DE69529577T2

DE69529577T2 - Prophylaktische und therapeutische behandlung von haupt sensibilisierung und -reizung

Info

Publication number: DE69529577T2
Application number: DE69529577T
Authority: DE
Inventors: Agis Kydonieus; John J. Wille
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1994-11-22
Filing date: 1995-11-16
Publication date: 2003-12-11
Anticipated expiration: 2015-11-17
Also published as: NZ296893A; ATE232082T1; AU4162996A; EP0802782A4; MX9703694A; EP0802782B1; US5686100A; DE69529577D1; US5912010A; JPH10512851A; WO1996015771A1; CA2205860A1; EP0802782A1; AU708644B2; ES2191068T3

Description

VERWANDTE ANMELDUNGEN

Dies ist eine Continuation-In-Part-Anmeldung der Seriennummer 08/343,156, eingereicht am 22. November 1994.

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft transdermale Systeme und Verwendungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung von schädlichen Nebenwirkungen an der Haut von hautsensibilisierenden oder hautreizenden Mitteln.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Haut ist für die Durchdringung von hautsensibilisierenden oder -reizenden Mitteln anfällig. Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "hautsensibilisierendes Mittel" eine Substanz, die im Allgemeinen die Bildung von Gedächtniszellen verursacht, die den künftigen Kontakt mit dem sensibilisierenden Mittel erkennen. Ein solcher künftiger Kontakt kann sowohl örtlich als auch an abgelegenen Stellen am Körper eine schädliche Nebenwirkung verursachen. Im Allgemeinen ist ein "hautreizendes Mittel" eine Substanz (z. B. eine Seife), die eine unmittelbare und im Allgemeinen örtliche schädliche Reaktion verursacht. Die Reaktion liegt typischerweise in Form einer Rötung und/oder Entzündung vor und erstreckt sich weder über die unmittelbare Kontaktfläche hinaus, noch verursacht sie die Bildung von Gedächtniszellen. Wie hier verwendet soll der Begriff "schädliche Nebenwirkung an der Haut verhinderndes oder behandelndes Mittel" insgesamt in der Nebenwirkung an der Haut verhinderndes oder behandelndes Mittel" insgesamt in der vorliegenden Erfindung gegen hautsensibilisierende Mittel und/oder hautreizende Mittel verwendete Mittel bedeuten.
Allergische Nebenwirkungen an der Haut von hautsensibilisierenden Mitteln, welche als allergische Kontakt-Dermatitis (AKD) bekannt sind, sind Immunreaktionen, die in der Haut auftreten. Diese Reaktion ist das Ergebnis der Durchdringung der Haut durch eine Fremdsubstanz (z. B. Hapten oder Antigen), die eine hautsensibilisierende Nebenwirkung hervorruft. AKD ist ein Zweiphasen-Prozess, der eine anfängliche Induktionsphase, gefolgt von einer Auslösungsphase beteiligt.
Die Induktionsphase tritt unmittelbar nach dem ersten Aussetzen der Haut dem Hapten oder Antigen auf und ist durch die Bildung von Immungedächtniszellen gekennzeichnet, die anschließend das spezielle Hapten oder Antigen, das vorher zum ersten Mal in die Haut eintrat, erkennen.
Die Auslösungsphase tritt auf, wenn die Haut dem ursprünglichen Hapten oder Antigen später wieder ausgesetzt wird. In der Auslösungsphase wird der Haut eine offene Nebenwirkung der Gegenwart des Haptens oder Antigens in Form einer hautentzündlichen Reaktion geliefert.
AKD führt im Allgemeinen zu einer lebenslang anhaltenden Erinnerung an das spezielle Hapten oder Antigen. Folglich liegt typischerweise, wenn die Haut zu einer späteren Zeit dem Hapten oder Antigen ausgesetzt ist, eine unmittelbare und oftmals schwere hautentzündliche Reaktion vor.
Mittel, die allergische Kontakt-Dermatitis verursachen, sind unterschiedlich und zahlreich und schließen z. B. Metalle (z. B. Nickel, Chrom, Cobalt und dgl.), Duftstoffe, Chemikalien, Kosmetika, Textilien, Pestizide, Kunststoffe, Pollen und dgl. ein (siehe z. B. R. J. G. Rycroft et al. "Textbook of Contact Dermatitis"). Therapeutische Mittel wie Arzneimittel, insbesondere transdermal verabreicht, können ebenso Kontakt-Dermatitis verursachen.
Eine transdermale Abgabe von Arzneimitteln stellt gegenüber anderen Verabreichungswegen viele Vorteile bereit. Transdermale Abgabesysteme (TAS) zur Abgabe von Arzneimitteln oder anderen nützlichen Mitteln sind bekannt (siehe z. B. U.S.-Patentschriften Nr. 3,598,122, 3,598,123, 4,286,592, 4,314,557, 4,379,454, 4,599,222 und 4,573,995). Ein TAS ist im Allgemeinen aus den folgenden Bestandteilen zusammengesetzt: (a) "Basisbestandteilen", einschließlich eines Trägers, Matrixreservoirs und gegebenenfalls einer getrennten Klebstoffschicht, (b) dem Arzneimittel oder einem anderen therapeutischen Mittel, (c) "Zusatzstoffen", einschließlich Löslichmachern, Weichmachern und Durchdringungsverbesserern, und (d) "Verunreinigungen", wie restliche Monomermengen, Initiatoren, Vernetzungsmitteln usw., aus dem Polymerisationsverfahren während der Herstellung der Basisbestandteile.
Die Bedingungen, unter welchen ein TAS verabreicht wird, sind für die Induktion von hautallergischen Nebenwirkungen sehr förderlich, und folgende Hautreaktionen können erwartet werden:
1. reizende Reaktionen des Arzneimittels, eines Zusatzstoffs, einer Verunreinigung oder einer Kombination davon,
2. allergische Reaktionen, insbesondere der Bestandteile mit niedrigem Molekulargewicht (Arzneimittel, Zusatzstoff, Verunreinigung, Klebstoff),
3. örtliches Schweißretentionssyndrom, was zu einer längeren Hautverstopfung führt, wodurch ein Blockieren der Schweißdrüsen verursacht wird.
Allergische Kontakt-Dermatitis stellt ein bedeutendes Problem bei der transdermalen Verabreichung von therapeutischen Mitteln dar. Es ist bekannt, dass viele Arzneimittel, einschließlich einiger, welche gegenwärtig in den USA vertrieben werden (z. B. Clonidin) bei Verwendung in einem transdermalen Abgabesystem die Haut sensibilisieren. Hautsensibilisierung kann nicht nur durch das transdermal abgegebene Arzneimittel, sondern auch durch ein nicht-sensibilisierendes Arzneimittel in Kombination mit hautsensibilisierenden Durchdringungsverbesserern oder eine Kombination aus einem sensibilisierenden Arzneimittel und einem sensibilisierenden Durchdringungsverbesserer erzeugt werden. Die Durchdringung dieser sensibilisierenden Mittel durch die Haut, und die resultierende schädliche Reaktionen an der Haut kann über die Zeit hinaus, nach welcher das transdermale Pflaster von der Haut entfernt wurde, anhalten. Die Reaktion an der Haut kann eine Quelle des Unbehagens und einer klinischen Komplikation bei einem an einer solchen Nebenwirkung leidenden Patienten darstellen.
