylphthalimid
  • Zu einer Lösung aus Kaliumphthalimid (76 g, 410 mmol) in DMF (250 ml) wird eine Lösung aus 4-Cyanobenzylbromid (73 g, 373 mmol) in THF (250 ml) hinzugegeben und für 3 Stunden bei 50ºC gerührt.
  • Wasser (500 ml) wird zu der Mischung hinzugefügt und der präzipitierte Kristall wurde eingesammelt. Dann wurde der Kristall mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 96 g der Verbindung im Titel (99%) zu ergeben, mp: 189-191ºC.
    • (b) 4-Cyano-[(S)-prolyl]aminomethylbenzolhydrochlorid
  • Zu einer Lösung der Verbindung, die in Punkt (a) erhalten wurde (39 g, 150 mmol) in Methanol (250 ml), werden Hydrazinhydrat (9 ml) hinzugefügt und für 6 Stunden geschüttelt. Nachdem das Lösungsmittelverdunstet ist, wird eine wässrige 40%-ige Natriumhydroxidlösung (300 ml) zu dem Rest hinzugefügt und gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wird mit Toluol extrahiert und die organische Schicht wird einmal mit Wasser und gesättigter Lauge nacheinander, gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdunstet und das resultierende Rohprodukt (15 g, 73%) wird im nächsten Schritt verwendet.
  • Zu einer Lösung aus (S)-N-Boc-prolin (23,7 g, 110 mmol) in THF (250 ml), wird CDI (17,8 g, 110 mmol) bei 0ºC hinzugefügt.
  • Nachdem die Umsetzungslösung 2 Stunden gerührt wurde, wird eine Lösung des Rohprodukts aus der obengenannten Umsetzung in THF (150 ml) hinzugefügt. Nach sechsstündigem Rühren wird das Lösungsmittel verdunstet und Wasser (300 ml) zu dem Rest hinzugefügt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wird dreimal mit Wasser und einem mit gesättigter Lauge nacheinander gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdunstet und der Rest wird mit einer Kieselgelchromatographie (Hexanethylacetat) gereinigt.
  • Das erhaltene ölige Produkt wird in Ethylacetat (100 ml) gelöst und 4 N-Salzsäure in Ethylacetat (69 ml) wird hinzugefügt und die Mischung bei 0ºC über 3 Stunden gerührt. Der präzipitierte weiße Feststoff wird gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um 25,9 g der Verbindung im Titel (89%) zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 1,80-1,96 (m, 3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 3,21 (br, 2H), 4,26 (br, 1H), 4,44 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,59 (br, 1H), 9,39 (t, 1H), 10,07 (br, 1H)
    • (c) 4-Cyano-[(S)-N-((R)-2-t-butyloxycarbonylaminocyclohexylacetyl)prolyl]aminomethylbenzol
  • Zu einer Lösung des Produktes (21 g, 79 mmol) das unter Punkt (b) erhalten wurde und (R)-N-t- Butyloxycarbonylcyclohexylglycin (20,4 g, 79 mmol) in DMF (200 ml) wird eine Lösung aus Triethylamin (22 ml, 159 mmol) und DPPA (22 g, 79 mmol) in DMF (50 ml) bei 0ºC hinzugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann für 12 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wird Wasser (400 ml) hinzugefügt und es wird mit Toluolethylacetat (1 : 2) extrahiert. Die organische Schicht wird nacheinander dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Lauge gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel verdunstet ist, wird der Rest mit einer Kieselgelchromatographie (Chloroformmethanol) gereinigt, um 26,7 g der Verbindung im Titel (72%) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 1,01-1,43 (m, 15H), 1,65-2,38 (m, 9H), 3,57 (q, 1H), 3,96- 4,06 (m, 2H), 4,47 (dq, 2H), 4,69 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,73 (t, 1H)
  • (d) 4-Cyano-[(S)-N-((R)-2-methylsulfonylaminocyclohexylacetyl)prolyl]aminomethylbenzol
  • Zu einer Lösung der Verbindung (26,7 g, 57 mmol), die unter Punkt (c) erhalten wurde in Chloroform.(50 ml) wird 4-N Salzsäure in Ethylacetat (30 ml) bei 0ºC hinzugefügt. Die Mischung wird für 3 Stunden gerührt und dann wird das Lösungsmittel verdunstet. Der erhaltene Rest wurde in Dichlormethan (250 ml) gelöst und Triethylamin (19 ml) wird hinzugefügt. Dann wird eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (7,9 g, 68 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei 0ºC hinzugefügt und die Mischung für 3 Stunden gerührt. Die organische Schicht wird nacheinander einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Der erhaltene Rest wird mit einer Kieselgelchromatographie (Hexan-ethylacetat) gereinigt, um 18,6 g der Titelverbindung (73%) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 0,9-1,29 (m, 5H), 1,60-1,85 (m, 5H), 2,0-2,4 (m, 5H), 2,89 (s, 3H), 3,55 (q, 1H), 3,80-3,88 (m, 2H), 4,43 (d, 2H), 4,61 (d, 2H), 5,60 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,60 (d, 2H)
    • (e) 4-Amidino-[(S)-N-((R)-2-methylsulfonylaminocyclohexylacetyl)prolyl]aminomethylbenzolchlorid
  • Zu einer Lösung der Verbindung (18,6 g, 42 mmol) die unter Punkt (d) erhalten wurde in Chloroform (100 ml) wird 37%-ige Salzsäure in Ethanol (100 ml) bei 0ºC hinzugefügt. Die Mischung wird für 48 Stunden bei 0ºC stehen gelassen und dann wird das Lösungsmittel verdunstet. Der erhaltene Rest wird in Methanol (100 ml) gelöst und Ammoniumcarbonat (16 g, 166 mmol) wird bei 0ºC hinzugefügt. Nach dem Rühren über 6 Stunden wird das Lösungsmittel verdunstet und der erhaltene Rest wird durch eine Kieselgelchromatographie (Chloroformmethanol) gereinigt, um 5,2 g der Verbindung im Titel (73%) zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 9,39 (br, 4H), 8,66 (t, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,40 (m, 1H), 4,47-4,14 (m, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,88 (m, 3H), 1,69-1,53 (m, 5H), 1,14 (m, 6H)
  • IR: 3366, 2930, 2855, 1636, 1541, 1489, 1451, 1152
  • Nach den gleichen Verfahren, die oben beschrieben wurden, wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert.
    • Beispiel 1 4-Amidino-C(S)-N-((R)-N'- formylphenylalanyl)prolyl}aminomethylbenzol (Verbindung Nr. 94 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 9,56 (br, 2H), 9,36 (br, 2H), 8,97 (t, 1H), 8,70-8,60 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,37-7,17 (m, 5H), 4,36-4,16 (m, 4H), 3,60-2,70 (m, 4H), 2,40-1,20 (m, 4H) IR: 3370, 1647, 1541, 1489, 1454, 1404, 704
    • Beispiel 2 4-Amidino-[(S)-N-[(R)-2-ethoxycarbonylamino-3-methyl-3- methylthiobutanoyl]prolyl]aminomethylbenzol (Verbindung Nr. 98 der Formel 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,89 (br, 2H), 8,66 (br, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,33 (d/ 2H), 6,27 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 4/46 (d, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,97- 3,72 (m, 4H), 2,62 (m/ 1H), 2,15 (br, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,05 (t, 3H)
  • IR: 3323, 2926, 1635, 1535, 1439, 1242, 1055
    • Beispiel 3 4-Amidino-[(S)-N-(4-phenylbutanoyl)prolyl]aminomethylbenzol (Verbindung Nr. 3 der Tabelle l) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 9,39 (br, 2H), 9,22 (br, 2H), 8,55 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,31-7,13 (m, 5H), 4,37-4,30 (m, 3H), 3,60-3,30 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,34-1/75 (m, 8H)
  • IR: 3264, 1618, 1541, 1491, 1451, 702
    • Beispiel 4 4-Amidino-[(S)-N-(2-benzyloxyacetyl)prolyl]aminomethylbenzol (Verbindung Nr. 55 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 9,41 (br, 2H), 9,23 (br, 2H), 8,66 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,42-7,27 (m, 5H), 4,61-4,08 (m, 7H), 3,56-3,40 (m, 2H), 2,20-1,78 (m, 4H)
  • IR: 3262, 1645, 1539, 1489,1454,740
    • Beispiel 5 trans-4-Amidino-[(S)-N-[(R)-2-ethoxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl]prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 263 der Tabelle l) Hydrochlorid (a) trans-4-N-Benzyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexylnitril
  • Zu einer Lösung aus trans-4- Aminomethylcyclohexancarboxylsäure (25 g, 159 mmol) und Natriumcarbonat (20 g, 191 mmol) in Wasser (300 ml) wird Benzyloxycarbonylchlorid (27 ml, 190 mmol) bei 0ºC hinzugefügt. Nach dem Rühren für 6 Stunden, wird 1 N-Salzsäure hinzugefügt, bis der pH-Wert der Reaktionsmischung 2 anzeigt und der präzipitierte weiße Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der erhaltene weiße Feststoff wird in THF (300 ml) gelöst und CDI (21 g, 130 mmol) wird bei 0ºC hinzugefügt. Nach dem Rühren für 3 Stunden, wird die Reaktionsmischung tröpfchenweise zu einer Mischlösung aus 33% Ammonium in Wasser (50 ml) und THF (150 ml) bei 0ºC hinzugefügt. Nach dem Rühren für 5 Stunden wird das Lösungsmittel verdunstet und Wasser (500 ml) hinzugefügt und der präzipitierte weiße Feststoff wird eingesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Zu einer Lösung der erhaltenen Verbindung in 1,2-Dichlorethan (500 ml) wird Thionylchlorid (19 ml, 260 mmol) hinzugefügt und bis zu einer inneren Temperatur von 70ºC erwärmt. Nach dem Rühren für 5 Stunden wird die Reaktionsmischung in. Eiswasser gegossen und mit wässriger 1 N-Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Nach dem Extrahieren mit Chloroform wird die organische Schicht zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Lauge nacheinander gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdunstet und das erhaltene Rohprodukt wird rekristallisiert (Hexanethylacetat), um 22,8 g der Titelverbindung (53%) zu ergeben, mp: 90-92ºC
    • (b) trans-4-(S)-Prolylaminomethyl-cyclohexylnitril
  • Die unter Punkt (a) erhaltene Verbindung wird in Ethanol (250 ml) gelöst und eine katalytische Hydrogenierung wird bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von Palladiumschwarz (1 g) durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Katalysator herausgefiltert und das Lösungsmittel verdunstet.
