DE69628575T2

DE69628575T2 - Verfahren zur wässrigen granulierung von clarithromycin

Info

Publication number: DE69628575T2
Application number: DE69628575T
Authority: DE
Inventors: Azita Saleki-Gerhardt; R. Ernest KESKE
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1995-11-01
Filing date: 1996-10-18
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2016-10-19
Also published as: US5919489A; MX9803480A; JPH11514646A; EP0858324B1; KR100524202B1; EP0858324A1; DE69628575D1; CA2235607A1; WO1997016174A1; KR19990067265A; CA2235607C; ES2200075T3; PT858324E; JP4334015B2; ATE241963T1; AU706837B2; DK0858324T3; AU7517696A; IL123571A0; IL123571A

Description

Querverweis auf verwandte Anmeldungen
Diese Anmeldung beansprucht den Nutzen der provisorischen US-Anmeldung Nr. 60/007.150, eingereicht am 1. November 1995.
Technisches Gebiet Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Granulaten von Makrolid-Antibiotika, wie Granulate, die aus Clarithromycin und Acrylsäurecarbomeren bestehen. Ausdrücklicher betrifft die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von solchen Granulaten, worin kein organisches Lösungsmittel verwendet wird.
Hintergrund der Erfindung
Makrolid-Antibiotika sind intensiv genutzt worden bei der Behandlung eines großen Spektrums von bakteriellen Infektionen. Das Makrolid-Antibiotikum 6-O-Methylerythromycin A (Clarithromycin) ist besonders nützlich bei der Behandlung von gewöhnlichen pädiadrischen Infektionen des Mittelohrs und des oberen Respirationstraktes. Wenn Makrolid-Antibiotika an Kinder und andere Patienten verabreicht werden, die Schwierigkeiten oder eine Abneigung haben, feste Arzneiformen (wie Tabletten oder Kapseln) zu schlucken, werden flüssige Formulierungen wie Lösungen, Emulsionen und Suspensionen vorgezogen. Jedoch sind Makrolid-Antibiotika außerordentlich bitter und selbst Spurenmengen, die in flüssigen Arzneiformen gelöst sind, werden häufig als schlecht schmeckend wahrgenommen. Folglich ist daran gedacht worden, den Geschmack solcher Arzneistoffe zu maskieren, indem sie als Suspensionen, in einer mit Aromastoffen versetzten Flüssigkeit, von feinen Partikeln hergestellt werden, welche überzogen oder abgedichtet sind mit einem Mittel, das die Auflösung des Arzneistoffs verhindert, bis die Partikel geschluckt worden sind. Auf diese Weise ist eine ausreichende Geschmacksmaskierung erreicht worden, während die gewünschten pharmakokinetischen Eigenschaften beibehalten wurden. Die vorteilhaftesten Ergebnisse bis heute sind erhalten worden mit oralen flüssigen Suspensionen, in welchen die obigen Partikel aus Komplexen oder Absorbaten eines Makrolid-Antibiotikum und eines Carbomers bestehen, wie beschrieben in United States Patent Nr. 4.808.411, erteilt für Fu Lu et al. am 28. Februar 1989. PHARMACEUTICAL RESEARCH, Vol. 8, Nr. 6, 1991, NEW YORK (US), Seite 706–712, XP000645421 MOU-YING FU LU; et al.: 'A polymer carrier system for taste masking of macrolide antibiotics', offenbart die Herstellung von Makrolid-Carbopol-Komplexen, indem vorbestimmte Verhältnisse von Arzneistoff und Polymer in Wasser oder alkoholisch-wässerigen Mischungen gelöst oder aufgeschlämmt werden.
Diese Komplexe oder Absorbate werden typischerweise hergestellt, indem der Arzneistoff in einer Mischung von Aceton und Alkohol aufgelöst wird und Carbomer hinzugegeben wird, oder indem eine Aufschlämmung des Arzneistoffes und des Carbomers in Aceton oder einer Aceton/Alkohol-Mischung gemischt wird. Jedoch zeigt die Nutzung der zuvor genannten Verfahren im industriellen Maßstab eine Reihe von Problemen, einschließlich Arbeitnehmersicherheit, Emission von Lösungsmitteldämpfen in die Atmosphäre und Kosten. Entsprechend besteht ein besonderer Bedarf an einem Verfahren, das keinen Alkohol oder keine organischen Lösungsmittel einsetzt.
Zusammenfassung der Erfindung
Unter einem ersten. Gesichtspunkt stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung von Granulaten eines Makrolid-Antibiotikums, welches die folgenden Schritte umfasst:

a) Mischen eines Makrolid-Antibiotikums und eines Carbomers in einem Gewichtsverhältnis von zwischen 1 : 10 und 5 : 2;
b) Befeuchten der Mischung in der Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit zwischen 1,5 und 2,5 Gewichtsteilen Wasser;
c) Mischen der Mischung für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um die Bildung von Makrolid-Antibiotikum-Carbomer-Ganulaten zu erlauben, wobei das Mischen in einem Gefäß erreicht wird, welches einen Kopfraum hat, der bei einer Temperatur von 30 bis 70°C gehalten wird;
d) Trocknen der Makrolid-Antibiotikum-Carbomer-Granulate.

Vorzugsweise ist das Carbomer ein Acryl-Polymer wie Acrylsäurepolymer CARBOPOL 974P® und das antibiotische Makrolid ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Erythromycin und einem Clarithromycin, vorzugsweise Clarithromycin. Allgemein umfasst die Mischung, die in Schritt (a) gebildet wurde, Clarithromycin und Acryl-Polymer in einem Verhältnis von zwischen 1 : 10 und 5 : 2, normalerweise 5 : 3.
In einer Variation umfasst das oben beschriebene Verfahren weiter den zusätzlichen Schritt, vor dem Schritt (d), Mischen der Makrolid-Antibiotikum-Carbomer-Granulate, die in Schritt (c) gebildet wurden, mit einer wässerigen Lösung eines Bindemittels, typischerweise Polyvinylpyrrolidon.
Optimalerweise wird die Reaktionstemperatur zwischen 30 und 50°C gehalten, idealerweise bei 40°C. Die Temperatur kann mittels eines Kühlmantels gehalten werden, typischerweise bei 20 bis 40°C.
Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt die Erfindung ein Verfahren bereit zur Erhöhung der Härte von pharmazeutischen Granulaten von Makrolid-Antibiotikum-Carbomer, welches die folgenden Schritte umfasst:

(a) Mischen der Granulate mit einer wässerigen Lösung eines Bindemittels, typischerweise Polyvinylpyrrolidon; und
(b) Trocknen der Granulate.