Anders als die durch hautsensibilisierende Mittel induzierte Reaktion ist die nicht-allergische Reaktion auf hautreizende Mittel unmittelbar und örtlich begrenzt und ruft keine Aktivierung des Immunsystems durch die Produktion von Immungedächtniszellen hervor.
Die üblichste mit hautreizenden Mitteln verbundene Reaktion ist der Ausbruch einer Entzündung. Die Hauptschritte der entzündlichen Reaktion schließen die neurologische Phase, die vaskuläre Phase und die zelluläre Phase ein. In der neurologischen Phase tritt typischerweise innerhalb von etwa 30-sekündigem Kontakt mit dem hautreizenden Mittel eine vorrübergehende Vasokonstriktion auf. Innerhalb von ein bis sechs Minuten des Kontakts tritt Vasodilatation, gefolgt von der Margination von Neutrophilen in den Gefäßen und Emigration, des Durchgangs von Korpuskularelementen durch intakte Gefäßwände, auf.
Die Nicht-Immunreaktion auf ein hautreizendes Mittel ist das Ergebnis einer Substanz, die direkte toxische Schädigung der Haut ohne vorangehende allergische Sensibilisierung verursacht. Die Reaktion auf den Kontakt hängt von der Natur der Haut, dem hautreizenden Mittel, dessen Konzentration, der Kontaktstelle am Körper und Umgebungsfaktoren wie Feuchtigkeit und Temperatur ab. Beispiele für mögliche hautreizende Mittel schließen Wasser, Hautreinigungsmittel, industrielle Reinigungsmittel, Alkalien, Säuren, Öle, organische Lösungsmittel, oxidierende Mittel, reduzierende Mittel, Pflanzenmaterial, Tiermaterial, Kombinationen davon und dgl. ein.
Versucht wurden unter Zuwendung zu dem Problem von allergischer Kontaktdermatitis durch prophylaktisches Behandeln der Haut zur Verhinderung des Ausbruchs der Induktionsphase von AKD und/oder zum therapeutischen Verhindern oder vermindern der schädlichen Nebenwirkungen der Auslösungsphase von AKD unternommen. Zum Beispiel offenbart die U.S.-Patentschrift Nr. 5,202,130, dass Lanthanidionen und organische Calciumkanalblockierundsmittel einzeln zur Behandlung von allergischer Kontaktdermatitis verwendet werden können.
Wolfgang Diezel et al., J. Invest. Derm., Bd. 93, Nr. 3, S. 322-326 (September 1989) offenbart die Sensibilisierung von Mäusen mit 1-Chlor-2,4-Dinitrobenzol und anschließende Behandlung mit Lanthancitrat und Diltiazemhydrochlorid zur Verhinderung des Ausbruchs der Induktionsphase des Sensibilisierungsmittels. Philip W. Ledger et al., U.S.-Patentschrift Nr. 5,120,545, offenbart die Verhinderung von Hautsensibilisierung durch die Verabreichung eines die Antigen-Herstellung hemmenden Mittels wie Ammoniumchlorid. Ein Verfahren zur Verhinderung von Kontaktsensibilisierung unter Verwendung von Steroiden (z. B. Corticosteroid und Glucocorticoidcarbonsäureester) ist z. B. von Alfred Amkraut, U.S.- Patentschrift Nr. 5,118,509, und Peter M. Ross et al., U.S.-Patentschrift Nr. 4,897,260, offenbart.
Ein Verfahren zur Verminderung der schädlichen Wirkungen des Verabreichens eines sensibilisierenden oder reizenden Arzneimittels unter Verwendung von Methylnicotinat ist von Michel Cormier et al., U.S.-Patentschrift Nr. 5,451,407, offenbart.
Verfahren zur Behandlung von AKD durch die Blockierung der Auslösungsphase nach dem anfänglichen Aussetzen einem Arzneimittel ist z. B. in John McFadden et al., J. Invest. Derm., Bd. 99, Nr. 6, S. 784-786 (Dezember 1992) offenbart. Tuberculin-induzierte Nebenwirkung der Hypersensibilisierung vom verzögerten Typ der menschlichen Haut wurde durch die topische Verabreichung von Verapamil-Hydrochlorid vor oder während der Reizung mit Tuberculin gehemmt.
EP-A-0 247 507 offenbart ein transdermales Abgabesystem, umfassend ein Schleifendiuretikum (z. B. Fluorsemid) als therapeutisches Mittel und ein Fettsäurealkanolamid.
US-A-4,897,260 offenbart Formulierungen, umfassend Glucocorticoidcarbonsäureester, die in perkutane Arzneimittelabgabevorrichtungen zum Supprimieren von kutan verzögerter Hypersensibilisierung eingebracht werden.
Ebenso offenbart Richard L. Gallo et al., Arch Dermatol., Bd. 125, S. 502-506 (April 1989) die Verabreichung des diuretischen Amilorid-Hydrochlorids als topisches Antientzündungsmittel bei der Behandlung von AKD, insbesondere von mit 2,4,6- Trinitrobenzol sensibilisierten Mäusen.
Wie in der allgemein zugeteilten U.S. Seriennummer 08/198,003, eingereicht am 17. Februar 1994, und den darin angegebenen Querverweisen offenbart, ist von der Hautreizung mit ultraviolettem Licht B (UVB) bekannt, dass sie immunosupprimierend ist. Von diesen UVB- Wirkungen wird angenommen, dass sie teilweise von der UVB-induzierten Isomerisierung von trans-Urocansäure (trans-UCA), ein Molekül, das etwa 0,5% des Gesamttrockengewichts in den Oberschichten der menschlichen Epidermis gegenüber cis-Urocansäure (cis-UCA) ausmacht, vermittelt wird. Von cis-UCA ist bekannt, dass sie in vivo in einer Vielzahl von Versuchssystemen verschiedene immunosuppressive Wirkungen aufweist, und es wird angenommen, dass sie durch Histamin-ähnliche Rezeptoren in der Haut wirkt. Vor kurzem wurde gezeigt, dass die UVB-Schädigung in der Induktionsphase von allergischer Kontakt- Dermatitis durch epikutan aufgetragene Haptene bei bestimmten Mäusestämmen von der Teilnahme des Cytokins, Tumor-Nekrosefaktor-a (TNFa) abhing. Es wurde nahegelegt, dass eine örtliche Freisetzung von TNFa-Sensibilisierung durch Auffangen von epidermen Langerhans-Zellen hemmen kann und sie am Erreichen des drainierenden Lymphknotens, wo sie T-Zellen aktivieren, hindern.
Wie weiter in der U.S. Seriennummer 08/198,003 offenbart, sind Mastzellendegranulatoren wie cis-Urocansäure zum Verhindern oder Hemmen der hautsensibilisierenden Wirkung eines transdermal verabreichten therapeutischen Mittels wirksam.
Trotz diesen Anstrengungen und des in Bezug auf die Ursache von AKD erzielten Wissens besteht immer noch Bedarf an der Entwicklung von Zusammensetzungen, die den Ausbruch von AKD wirksam verhindern oder die schädlichen Auswirkungen von AKD, nachdem eine Person auf ein Mittel, wie z. B. ein transdermal verabreichtes Mittel wie ein Arzneimittel, sensibilisiert wurde, zu vermindern. In ähnlicher Weise besteht Bedarf nach der Entwicklung von Zusammensetzungen, die Reaktionen auf hautreizende Mittel wirksam verhindern.
Die Anmelder erzielten das Wissen, dass es einen einzelnen Prozessschritt gibt, der in der mit allergischer Kontakt-Dermatitis verbundenen Immunreaktion impliziert ist und beim Eingreifen zur der Verhinderung und/oder Behandlung von ARD führt. Von diesem hier als Zellsignaltransduktion bezeichneten Prozessschritt wird angenommen, dass er für den Gedächtniserwerb durch T-Lymphozyten für die Cytokin-vermittelte Regulierung von Antigengegenwart sowie für andere Zellprozesse verantwortlich ist.