  • Zu einer Lösung aus (S)-N-Benzyloxycarbonylprolin (20,7 g, 83 mmol) in THF (150 ml) wird CDI (13,5 g, 83 mmol) bei 0ºC hinzugefügt. Nach Rühren für. 3 Stunden wird eine Lösung der oben erhaltenen Verbindung in THF (200 ml) bei 0ºC hinzugefügt. Nach Rühren für 12 Stunden wird das Lösungsmittel verdunstet und Chloroform (400 ml) wird zum erhaltenen Rest hinzugefügt. Die organische Schicht wird dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Lauge nacheinander gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdunstet und der erhaltene Rest mittels Kieselgelchromatographie (Chloroformmethanol) gereinigt.
  • Die erhaltene Verbindung wird in Ethanol (250 ml) gelöst und eine katalytische Hydrogenierung wird bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von Palladiumschwarz (1 g) durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator herausgefiltert und das Lösungsmittel wird verdunstet, um 18,8 g der Titelverbindung (95%) zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 0,88-1,06 (m, 2H), 1,38-1,52 (m, 3H), 1,68-2,03 (m, 7H), 2,20-2,40 (m, 1H), 2,52-2,67 (m, 1H), 2,80-3,20 (m, 4H), 4,03-4,10 (m, 1H), 7,53 (br, 1H), 8,65-8,70 (m, 1H)
    • (c) trans-4-Amidino-[(S)-N-[(R)-2-ethoxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl]prolyl]aminomethylcyclohexanhydrochlorid
  • Nach der gleichen Weise, die unter den Punkten (c) bis (e) in Beispiel 1 beschrieben wurde, kann die Titelverbindung aus der Verbindung, die unter dem Punkt (b) und (R)-2-t- Butyloxycarbonylamino-4,4-dimethylpentansäure synthetisiert werden.
  • NMR (DMSO-d6)
  • 8,95 (br, 2H), 8,69 (br, 2H), 7,60 (br, 1H), 6,32 (br, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,18 (q, 2H), 4/10 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,14-1,59 (m, 12H), 1,26 (t, 3H), 0,98 (s, 9H,), 0,98-0,89 (m, 2H)
  • IR: 3314, 2954, 1686, 1639, 1543, 1449, 1250, 1059
  • Nach den gleichen Verfahren wurden die Verbindungen, die in den folgenden Beispielen gezeigt werden, synthetisiert.
    • Beispiel 6 trans-4-Amidino[(S)-N-[(R)-2-ethoxycarbonylamino-3- cyclohexylpropanoyl]prolyl]aminoethylcyclohexan (Verbindung Nr. 227 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,93 (br, 2H), 8,81 (br, 2H), 7,53 (br, 1H), 7,38 (t, 1H), 4,50-4,15 (m, 1H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,73-3,17 (m, 2H), 3,05-2,80 (m, 3H), 2,39 (br, 1H), 2,00-0,68 (m, 29H)
  • IR; 3297, 2926, 2853, 1684, 1543, 1449, 1262, 1053
    • Beispiel 7
  • trans-4-Amidino- [(S)-N-[(R)-2-isopropoxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl]prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 265 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,91 (br, 2H), 8,78 (br, 2H), 7,55 (br, 1H), 7,28 (t, 1H), 4,78-4,70 (m, 1H), 4,30-3,92 (m, 1H), 3,80-3,20 (m, 3H), 3,0- 2,75 (m, 2H), 2,50-1,37 (m, 14H), 1,18-1,00 (m, 6H), 1,0-0,81 (m, 1H)
  • IR: 3285, 2953, 2870, 1684, 1541, 1449, 1250, 1111
    • Beispiel 8 trans-4-Amidino-[(S)-N-((R)-2-isopropoxycarbonylamino-2- cyclohexylacetyl)prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 228 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,91 (br, 2H), 8,69 (br, 2H), 7,36 (br, 1H), 5,99 (d, 1H), 4,84-4,79 (m, 1H), 4,58 (br, 2H), 4,53-4,50 (m, 2H), 4,10- 3,90 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 1H), 2,50-0,97 (m, 30H)
  • IR: 3297, 2980, 2930, 2855, 1684, 1539, 1451, 1258
    • Beispiel 9 trans-4-Amidino-[(S)-N-((R)-2-ethoxycarbonylamino-4-ethylhexanoyl)prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 264 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,91 (br, 2H), 8,70 (br, 2H), 7,54 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,30-1,19 (m, 18H), 1,26 (t, 3H), 0,96 (m, 2H), 0,86 (t, 6H)
  • IR: 3279, 2962, 1685, 1639, 1541, 1448, 1257,1059, 752
    • Beispiel 10 trans-4-Amidino-[(S)-N-[(R)-2-t-butoxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl]prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 266 der Tabelle 1) Glycolat
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 9,54 (br, 2H), 8,72 (br, 2H), 7,54 (br, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,60-4,00 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,10-2,75 (m, 3H), 2,35 (br, 1H), 2,00-1,20 (m, 24H), 0,91 (s, 9H)
  • IR: 3316, 2953, 1686, 1543, 1449, 1368, 1167
    • Beispiel 11 4-[(S)-N-[(R)-2-t-Butyloxycarbonylaminocyclohexylacetyl]prolyl]aminomethyl-benzamidoxim (Verbindung Nr. 396 der Tabelle 1)
  • Zu einer Lösung der Verbindung (0,94 g, 2 mmol), die unter Punkt (c) in Beispiel 1 erhalten wurde, in Ethanol (15 ml) wird eine Lösung aus Natriumcarbonat (0,17 g, 1,6 mmol) in Wasser (3 ml) und Hydroxyaminhydrochlorid (0,22 g, 3,2 mmol) hinzugefügt. Nachdem die Reaktionsmischung für 8 Stunden unter Schütteln erwärmt wurde, wird das Lösungsmittel verdunstet und der resultierende Rest wird mit einer Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform-methanol) gereinigt, um 0,84 g der Titelverbindung (84%) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 1,0-1,49 (m, 14H), 1,5-2,4 (m, 10H), 3,56 (br, 1H), 3,97 (br, 1H), 4,09 (t, 1H), 4,41 (dq, 2H), 4,67 (d, 1H), 4,94 8br, 2H), 5,41 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,75 (br, 1H)
  • IR: 3345, 2978, 2930, 2855, 1640, 1528, 1449, 1167
  • Nach dem gleichen Verfahren wurden die Bindungen, die in den folgenden Beispielen gezeigt werden, synthetisiert.