Die in diesem Verfahren gebildeten Clarithromycin-Carbomer-Granulate sind mit jenen, die unter Verwendung von Alkohol oder Alkohol/Aceton-Mischungen gebildet wurden, hinsichtlich Geschmacksmaskierung und Eignung zur Verwendung in flüssigen Arzneiformen vergleichbar.
Kurze Beschreibung der Figuren der Zeichnung
1 zeigt eine grafische Darstellung der Kopfraumtemperatur als eine Funktion der Granulierung und Manteltemperatur für Clarithromycin-CARBOPOL 974P®-Granulierungen in einem 600-Liter-GRAL.
2 zeigt eine grafische Darstellung der Kopfraumtemperatur als eine Funktion von Granulierungszeit und Chargengröße für Clarithromycin-CARBOPOL 974P®-Granulierungen in einem 600-Liter-GRAL.
3 ist ein Diagramm, das eine Gegenüberstellung der Partikelgrößenverteilung für überzugsfreie Clarithromycinpartikel, die in einem 600-Liter-GRAL hergestellt wurden, und der Wirkung der Einfügung von Feinanteilen während der PVP-Granulierung zeigt.
4 ist ein Diagramm, das eine Gegenüberstellung von prozentualem Anteil erzeugter Feinanteile als eine Funktion der Siebezeit für überzugsfreie Clarithromycinpartikel, die in dem 600-Liter-GRAL hergestellt wurden, und der Wirkung der Einfügung von Feinanteilen während der PVP-Granulierung zeigt.
5 zeigt eine grafische Darstellung von Etherextrahierbarem Material als eine Funktion der Kopfraumtemperatur für Clarithromycin-CARBOPOL 974P®-Granulierungen in einem 600-Liter-GRAL. Das Sternchen (*) zeigt an, dass die Kopfraumtemperaturen am Ende der ersten Granulierung für eine Chargengröße von 67 kg erhalten wurden.
6 zeigt eine grafische Darstellung der Kopfraumtemperatur als eine Funktion der Granulierungszeit für Clarithromycin-CARBOPOL 974P®-Granulierungen in einem 1200-Liter-GRAL mit einer Manteltemperatur von 25°C/30°C und 30°C/35°C.
7 ist ein Diagramm, das das lineare Verhältnis der Werte zeigt, die in 6 dargestellt sind.
8 zeigt eine grafische Darstellung der Kopfraumtemperatur als eine Funktion der Granulierungszeit für Clarithromycin-CARBOPOL 974P®-Granulierungen in einem 1200-Liter-GRAL mit einer Manteltemperatur von 25°C/30°C.
Ausführliche Beschreibung
Der Ausdruck "Makrolid-Antibiotikum", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Verbindung, die typischerweise gekennzeichnet ist dadurch, dass sie einen 14-gliedrigen Makrolactonring und zwei O-verknüpfte Zuckermoleküle aufweist, wie sie in den Erythromycinen A, B, C und D vorgefunden werden. Nützliche Makrolid-Antibiotika umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Erythromycin, Dirithromycin, Josamycin, Midecamycin, Kitasamycin, Tysolin, Roxithromycin, Rokitamycin, Oleandomycin, Miocamycin, Flurithromycin, Rosaramicin, Azithromycin und Clarithromycin.
Clarithromycinverbindungen (6-O-Methylerythromycine) sind eine Teilgruppe der Makrolid-Antibiotika, die durch die folgende Formel dargestellt werden:
worin R₁ entweder OH oder H ist, R₂ entweder CH₃ oder H ist und R₃ CH₃ ist. Es gibt mehrere Typen von Clarithromycinen. Zum Beispiel ist Clarithromycin A eine Verbindung mit der Formel I, worin R₁ OH ist, R₂ CH₃ ist und R₃ CH₃ ist. Clarithromycin B ist eine Verbindung mit der Formel I, worin R₁ H ist, R₂ CH₃ ist und R₃ CH₃ ist. Clarithromycin C ist eine Verbindung mit der Formel I, worin R₁ OH ist, R₂ H ist und R₃ CH₃ ist. Clarithromycin D ist eine Verbindung mit der Formel I, worin R₁ OH ist, R₂ H ist und R₃ CH₃ ist. Auch wenn keine besondere Form für Clarithromycin oder das Makrolid-Antibiotikum für den Einsatz der vorliegenden Erfindung wesentlich ist, wird Clarithromycin A derzeit bevorzugt.
Ein Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst die Bildung eines granulierten Produktes (nämlich von "Granulaten") aus einem Makrolid-Antibiotikum (wie Clarithromycin) und einem Carbomer in der Anwesenheit von Wasser allein. Wie er hier verwendet wird, bezeichnet der Ausdruck "Granulat(e)" eine Zusammensetzung von Material, die 25% bis 90% eines Makrolid-Antibiotikums und 10% bis 75% eines Carbomers umfasst. Auch wenn nicht beabsichtigt ist, durch irgendeine besondere Theorie beschränkt zu sein, wird für das Granulat angenommen, dass es zusammengehalten wird durch Wechselwirkungen wie (i) die ionische Anziehung zwischen der Aminosäurezuckergruppe typischer Makrolid-Antibiotika und der Carbonylgruppe des Carbomers, und (ii) den Geleigenschaften des Carbomers.
Die Carbomere, die in dieser Erfindung eingesetzt werden, sind verzweigte Acrylsäurepolymere mit einem hohen Grad von Quervernetzung und einer hohen Verdichtungskapazität. Sie haben die allgemeine Formel:
worin n 10.000 bis 60.000 ist. Das durchschnittliche Äquivalentgewicht ist 76, während das Molekulargewicht ungefähr 3 Millionen ist. In seinem präsolvatisierten Zustand ist das Carbomer ein dicht geknäueltes Molekül und seine Verdichtungseigenschaften sind begrenzt. Wegen seines relativ hohen Molekulargewichts und der intensiven Harzquervernetzung kann das Carbomer jedoch ein Hochviskositätsgel erzeugen. Für diese Gelbildung wird anfänglich vermutet, dass sie als ein Ergebnis von Hydratisierung und partieller Entknäuelung auftritt. Neutralisieren der Säuregruppen des Carbomers mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base ist erforderlich, um das Molekül weiter zu entknäueln und Hochviskositätslösungen zu erzeugen.
Traditionell wurde die Bildung eines Makrolid-Antibiotikum/Carbomer-Granulats erreicht, indem zuerst ein medizinisches Salz des gewünschten Carbomers hergestellt wurde, indem es in einem Lösungsmittel dispergiert wurde und dann das resultierende Polymer mit verschiedenen Aminen oder anorganischen Basen neutralisiert wurde (Secard, 1962; Bremecker, 1989; Misek et al., 1956). Alternativ wurde, wenn Carbomersalzbildung nicht erreicht werden konnte, ein Arzneistoff physikalisch in einem festen Carbomermatrixgel eingeschlossen. In diesem Verfahren brach nach Dispersion des Arzneistoffes in einem Carbomer die Gelstruktur zusammen, was zum Einschluss der Arzneistoffmoleküle in der Carbomermatrix führte (Secard, 1962). In beiden zuvor genannten Verfahren wurde der Arzneistoff erst hinzugegeben, nachdem das Polymer vollständig in dem geeigneten Lösungsmittel dispergiert war.
Die Herstellung von bestimmten MakrolidAntibiotikum/Carbomer-Granulaten, insbesondere von überzugsfreien Clarithromycingranulaten ist ziemlich einzigartig, da die Wechselwirkung des Arzneistoffes und eines Carbomers in dem festen Zustand stattfinden kann und sowohl Clarithromycin als auch Carbomer vorhanden ist, wenn das Granulierlösungsmittel hinzugegeben wird. Das Lösungsmittel wird über einen Zeitraum hinzugegeben, der für eine wirksame Wechselwirkung zwischen Clarithromycin und den Carbomermolekülen ausreichend ist. Da für die Wechselwirkung zwischen Clarithromycin und Carbomer erwartet wird, dass sie in dem festen Zustand stattfindet, sollten die physikalischen Eigenschaften eines einzelnen Carbomers als ein trockener Feststoff ebenfalls berücksichtigt werden, da diese Eigenschaften eine entscheidende Rolle bei seiner Wechselwirkung mit Clarithromycin spielen.
Ein Beispiel für ein geeignetes Carbomer ist CARBOPOL 974P®. Neben den oben erwähnten Eigenschaften wird CARBOPOL 974P® wegen seines hohen Reinheitsgrades und seiner intensiven Toxizitätsstudien zur Verwendung in der pharmazeutischen Industrie empfohlen. Dieses spezielle Carbomer kann wegen seines relativ hohen Molekulargewichts (das heißt, das mittlere Molekulargewicht ist ungefähr 3.000.000) und extensiver Harzquervernetzung ein Gel mit hoher Viskosität erzeugen. Anfänglich wird für die Gelbildung dieses Polymers angenommen, dass sie als ein Ergebnis von teilweisem Schwellen durch Wassermoleküle auftritt. Jedoch führt die Neutralisation der Säuregruppen dieses Polymers mit einer organischen oder anorganischen Base zu einer weiteren Steigerung der Viskosität und Gelbildung.
"Granulierung" bezeichnet normalerweise das Verfahren, feine Pulver in zunehmend größere Partikelgröße zu bringen, indem sie aneinander gebunden werden. In der vorliegenden Anmeldung wird "Granulierung" auf eine ähnliche Art und Weise verwendet, um das Zusammenbringen des Makrolid-Arzneistoffes und des Carbomerpolymers in zunehmend größeren Komplexen zu beschreiben.
In dem anfänglichen Verfahren der Bildung von Makrolid-Antibiotikum-"Granulaten" werden ein Makrolid-Antibiotikum wie Clarithromycin A und ein geeignetes Carbomer zusammengebracht, in trockener Form, in einem geeigneten Mischkessel. Ein Mischkessel ist jede Vorrichtung, welche das gewünschte Makrolid-Antibiotikum und das Carbomer mischt oder vermengt. Vorzugsweise umfasst die Mischvorrichtung einen Granulator. Ein Granulator ist eine spezielle Vorrichtung, welche eine oder mehrere chemische Verbindungen in granulöser Form, typischerweise mit einem definierten Korngrößenbereich, vermengt oder mischt. Vorzugsweise ist ein Mischkessel außerdem mit einem Mittel zum Messen der Kopfraumtemperatur ausgerüstet. "Kopfraum", wie hier verwendet, bezeichnet den Luftraum, der zwischen der Verbindung oder den Verbindungen, die in dem Granulator enthalten sind, und der Innenseite des Granulatordeckels vorhanden ist. "Kopfraumtemperatur" bezeichnet die Temperatur der Luft in dem Kopfraum und zeigt die Temperatur der Mischung an, die in dem Kessel enthalten ist. Ein Beispiel für ein Mittel zum messen der Kopfraumtemperatur ist eine Temperatursonde, welche durch den Deckel des Granulators in den Kopfraumbereich eingesetzt werden kann. Granulatoren des beschriebenen Typs sind dem Durchschnittfachmann gut bekannt.