Die Anmelder entdeckten auch, dass eine bestimmte Verbindungsklasse mit diuretischen Eigenschaften, hier als hochdeckende oder Schleifendiuretika bezeichnet, allein oder in Kombination mit mindestens einem Mastzellendegranulator oder mindestens einem Glucocorticosteroid eine deutliche Verbesserung in der Desensibilisierung der Haut eines Patienten erzielt und eine Entzündung der Haut verhindert und/oder behandelt. Als Ergebnis wird die Nebenwirkung der hautsensibilisierenden Mittel an der Haut besser geregelt. Die vorliegende Erfindung stellt deshalb die Verwendung gemäß der Ansprüche 1-21 und 24-28 zur Verhinderung und Behandlung einer schädlichen Nebenwirkung an der Haut sowie ein transdermales Abgabesystem gemäß den Ansprüchen 22-23 bereit.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung richtet sich im Allgemeinen auf die Verwendung gemäß den Ansprüchen 1-21 und 24-28 zur Verhinderung oder Behandlung von allergischer Kontakt- Dermatitis (AKD) und transdermale Abgabesysteme. In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung einer schädlichen Nebenwirkung an der Haut bereitgestellt, die durch die Gegenwart von hautsensibilisierenden Mitteln, wie therapeutische Mittel (z. B. Arzneimittel), Metalle, Duftstoffe, Kosmetika, Textilien, Pollen, Pestiziden, Kunststoffen, Kombinationen davon und dgl. oder hautreizenden Mitteln, wie Reiniger, Reinigungsmittel, Alkalien, Säuren, Öle und dgl. verursacht wird. Die vorliegende Erfindung ist auch bei AKD, die durch die transdermale Verabreichung eines Mittels, wie z. B. ein therapeutisches Mittel, wie ein Arzneimittel induziert wird, anwendbar.
Die hautsensibilisierenden oder hautreizenden Mittel, welche in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, können in Form einer Zusammensetzung hergestellt werden, die einen oder mehrere Zusatzstoffe, einschließlich Hautdurchdringungsverbesserer, Exzipienten und dgl. enthält.
Diese die schädliche Nebenwirkung an der Haut verhindernden oder behandelnden Mittel können topisch in Form von Lotionen, Cremes, Sprays und dgl., auf nicht-kutanen Wegen, sowie durch die Verwendung von transdermalen Pflastern verabreicht werden. Bei transdermalen Anwendungen können die Mittel von einem einzigen Reservoir, das auch ein therapeutisches Mittel enthält, oder vorzugsweise von einem getrennten Reservoir eines transdermalen Pflasters verabreicht werden.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung ist teilweise auf die Verwendung gemäß den Ansprüchen 1-21 und 24-28 zur Verhinderung oder Behandlung des Ausbruchs von hautsensibilisierenden Nebenwirkungen, welche von allergischer Kontakt-Dermatitis verursacht werden, durch Behandlung vor, nach oder während der Induktionsphase der Sensibilisierung und zum Lindern dieses Zustands, wenn AKD in die Auslösungsphase fortgeschritten ist, gerichtet. Der Einsatz des eine schädliche Nebenwirkung an der Haut verhindernden oder behandelnden Mittels zur Herstellung eines Medikaments gemäß den Ansprüchen 1-21 und 24-28 stellt Desensibilisierung der Haut für die Gegenwart von hautsensibilisierenden Mitteln, wie sie in einer Vielzahl von Quellen, einschließlich transdermale Systeme, zu finden sind, vor, nach oder während der transdermalen Verabreichung des therapeutischen Mittels, bereit.
Solche eine schädliche Nebenwirkung an der Haut verhindernden Mittel stellen die Hemmung der Immunreaktion und spezifische Immuntoleranz für das reizende Antigen bereit. Insbesondere macht eine einzige Anwendung auf der Haut eines hochdeckenden oder Schleifendiuretikums allein oder in Kombination mit mindestens einem Mastzellendegranulator oder mindestens einem Glucocorticosteroid einen Warmblüter für ein Antigen besonders unempfänglich, ein Zustand, der als Immuntoleranz bekannt ist. Drei immunosuppressive Mittel, von welchen bekannt ist, dass sie Immuntoleranz induzieren, sind UVB-Strahlen, das Cytokin TNF-α und cis-Urocansäure. Von einer Anzahl von Mechanismen wird angenommen, dass sie für die Induktion und Beibehaltung dieses Toleranzzustands verantwortlich ist. Ungeachtet des Mechanismus' ist es bekannt, dass Toleranz für ein eine Reaktion stimulierendes und sensibilisierendes Antigen in erster Linie durch Vorlegen des Antigens in tolerogener Form oder über tolerogenem Weg induziert werden kann. Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren, in welchem die Immunreaktion auf ein Antigen supprimiert und ein Zustand von längerer Immuntoleranz erzielt wird.
Hochdeckende oder Schleifendiuretika des in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Typs beeinflussen Signaltransduktion. In den Nierenkanälchen stören diese Verbindungen direkt die Reabsorption und/oder Retention von Kaliumionen durch Blockieren der Wirkung der Kaliumionenkanäle in der Henleschen Schleife. Es wird angenommen, dass diese Verbindungen als Gifte für die Kaliumionenpumpe wirken, indem sie indirekt das homöostatisch regulierte Ionengleichgewicht in anderen Zellen stören. Das Gleichgewicht von Wasserstoff-, Natrium- und Calciumionen wird durch Änderung des homöostatisch regulierten Ionengleichgewichts in anderen Zellen gestört. Demzufolge werden alle Zellprozesse, die von der Beibehaltung von homöostatisch regulierten, intrazellulären Ionen abhängen, unterbrochen. Insbesondere ist von dem Prozess der Zellsignaltransduktion bekannt, dass er für Änderungen im Gehalt von intrazellulären Ionen, insbesondere Kaliumionen, hochsensitiv ist.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die dasselbe enthaltende Mittel und Zusammensetzungen ebenso bei der Verhinderung und/oder Behandlung von schädlichen Reaktionen wirksam, welche von hautreizenden Mitteln, wie Haushalts- und Industriereiniger, organische Lösungsmittel und dgl., verursacht werden. Diese Mittel sind beim Unterbrechen der entzündlichen Reaktion durch Einschränkung der Fähigkeit des hautreizenden Mittels, die neurologische, vaskuläre und/oder zelluläre Entzündungsphase hervorzurufen, wirksam.
Beispiele für Schleifendiuretika zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen Ethacrinsäure, Furosemid und Bumetanid ein. Ethacrinsäure ist das bevorzugte Schleifendiuretikum.