    • Beispiel 12 4-[(S)-N-Phenylacetylprolyl]aminomethyl-benzamidoxim (Verbindung Nr. 374 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 8,11 (t, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,28-7,23 (m, 5H), 7,08 (d, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,68 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,63-3,51 (m, 2H), 2,40-2,01 (m, 4H)
  • IR: 3315, 2968, 1637, 1543, 1244, 1155, 927, 709
    • Beispiel 13 4-[(S)-N-[(R)-N'- Ethoxycarbonylphenylalanyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 387 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,54 (d, 2H), 7,27-7,19 (m, 7H), 6,31 (d, 1H), 5,05 (br, 2H), 4,65-4,42 (m, 3H), 4,24-4,10 (m, 1H), 3,80-3,40 (m, 3H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,14 (br, 1H), 1,95- 1,50 (m, 3H), 0,99 (t, 3H)
  • IR: 3339, 1641, 1539, 1451, 1260, 752, 702
    • Beispiel 14 4-[(S)-N-[(R)-2-t-Butyloxycarbonylamino-3- cyclohexylpropanoyl]prolyl]aminomethyl-benzamidoxim (Verbindung Nr. 397 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,75 (br, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 5,40 (d, 1H), 4,94 (br, 2H), 4,64 (br, 1H), 4,40-4,25 (m, 3H), 3,95 (br, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,0-0,80 (m, 26H)
  • IR: 3337, 2978, 2924, 2851, 1642, 1536, 1449, 1167
    • Beispiel 15 4-'[(S)-N-[(R)-2-Ethoxycarbonylamino-3-methyl-3- methylthiobutanoyi]prolyl]aminomethyl-benzamidoxim (Verbindung Nr. 419 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,66 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 5, 64 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,68 (d, 1H), 4,58-4,30 (m, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,87- 3,76 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,09 (t, 3H)
  • IR: 3339, 2978, 1641, 1535, 1439, 1249, 1057, 929, 754
    • Beispiel 16 4-[(S)-N-[(R)-Phenylalanyl]prolyl]aminomethylbenzainidoxim (Verbindung Nr. 390 der Tabelle 1) Dihydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 11,24 (br, 1H), 9,02 (br, 2H), 8,91 (t, 1H), 8,80 (br, 3H), 7,66 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,35-7,22 (m, 5H), 4,30-4,16 (m, 4H), 3,57-2, 95 (m, 3H), 2,45-2,30 (m, 1H), 1,90-1,20 (m, 4H)
  • IR: 3059, 1649, 1539, 1491, 1454
    • Beispiel 17 trans-4-[(S)-N-((R)-2-Isopropoxycarbonylamino-2- cyclohexylacetyl)prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 430 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,14 (br, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,85-4,80 (m, 1H), 4,70-4,50 (m, 3H), 4,17-4,08 (m, 2H), 3,96 (br, 1H), 3,54 (q, 1H), 3,05 (t, 2H), 2,40-2,20 (m, 1H), 2,09-0,88 (m, 30H)
  • IR 3342, 2978, 2928, 2855, 1653, 1449,1256, 1111
    • Beispiel 18
  • trans-4-[(S)-N-((R)-2-t-Butoxycarbonylamino-3- cyclohexylpropanoyl)prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 435 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,14 (br, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,60-4,33 (m, 5H), 3,88 (br, 1H), 3,43 (q, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 3,0-2,96 (m, 1H), 2,40- 2/30 (m, 1H), 2,0-0,84 (m, 35H)
  • IR: 3356, 2926, 2853, 1649, 1537, 1448, 1167
    • Beispiel 19 trans-4-[(S)-N-((R)-2-t-Butoxycarbonylamino-2- cyclohexylacetyl)prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 433 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,15 (br, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,58 (br, 4H), 4,09 (t, 1H), 3,92 (br, 1H), 3,53 (q, 1H), 3,20-2,90 (m, 2H), 2,40 (br, 1H), 2,10-0,91 (m, 33H)
  • IR: 3347, 2930, 2855, 1649, 1541, 1451, 1169
    • Beispiel 20 trans-4-[(S)-N-[(R)-2-t-Ethoxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl]prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 461 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,06 (t, 1H), 5,56 (d, 1H), 4,57-4,39 (m, 4H), 4,11 (q, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,04- 1,78 (m, 10H), 1,57 (d, 2H), 1,56-1,12 (m, 2H), 1,24 (t, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,99-0,89 (m, 2H)
  • IR; 3356, 2934, 1649, 1541, 1446, 1249, 1059, 927
    • Beispiel 21 trans-4-[(S)-N-[(R)-2-Methoxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl]prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 458 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,04 (t, 1H), 5,53 (d, 1H9, 4,68 (s, 2H), 4,56 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,19-1,77 (m, 8H), 1,57 (d, 2H), 1,55-1,25 (m, 4H), 0,99.(s, 9H), 0,93 (m, 2H)
  • IR: 3344, 2949, 1712, 1649, 1548, 1448, 1249, 1059
    • Beispiel 22 trans-4-[(S)-N-[(R)-f2-t-Butoxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl]prolyl] aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 467 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,12 (t, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,06-1,79 (m, 8H), 1,53 (d, 2H), 1,52-1,34 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 1,00-0,89 (m, 2H)
  • IR: 3358, 2930, 1649, 1535, 1448, 1367, 1249, 1168
    • Beispiel 23 trans-4-[(S)-N-[(R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl]prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 469 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,36-7,27 (m, 5H), 7,04 (t, 1H), 5,63 (d, 1H), 5,16-5,00 (m, 2H), 4,58-4,46 (m, 4H), 3,97 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,06-2,92 (m, 2H), 2,43-2,38 (m, 1H), 2,01-1,72 (m, 8H), 1,58 (d, 2H), 1,50-1,23 (m, 4H), 0,98 (s, 9H), 0,98-0,88 (m, 2H)
  • IR: 3356, 2928, 1649, 1541, 1448, 1249, 1053, 929
    • Beispiel 24 trans-4-[(S)-N-[(R)-2-Isopropoxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl]prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 464 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,11 (t, 1H), 5,49 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,56 (m, 3H), 4,42 (dd, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 1,80 (m, 3H), 1,57 (d, 2H), 1,39 (m, 4H), 1,21 (m, 6H), 0,99 (s, 9H), 0,94 (m, 2H)
  • IR: 3343, 1649, 1541, 1449, 1275
    • Beispiel 25 trans-4-[(S)-N-[(R)-2-Isopropxycarbonylamino-2- cyclopentylacetyl]prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 429 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,14 (t, 1H), 5,42 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,10-1,30 (m, 20H), 1,23 (dd, 6H), 1,01-0,93 (m, 2H)
  • IR: 3344, 2934, 1649, 1541, 1448, 1275, 1111, 754
    • Beispiel 26 trans-4-[(S)-N-((R)-2-t-Butoxycarbonylamino-2- cyclopentylacetyl)prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung-Nr. 432 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,16 (t, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), ,14 (t, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,23-1,39 (m, 21H), 1,43 (s, 9H), 1,17-0,90 (m, 2H)
  • IR: 3350, 2932, 1649, 1541, 1448, 1367, 1251, 1167, 929
    • Beispiel 27 trans-4-[(S)-N-((R)-2-Ethoxycarbonylamino-3- cyclohexylpropanoyl)prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 428 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,08 (br, 1H), 5,53 (d, 1H), 4,80-4,40 (m, 4H), 4,10-3,85 (m, 4H), 3,44 (q, 1H), 3,06 (t, 3H), 2,15-0,90 (m, 29H)
  • IR: 3343, 2926, 2853, 1649, 1541, 1449, 1260, 1053
    • Beispiel 28 trans-4-[(S)-N-((R)-2-Isopropoxycarbonylamino-3- cyclohexylpropanoyl)prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 431 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,12 (br, 1H), 5,51 (d, 1H), 4,85-4,70 (m, 1H), 4,60-4,30 (m, 4H), 4,0-3,85 (m, 1H), 3,44 (q, 1H), 3,10&supmin;²,95 (m, 3H), 2,45- 2,35 (m, 1H), 2,05-0,80 (m, 32H)
  • IR: 3347, 2978, 2926, 2853, 1649, 1539, 1449, 1261/ 1111
    • Beispiel 29 trans-4-[(S)-N-((R)-2-Isopropoxycarbonylandno-4-ethylhexanoyl)prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 463 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,11 (t, 1H), 5,41 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,56 (m, 3H), 4,39 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,10-1,20 (m, 20H), 1,22 (dd, 6H), 1,02-0,84 (m, 2H), 0,86 (t, 6H)
  • IR: 33346, 2962, 2930, 1653, 1541, 1448, 1271, 1113
    • Beispiel 30 trans-4-[(S)-N-((R)-2-t-Butoxycarbonylamino-4-ethylhexanoyl)prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 466 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,19 (t, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,10-1,19 (m, 20H), 1,43 (s, 9H), 1,04- 0,89 (m, 2H), 0,86 (t, 6H)
  • IR: 3346, 2964, 2930, 1649, 1541, 1448, 1367, 1280, 1251, 1168, 929
    • Beispiel 31 trans-4-[(S)-N-((R)-2-Ethoxycarbonylaminoheptanoyl]prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 459 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,08 (t, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,58 (m, 3H), 4,35 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,04-1,32 (m, 20H), 1,24 (t, 3H), 0,89 (t, 3H), 0,98 (m, 2H)
  • IR: 3346, 2928, 1649, 1541, 1448, 1255, 1055, 927
    • Beispiel 32 trans-4-[(S)-N-((R)-N'-t-Butoxycarbonylaminomethionyl)prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 468 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,07 (m, 1H),5,31 (d, 1H), 4,55 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,06-1,29 (m, 14H), 1,43 (s, 9H), 1,00 (m, 2H)
  • IR; 3354, 2928, 1647, 1541, 1448, 1367, 1251, 1167
    • Beispiel 33 trans-4-[(S)-N-((R)-2-Hydroxy-4,4-dimethylpentanoyl)prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 454 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,19 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,50 (d, 1H), 4,36 (t, 1H), 3,64 (t, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,16-1,79 (m, 9H), 1,44 (d, 2H), 1,43-1,25 (m, 3H), 1,00-0,95 (m, 2H), 1,02 (s, 9H).