Der Typ des gewählten Mischkessels hängt ab von dem Volumen des Arzneistoffes und des Carbomers, die der Benutzer zu mischen beabsichtigt. Zum Beispiel können im kleinen Maßstab der Arzneistoff und das Carbomer in Edelstahlschüsseln oder Mörsern gemischt werden. In einem großen Maßstab können V-Mischer wie der Patterson-Kelley-V-Mischer oder Planetenmischer wie der Glen-Mischer und der Hobart-Mischer verwendet werden. Eine bevorzugte Mischvorrichtung nutzt einen Hochschergranulator wie das GRAL-System (Colette Manufacturing Co.).
Gemäß dem erfinderischen Verfahren werden 6-O-Methylerythromycin A und Carbomer in einem Verhältnis von zwischen 1 : 10 bis 5 : 2, vorzugsweise in einem Verhältnis von 5 : 2 bis 5 : 3 trocken miteinander gemischt oder vermengt. Das Carbomer kann jedes beliebige Acrylsäurepolymer sein, das bei einer geeigneten Temperatur und Konzentration in Wasser zu Gelbildung in der Lage ist. Ein bevorzugtes Carbomer ist CARBOPOL 974P®, NF (kommerziell erhältlich von B.F. Goodrich Co.).
In dem nächsten Schritt des Verfahrens wird die Mischung in der Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit Wasser befeuchtet und für einen Zeitraum gemischt, der ausreichend ist, dass Granulierung auftritt. Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "organisches Lösungsmittel" jede organische Verbindung, die in der Lage ist, entweder das interessierende Makrolid-Antibiotikum oder das interessierende Carbomer zu lösen. Repräsentative Beispiele umfassen Alkohole wie Ethanol oder Isopropanol, Ether und Aceton.
Im Allgemeinen wird durch Erhöhung der Menge von Wasser in der Arzneistoff-Carbomer-Mischung die Wirksamkeit der Arzneistoff-Carbomer-Wechselwirkung erhöht. Diese wirksamere Wechselwirkung kann zurückgeführt werden auf die Rolle von Wasser bei der Steigerung der Flexibilität des Carbomers und auf die erhöhte Konzentration von Arzneistoff in der wässerigen Phase. Jedoch führt eine Erhöhung der Wasserkonzentration schließlich zur Bildung einer Paste, welche schwer zu trocknen ist. Folglich werden in der am meisten bevorzugten Ausführungsform 1,5 bis 2,5 kg Wasser zu 1 kg Pulver über 60 Minuten hinzugefügt, gefolgt durch Mischen für weitere 30 bis 60 Minuten.
Die Bildung von Arzneistoff-Carbomer-Granulaten wird wegen der Arzneistoff-Carbomer-Wechselwirkung begleitet von der Erzeugung von Wärme. Die Temperatur der Reaktion wird zwischen 30 und 70°C gehalten. Die Reaktionstemperatur kann durch jedes geeignete Mittel reguliert werden, zum Beispiel durch einen Kühlmantel rund um den Reaktionskessel herum. Die Reaktionstemperatur kann durch jedes geeignete Thermosensormittel überwacht werden, z. B. durch eine Temperatursonde, die in den Kopfraum oder in das Reaktionsgemisch eingesetzt wird. Im Allgemeinen erhöht sich die Qualität der erhaltenen Granulate mit zunehmender Temperatur, bis zu 70°C, wobei über dieser Temperatur das Makrolid-Antibiotikum zum Zersetzen neigt. Gleichzeitig wird der Granulierungsprozess durch Überkühlen verzögert. Somit ist die optimale Temperatur abhängig von mehreren Faktoren, aber bedeutet allgemein Tauschgeschäfte zwischen besserer Granulierung und Einfachheit der Verarbeitung:
Ein bevorzugtes Mittel zum Beibehalten der Reaktionstemperatur ist mittels eines Kühlmantels um den Kessel herum. Folglich ist ein bequemes Mittel zum Überwachen der Temperatur die Überwachung der Eingangs- und Ausgangstemperatur des Kühlmantels. Selbstverständlich wird dies vorgenommen, nachdem die Größe des Mischkessels, das Volumen des Kopfraums und die typischen Wärmeübertagungsverluste von dem Reaktionsgemisch zu dem Kühlmantel in Betracht gezogen worden sind. Zum Beispiel ist in einem 600-1-GRAL, einem Hochschergranulator mit einer Chargengröße von 60–120 kg Material, eine bevorzugte Temperatur für den Kopfraum 30–35°C, was sich in eine Kühlmanteltemperatur von 20–25°C übersetzen lässt.
Die Granulate werden dann getrocknet, zum Beispiel in einem Trockenofen oder einem Wirbelschichttrockner, und sortiert, zum Beispiel in einem Sweco-System. Solche Trocknungssysteme sind dem Durchschnittsfachmann gut bekannt. Zum Gebrauch in pädiatrischen Suspensionen sind Granulate erwünscht mit einer Partikelgröße zwischen 177 und 420 μm (40 und 80 Maschenweite). Granulate, die nicht durch das 420-μm-(40 Maschenweite)-Sieb hindurchgehen, können gemahlen werden, um die Ausbeute von Partikeln mit 420–177 μm (40–80 Maschenweite) zu erhöhen. Hammermühlen wie der FitzMill Comminutor oder Wirbelluftmühlen sind zum Verringern der Partikelgröße am wirksamsten.
Für eine wirksamere Geschmacksmaskierung und eine erhöhte Fähigkeit, während weiterer Bearbeitung intakt zu bleiben, sind härtere Granulate erwünscht. Die Härte der Granulate kann erhöht werden durch eine zweite Granulierung unter Verwendung eines Bindemittels, welches dazu dient, den Granulaten eine zusätzliche Festigkeit zu verleihen. Geeignete Bindemittel umfassen Stärke, Gelatine und Zucker wie Saccharose, Glukose, Dextrose, Molassen und Laktose, und natürliche und synthetische Gummis wie Gummi arabicum, Natriumalginat, Extrakt von Irish-Moos, Panwar-Gummi, Ghatti, Schleim von Isapol husks, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Veegum und Lärchenarabogalaktan. Andere mögliche Bindemittel umfassen Polyethylenglykol, Ethylcellulose, Wachse, Wasser und Alkohol. Während Wasser und Alkohol keine richtigen Bindemittel sind, kann ihre Lösungsmittelwirkung auf das Arzneistoff-Carbomer-Granulat die Umwandlung des pulverförmigen Materials zu Granulaten unterstützen. Eine bevorzugte Klasse von Bindemitteln sind die Polyvinylpyrrolidinone (PVPs). Ein besonders bevorzugtes Bindemittel ist POVIDONE (PVP K-90), erhältlich von ISP Technology Inc. (Wayne, NJ). Das Bindemittel kann in trockener Form dispergiert werden, gefolgt von Befeuchten mit einem geeigneten Lösungsmittel, und zu einer Aufschlämmung oder Suspension der Arzneistoff-Carbomer-Granulate in einem geeigneten Lösungsmittel hinzugegeben werden oder in einer Granulierlösung verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Partikel, die nach dem Trocknen der anfänglichen Granulierung erhalten wurden, ein zweites Mal granuliert unter Verwendung einer Lösung von PVP K-90 in destilliertem Wasser oder Ethanol, gefolgt von Sortieren und Mahlen wie oben beschrieben. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform wird eine 10-15%ige Lösung von PVP K-90 in destilliertem Wasser für die zweite Granulierung verwendet. Ein unerwartetes Ergebnis der wässerigen Granulierung ist die erhöhte Härte der Granulate bezüglich der Granulate, die durch Verfahren nach dem Stand der Technik produziert werden, wo Alkohol anstelle von Wasser als das Granulierlösungsmittel verwendet wird.
Die relative Härte von Granulaten, die in wässeriger und Alkoholgranulierung produziert werden, ist in Tabelle 1 gezeigt. Die relative Härte wurde bestimmt unter Verwendung des Siebhärtetests, beschrieben von Krycer und Pope in "An Evaluation of Tablet Bindung Agents, Part I: Solution Binders", Powder Technology, 1983, 34, 39–51. In diesem Verfahren wurden ein Nest von Sieben (40 und 80 Maschenweite und Schale), ein Siebrüttler (Modell Nr. SS-15, Gilson Sieve Co.) und 12 Keramikkügelchen, jedes mit einem Gewicht von etwa 16 Gramm und von annähernd gleicher Größe, verwendet. Die Keramikkügelchen wurden auf das 177-μm(80 Maschenweite)-Sieb gelegt und die Granulate mit 420–177 μm (40–80 Maschenweite) wurden oben auf das 420-μm(40 Maschenweite)-Sieb gelegt und unterschiedliche Zeitintervalle lang gesiebt. Die Masse von den Partikeln, die durch das 177-μm(80 Maschenweite)-Sieb hindurchgingen, lieferte nützliche Informationen über die relative Härte der Granulate.
TABELLE 1 Relative Härte von Granulaten, die in Alkohol- und wässeriger Granulierung produziert wurden
Der oben beschriebene Sortier- und Mahlprozess erzeugte bis zu 30% Feinanteile (Partikel, welche durch ein 177-μm(80 Maschenweite)-Sieb hindurchgingen). Die Ausbeute von gewünschten Partikeln mit 420–177 μm (40–80 Maschenweite) kann erhöht werden durch Wiedergranulieren der Feinanteile mit destilliertem Wasser oder einer 2-3%igen Lösung von PVP in destilliertem Wasser. Die Ausbeute von Partikeln mit 420–177 μm (40–80 Maschenweite), die in diesem Wiedergranulierungsschritt erhalten wird, ist typischerweise etwa 50%.
Der Geschmacksschutz, der durch die wässerige Granulierung von 6-O-Methylerythromycin A gewährt wird, wird weiter erhöht durch einen Polymerüberzug der Granulate. Eine Vielzahl von Polymerstoffen kann eingesetzt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Schellack. Andere Polymer, die für gewöhnlich nach Handelsnamen bekannt sind, umfassen EUDRAGIT E-100, S-100 und L-100, erhältlich von Rohm and Haas Company. Der bevorzugtste Überzug ist Hydroxypropylmethylcellulosephthalat.
Das Vorhergehende kann besser verstanden werden durch die folgenden Beispiele, die zum Zwecke der Veranschaulichung präsentiert werden.
Allgemeine experimentelle Verfahren
1. Allgemeine Herstellung von unüberzogenen Clarithromycinpartikeln