Die in der vorliegenden Erfindung nützlichen Mastzellendegranulatoren werden vorzugsweise aus cis-Urocansäure oder einem Analog oder Metabolit davon, PUVA, Chloroquin, Histamin, Capsaicin, Morphinsulfat, einem Natriumkanalionophor, einem Calciumkanalionophor, einem Hemmstoff der Na&spplus;/K&spplus;-Kanal-ATPase, Chinin, 4-Aminopyridin, anti-human IgE Antikörper, Verbindung 48/80, Substanz P, Estradiol, Somotastatin, Clonidin, Progesteron, Karbachol und Spantid gewählt. Einige Mastzellendegranulatoren können in geeigneten Konzentrationen therapeutische Mittel sein. Solche Mittel schließen z. B. Capsaicin und Clonidin ein.
Bevorzugte cis-Urocansäureanaloga zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen (a) ein cis- oder trans-Isomer von 1-Furanacrylsäure, (b) ein cis- oder trans-Isomer von 2-Pyrrolacrylsäure, (c) ein cis- oder trans-Isomer von 2-Thiophenacrylsäure und (d) Dihydrourocansäure ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Bevorzugte cis-Urocansäuremetabolite zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen (a) Histamin, (b) N¹-Methylhistamin, (c) N¹-Methylhistidin, (d) Histidin, (e) Imidazolbrenztraubensäure, (f) N³-Methylhistidin, (g) Imidazolessigsäure, (h) Hydantoin-5- propionsäure und (i) Imidazolonpropionsäure ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Glucocorticosteroide zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen z. B. (a) Hydrocortison und Analoga davon, (b) Beclomethason, (c) Betamethason und Analoga davon; (d) Clobetasol und Analoga davon, (e) Desonid, (f) Dextamethason, (g) Fluocinoid, (h) Prednison und (i) Triamcinolon ein. Hydrocortison ist das bevorzugte Glucocorticosteroid.
Die eine schädliche Nebenwirkung an der Haut verhindernden oder behandelnden Mittel gemäß den Ansprüchen 1-28 sind zur Verhinderung oder Behandlung von Hautsensibilisierung oder -entzündung nützlich, die durch eine Vielzahl an hautsensibilisierenden Mitteln, wie z. B. einem Arzneimittel, ausgewählt aus, jedoch nicht darauf beschränkt, (a) einem Angiotensin-umwandelnden Enzymhemmstoff, (b) einem Betaadrenergin-Rezeptorblocker, (c) einem anti-hypertensiven Arzneimittel, das kein Angiotensin-umwandelnder Enzymhemmstoff oder Betaadrenergin-Rezeptorblocker ist, (d) einem Antihistamin, (e) einem Antiasthmatikum, (f) einem nicht-steroidalen, anti- entzündlichen Arzneimittel, (g) einer auf das zentrale Nervensystem wirkenden Arzneimittel, (h) einem Arzneimittel zur Gewichtskontrolle, (i) einem Antigerinnungsmittel, (j) einem Arzneimittel zur Kaliumregulierung, (k) einem immunmodulierenden Arzneimittel, (1) einem Abschwellungsmittel und (m) Proteinen und Peptiden, wie Insulin und Thyrotropinfreisetzendes Hormon, ausgelöst werden.
Die therapeutischen Mittel schließen alle auf den therapeutischen Hauptgebieten ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt einschließlich: Anti-Infektionsmittel, wie Antibiotika und antivirale Mittel, Analgetika und analgetische Kombinationen (wie Capsaicin), Anorexika, Antiarthritika, Antiasthmatika (wie Albuterol, Metaproterenol, Ketotifen und Terbutalin), Antigerinnungsmittel (wie Urokinase), Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antihistamine (wie Chlorpheniramin und Diphenylhydramin), Antientzündungsmittel (wie Ketoprofen, Prostaglandine, Flurbiprofen, Diclofenac, Indomethacin, Piroxicam und Ibuprofen), Antimigränemittel, Präparate gegen Reisekrankheit, Mittel gegen Übelkeit, Antineoplastika, Arzneimittel gegen Parkinsonsche Krankheit, Antipruriginosa, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika, einschließlich gastrointestinal und urinär, Anticholinergetika, Sympathomimetika, Xanthinderivate, cardiovaskuläre Mittel, einschließlich Angiotensin-umwandelnde Enzymhemmstoffe (wie Captropril und Fosinopril), Betablocker (wie Nadolol, Timolol, Propranolol und Alprenolol), Antiarythmika, Antihypertensiva (wie Clonidin), Vasodilatoren, einschließlich allgemein, koronar, peripher und cerebral, auf das zentrale Nervensystem wirkende Mittel (wie Fluphenazin, Trifluorperazin, Haloperidol, Xanax®, Librium®, Valium®, Husten- und Erkältungspräparate, Antiverstopfungsmittel, Diagnostika, Hormone, Hypnotika, Muskelentspannungsmittel, Parasympatholytika, Parasympathomimetika, Psychostimulazien, Sedativa, Arzneimittel zur Gewichtskontrolle und Appetitzügler (wie Mazindol) und Beruhigungsmittel ein.
Die eine schädliche Nebenwirkung an der Haut verhindernden oder behandelnden Mittel gemäß den Ansprüchen 1-28 sind auch zur Verhinderung oder Behandlung von Hautreizung nützlich, die durch eine Vielzahl an hautreizenden Mitteln wie vorstehend beschrieben, erzeugt werden, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Haushalts- und Industriereiniger, Wasser, organische Lösungsmittel, oxidierende und/oder reduzierende Mittel, Alkalien, Säuren, Öle, Pflanzenmaterial, Tiermaterial und dgl.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner einen Gegenstand bereit, der zur Verhinderung oder Behandlung der hautsensibilisierenden oder entzündlichen Wirkung eines Bestandteils eines trandermalen Arzneimittelabgabesystems nützlich ist, wobei der Bestandteil entweder ein Arzneimittel, ein Hautdurchdringungsverbesserer oder eine Kombination der beiden und dgl. ist und der Gegenstand
(a) ein transdermales Abgabesystem, umfassend ein therapeutisches Mittel (z. B. ein Arzneimittel) von Interesse und
(b) eine wirksame Menge mindestens eines hochdeckenden oder Schleifendiuretikums allein oder in Kombination mit mindestens einem Mastzellendegranulator oder mindestens einem Glucocorticosteroid
umfasst.
Die eine schädliche Nebenwirkung verhindernden oder behandelnden Mittel können auch in einer transdermalen Vorrichtung oder einer Vorrichtung für kontrollierte Freisetzung verabreicht werden. Beispiele für transdermale Vorrichtungen und Abgabesysteme, die verwendet werden können, sind in Bodde, H. E. et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 6: 87-115 (1989) und in den U.S.-Patentschriften Nr. 3,598,122, 3,598,123, 4,286,592, 4,314,557, 4,379,454, 4,559,222, 4,573,995 offenbart.
Das Abgabesystem kann eine erste transdermale Vorrichtung, umfassend eine Matrix, die die Mittel zur Verhinderung oder Behandlung einer schädlichen Nebenwirkung an der Haut so lokalisiert, dass sie in übertragender Beziehung zur Haut stehen, einschließen. Eine zweite transdermale Vorrichtung kann verwendet werden, um das therapeutische Mittel in übertragender Beziehung zur Haut zu lokalisieren, nachdem das eine schädliche Reaktion verhindernde oder behandelnde Mittel transdermal in die Haut verabreicht wurde. Die erste und die zweite transdermale Vorrichtung können in ein einziges transdermales Pflaster eingebracht werden.