  • IR: 3337, 2944, 1653, 1620, 1566, 1448, 1386, 1248, 1087
    • Beispiel 34 trans-4-[(S)-N-((R)-2-Ethoxycarbonylamino-4-ethylhexanoyl]prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 460 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,07 (t, 1H), 5,53 (d, 1H), 4,56 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,09-1,77 (m, 10H), 1,61-1,21 (m, 8H), 1,24 (t, 3H), 1,02-0,83 (m, 2H), 0,86 (t, 6H)
  • IR: 3342, 2962, 2930, 1649, 1541, 1448, 1379,1269, 1059, 929
    • Referenzbeispiel 2 trans-4-Amino-[(S)-N-[(R)-N'- methansulfonylphenylalanyl]prolyl]aminomethylcyclohexan (Referenzverbindung Nr. 776 der Tabelle 1) L-Tartrat (a) trans-4-t-Butyloxycarbonylamino-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexan
  • Zu einer Lösung aus trans-4- Aminomethylcyclohexancarboxylsäure (15/7 g, 100 mmol) und Natriumhydroxid (4,0 g, 100 mmol) in Wasser (30 ml) werden Benzyloxycarbonylchlorid (15,6 ml, 110 mmol) und Natriumhydroxid (4,4 g, 110 mmol) in Wasser (30 ml) tröpfchenweise bei 0ºC gleichzeitig hinzugefügt. Nach dem Rühren für 4 Stunden wird die Mischung einmal mit Ether extrahiert und 1 N-Salzsäure wird der wässrigen Schicht hinzugefügt, bis der pH-Wert der Mischung 2 anzeigt. Dann wird das präzipitierte weiße Festmaterial gesammelt und getrocknet.
  • - Zu einer Lösung der resultierenden Verbindung (12,8 g, 50 mmol) in t-Butanol (150 ml), werden Triethylamin (8,3 ml, 60 mmol) und DPPA (13,7 g, 50 mmol) hinzugefügt und unter Schütteln für 8 Stunden erwärmt. Nachdem das Lösungsmittel verdunstet ist, wird Wasser zu dem Rest hinzugefügt und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird einmal mit wässrigem Natriumcarbonat (5%), einmal mit wässrigem Kaliumhydrogensulfat (5%), nacheinander zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Lauge gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdunstet und der Rest wird mit einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan-ethylacetat) gereinigt, um 8,6 g der Verbindung im Titel (47%) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 0,85-1,37 (m, 14H), 1,60-1,85 (m, 4H), 2,84 (t, 1H), 3,12 (br, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,23-7,39 (m, 6H)
    • (b) trans-4-t-Butyloxycarbonylamino-[(S)-N- benzyloxycarbonylprolyl]Aminomethylcyclohexan
  • Die unter Punkt, (a) erhaltene Verbindung (4,4 g, 12 mmol) wird in Methanol (200 ml) gelöst und eine katalytische Hydrogenierung wird bei Raumtemperatur und unter Umgebungsdruck in Gegenwart von Palladiumschwarz (0,4 g) durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator herausgefiltert und das Lösungsmittel wird verdunstet.
  • Zu einer Lösung aus (S)-Z-Prolin (3,0 g, 12 mmol) in THF (30 ml) wird CDI (2,0 g, 12 mmol) bei 0ºC hinzugefügt. Nach dem Rühren für 3 Stunden wird eine Lösung der in der obengenannten Umsetzung erhaltenen Verbindung in THF (150 ml) bei 0ºC hinzugefügt. Nach 6-stündigem Rühren wird das Lösungsmittel verdunstet und Wasser (50 ml) zu dem Rest hinzugefügt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wird dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Lauge nacheinander gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdunstet und der Rest mit einer Kieselgelchromatographie (Chloroform-Methanol) gereinigt, um 4,2 g der Titelverbindung (77%) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 0,85-1,06 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,60-2,35 (m, 9H), 2,94-3,20 (m, 2H), 3,20-3,55 (m, 3H), 4,31 (br, 1H), 4,47 (br, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,90 (br, 1H), 7,15-7/40 (m, 5H)
    • (c) trans-4-t-Butyloxycarbonylamino-[(S)-N[(R)-N'- benzyloxycarbonylphenylalanyl]prolyl]aminomethylcyclohexan
  • Die erhaltene Verbindung (3,6 g, 7,9 mmol) wird in Methanol (50 ml) gelöst und eine katalytische Hydrogenierung wird bei Raumtemperatur unter Umgebungsdruck in Gegenwart von Palladiumschwarz (0,3 g) durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Katalysator herausgefiltert und das Lösungsmittel wird verdampft.
  • Zu einer Lösung aus (R)-Z-Phenylalanin (2,4 g, 7,9 mmol) in THF (30 ml) wird CDI (1,3 g, 7,9 mmol) bei 0ºC hinzugefügt. Nach 4-stündigem Rühren wird eine Lösung der in der obengenannten Umsetzung erhaltenen Verbindung in THF (60 ml) hinzugefügt. Nach 8-stündigem Rühren wird das Lösungsmittel verdunstet und Wasser wird zur Reaktionsmischung hinzugefügt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wird nacheinander dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Lauge gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdunstet und der Rest wird mit einer Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform-methanol) gereinigt, um 4,2 g der Titelverbindung (89%) zu ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 0,85-1,06 (m, 5H), 1,33-2,0 (m, 15H), 2,10-2,22 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,94-3,01 (m, 5H), 3,30 (br, 1H), 3,57 (t, 1H), 4,32-4,59 (m, 3H), 5,08 (d, 2H), 5, 69 (d, 1H), 7,02 (br, 1H), 7,18-7,37 (m, 10H)
    • (d) trans-4-Amino-[(S)-N-[(R)-N'- methansulfonylphenylalanyl]prolyl]aminomethylcyclohexan-L- tartrat
  • Die unter Punkt (c) erhaltene Verbindung (2,4 g, 3,9 mmol) wird in Methanol (40 ml) gelöst und eine katalytische Hydrogenierung wird bei Raumtemperatur und unter Umgebungsdruck in Gegenwart von Palladiumschwarz (0,2 g) durchgeführt. Nach Beendigung dieser Umsetzung wird der Katalysator herausgefiltert und das Lösungsmittel verdunstet. Zu einer Lösung der erhaltenen Verbindung in Dichlormethan (40 ml) wird Triethylamin (0/65 ml, 4,7 mmol) hinzugefügt und eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (0,47 g, 4,1 mmol) in Dichlormethan (100 ml) außerdem bei 0ºC hinzugefügt. Nach 3- stündigem Rühren wird eine wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung hinzugefügt und die organische Lösung wird einmal mit Wasser und gesättigte Lauge nacheinander gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdunstet und der Rest wird mit einer Kieselgelchromatographie (Chloroform-Methanol) gereinigt.
  • Die erhaltene Verbindung wird in Chloroform (10 ml) gelöst und 4 N-Dioxanhydrochlorid in Dioxan (10 ml) wird bei 0ºC hinzugefügt. Nach 2-stündigem Rühren wird das Lösungsmittelverdunstet und Chloroform (10 ml) und eine 1 N- Natriumhydroxidlösung (10 ml) zu dem Rest hinzugefügt und außerdem wird die Mischung für 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eine Lösung aus L-Tartartsäure (0,34 g, 2,26 nm) in Methanol (5 ml) wird hinzugefügt.
  • Das Lösungsmittel wird verdunstet und Ether wird hinzugefügt (20 ml) und dann wird das präzipitierte weiße Festmaterial gesammelt und getrocknet, um 1,36 g der Verbindung im Titel (58%) zu ergeben.
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 7,77 (m, 4H), 7,28 (m, 5H), 4,28 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,57- 3,45 (m, 8H), 2,73 (s, 3H), 1,91-1,75 (m, 9H), 1,54 (m, 1H), 1,25 (m, 4H), 0,93 (m, 2H)
  • IR: 3324, 2934, 1734, 1638, 1545, 1453, 1308, 1148
  • Nach den gleichen Verfahren wurden die Verbindungen, die in den folgenden Beispielen gezeigt werden, synthetisiert.