a. Erste Granulierung: Während der ersten Granulierung wurden Clarithromycinpartikel anfänglich mit CARBOPOL 974P® in einem Masseverhältnisse von 5 : 3 15 Minuten lang gemischt, um gutes Mischen sicherzustellen. Die Mischung wurde dann mit destilliertem Wasser für unterschiedliche Zeiträume und bei unterschiedlichen Temperaturen granuliert. Nachdem die Granulierung vollständig war, wurden die Granulate in einen Wirbelschichttrockner überführt und mindestens eine Stunde lang getrocknet, oder bis ein Trockenverlust (lost on drying, LOD)-Wert von weniger als 5% erreicht wurde.
b. Zweite Granulierung: In der zweiten Granulierung wurden die getrockneten Clarithromycin-CARBOPOL 974P®-Granulate mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon (PVP) in destilliertem Wasser wiedergranuliert. Am Ende dieses Granulierungsschrittes wurde das Material noch einmal in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis ein LOD-Wert (siehe unten) von weniger als 2% erreicht wurde.
c. Wiedergranulierung: Die Feinanteilepartikel (d. h. die Fraktion von Material, die durch ein 80-Maschenweite-Sieb hindurchging), die als ein Ergebnis des Mahlens und Verarbeitens produziert wurden, wurden wieder granuliert, um die Partikelgröße zu erhöhen und die Gesamtausbeute von überzugsfreien Clarithromycinpartikeln mit 420-177-μm (40–80 Maschenweite) zu verbessern. In dem Wiedergranulierungsprozess wurde verdünntes Wasser als das Granulierlösungsmittel verwendet (sofern nichts anderes angegeben), um die Konzentration von PVP während der Formulierung konstant zu halten.