Die eine schädliche Nebenwirkung verhindernden oder behandelnden Mittel werden allein oder in transdermalen Systemen in Kombination mit einem therapeutischen Mittel von Interesse verabreicht. Diese Mittel können topisch oder nicht-kutan, wie intradermal, intravenös, intramuskulär, oral oder intraperitonal, verabreicht werden. Die Mittel der vorliegenden Erfindung können in eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung zur topischen Verabreichung auf die Haut in Form von Lotionen, Cremes, Gels und dgl. eingebracht werden. Nützliche Träger für die Präparate solcher Zusammensetzungen schließen Wasser, Ethanol, Gels und dgl. ein.
Die genaue Formulierung aus dem transdermal verabreichten therapeutischen Mittel (z. B. einem Arzneimittel) und den eine schädliche Nebenwirkung an der Haut verhindernden oder behandelnden Mitteln der vorliegenden Erfindung können so erstellt sein, dass das Arzneimittel und die Mittel mit gewünschten Flüssen abgegeben werden und in zahlreichen Formen, einschließlich ohne Beschränkung Salben, Gels und Cremes, vorliegen. Wässrige Formulierungen, insbesondere Gels, umfassen typischerweise Wasser und etwa 1 bis 2,5% (GIG) eines Gelierungsmittels, wie Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). Typische nicht-wässrige Gels umfassen Siliconflüssigkeit oder Mineralöl. Das Mineralöl kann auch etwa 1 bis 2% (G/G) eines Gelierungsmittels, wie kolloidales Siliciumdioxid, umfassen. Die Eignung einer bestimmten Gelzusammensetzung hängt von der Vereinbarkeit derer Bestandteile mit dem Arzneimittel (mit oder ohne Durchdringungsverbesserer) und den schädliche Nebenwirkungen verhindernden oder behandelnden Mitteln ab.
Die Mittel der vorliegenden Erfindung können an die Haut allein, um Hautsensibilisierung und/oder Hautreizung zu verhindern, oder vor der Verabreichung des/der therapeutischen Arzneimittel/s verabreicht werden. Eine solche vorherige Verabreichung kann über transdermale Anwendung unter Verwendung einer wie vorstehend beschriebenen Vorrichtung, über topische Anwendung, intrakutane Injektion und dgl. erfolgen.
Die Mittel können auch auf einem anderen nicht-kutanen Weg und über ein anderes Abgabeverfahren, entweder zusammen mit oder vor der transdermalen Verabreichung des therapeutischen Arzneimittels abgegeben werden.
Die Zusammensetzung, enthaltend das schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhindernde oder behandelnde Mittel gemäß den Ansprüchen 1-28 liegt vorzugsweise in Form einer Lotion, Creme oder anderen leicht angewandten topischen Formulierung vor.
Die Dosierung der verabreichten schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhindernden oder behandelnden Mittel hängt von dem Mittel, dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, der Art von gemeinschaftlicher Behandlung, falls vorliegend, und der Behandlungsfrequenz ab.
Zur transdermalen Verabreichung hängen typische wirksame Dosierungen der Mittel zur Verhinderung und/oder Behandlung von AKD durch ein sensibilisierendes Arzneimittel von deren Durchdringung durch menschliche Haut ab und sind eine Funktion der physikalischen Eigenschaften des Durchdringungsmittels, einschließlich des Verteilungskoeffizienten des Durchdringungsmittels zwischen Lösungsmittel und Haut, Molekulargewicht und Schmelzpunkt. Im Allgemeinen kommt der maximale Fluss, der von einem beliebigen Durchdringungsmittel erhalten werden kann, aus gesättigten Lösungen. Es wurden Gleichungen abgeleitet, die genau den in dem Verteilungskoeffizienten erhaltenen maximalen Fluss, das Molekulargewicht und den Schmelzpunkt des Durchdringungsmittels wie z. B. in "TREATISE ON CONTROLLED DRUG DELIVERY", A. Kydonieus, Hrsgbr. Marcel Dekker, Inc. New York, 1991, insbesondere S. 370, Gleichungen 3a und 4a und S. 34, Abb. 2, vorbestimmen. Zum Beispiel liegt für das transdermale Abgabesystem aus den Schleifendiuretika allein oder in Kombination mit den Mastzellendegranulatoren, einschließlich der bevorzugten Mittel Ethacrinsäure und cis-Urocansäure, der erwartete maximale Fluss, der örtlich an die Haut abgegeben werden kann, im Bereich von etwa 1 bis 50 ug/cm²/Std. Zur transdermalen Abgabe von Glucocorticosteroiden, einschließlich des bevorzugten Mittels Hydrocortison, liegt der erwartete maximale Fluss, der örtlich an die Haut abgegeben werden kann, im Bereich von etwa 0,005 bis 5 ug/cm²/Std.
Diese Werte hängen z. B. von der Variation von Hautalter, Hautart und Hautzustand ab. Der bevorzugte Bereich für den maximalen Fluss für Ethacrinsäure plus cis-Urocansäure beträgt etwa 5 bis 25 ug/cm²/Std. Zur Verabreichung von Hydrocortison ist der bevorzugte Bereich für den maximalen Fluss etwa 0,01 bis 1,0 ug/cm²/Std. Demzufolge ist es für den Fachmann verständlich, dass die Abgabe eines bestimmten Mittels durch die prozentuale Sättigung dieses Mittels in dem gewählten Träger kontrolliert wird.
Die Menge des Schleifendiuretikums, Mastzellendegranulators oder Glucocorticosteroids, die zum Verhindern oder Behandeln von AKD abgegeben werden können, variiert von Patient zu Patient. Zum Beispiel beträgt die Menge des Schleifendiuretikums (z. B. Ethacrinsäure), das von einer Gelformulierung abgegeben wird (2,5% HPMC in 75%igem Ethanol) etwa 0,1 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise etwa 0,25 bis 2,0 Gew.-%. Die Menge des Mastzellendegranulators (z. B. cis-Urocansäure), der vorzugsweise von der gleichen Gelformulierung in der vorliegenden Erfindung abgegeben wird, liegt im Bereich von etwa 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gew.-%. Die Menge von Glucocorticosteroid (z. B. Hydrocortison), das vorzugsweise von der gleichen Gelformulierung in der vorliegenden Erfindung abgegeben wird, liegt im Bereich von etwa 0,05 bis 5 Gew.-%.
Zur Verabreichung der schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhindernden Mittel zum Verhindern oder Behandeln von Hautreizung variiert die Dosierung. Zum Beispiel liegen für topische Verabreichung die bevorzugten Mittel Schleifendiuretika allein (z. B. Ethacrinsäure) oder in Kombination mit einem Mastzellendegranulator (z. B. cis-Urocansäure) vor. Im Allgmeinen beträgt die Menge des Schleifendiuretikums (z. B. Ethacrinsäure) etwa 0,1 bis 2,0 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,25 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Menge des Mastzellendegranulators (z. B. cis-Urocansäure) beträgt typischerweise etwa 1,0 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 2,0 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Menge an Glucocorticosteroid zur Verhinderung oder Behandlung von Hautreizung beträgt etwa 0,1 bis 5,0 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis 2,0 Gew.-%.