    • Beispiel 35 trans-4-Amino-[(S)-N-((RS)-3-methylsulfonylamino-3- phenylpropanoyl)prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 777 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,08 (m, 3H), 7,34 (m, 5H), 4,78 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,86 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 2,00-1,69 (m, 6H), 1,27 (m, 4H), 0,92 (m, 2H)
  • IR: 3409, 2936, 1638, 1453, 1314, 1158
    • Beispiel 36 trans-4-Amino-[(S)-N-((R)-2-isopropoxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl)prolyl]Aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 797 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,19 (m, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,03-2,16 (m, 6H), 2,00-1,81 (m, 6H), 1,57 (d, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,24 (m, 6H), 1,00 (s, 9H), 0,95 (m, 2H)
  • IR; 3326, 2949, 1640, 1541, 1449, 1248
    • Beispiel 37 trans-4-Amino-[(S)-N-((R)-N'-ethoxycarbonylphenylalanyl)prolyl]Aminoiaethylcyclohexan (Verbindung Nr. 780 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 7,98 (m, 3H), 7,37 (t, 1H), 7,26 (m, 5H), 4,37 (dd, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,59. (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,86 (m, 5H), 1,93-1,75 (m, 7H), 1,28 (m, 4H), 1,15 (t, 3H), 0,92 (m, 2H)
  • IR; 3349, 2936, 1642, 1537, 1451, 1258
    • Beispiel 38 trans-4-Amino-[(S)-((R)- phenylalanyl)prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 779 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,69 (br, 3H), 8,09 (br, 4H), 7,37-7,20 (m, 5H), 4,19 (br, 1H), 4,09-4,06 (m, 1H), 3,20-2,82 (m, 5H), 2,0-0,85 (m, 15H)
  • IR: 3426, 2936, 1649, 1539, 1497, 1454
    • Beispiel 39 trans-4-Amino-[(S)-N-((R)-2-ethoxycarbonyloxy-3- phenylpropanoyl)prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 785 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 7,78 (m, 3H), 7,30 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,08 (m, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,02-2,88 (m, 5H), 1,92- 1,72 (m, 7H), 1,20-0,94 (m, 9H)
  • IR: 3397, 2938, 1740, 1655, 1453, 1269
    • Beispiel 40 trans-4-Amino[(S)-N-((R)-2-allylcarbamoyloxy-3- phenylpropanoyl)prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 787 der Tabelle 1) Hydrobromid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 7,90 (m, 3H), 7,30 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 5,72 (m, 2H), 5,06 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,98-2,85 (m, 5H), 1,87-1,70 (m, 7H), 1,23 (m, 7H), 0,90 (m, 2H)
  • IR: 3364, 2936, 1707, 1645, 1543, 1454, 1256
    • Beispiel 41 trans-4-Amino-[(S)-N-((R)-2-hydroxy-2- cyclohexylacetyl)prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 768 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,21 (br, 3H), 7,95 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,07 (m, 3H), 2,18-1,55 (m, 22H), 1,30-1,03 (m, 2H)
  • IR: 3422, 2928, 2854, 1637, 1450, 1388, 1240, 1114, 1045
    • Beispiel 42 trans-4-Amino-[(S)-N-((R)-2-hydroxy-2- phenylacetyl)prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 783 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 7,98 (br, 3H), 7,37-7,28 (m, 5H), 5,48 (br, 1H), 5,23 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,70-3,35 (m, 2H), 3,0-2,80 (m, 4H), 2,0- 1,60 (m, 8H), 1,40-0,90 (m, 5H)
  • IR: 3329, 2935, 1667, 1626, 1552, 1448
    • Beispiel 43 trans-4-Amino-[(S)-N-[(R)-2-ethoxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl]prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 794 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,16 (m, 1H), 5,68 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 4/01 (m, 1H), 3,46-3,07 (m, 4H) / 2,30-1,81 (m, 8H), 1,58 (m, 5H), 1,26 (t, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,95 (m, 2H)
  • IR: 3329, 2949, 1642, 1541, 1447, 1248, 1059
  • Nach dem gleichen Verfahren, das in Referenzbeispiel 1 beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen der Beispiele 44 und 45 synthetisiert.
    • Beispiel 44 4-Amidino-[(S)-N-[(R)-2-hydroxy- cyclohexylacetyl]prolyl]aminomethylbenzol (Verbindung Nr. 82 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 9,29 (br, 2H), 8,93 (br, 2H), 8,51 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 4,37 (m, 3H), 3,96 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60- 3,40 (m, 2H), 2,20-1,0 (m, 14H)
  • IR: 3227, 2922, 1657, 1607, 1539, 1485, 1458, 1323, 1246, 1032
    • Beispiel 45 4-Amidino-[(S) -N-[(R) -N'- ethoxycarbonylphenylalanyl]prolyl]aminomethylbenzol (Verbindung Nr. 972 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 9,40 (br, 2H), 9,24 (br, 2H), 8,14 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,31-7,15 (m, 5H), 4,50-4,26 (m, 4H), 3,90-3,57 (m, 3H), 3,0-2,7 (m, 3H) 1,9-1,6 (m, 4H), 1,10-1,0 (m, 3H)
  • IR: 3279, 2364, 1637, 1539, 1491, 1450, 1255, 704
  • Nach den gleichen Verfahren, die in Beispiel 5 beschrieben wurden, wurden die folgenden Verbindungen der Beispiele 46 bis 53 synthetisiert.
    • Beispiel 46 trans-4-Amidino-[(S)-N-[(R)-N'-ethoxycarbonyl-O-t-butyloxyseryl]prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 240 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,88 (br, 2H), 8,71 (br, 2H), 7,72 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,79-0,88 (m, 15H), 1,24 (t, 3H), 1,15 (s, 9H)
  • IR: 3271, 2976, 1685, 1647, 1541, 1448, 1257, 1192, 1095, 1055
    • Beispiel 47
  • trans-4-Amidino-[(S)-N-[(R)-N'-isopropoxycarbonyl-O-(1',1'- dimethylpropyl)-seryl]prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 977 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,74,(br, 4H), 7,68 (m, 1H), 6,01 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,5-0,9 (m, 16H), 1,24 (dd, 6H), 1,09 (s, 6H), 0,81 (t, 3H)
  • IR: 3314, 2978, 1693, 1641, 1543, 1450, 1375, 1261, 1111, 1059
    • Beispiel 48 trans-4-Amidino-[(S)-N-[(R)-N'-ethoxycarbonyl-O-(1',1'- dimethylpropyl)-seryl]prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 978 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,75 (br, 4H), 7,55 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,88-3,70 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,87- 2,70 (m, 1H), 2,20-1,20 (m, 14H), 1,27 (t, 3H), 1,09 (s, 6H), 0,81 (t, 3H), 1,10&supmin;&sup0;,90 (m, 2H)
  • IR: 3292, 2974, 1689, 1645, 1543, 1448, 1259, 1095, 1055
    • Beispiel 49 trans-4-Amidino-[(S)-N-[(R)-n'-isopropoxycarbonyl-O-(1'- ethyl-1'-methylpropyl)-seryl]prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 979 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,78 (s, 2H), 8,69 (s, 2H), 7,55 (br, 1H), 5,99 (br, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,20- 0,90 (m, 16H), 1,64 (q, 4H),1,23 (t, 6H), 1,03 (s, 3H), 0,78 (t, 6H)
  • IR: 3315, 2976, 2934, 1685, 1641, 1543, 1450, 1375, 1261, 1111
    • Beispiel 50 trans-4-Amidino-[(S)-N-[(R)-N'-ethoxycarbonyl-S-t-butylcystinyl]prolyl]Aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 980 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,82 (br, 2H), 8,74 (br, 2H), 7,47 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,60-4,40 (m, 2H), 4,20-4,21 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2, 18-1,31 (m, 12H), 1,31 (s, 9H), 1,27 (t, 3H), 1,10-0,90 (m, 2H)
  • IR: 3298, 2932, 1693, 1641, 1541, 1448, 1304, 1257, 1161, 1047
    • Beispiel 51 trans-4-Amidino-[(S)-N-[(R)-N'-isopropoxycarbonyl-O-(1'- methylcyclopentyl)-seryl]prolyl]Aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 981 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,79 (br, 4H), 7,64 (m, 1H), 5,97 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,15-1,20 (m, 22H), 1,27-1,13 (m, 9H), 1,13-0,95 (m, 2H)
  • IR: 3329, 2934, 1684, 1639, 1541, 1450, 1261, 1182, 1111, 1060, 918
    • Beispiel 52 trans-4-Amidino[(S)-N-[(R)-N'-isopropoxycarbonyl-O-t-butylthreonyl]prolyl]Aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 982 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,74 (m, 4H), 7,80 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,50-1,20 (in, 11H), 1,27-1,22 (m, 15H), 1,15 (d, 3H), 1,10-0,90 (m, 2H)
  • IR: 3331, 2978, 1697, 1639, 1543, 1450, 1375, 1265, 1182, 1111
    • Beispiel 53 trans-4-Amidino-[(S)-N-[(R)-2-ethoxycarbonylamino-3- isopropylthio-3-methyl-butanoyl]prolyl]Aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 983 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 9,13 (br, 2H), 8,46 (br, 2H), 7,30 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,15-3,85 (m, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,00-1,20 (m, 13H), 1,48 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,30-1,20 (m, 9H), 1,05-0,85 (m, 2H)
  • IR: 3420, 2974, 1635, 1556, 1521, 1448, 1385, 1298, 1259,1060
  • Nach den gleichen Verfahren, wie in Beispiel 11 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen der Beispiele 54 bis 80 synthetisiert.