2. In-Prozess Temperaturkontrollmessungen
Ein Thermoelement (Thermometer vom Typ 52 K/J, John Fluke Manufacturing, Everett, WA) wurde in den "Kopfraum über dem Granulierfeststoff eingeführt und Messungen wurden periodisch aufgezeichnet für alle die Experimente, die in 75-, 600- und 1200-1-GRALs durchgeführt wurden.
Die Manteltemperatur in dem 10-Liter-GRAL wurde reguliert unter Verwendung eines Kreislaufwasserbads. Wegen der begrenzten Kapazität von verfügbarem Kreislaufwasser wurde die Manteltemperatur für den 75-Liter-GRAL reguliert unter Verwendung von kaltem Leitungswasser, wobei sowohl Eingang- und als auch Ausgangsmanteltemperatur in Fünf-Minuten-Intervallen aufgezeichnet wurde. Die Manteltemperatur des 600-Liter-GRALs wurde unter Verwendung eines eingebauten Kühlsystems reguliert. Mischer und Hackerleistungsablesungen für alle Experimente in den 75-, 600- und 1200-Liter-GRALs wurden überwacht und als eine Funktion der Zeit aufgezeichnet.
3. Granulathärtetest
Die relative Härte von produzierten Granulaten nach jedem Granulierungsschritt wurde unter Verwendung eines Siebhärtetests (Krycer und Pope, 1983) untersucht. Da der gewünschte Partikelgrößenbereich für überzugsfreie Clarithromycinpartikel zwischen 420–177 μm (40–80 Maschenweite) beträgt, lieferte Messung der Fraktion von Material, die durch ein 177-μm(80 Maschenweite)-Sieb hindurchging, nützliche Informationen bezüglich der relativen Härte dieser Partikel. In diesem Verfahren wurde ein Nest von Sieben (420–177 μm (40, 80 Maschenweite) und Schale), ein Siebrüttler (Modell Nr. SS-15, Gilson Sieve Co.) und 12 Keramikkügelchen (wobei jedes Kügelchen ein Gewicht von ungefähr 16 Gramm hatte und alle Kügelchen von einer annähert gleichen Größe waren), die auf ein 177-μm(80 Maschenweite)-Sieb gelegt wurden, verwendet. Die überzugsfreien Clarithromycinpartikel mit 420-177-μm (40–80 Maschenweite) wurden oben auf das 420-μm(40 Maschenweite)-Sieb gelegt und dann für unterschiedliche Zeitintervalle geschüttelt. Die Masse von Granulaten, die durch das 177-μm(80 Maschenweite)-Sieb hindurchging, wurde gewogen und aufgezeichnet.
4. Analytische Assays
a. HPLC-Assay:
Dieses Verfahren wurde genutzt, um die Konzentrationen von Clarithromycin quantitativ zu bestimmen, nachdem beide Granulierungsschritte abgeschlossen waren. Das verwendete Assayverfahren ist ein standardisiertes Literaturverfahren.
b. Infrarot(IR)-Technik:
Dieses Verfahren der Analyse wurde verwendet, um die Strukturänderungen zu untersuchen und zu vergleichen, die resultieren könnten, wenn Wasser für Alkohol als Granulierlösungsmittel ersetzt wird. Die IR-Muster von Granulaten in verschiedenen Stadien der Granulierung wurden mit denen von jeder Komponente und Granulaten verglichen, die über Alkoholgranulierung erhalten wurden. Eine qualitative Untersuchung von jeder Probe wurde unter Verwendung eines Infrarot-Spektrophotometers mit Kaliumbromidpellets durchgeführt.
c. Pulverdiffraktionsmessung:
Qualitative Pulverdiffraktionsmessungen von verschiedenen Proben wurden durchgeführt unter Verwendung eines Nicolet Pulverdiffraktometers (Micro-Vax-Computer-System, Modell I2 mit Software-Version 2.41. Siemens Analytical X-ray Distributors), indem 25 Punkte in jedem 2-q-Streuwinkel gemessen und das Ganze bei Raumtemperatur betrieben wurde.
d. Etherextrahierbarkeit-Analyse:
Dieser Assay wurde primär genutzt, um die Konzentration von freiem Clarithromycin nach jedem Granulierungsschritt zu bewerten. Die Etherextrahierbarkeit-Analyse ist entwickelt worden beruhend auf dem einfachen Prinzip, dass CARBOPOL 947P® und PVP vollständig unlöslich in Ether sind, während Clarithromycin-Moleküle eine sehr hohe Etherlöslichkeit besitzen. Als ein Ergebnis der Wechselwirkung zwischen Clarithromycin- und CARBOPOL 974P®-Molekülen während des Granulierungsprozesses werden die Clarithromycin-CARBOPOL 974P®-Partikel unlöslich in Ether bleiben. Filtration einer Mischung von diesen Granulaten in Ether führt zu Einschluss von allen Clarithromycin-CARBOPOL 947P®- oder Clarithromycin-CARBOPOL 947P®-PVP-Partikeln, während das freie Clarithromycin in der Lösung bleibt und wiedergewonnen wird, wenn der Lösungsmittelteil der filtrierten Lösung verdampft wird. Das ausführliche Verfahren ist zu finden unter Standard Control Procedure (SCP), Listen-Nr. 31043, herausgegeben am 4/07/92 (Abbott Labs).
e. Trockenverlust:
Zwei gravimetrische Verfahren, ein Vakuumofen bei 60°C und ein Computrac bei 110°C, wurden genutzt, um die Konzentration von Wasser bei unterschiedlichen Granulierungsschritten zu überprüfen.
f. Auflösung:
Die Geschwindigkeit der Auflösung von überzugsfreien Clarithromycin-Partikeln, die mit wässeriger Granulierung produziert wurden, wurde verglichen mit gegenwärtigen (nämlich alkoholgranulierten) überzugsfreien Partikeln. Das HPLC-Verfahren, das zum Prüfen verwendet wurde, ist oben beschrieben.
BEISPIEL 1
Bildung von Clarithromycin/CARBOPOL 974P®-Granulaten in einem 10-Liter-GRAL