Beispiel 1

Ethacrinsäure als ein Gegensensibilisierungsmittel für DNCB

Eine 0,5%ige (G/V) Lösung von Ethacrinsäure wurde in einer Gelformulierung (2,5% HPMC in 75%igem Ethanol) hergestellt. Dieselbe Gelformulierung diente als Negativkontrolle. Zur Sensibilisierung wurde eine 1%ige (G/V) Lösung von Dinitrochlorbenzol (DNCB) in Aceton hergestellt.
Bei Vierundzwanzig (24) Balb/c-Mäusen wurde die Abdominalhaut rasiert. Die Mäuse wurden in drei gleiche Gruppen aufgeteilt. Die erste Gruppe wirkte als Negativkontrolle und erhielt am Tag 0 eine Anwendung von 0,2 ml Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) auf ihrer freigelegten Abdominalhaut. Die zweite Gruppe wirkte durch Erhalt am Tag 0 von 0,2 ml HPMC-Gel auf der freigelegten Abdominalhaut als Positivkontrolle. Die dritte Mäusegruppe wurde mit 0,2 ml HPMC-Gel, enthaltend Ethacrinsäure, am Tag 0 behandelt.
Vierundzwanzig (24) Stunden später erhielten die Mäuse in den Gruppen II und III 10 ul 1%ige DNCB-Lösung auf der mit Gel vorbehandelten Fläche, während die Mäuse in Gruppe 1 10 ul Aceton erhielten. Alle drei Gruppen wurden fünf (5) Tage nach der Sensibilisierung mit 20 ul 1%igem DNCB in Aceton am rechten Ohr gereizt.
Eine schädliche Nebenwirkung auf die Reizung mit DNCB wurde durch Bestimmung der Schwellung durch Messen der Dicke der Mäuseohren vor und nach der Reizung und dann Vergleichen des Schwellungsgrads bei erfindungsgemäß behandelten Mäusen (Gruppe III) mit den Gruppen I und II bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt. Tabelle I
Wie in Tabelle I dargestellt, zeigten die Mäuse der Gruppe II beim Sensibilisieren mit DNCB deutliche Ohrschwellung. Das Schleifendiuretikum Ethacrinsäure allein, das ein schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhinderndes Mittel bildet, begrenzt beim prophylaktischen Verabreichen durch Sensibilisierung mit DNCB induzierte schädliche Nebenwirkungen.

Beispiel 2

Furosemid als ein Gegensensibilisierungsmittel für DNCB

Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt, außer dass das schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhindernde oder behandelnde Mittel eine 1,0%ige (G/V) Formulierung von Furosemid war. Die Ergebnisse sind in Tabelle II dargestellt. Tabelle II
Wie in Tabelle II dargestellt, zeigten die Mäuse der Gruppe II beim Sensibilisieren mit DNCB deutliche Ohrschwellung. Furosemid, das ein schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhinderndes Mittel bildet, begrenzt beim prophylaktischen Verabreichen die durch Sensibilisierung mit DNCB induzierten schädlichen Nebenwirkungen.

Beispiel 3

Ethacrinsäure und cis-Urocansäure als Gegensensibilisierungsmittel für DNCB

Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt, außer dass das schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhindernde oder behandelnde Mittel eine in dem vorstehenden HPMC-Gel hergestellte Kombination aus einer 2,5%igen (G/V) Lösung von cis-Urocansäure und einer 0,25%igen (G/V) Ethacrinsäurelösung war. Die Ergebnisse sind in Tabelle III dargestellt. Tabelle III
Wie in Tabelle III dargestellt, zeigten die Mäuse der Gruppe II beim Sensibilisieren mit DNCB deutliche Ohrschwellung. Die Kombination aus cis-Urocansäure und Ethacrinsäure, die ein erfindungsgemäßes, die schädlichen Nebenwirkungen an der Haut verhinderndes oder behandelndes Mittel bildet, supprimierte durch Sensibilisierung mit DNCB induzierte schädliche Nebenwirkungen.

Beispiel 4

Ethacrinsäure und Hydrocortison als Gegensensibilisierungsmittel für DNCB

Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt, außer dass das schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhindernde oder behandelnde Mittel eine in der vorstehenden Gelformulierung hergestellte Kombination aus einer 1%igen (G/V) Lösung von Hydrocortison und einer 0,25%igen (G/V) Lösung von Ethacrinsäuresäure war. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV dargestellt. Tabelle IV
Wie in Tabelle 1 V dargestellt, zeigten die Mäuse der Gruppe II beim Sensibilisieren mit DNCB deutliche Ohrschwellung. Die Kombination aus Hydrocortison und Ethacrinsäure, die ein erfindungsgemäßes, die schädlichen Nebenwirkungen an der Haut verhinderndes oder behandelndes Mittel bildet, supprimierte durch Sensibilisierung mit DNCB induzierte schädliche Nebenwirkungen.

Beispiel 5

Ethacrinsäure als ein Gegensensibilisierungsmittel für Albuterol

Vierzig (40) CBA/J-Mäuse wurden von Jackson-Labs erhalten. Eine 0,5%ige (G/V) Lösung von Ethacrinsäure wurde in einer Gelformulierung hergestellt (2,5% HPMC in 75%igem Ethanol). Eine 5%ige (G/V) Lösung und eine 1%ige (G/V) Lösung von Albuterol wurden ebenso hergestellt. Zusätzlich wurde eine 2,5%ige HPMC-Lösung als Placebo hergestellt.
Die Mäuse wurden an ihrem Rücken rasiert. Mäuse der Positivkontrolle (10) erhielten an verschiedenen Tagen 3 Wochen lang Placebo und 5%ige Albuterollösung. Die Versuchsmäuse (10) erhielten an verschiedenen Tagen drei Wochen Lang die Ethacrinsäurelösung und die 5%ige Albuterollösung.
Eine Mäusegruppe der Negativkontolle (20) erhielt jeden Tag drei Wochen lang das Placebogel.
Fünf Tage nach der letzten Anwendung wurde jede Mäusegruppe am rechten Ohr mit 1%iger Albuterollösung und am linken Ohr mit Placebogel gereizt. Die Dicke der Ohren wurde nach 24, 48 und 72 Stunden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle V dargestellt. Tabelle V
Wie in Tabelle V dargestellt, zeigten die Mäuse der Gruppe II beim Sensibilisieren mit Albuterol deutliche Ohrschwellung. Ethacrinsäure allein, das ein schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhinderndes oder behandelndes Mittel bildet, begrenzte die durch Sensibilisierung mit Albuterol induzierten schädlichen Nebenwirkungen.

Beispiel 6

Ethacrinsäure als ein Gegensensibilisierungsmittel für Chlorpheniramin

Die Verfahren von Beispiel 5 wurden wiederholt, außer dass die Mäuse mit Chlorpheniramin in einer Menge von 5% (G/V) sensibilisiert wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI dargestellt. Tabelle VI
Wie in Tabelle VI dargestellt, zeigten die Mäuse der Gruppe II beim Sensibilisieren mit Chlorpheniramin deutliche Ohrschwellung. Ethacrinsäure allein, das ein schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhinderndes oder behandelndes Mittel bildet, begrenzte die durch Sensibilisierung mit Chlorpheniramin induzierten schädlichen Nebenwirkungen.