    • Beispiel 54 4-[(S)-N-[(R)-2-Hydroxy- cyclohexylacetyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 391 der Tabelle 1)
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 9,55 (br, 1H), 8,31 (t, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 5,73 (br, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,26-4,32 (m, 3H), 3,91 (br, 1H), 3,40-3,60 (m, 2H), 2,05-0,80 (m, 15H)
  • IR: 3375, 2926, 2853, 1638, 1561, 1451, 1385, 1244
    • Beispiel 55 4-[(S)-N-[(R)-N'-Isopropoxycarbonyl- phenylalanyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 395 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,65 (br, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,29-7,19 (m, 8H), 5,89 (d, 2H), 5,01 (br, 2H), 4,58-4,45 (m, 4H), 4/27 (dd, 1H), 3,65 (br, 1H), 3,10-2,93 (m, 2H), 2,58 (q, 1H), 2,17 (br, 1H), 1,90- 1,50 (m, 2H), 1,11 (d, 4H), 0,96 (d, 2H)
  • IR: 3331, 2980, 2880, 2365, 1639, 1539, 1452, 126
    • Beispiel 56 4-[(S)-N-[(R)-2-Ethoxycarbonylamino- phenylacetyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 403 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,80 (br, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,40-7,14 (m, 8H), 6,11 (dd, 1H), 5,43 (dd, 1H), 4,98 (br, 2H), 4,70-4,54 (m, 2H), 4,50- 4,20 (m, 1H), 4,15-4,00 (m, 1H), 4,00-3,80 (m, 2H), 3,25-3,19 (m, 1H), 2,30-1,80 (m, 4H), 1,16 (dt, 3H)
  • IR: 3339, 2980, 2365, 1641, 1524, 1437, 1385, 1057
    • Beispiel 57 4-[(S)-N-[(R)-N'-Ethoxycarbonyl- valyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 407 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,57 (br, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 5,98 (d, 1H), 4,97 (br, 2H), 4,68-4,59 (m, 2H), 4/24 (dd, 1H), 4,07 (t, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,60-3,45 (m, 2H), 2,31 (br, 1H), 2,20-1,95 (m, 4H), 1,88 (d, 1H-), 1,01 (t, 3H), 0,97 (d, 6H)
  • IR: 3337, 2971, 2878,2363, 1640,1539, 1445, 1277, 1238
    • Beispiel 58 4-[(S)-N-[(R)-2-Ethoxycarbonylamino-3,3- dimethylbutanoyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 409 der Tabelle 1)
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,01 (br, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 5,73 (br, 2H), 4,36-4,24 (m, 4H), 4,0-3,60 (m, 4H), 2,10-1,80 (m, 5H), 1,06 (t, 3H), 0,96 (s, 9H)
  • IR; 3345, 2966, 2364, 1647, 1535, 1443, 1240
    • Beispiel 59 4-[(S)-N-[(R)-2-Ethoxycarbonylamino- heptanoyl]prolyl]aminoinethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 411 der Tabelle 1) NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,63 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 5,85 (d, 2H), 4,99 (br, 1H), 4,67-4,58 (m, 2H), 4,35-4,28 (m, 2H), 3,99 (br, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 2H), 2,31 (br, 1H), 2,07-1,90 (m, 3H), 1,80-1,50 (m/ 2H), 1,40-1,10 (m, 5H), 1,03 (t, 3H), 1,01-0,84 (m, 3H)
  • IR: 3347, 2961, 2363, 2342, 1641, 1541, 1447, 1263, 1049
    • Beispiel 60 4[(S)-N-[(R)-2-t-Butyloxycarbonylaminoheptanoyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 412 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,74-7,70.(m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,20 (d, 2H), 5,43 (d, 1H), 4,93 (br, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,48-4,25 (m, 3H), 3,93 (br, 1H), 3,50 (q, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,42-1,21 (m, 13H), 0,92-0,80 (m, 3H)
  • IR: 3337, 2961, 2934, 2363, 1641, 1535, 1449, 1368, 1165
    • Beispiel 61 4-[(S)-N-[(R)-2-Ethoxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl]prolyl]aminomethylbenzainidoxim (Verbindung Nr. 418 der Tabelle)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 1,58-7,51 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 5,87 (d, 1H), 5,01 (br, 2H), 4,64-4,56 (m, 2H), 4,40 (q, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,53-3,47 (m, 2H), 2,32 (br, 1H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,61 (d, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,97 (s, 9H)
  • IR: 3324, 2957, 2263, 2342, 1642, 1541, 1445, 1248, 1059
    • Beispiel 62 4-[(S)-N-[(R)-N'-(Ethoxycarbonylmethyl)oxycarbonylphenylalanyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 984 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,54 (d, 2H), 7,41 (br, 1H), 7,28-7,20 (m, 8H), 6,70 (d, 1H), 5,09 (br, 2H), 4,66 (dd, 1H), 4,60-4,55 (m, 2H), 4,22-4,00 (m, 4H), 4,03 (q, 2H), 3,62 (br, 1H), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 1H), 2,14 (br, 1H), 2,00-1,50 (m, 3H), 1,22 (t, 3H)
  • IR: 3356, 3063, 2980, 2364, 1717, 1641, 1539, 1451, 1213, 702
    • Beispiel 63 4-[(S)-N-[(R)-2-Ethoxycarbonylamino- cyclohexylacetyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 985 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,52 (d, 2H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,03 (br, 1H), 4,97 (br, 2H), 4,68 (q, 2H), 4,22 (dd, 1H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,64-3,47 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,23 (br, 1H), 2,05- 1,60 (m, 9H), 1,28-0,97 (m, 6H)
  • IR: 3343, 2928, 2853, 2365, 1639, 1541, 1449, 1260
    • Beispiel 64 4-[(S)-N-[(R)-2-Ethoxycarbonylamino-2'- thienylacetyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 986 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,80-7,60 (m, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,40-6,95 (m, 5H), 6,13 (dd, 1H), 5,71 (dd, 1H), 4,99 (br, 2H), 4,75-4,20 (m, 3H), 4,00-3,80 (m, 2H), 3,70-3,50 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 2,40-1,80 (m, 4H), 1,16 (dt, 3H)
  • IR: 3337, 2978, 2364, 1641, 1524, 1443, 1240,1057, 710
    • Beispiel 65 4-[(S)-N-[(R)-2-Ethoxycarbonylamino-4'- fluorphenylacetyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 987 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,80 (t, 1H), 7,46-7,27 (m, 4H), 7,19-6,92 (m, 4H), 6,19-6,15 (m, 1H), 5,50 (dd, 1H), 5,02 (br, 2H), 4,70-4,20 (m, 3H), 4,10-3,70 (m, 4H), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,25-1,80 (m, 4H), 1,16 (dt, 3H)
  • IR: 3345, 3073, 2980, 2363, 2344, 1641, 1510, 1143
    • Beispiel 66 4-[(S)-N-[(R)-N'-Benzyloxycarbonylphenylalanyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 988 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,50 (d, 2H), 7,49-7,30 (m, 1H), 7,26-7,12 (m, 12H), 6,40- 6,10 (m, 1H), 4,85 (br, 2H), 4,90-4,70 (m, 1H), 4,55-4,40 (m, 4H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 2,00-1,45 (m, 3H)
    • Beispiel 67 4-[(S)-N-(R)-2-t-Butyloxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 989 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7/67 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 5,34 (d, 1H), 4,91 (br, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,42-4,34 (m, 3H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,48 (q, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 3H), 1,56-1,53 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 0,98 (s, 9H)
  • IR: 3345, 2959, 2367, 1641, 1535, 1446, 1367, 1167
    • Beispiel 68 4-[(S)-N-[(R)-N'-Dimethylcrbamoyl- phenylalanyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 990 der Tabelle 1)
  • NMR (DMSO-d6)
  • 9,56 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,29- 7,16 (m, 5H), 6,70 (d, 1H), 5,74 (br, 2H), 4,40-4,05 (m, 4H), 2,94 (d, 2H), 2,93-2,70 (m, 2H), 2,60 (s, 6H), 1,90-1,60 (m, 4H)
  • IR: 3306, 2932, 2880, 2363, 2341, 1634, 1541, 1453
    • Beispiel 69 4-[(S)-N-[(S)-N'-Benzyloxycarbonyl-β-t- butylaspartyl]prolyl]aminomethylbenzamidoxim (Verbindung Nr. 991 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,63 (br, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,33-7,26 (m, 5H), 7,18 (d, 2H), 6,07 (d, 1H), 5,08 (dd, 2H), 4,92 (br, 2H), 4,90-4,70 (m, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,0-2,90 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,08-1,90 (m, 3H), 1,25 (s, 9H)
  • IR: 3364, 3063, 2978, 2363, 2343, 2343, 1717, 1641, 1539, 1450, 1369, 1253, 1157
    • Beispiel 70 trans-4-[(S)-N-[(R)-N'-Ethoxycarbonyl-O-t-butoxyseryl]prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 485 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,16 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,60-4,53 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,13-4,06 (m, 2H), 3,76 (br, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,07 (br, 2H), 2,41-(m, 2H), 2,04-1,20 (m, 12H), 1,27 (t, 3H), 1,16 (s, 9H), 1,03-0,94 (m, 2H)
  • IR: 3352, 2330, 1701, 1651,1541, 1448, 1259, 1053, 754
    • Beispiel 71 trans-4-[(S)-N-[(R)-N'-Isopropoxycarbonyl-O-t- butylseryl]prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 486 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,19 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,61-4,53 (m, 2H), 4,47 (br, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,20-1,20 (m, 12H), 1,21 (dd, 6H, 1/19 (s, 9H), 1,10-0,90 (m, 2H)