A. Erste Granulierung: Vorbereitende Experimente wurden entworfen, um die unterschiedlichen Variablen zu untersuchen, die den ersten Granulierungsprozess (von Clarithromycin und Carbomer) beeinträchtigen können. Ein Mehrebenenfaktorbestimmungsentwurf wurde genutzt, um den wässerigen Granulierungsprozess zu untersuchen. In dieser Reihe von Experimenten wurden ausschließlich 625 Gramm Clarithromycin und 375 Gramm CARBOPOL 974P® (Masseverhältnis 5 : 3) verwendet. Das Granulierlösungsmittel war 100% Wasser. Die Wirkung der Manteltemperatur, die Geschwindigkeit der Wasserzugabe und die Gesamtmenge von zugesetztem Wasser waren die Variablen, die in dieser Studie untersucht wurden. Die Wirkung dieser Variablen auf die Granulierung wurde gemessen, indem (1) die Leichtigkeit der Fluidisation und (2) der prozentuale Anteil von Etherextrahierbarem Material (nämlich Clarithromycin) gemessen wurde. Tabelle 2 zeigt eine Zusammenfassung von allen Experimenten, die in dem 10-Liter-GRAL durchgeführt wurden.
1. Wirkung der Manteltemperatur: Wie in Tabelle 2. angezeigt ist, wirkt sich bei kleineren Mengen von Wasser (nämlich 1,6 kg Wasser/1,0 kg Pulver) die Manteltemperatur nicht signifikant auf die Leichtigkeit der Fluidisation der Granulate aus, und eine Änderung der Manteltemperatur um 12°C wirkte sich nicht auf die Qualität des Endproduktes (nämlich auf das Ausmaß der Wechselwirkung zwischen Clarithromycin und CARBOPOL 974P®, wie durch Etherextrahierbarkeit-Analyse gemessen) für eine gegebene Granulierungszeit aus. Jedoch neigte eine Granulierung bei tieferen Temperaturen dazu, zur Bildung eines flüssigeren Materials zu führen (da Gelbildung wirksamer verzögert wurde). Bei den höheren Konzentrationen von Wasser (nämlich 2,0 kg Wasser/1,0 kg Pulver) verbesserte eine Erhöhung der Manteltemperatur die Qualität der gebildeten Partikel (nämlich bezüglich der Leichtigkeit der Fluidisation) und verringerte die Konzentration der gemessenen Ether-extrahierbaren Substanzen. TABELLE 2
2. Menge an Wasser: Wie ebenfalls in Tabelle 2 gezeigt ist, führt eine Erhöhung der Menge von zugesetztem Wasser bei einer gegebenen Temperatur für die gleiche Granulierungszeit zur Bildung einer Paste, verbessert (d. h. senkt) aber den Etherextrahierbarkeitswert. Zum Beispiel führte bei einer Manteltemperatur von 12°C eine Erhöhung der Konzentration von Wasser zu einer Verringerung der Etherextrahierbarkeitswerte von 15% (für 1,6 kg Wasser, siehe Beispiel Nr. 5) auf weniger als 10% (für 2,5 kg Wasser, siehe Beispiel Nr. 8). Folglich scheint es so zu sein, dass eine Erhöhung der Menge von Wasser die Wirksamkeit der Wechselwirkung zwischen Clarithromycin- und CARBOPOL 974P®-Molekülen verbesserte. Die wirksamere Wechselwirkung zwischen Polymer und Arzneistoff kann zurückgeführt werden auf die Rolle von Wasser bei der Steigerung der Flexibilität des Polymers (da die Glasumwandlungstemperatur verringert ist) und auch bei der Erhöhung der Konzentration von Clarithromycin in der Lösungsphase. Jedoch führt eine erhöhte Wasserkonzentration zu intensiverer Gelbildung, welche den Nachteil besitzt, dass sie die Tendenz zur Fluidisierung verringert.
3. Granulierungszeit: Eine Erhöhung der Granulierungszeit führte zu niedrigeren Etherextrahierbarkeitswerten für die gleiche Manteltemperatur und den gleichen Wassergehalt, wie in Tabelle 2 oben gezeigt. Wenn jedoch das Wasser über die erste Stunde der Granulierung hinzugegeben wurde und dann dem Material erlaubt wurde, für einen zusätzlichen Zeitraum zu granulieren, wurden die Etherextrahierbarkeitswerte weiter verbessert. Zum Beispiel wurden Etherextrahierbarkeitswerte auf weniger als 2% verringert, wenn Wasser über die erste Stunde hinzugegeben wurde und das Material dann eine weitere Stunde lang granulierte (siehe Beispiele Nr. 12 und 13), im Vergleich zu einem Etherextrahierbarkeitswert von 7%, wenn das Wasser fortlaufend über einen Zeitraum von 2 Stunden hinzugegeben wurde (siehe Beispiel Nr. 6). Zugabe von Wasser über die erste Stunde der Granulierung ermöglichte, dass die Gesamtkonzentration von Wasser während der späteren Phase (d. h. in der zweiten Stunde) für die Wechselwirkung zwischen Clarithromycin- und CARBOPOL 974P®-Molekülen verfügbar wurde.
B. Zweite Granulierung: Die zweite Granulierung von Partikeln wurde durchgeführt mit einer Manteltemperatur, die auf 15°C eingestellt war. Eine 13,9%ige Lösung von PVP in destilliertem Wasser oder Alkohol wurde als das Granulierlösungsmittel verwendet und das Material wurde eine Stunde lang granuliert. Tabelle 3 zeigt die Etherextrahierbarkeitsergebnissse von vier Granulierungen, wobei eine wässerige PVP-Lösung mit einer Konzentration von 13,9 als Granulierlösungsmittel verwendet wurde. Wie in dieser Tabelle gezeigt ist, zeigen die überzugsfreien Clarithromycin-Partikel niedrigere Etherextrahierbarkeitswerte im Vergleich zu Granulaten, die nach dem ersten Granulierungsschritt gebildet waren. Zum Beispiel wurden Etherextrahierbarkeitswerte von 6,1% und 5,7%, die nach der ersten Granulierung erhalten wurden, verringert auf 2,6% bzw. 1,8% nach PVP-Granulierung. Unabhängige Studien haben gezeigt, dass die Granulierung mit PVP-Lösung zur Abscheidung von PVP auf der Außenfläche von Granulaten führte, deshalb wurde eine bestimmte Menge von Arzneistoff durch PVP maskiert in guter Übereinstimmung mit niedrigeren Etherextrahierbarkeitsergebnissen (CMR Report Nr. 93276).