Beispiel 7

Ethacrinsäure als ein Gegensensibilisierungsmittel für Clonidin

Die Verfahren von Beispiel 5 wurden wiederholt, außer dass die Mäuse mit Clonidin in einer Menge von 5% (G/V) sensibilisiert wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII dargestellt. Tabelle VII
Wie in Tabelle VII dargestellt, zeigten die Mäuse der Gruppe II beim Sensibilisieren mit Clonidin deutliche Ohrschwellung. Ethacrinsäure allein, das ein schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhinderndes oder behandelndes Mittel bildet, begrenzte die durch Sensibilisierung mit Clonidin induzierten schädlichen Nebenwirkungen.

Beispiel 8

Ethacrinsäure als ein Gegensensibilisierungsmittel für Nadolol

Die Verfahren von Beispiel 5 wurden wiederholt, außer dass die Mäuse mit Nadolol in einer Menge von 5% (G/V) sensibilisiert wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII dargestellt. Tabelle VIII
Wie in Tabelle VIII dargestellt, zeigten die Mäuse der Gruppe II beim Sensibilisieren mit Nadolol deutliche Ohrschwellung. Ethacrinsäure allein, das ein schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhinderndes oder behandelndes Mittel bildet, begrenzte die durch Sensibilisierung mit Nadolol induzierten schädlichen Nebenwirkungen.

Beispiel 9

Ethacrinsäure als ein Gegensensibilisierungsmittel für Mäuse, die schon mit Oxazolon sensibilisiert waren

In diesem Beispiel wurde die Frage betrachtet, ob Ethacrinsäure eine schädliche Nebenwirkung verhindern könnte, nachdem die Mäuse vorher Oxazolon ausgesetzt und dann unmittelbar nach der Reizung mit einem Sensibilisierungsmittel behandelt wurden.
Dreißig (30) weibliche Balb/c-Mäuse wurden von dem Sprague-Dawley-Labor erhalten. Eine 1,0%ige (G/V) Ethacrinsäurelösung wurde in einer Gelformulierung (1,0% HPMC in 75%igem Ethanol) hergestellt. Eine 1%ige (G/V) Lösung von Oxazolon in Aceton wurde ebenso hergestellt. Zusätzlich wurde eine 1,0%ige HPMC-Lösung als Placebo hergestellt.
Die Mäuse wurden am Rücken rasiert und in drei Gruppen aufgeteilt. Gruppe II (10 Mäuse) wirkte als Positivkontrolle und erhielt 10 ul der Oxazolonlösung. Gruppe III (10 Mäuse) wurde als Versuchsmäuse bestimmt und erhielt 10 ul der Oxazolonlösung. Gruppe I (10 Mäuse) wirkte als Negativkontrollgruppe und erhielt 10 ul Aceton.
Fünf Tage nach der letzten Anwendung erhielten die Mäuse der Gruppen I, II und III am rechten Ohr 20 ul der Oxazolonlösung. Fünf Minuten nach der Reizung wurde an den rechten Ohren der Gruppen I und II Placebo 100 ul angewandt und 100 ul der

Beispiel 8

Ethacrinsäure als ein Gegensensibilisierungsmittel für Nadolol

Beispiel 10

Ethacrinsäure hemmt durch Milchsäure induzierte Reizung

Dreißig (30) weibliche Balb/c-Mäuse wurden von Sprague-Dawley-Labs erhalten. Eine 1,0%ige (G/V) Ethacrinsäurelösung wurde in einer Gelformulierung (2,5% HPMC in 75%igem Ethanol) hergestellt. Eine 25%ige (G/V) Milchsäurelösung (ausreichend, um eine stark reizende Reaktion hervorzurufen) wurde ebenso hergestellt. Zusätzlich wurde eine 1,0%ige HPMC-Lösung in Aceton als Placebo hergestellt.
Die Mäuse wurden am Rücken rasiert. Gruppe I (10 Mäuse) erhielt nur das Placebo. Mäuse der Positivkontrolle (10), welche als Gruppe II bestimmt wurden, erhielten am rechten Ohr die Milchsäurelösung und fünf Minuten später 50-100 ul des Placebos. Die Versuchsmäuse (10) (Gruppe III) erhielten am rechten Ohr Ethacrinsäurelösung, fünf Minuten später gefolgt von der Milchsäurelösung.
Die Ohrdicke wurde nach 2 Stunden gemessen, als maximale Rötung und Schwellung durch die Milchsäure beobachtet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle X dargestellt. Tabelle X
Wie in Tabelle X dargestellt, zeigten die Mäuse der Gruppe II in Kontakt mit Milchsäure deutliche Ohrschwellung. Ethacrinsäure, das ein schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhinderndes oder behandelndes Mittel bildet, unterdrückte die durch Kontakt mit Milchsäure induzierte Entzündung.

Beispiel 11

Ethacrinsäure hemmt durch Capsaicin induzierte Reizung

Die Verfahren von Beispiel 10 wurden wiederholt, außer dass Milchsäure durch Capsaicin in einer Menge von 5% (G/V) in einem 1%igen HPMC-Gel ersetzt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle XI dargestellt. Tabelle XI
Wie in Tabelle XI dargestellt, zeigten die Mäuse der Gruppe II in Kontakt mit Capsaicin deutliche Ohrschwellung. Ethacrinsäure, das ein schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhinderndes oder behandelndes Mittel bildet, unterdrückte die durch Capsaisin induzierte Entzündung.

Beispiel 12

Ethacrinsäure hemmt durch Arachidonsäure induzierte Reizung

Die Verfahren von Beispiel 10 wurden wiederholt, außer dass Milchsäure durch Arachidonsäure in einer Menge von 5% (G/V) in einem 1%igen HPMC-Gel ersetzt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle XII dargestellt. Tabelle XII
Wie in Tabelle XII dargestellt, zeigten die Mäuse der Gruppe II in Kontakt mit Arachidonsäure deutliche Ohrschwellung. Ethacrinsäure, das ein schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhinderndes oder behandelndes Mittel bildet, unterdrückte die durch Kontakt mit Arachidonsäure induzierte Entzündung.

Beispiel 13

Ethacrinsäure hemmt durch PMA induzierte Reizung

Die Verfahren von Beispiel 10 wurden wiederholt, außer dass Milchsäure durch Phorbol-12- myristat-13-acetat (PMA) in einer Menge von 0,1% (G/V) in einem 1%igen HPMC-Gel ersetzt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle XIII dargestellt. Tabelle XIII
Wie in Tabelle XIII dargestellt, zeigten die Mäuse der Gruppe II in Kontakt mit PMA deutliche Ohrschwellung. Ethacrinsäure, das ein schädliche Nebenwirkungen an der Haut verhinderndes oder behandelndes Mittel bildet, unterdrückte die durch Kontakt mit PMA induzierte Entzündung.