  • IR: 3356, 2976, 1697, 1649, 1541, 1448, 1261, 1190, 1109, 1022
    • Beispiel 72 trans-4-[(S)-N-[(R)-N'-Ethoxycarbonyl-O-t-(1',1'- dimethylpropyl]- seryl)prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 487 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,14 (m, 1H), 5,51 (d, 1H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,48 (br, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,20-0,90 (m, 16H), 1,24 (t, 3H), 1,10 (s, 6H), 0,82 (t, 3H)
  • IR: 3346, 2976, 2930, 1649, 1543, 1448, 1261, 1176, 1095, 1055
    • Beispiel 73 trans-4-[(S)-N-[(R)-N'-Isopropoxycarbonyl-O-(1',1'- dimethylpropyl)-seryl]- prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 488 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,18 (m, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,61-4,50 (m, 2H), 4,47 (br, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,57-3,42 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,20-0,90 (m, 16H), 1,23 (dd, 6H), 1,10 (s, 6H), 0,82 (t, 3H)
  • IR: 3346, 2976, 1703, 1651, 1541, 1448, 1263, 1178, 1109,1030
    • Beispiel 74 trans-4-[(S)-N-[(R)-N'-Isopropoxycarbonyl-O-(1'-ethyl-1'- methyl)propyl)-seryl]prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 490 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,17 (br, 1H), 5,35 (br, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,47 (br, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,53-3,38 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,37-1,20 (m, 17H), 1,23 (t, 6H), 1,06 (s, 3H), 1,06- 0,82 (m, 2H), 0,79 (t, 6H)
  • IR: 3350, 2976, 2932, 1651, 1541, 1450, 1375, 1263, 1109, 1026
    • Beispiel 75 trans-4-[(S)-N-[(R)-N'-Ethoxycarbonyl-S-t-butylcystinyl]prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 492 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,27 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 4,60-4,40 (m, 2H), 4,88 (br, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,90- 2,70 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,10-1,20 (m, 12H), 1,32 (s, 9H), 1,25 (t, 3H), 1,10-0,90 (m, 2H)
  • IR; 3346, 2930, 1699, 1649, 1541, 1448, 1257, 1163, 1051, 929
    • Beispiel 76 trans-4-[(S)-N-[(R)-2-Ethoxycarbonylamino-3-isopropylthio-3- methyl-butanoyl]prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 497 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,16 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,47 (br, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,00-1,20 (m, 12H), 1,47 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,33-1,25 (m, 9H), 1,00-0,90 (m, 2H)
  • IR: 3354, 2928, 1653, 1541, 1446, 1367, 1302, 1251, 1155, 1055
    • Beispiel 77 trans-4-[(S)-N-[(S)-N'-t-Butyloxycarbonylseryl]prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 992 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,76 (br, 1H), 6,10 (br, 1H), 5,40 (br, 1H), 4,60 (br, 4H), 3,96 (br, 4H), 3,16-1,21 (m, 15H), 1,40 (s, 9H), 0,99 (br, 2H)
  • IR: 3314, 2978, 1691, 1639, 1541, 1450, 1367, 1165, 1049
    • Beispiel 78
  • trans-4-[(S)-N-[(R)-N'-Isopropoxycarbonyl-O-t-butylthreonyl] prolyl] aminoraethylcyclohexancarboxamidoxilri (Verbindung Nr. 993 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,24 (m, 1H), 5,43 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,47 (br, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,92 (t, 1H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,00-1,20 (m, 12H), 1,23 (s, 9H), 1,23 (dd, 6H), 1,15 (d, 3H), 1,10-0,90 (m/ 2H).
  • IR; 3354, 2978, 1699, 1649, 1543, 1448, 1373, 1257, 1192, 1111, 1032
    • Beispiel 79 trans-4-[(S)-N-[(R)-2-Acetoxy- cyclohexylacetyl]prolyl]aminoinethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 994 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 6,80 (br, 1H), 4,61 (t, 2H), 4,49 (br, 2H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 1H), 3,10-2,85 (m, 2H), 2,38 (br, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,06-0,80 (m, 25H)
  • IR: 3484, 3389, 2928, 2855, 1725, 1649, 1451, 1250
    • Beispiel 80 trans-4-[(S)-N-[(R)-N'-Isopropoxycarbonyl-O-(1'- methylcyclopentyl)-seryl]prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim (Verbindung Nr. 995 der Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • 7,18 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,60-4,49 (m, 4H), 3,73 (m, 2H), 3,57-3,42 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,04-1,20 (m, 21H), 1,27-1,20 (m, 9H), 1,03-0,94 (m, 2H)
  • IR: 3356, 2932, 1695, 1653, 1541, 1448, 1263, 1111, 1030, 918
  • Nach den gleichen Verfahren, wie in dem Referenzbeispiel 2 beschrieben, wurde die folgende Verbindung in Beispiel 81 synthetisiert.
    • Beispiel 81 trans-4-Amino-[(S)-N-[(R)-N'-ethoxycarbonyl-O-t-butyloxyseryl]prolyl]aminomethylcyclohexan (Verbindung Nr. 1003 der Tabelle 1) Hydrochlorid
  • NMR (DMSO-d&sup6;)
  • 8,29 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 5,69 (d, 1H), 4,58-4,47 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,61-3,48 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,32-0,86 (m, 15H), 1,27 (t, 3H), 1,16 (s, 9H)
  • IR: 3358, 2974, 1645, 1541, 1448, 1257, 1192, 1053
  • Gemäß den gleichen Verfahren, die in Beispiel 67 beschrieben wurden, wurden die folgenden Verbindungen 126 bis 130 synthetisiert.
    • Experimentelles Beispiel 1: Bestimmung der Antithrombinwirkung
  • (i) Das Messverfahren der Hydrolyseinhibierung des synthetischen Substrats (S-2238)
  • S-2238 (hergestellt von Kabi Co.) wird in Tris- Salzsäurepufferlösung (pH: 8,3) gelöst, um eine S-2238-0,4 molare Trissalzsäurelösung mit einer Konzentration von 80 um herzustellen. Zu 175 ul der Lösung wird eine wässrige Lösung einer erfindungsgemäßen Verbindung (515 ul) hinzugefügt. Nach einminütiger Inkubation bei 37ºC werden 10 ul einer Rinderthrombinlösung (4,4 Units/ml, hergestellt durch Mochida Co., Ltd.) hinzugefügt. Die Hydrolysereaktionsrate des Substrats wird durch Messen einer Änderung der Absorption bei 405 nm und 37ºC bestimmt.
  • Die inhibitorische Konzentration, die eine Absorption zeigt, die halb so groß ist wie die, die erhalten wird, wenn kein Inhibitor hinzugefügt wird (Verbindung der vorliegenden Erfindung) wurde als IC&sub5;&sub0; (um) festgelegt.
  • (ii) Messverfahren der Gerinnungsinhibierung von Rattenplasma
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in Wasser oder Salzlösung gelöst, um eine Lösung mit einem Gesamtvolumen von 0,1 ml zu bilden. Zu der Lösung wird 0,1 ml Rattenplasma hinzugefügt und die Mischung wird für 30 Sekunden bei 37ºC inkubiert. Danach werden 0,1 ml Rinderthrombin (8 units/ml, Mochida Co., Ltd.) hinzugefügt und die Koagulierungszeit wird bei 37ºC gemessen. Die Konzentration des Inhibitors (d. h. die erfindungsgemäß Verbindung), die die Koagulierungszeit verdoppelt, die in Abwesenheit des Inhibitors erhalten wird, wurde als IC&sub5;&sub0; (um) festgelegt.
  • (iii) Messverfahren der Antithrombinwirkung von Rattenplasma bei oraler Verabreichung
  • Einer Ratte, der über Nacht das Futter vorenthalten wurde, wird eine wässrige Lösung oder Suspension der erfindungsgemäßen Verbindung (Inhibitor) (30 mg/kg) oral mit einer Oralsonde verabreicht.
  • Nach einer Stunde werden 2 ml Blut aus der Cava Abdominalis entnommen und die Antithrombinwirkung im Plasma wird unter Verwendung eines Verfahrens unter dem obengenannten Punkt (ii) gemessen. Als Kontrollexperiment wird die Koagulierungszeit des Blutes einer Ratte, dem der Inhibitor nicht verabreicht wurde, gemessen. Der Ausdehnungseffekt der Koagulierungszeit wird durch den numerischen Wert dargestellt, der erhalten wird, indem die Daten mit denen, die im Kontrollexperiment gewonnen werden, verglichen werden, wobei der numerische Wert, der im Kontrollexperiment erhalten wurde, als 1 vorausgesetzt wurde.
    • Experimentelles Beispiel 2: Bestimmung der Antitrypsinwirkung
  • (i) Messverfahren zur Hydrolyseinhibierung des synthetischen Substrat (S-2222)
  • S2222 (hergestellt von Kabi Co.) wird in Tris-Salzsäure (pH: 8,3) gelöst, um eine S-2222-0,4 molare Trissalzsäurelösung mit einer Konzentration von 400 um herzustellen. Zu der Lösung [115 ul) werden 515 ul einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung hinzugefügt. Nach einem Inkubieren für eine Minute bei 37ºC werden 10 ul einer Rindertrypsinlösung (1 bis 2 mg/ml, hergestellt von Sigma Co.) hinzugefügt. Die Hydrolysereaktionsrate des Substrats wird bestimmt, indem eine Veränderung der Absorption bei 405 nm bei 37ºC gemessen wird.