Die wässerigen Clarithromycin- und CARBOPOL 974P®- und wässerigen PVP-Granulierungen wurden erfolgreich auf die Hochschergranulatoren 75-, 600- und 1200-Liter-GRAL vergrößert. Die überzugsfreien Partikel zeigten ähnliche physikalische und chemische Merkmale wie die gegenwärtigen überzugfreien Partikel, die mit Alkoholgranulierung produziert wurden. Der wässerige Granulierungsprozess zeigte den zusätzlichen Vorteil der Leichtigkeit der Handhabung und des Transfers. Evaluierung von zwei Typen von Mühlen, Comil und Fluid Air Mill, zeigte, dass die Comil mit ihrer Schermahlwirkung nicht wirksam war bei der Verringerung der Größe von überzugsfreien Partikeln, die über wässerige Granulierung produziert wurden.
BEISPIEL 2
Bildung von Clarithromycin/CARBOPOL 974P®-Granulaten in einem 600-Liter-GRAL

A. Erste Granulierung: Zu einem 600-1-GRAL-Mischapparat wurde 6-O-Methylerythromycin A (50 kg) und CARBOPOL 974P® (B.F. Goodrich Co.) (30 kg) hinzugegeben. Die GRAL-Manteleingangstemperatur wurde auf 20°C eingestellt und die Ausgangstemperatur wurde auf 25°C eingestellt. Der Mischer wurde auf niedrig eingestellt und der Granulator wurde auf niedrig eingestellt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang vermischt. Der Mischer und der Granulator wurden auf niedrig eingestellt und destilliertes Wasser (128,4 kg) wurde durch die GRRL-Flüssigkeitszugabeöffnung über 60 Minuten verteilt hinzugegeben. Der GRAL wurde geöffnet, die Seitenwände wurden abgekratzt und die Granulierung wurde dann weitere 60 Minuten lang fortgesetzt.

Die GRAL-Ablaufrinne wurde geöffnet und der Inhalt wurde schnell in eine Trocknertrommel abgelassen. Die Trocknertrommel wurde in einem Aeromatic Wirbelschichttrockner angeordnet und die Granulierung wurde getrocknet (Eingangslufttemperatur 90°C, Luftstrom 4500 CFM), bis eine Ausgangslufttemperatur von 70°C erreicht wurde, wonach das Trocknen weitere 15 Minuten fortgesetzt wurde, gefolgt von einem 15-Minuten-Kühlzyklus. Die Granulierung wurde dann durch ein 1,6-cm(0,625 Inch)-Lochband unter Verwendung einer Wirbelluftmühle gemahlen (Rücklaufgeschwindigkeit 2500 Upm, Förderschnecke bei 30 Upm) und wie oben beschrieben wieder getrocknet. Die getrockneten Granulate wurden dann durch ein 0,07-cm(0,028 Inch)-Siebband (Vorlaufgeschwindigkeit bei 3000 Upm, Fördergeschwindigkeit 30 Upm) in der Wirbelluftmühle gemahlen.

B. Zweite Granulierung: Die gemahlenen Granulate wurden in einen 600-1-GRAL-Mischapparat gebracht, die GRAL-Manteleingangstemperatur wurde auf 20°C eingestellt und die Ausgangstemperatur wurde auf 25°C eingestellt. Der Mischer und der Granulator wurden auf niedrig eingestellt und eine 15%ige Lösung von PVP K-90 in destilliertem Wasser (46 kg) wurde durch die GRAL-Flüssigkeitszugabeöffnung über 60 Minuten verteilt hinzugegeben.

Die getrocknete Granulierung wurde dann unter Verwendung eines Sweco-Sichters über 595, 420 und 177-μm-Siebe (30, 40 und 80 Maschenweite) gesiebt. Die 420-177-μm(40-80 Maschenweite)-Granulate und die Granulate kleiner als 177 μm (80 Maschenweite) wurden gesammelt, und die Granulate größer als 595–420 μm (30–40 Maschenweite) wurden in der Wirbelluftmühle (0,4-cm(0,156 Inch)-Band, 2700 Upm, Förderschnecke bei 30 Upm) gemahlen, um das zu große Material kleiner zu machen. Die gemahlenen Granulate wurden dann wie oben beschrieben gesiebt und die 420-177-μm(40-80 Maschenweite)-Granulate wurden mit jenen vereinigt, die oben erhalten wurden.
Das obige Verfahren wurde dann an vier weiteren 50-kg-Chargen von 6-O-Methylerythromycin A wiederholt. Die 420-177-μm(40–80 Maschenweite)-Granulate von allen fünf Läufen wurden vereinigt, um 291,9 kg 420-177-μm(40–80 Maschenweite)-Granulate und 111,9 kg Feinanteile (Granulate kleiner als 177 μm (80 Maschenweite)) zu ergeben.