Claims

1. Verwendung einer wirksamen Menge eines Mittels zur Verhinderung oder Behandlung einer schädlichen Nebenwirkung an der Haut umfassend mindestens ein Schleifendiuretikum allein oder in Kombination mit mindestens einem Mastzelldegranulator oder Glucocorticosteroid bei der Herstellung eines Arzneimittels, das an einen Warmblüter verabreicht werden kann, zur Verhinderung oder Behandlung einer schädlichen Nebenwirkung an der Haut bei diesem Warmblüter in Gegenwart von mindestens einem hautsensibilisierenden Mittel oder hautreizenden Mittel.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das hautsensibilisierende Mittel ausgewählt ist aus therapeutischen Mitteln, Metallen, Duftstoffen, Kosmetika, Textilien, Pollen, Pestiziden, Kunststoffen und Kombinationen davon.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das hautreizende Mittel ausgewählt ist aus Wasser, Reinigungsmitteln, Alkalien, Säuren, Ölen, organischen Lösungsmitteln, oxidierenden Mitteln, reduzierenden Mitteln, Pflanzenmaterial, Tiermaterial und Kombinationen davon.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von schädlichen Nebenwirkungen an der Haut topisch auf die Haut verabreicht wird.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von schädlichen Nebenwirkungen an der Haut transdermal verabreicht wird.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das hautsensibilisierende Mittel ein therapeutisches Mittel ist, und das Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von schädlichen Nebenwirkungen an der Haut und das therapeutische Mittel über ein transdermales Pflaster verabreicht werden.

7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Schleifendiuretikum ausgewählt ist aus Ethacrinsäure, Furosemid und Bumetanid.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Schleifendiuretikum Ethacrinsäure ist.

9. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Mastzelldegranulator ausgewählt ist aus cis-Urocansäure, Analoga und Metabolite davon, PUVA, Chloroquin, Histamin, Capsaicin, Morphinsulfat, einem Natriumkanalionophor, einem Calciumkanalionophor, einem Inhibitor der Na&spplus;/K&spplus;- Kanal-ATPase, Chinin, 4-Aminopyridin, anti-human IgE Antikörper, Verbindung 48/80, Substanz P, Estradiol, Somatastatin, Karbachol, Progesteron, Spantid und Clonidin.

10. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Analoga von cis- Urocansäure ausgewählt sind aus 1-Furanacrylsäure, 2-Pyrrolacrylsäure, 2- Thiophenacrylsäure, Dihydrourocansäure und trans-Urocansäure.

11. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Mastzelldegranulator cis-Urocansäure ist.

12. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Glucocorticosteroid ausgewählt ist aus Hydrocortison und Analoga davon, Beclomethason, Betamethason und Analoga davon, Clobetasol und Analoga davon, Desonid, Dexamethason, Fluocinonid, Prednison und Triamcinolon.

13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Glucocorticosteroid Hydrocortison ist.

14. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der maximale Fluss des Schleifendiuretikums allein oder in Kombination mit dem Mastzelldegranulator etwa 1 bis 50 ug/cm²/Stunde ist.

15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der maximale Fluss des Schleifendiuretikums allein oder in Kombination mit dem Mastzelldegranulator etwa 5 bis 25 ug/cm²/Stunde ist.

16. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der maximale Fluss des Glucocorticosteroids etwa 0.005 bis 5 ug/cm²/Stunde ist.

17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der maximale Fluss des Glucocorticosteroids etwa 0.1 bis 1.0 ug/cm²/Stunde ist.

18. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine ausreichende Menge des Mittels zur Verhinderung oder Behandlung von schädlichen Nebenwirkungen an der Haut an den Warmblüter in Form eines Gels verabreicht wird, um allergische Kontakt-Dermatitis, verursacht durch ein hautsensibilisierendes Mittel zu behandeln oder zu verhindern, wobei die Menge des Schleifendiuretikums etwa 0.1 bis 10 Gew.-%, die Menge des Mastzelldegranulators etwa 0 bis 20 Gew.-% und die Menge des Glucocorticosteroids etwa 0 bis 5 Gew.-% ist.

19. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des Schleifendiuretikums etwa 0.25 bis 2.0 Gew.-% und die Menge des Mastzelldegranulators etwa 1 bis 10 Gew.-% ist.

20. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine ausreichende Menge des Mittels zur Verhinderung oder Behandlung von schädlichen Nebenwirkungen an der Haut an den Warmblüter in Form eines Gels verabreicht wird, um allergische Kontakt-Dermatitis, verursacht durch ein hautsensibilisierendes Mittel zu behandeln oder zu verhindern, wobei die Menge des Schleifendiuretikums etwa 0.1 bis 2 Gew.-%, die Menge des Mastzelldegranulators etwa 0 bis 20 Gew.-% und die Menge des Glucocorticosteroids etwa 0 bis 5 Gew.-% ist.

21. Verwendung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des Schleifendiuretikums etwa 0.25 bis 1.0 Gew.-%, die Menge des Mastzelldegranulators etwa 2.0 bis 10 Gew.-% und die Menge des Glucocorticosteroids etwa 0.5 bis 2.0 Gew.-% ist.

22. System zur transdermalen Verabreichung einer wirksamen Menge eines Mittels zur Verhinderung oder Behandlung von schädlichen Nebenwirkungen an der Haut umfassend ein Schleifendiuretikum allein oder in Kombination mit mindestens einem Mastzelldegranulator oder mindestens einem Glucocorticosteroid, wobei die Einrichtung umfasst:

(a) eine erste transdermale Vorrichtung umfassend eine Matrix die das Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von schädlichen Nebenwirkungen an der Haut so lokalisiert, dass es in übertragender Beziehung zur Haut steht; und

(b) eine zweite transdermale Vorrichtung umfassend eine Matrix die ein therapeutisches Mittel so lokalisiert, dass es in übertragender Beziehung zur Haut steht, nachdem das Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von schädlichen Nebenwirkungen an der Haut transdermal in die Haut mit der ersten transdermalen Vorrichtung verabreicht wurde.

23. System nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die erste und die zweite transdermale Vorrichtung in einem einzigen transdermalen Pflaster enthalten sind.

24. Verwendung einer wirksamen Menge eines Mittels zur Verhinderung einer schädlichen Nebenwirkung an der Haut umfassend ein Schleifendiuretikum allein oder in Kombination mit mindestens einem Mastzelldegranulator oder mindestens einem Glucocorticosteroid bei der Herstellung eines Arzneimittels, das an einen Warmblüter transdermal verabreicht werden kann, bevor, nach oder während der Verabreichung eines therapeutischen Mittels zur Verhinderung oder Behandlung einer schädlichen Nebenwirkung an der Haut.

25. Verwendung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Schleifendiuretikum ausgewählt ist aus Ethacrinsäure, Furosemid und Bumetanid.

26. Verwendung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass der Mastzelldegranulator ausgewählt ist aus cis-Urocansäure, Analoga und Metabolite davon, PUVA, Chloroquin, Histamin, Capsaicin, Morphinsulfat, einem Natriumkanalionophor, einem Calciumkanalionophor, einem Inhibitor der Na&spplus;/K&spplus;- Kanal-ATPase, Chinin, 4-Aminopyridin, anti-human IgE Antikörper, Verbindung 48/80, Substanz P, Estradiol, Somatastatin, Karbachol, Progesteron, Spantid und Clonidin.

27. Verwendung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Analoga von cis- Urocansäure ausgewählt sind aus 1-Furanacrylsäure, 2-Pyrrolacrylsäure, 2- Thiophenacrylsäure, Dihydrourocansäure und trans-Urocansäure.

28. Verwendung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Glucocorticosteroid ausgewählt ist aus Hydrocortison und Analoga davon, Beclomethason, Betamethason und Analoga davon, Clobetasol und Analoga davon, Desonid, Dexamethason, Fluocinonid, Prednison und Triamcinolon.