  • Die Inhibitorkonzentration, die eine Absorption zeigt, die halb so groß ist wie die, die im Fall erhalten wird, wo kein Inhibitor hinzugegeben wird (erfindungsgemäße Verbindung) oder als IC&sub5;&sub0; (um) bestimmt.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
    • Experimentelles Beispiel 3: Akuter Toxizitätstest
  • Die akute Toxizität wurde in der Ratte bestimmt. Eine ungefähre letale Dosis wurde bestimmt, indem orale akute Toxizitätstests unter Verwendung von Ratten durchgeführt wurden. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3

Claims (13)

1. Prolinamidderivat, dargestellt durch die Formel (I):
wobei A ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom ist;
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
eine gestrichelte Linie keine Bindung oder eine Einfachbindung ist;
R¹
ist {wobei D und E unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine gegebenenfalls verzweigte C&sub1;- C&sub6;-Alkylengruppe bedeuten;
R&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; -OR&sup6; (R&sup6; ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe), -SR&sup7; (R&sup7; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe) -SOR&sup8; (R&sup8; ist eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe), -SO&sub2;R&sup9; (R&sup9; ist eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe), -COR¹&sup0; (R¹&sup0; ist eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe), -NHR¹¹ (R¹¹ ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe), -NHCOR¹² (R¹² ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C7-C&sub1;&sub2;- Aralkyloxygruppe), -NHSO&sub2;R¹³ (R¹³ ist eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;- C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 10-gliedrige heterozyklische Gruppe), eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 10-gliedrige heterozyklische Gruppe oder -SiR¹&sup4;R¹&sup5;R¹&sup6; ist (R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; bedeuten unabhängig voneinander eine C&sub1;-C6- Alkylgruppe);
R&sup5; -OR¹&sup7; (R¹&sup7; ist ein Wasserstoffatora, -SiR²²R²³R²&sup4; (R²², R²³ und R²&sup4; bedeuten unabhängig voneinander eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe), eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 5- bis 10-gliedrige heterozyklische Gruppe), -OCOR¹&sup8; (R¹&sup8; ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylaminogruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Dialkylaminogruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkenylaminogruppe), -NHR¹&sup9; (R¹&sup9; ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe), -NHCOR²&sup0; (R²&sup0; ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkyloxygruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkenyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxygruppe, eine C&sub3;-C&sub9;- Alkoxycarbonylalkoxygruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;- Dialkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyloxygruppe) oder -NHSO&sub2;R²¹ ist (R²¹ ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Halogenalkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine C&sub3;-C&sub9;-Alkoxycarbonylalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe); und m 0 oder 1 ist;
jeder der 5- bis 10-gliedrigen heterozyklischen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt wird aus einem Furanring, einem Tetrahydrofuranring, einem Pyranring, einem Benzofuranring, einem Chromanring, einem Thiophenring, einem Benzothiophenring, einem Pyrrolring, einem Imidazolring, einem Pyrazolring, einem Triazolring, einem Pyridinring, einem Piperidinring, einem Pyrazinring, einem Piperazinring, einem Pyrimidinring, einem Indolring, einem Benzimidazolring, einem Purinring, einem Chinolinring, einem Phthalazinring, einem Chinazolinring, einem Cinnolinring, einem Oxazolring, einem Thiazolring und einem Morpholinring;
jeder der optionalen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt wird aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Carboxyalkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkyloxygruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acyloxygruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonyloxygruppe, einer C&sub8;-C&sub1;&sub3;- Aralkyloxycarbonylgruppe, einer C&sub3;-C&sub9;- Alkoxycarboxyalkoxygruppe und einem Halogenatom};
R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist; und R³ -C(=NR²&sup5;)NH&sub2; (wobei R²&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist) oder -NH&sub2; ist; vorausgesetzt, dass R³ -C(=NR²&sup5;)NH&sub2; (R²&sup5; ist wie oben definiert) ist, wenn A ein Stickstoffatom ist, oder ein Salz oder Hydrat davon;
mit der Maßgabe, dass falls der Substituent R² ein Wasserstoffatom darstellt, die Gruppe "D" eine Einfachbindung darstellt und der Index n 1 oder 2 ist, keiner der Substituenten R&sup4; oder R&sup5; eine Gruppe darstellt, die einen Aminosulfonylrest einschließt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A ein Kohlenstoffatom ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei n 1 oder 2
ist {wobei D und E unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine gegebenenfalls verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe darstellen;
R&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; -OR&sup6; (R&sup6; ist eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe; eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acyloxygruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyloxygruppe, einer C&sub3;-C&sub9;- Alkoxycarbonylalkoxygruppe und eine Benzyloxycarbonylgruppe besteht; oder einer C&sub7;-C&sub1;&sub2;- Aralkylgruppe ist, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acyloxygruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyloxygruppe, einer C&sub3;-C&sub9;- Alkoxycarbonylalkoxygruppe und einer Benzyloxycarbonytgruppe besteht); -SR&sup7; (R&sup7; ist eine C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe; eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7; Carboxyalkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Acyloxygruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyloxygruppe, einer C&sub3;-C&sub9;-Alkoxycarbonylalkoxygruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe besteht; oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;- Aralkylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acyloxygruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonyloxygruppe, einer C&sub3;-C&sub9;- Alkoxycarbonylalkoxygruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe besteht); -COOH; eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Acyloxygruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Alkoxycarbonyloxygruppe, einer C&sub3;-C&sub9;- Alkoxycarbonylalkoxygruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe besteht; eine C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkylgruppe; oder -SiR¹&sup4;R¹&sup5;R¹&sup6; ist (R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; bedeuten unabhängig voneinander eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe);
R&sup5; -OH, -OCOR¹&sup8; (R¹&sup8; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine C&sub2;-C&sub7;-Alkenylaminogruppe), -NH&sub2;, -NHCOR²&sup0; (R²&sup0; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryloxygruppe, eine C&sub3;-C&sub9;-Alkoxycarbonylalkoxygruppe, eine C&sub2;-C&sub1;&sub2;- Dialkylaminogruppe oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyloxygruppe) oder -NHSO&sub2;R²¹ ist (R²¹ ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine C&sub3;-C&sub9;-Alkoxycarbonylalkylgruppe oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;- Aralkylgruppe); und m 0 oder 1 ist }; und
R² ein Wasserstoffatom ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei n 1 ist; R¹
ist {wobei D und E unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine gegebenenfalls verzweigte C&sub1;- C&sub6;-Alkylengruppe darstellen;
R&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; -OR&sup6; (R&sup6; ist eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Carboxyalkylgruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe oder C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe) besteht; -SR&sup7; (R&sup7; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe); eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;-Carboxyalkylgruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe besteht; oder eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe ist;
R&sup5; -OH, NH&sub2;, -NHCOR²&sup0; (R²&sup0; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyloxygruppe) oder -NHSO&sub2;R²¹ ist (R²¹ ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe); und m 1 ist}; und
R² ein Wasserstoffatom ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei n 1 ist; R¹
ist {wobei D eine Einfachbindung ist; E eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe ist;
R&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; -OR&sup6; (R&sup6; ist eine C&sup6;-C&sub1;&sub0;- Arylgruppe, die mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Carboxyalkylgruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe oder einer C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe besteht); -SR&sup7; (R&sup7; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe); eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, die mit mindestens einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub7;- Carboxyalkylgruppe und einer Benzyloxycarbonylgruppe besteht; oder eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe ist;
R&sup5; -NH&sub2;, -NHCOR²&sup0; (R²&sup0; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyloxygruppe) oder -NHSO&sub2;R²¹ ist (R²¹ ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe); und m 1 ist}; und
R² ein Wasserstoffatom ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A ein Kohlenstoffatom ist; n 1 ist; R¹
ist {wobei D eine Einfachbindung ist; E eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylengruppe ist; R&sup4; eine C&sub3;-C&sub6;-Alkylgruppe), oder -OR&sup6; ist (R&sup6; ist eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe); R&sup5; -OH, -NHR¹&sup9; (R¹&sup9; ist ein Wasserstoffatom), -NHCOR²&sup0; (R²&sup0; ist eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe) oder -NHSO&sub2;R²¹ ist (R²¹ ist eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppe); und m 1 ist}; und
R² ein Wasserstoffatom ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei n 1 ist; R¹
ist {D ist eine Einfachbindung; E ist eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe; R&sup4; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; R&sup5; ist -NHCOR²&sup0; (R²&sup0; ist eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe); und m ist 1};
R² ein Wasserstoffatom ist; und
R³ -C(=NR²&sup5;)NH&sub2; ist (R²&sup5; ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe).
8. Trans-4-[(S)-N-((R)-2-ethoxycarbonylamino-4,4- dimethylpentanoyl)prolyl]aminomethylcyclohexancarboxamidoxim oder ein Salz oder Hydrat davon.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür.
10. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht zur Herstellung eines Medikaments, das als Proteaseinhibitor wirksam ist.
11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Medikament.
12. . Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines gerinnungshemmenden Medikaments.
13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pankreatitis.
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