C. Wiedergranulierung von Feinanteilen: Die Feinanteile (Granulate kleiner als 177 μm (80 Maschenweite)) von Schritt B wurde in einen 600-1-GRAL-Mischapparat gebracht, die GRAL-Manteleingangstemperatur wurde auf 20°C eingestellt und die Ausgangstemperatur wurde auf 25°C eingestellt. Der Mischer und der Granulator wurden auf niedrig eingestellt und destilliertes Wasser (60 kg) wurde durch die GRAL-Flüssigkeitszugabeöffnung über 60 Minuten verteilt hinzugegeben. Das wiedergranulierte Material wurde dann aus dem GRAL abgelassen und in einem Wirbelschichttrockner wie in Beispiel 1, Schritt B oben beschrieben getrocknet. Das getrocknete, wiedergranulierte Material wurde dann unter Verwendung eines Sweco-Sichters über 595, 420 und 177-μm-Siebe (30, 40 und 80 Maschenweite) gesiebt, um 70,9 kg 420-177-μm(40–80 Maschenweite)-Granulate und 38,9 kg Partikel kleiner als 177 μm (80 Maschenweite) zu ergeben. Die Gesamtausbeute von 420-177-μm(40–80 Maschenweite)-6-O- Methylerythromycin-Granulaten sowohl von Beispiel 1 als auch Beispiel 2 betrug 362,8 kg, was eine Ausbeute von 83% des theoretischen Werts darstellt.

BEISPIEL 3
Bildung von Clarithromycin/CARBOPOL 974P®-Granulaten in einem 600-Liter-GRAL

A. Erste Granulierung: Die Granulierungsparameter in dem 600-Liter-GRAL wurden außerdem bei Produktionschargengrößen von 66,7 und 80 kg untersucht. Die Menge von jedem Bestandteil wurde linear erhöht gemäß der verwendeten Chargengröße. 1 zeigt die Kopfraumtemperatur als eine Funktion der Granulierungszeit für verschiedene Clarithromycin- und CARBOPOL 974P®-Granulierungsläufe unter Verwendung einer Chargengröße von 66,7 kg. Beruhend auf den Ergebnissen aus 10- und 75-Liter-GRAL-Studien wurde anfänglich eine Eingangs-/Ausgangs-Manteltemperatur von 12°C/14°C verwendet. Jedoch zeigte ein Vergleich der Kopfraumtemperaturen für die erste Granulierung etwas kleinere Werte verglichen mit den ähnlichen Granulierungsläufen, die in dem 75-Liter-GRAL durchgeführt wurden (Daten nicht gezeigt). Wirksameres Mischen der Granulate in dem 600-Liter-GRAL und die kleinere relative Chargengröße sind möglicherweise verantwortlich für die beobachteten niedrigen Kopfraumtemperaturen. Des weiteren wird das Kühlsystem, das zur Kontrolle der Manteltemperatur in dem 600-Liter-GRAL verwendet wurde, auf einem negativen Rückmeldungsmechanismus betrieben, so dass alle Wärme, die während des Verfahrens erzeugt wurde und die zu einer erhöhten Ausgangstemperatur führen könnte, durch eine automatische Erniedrigung der Eingangstemperatur kompensiert wird. Beruhend auf früheren Studien wurde gezeigt, dass die Kopfraumtemperaturen indirekt einige Informationen bezüglich des Ausmaßes der Wechselwirkung zwischen den Clarithromycin- und CARBOPOL 974P®-Molekülen bereitstellen, so dass etwas Anpassung der Manteltemperatur als notwendig erachtet wurde, um die gewünschte Kopfraumtemperatur zu erhalten. Eine Erhöhung der Eingang/Ausgang-Manteltemperatur auf 20°C/25°C lieferte die notwendige Temperatur, wo die Kopfraumtemperaturen von über 30°C erreicht wurden, die für die wirksame Wechselwirkung zwischen Clarithromycin- und CARBOPOL 974P®-Molekülen erforderlich waren. Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Etherextrahierbarkeit- und LOD-Tests für verschiedene Clarithromycin- und CARBOPOL 974P®-Granulierungen. Aus diesen Ergebnissen folgt, dass eine Erhöhung der Manteltemperatur auf 20°C/25°C zu einer Verringerung der Etherextrahierbarkeitswerte führt, in guter Übereinstimmung mit der beobachteten Zunahme der Kopfraumtemperatur (1). Ein Vergleich von Kopfraumtemperaturen zwischen 75- und 600-Liter-GRALs zeigte eine viel kleinere Konzentration von Wärmeakkumulation in dem 600-Liter-GRAL mit einer Charge von 66,7 kg, wo die Temperaturerhöhung während der letzteren Stufe der Granulierung auf lediglich wenige Grade begrenzt war.

2 zeigt den Vergleich der Kopfraumtemperaturen für zwei verschiedene Granulierungsläufe mit einer Chargengröße von 66,7 bzw. 80 kg (bei 20°C/25°C Manteltemperatur). Wie erwartet führte die größere Chargengröße zu höheren gemessenen Kopfraumtemperaturen. Niedrigere Etherextrahierbarkeitswerte (gezeigt in Tabelle 3 unten), die mit einer Chargengröße von 80 kg erhalten wurden, sind in guter Übereinstimmung mit den höheren Kopfraumtemperaturen, die beobachtet wurden.
TABELLE 3

B. Zweite Granulierung: Die zweite Granulierung von Clarithromycin-Partikeln wurde über eine Stunde bei unterschiedlichen Manteltemperaturen durchgeführt, wie in Tabelle 4 unten gezeigt ist. Eine Erhöhung der Manteltemperatur hatte keine signifikante Wirkung auf den PVP-Granulierungsschritt.

TABELLE 4

C. Zweite Granulierung mit Einfügung von Feinanteilen: Um die Verarbeitungszeit zu minimieren, wurde eine Bewertung der Wirkung der Einfügung der Feinanteile in die zweite PVP-Granulierung als ein Mittel zum Beseitigen des Wiedergranulierungsschritts versucht. Experimente wurden durchgeführt, wobei zwei unterschiedliche Konzentrationen von Feinanteilen in den PVP-Granulierungsschritt aufgenommen wurden. 3 vergleicht die Partikelgrößenverteilung für diese Granulierungsversuche mit den unvermischten überzugsfreien Clarithromycin-Partikeln, nachdem die Granulate unter Verwendung eines Sweco-Systems gesiebt waren. Wie in diesem Diagramm gezeigt wird, wurde keine signifikante Verbesserung bei der Konzentration von überzugsfreien Partikeln, die über dem 177-μm(80 Maschenweite)-Sieb (d. h. die Ausbeute) zurückgehalten wurden, beobachtet. Jedoch wurde für eine Erhöhung der Konzentration von Feinanteilen, das in die wässerige Granulierung eingefügt wurde, gezeigt, dass sie zu einer Zunahme des prozentualen Anteils von, erzeugten Feinanteilen führt in einem fast, linearen Verhältnis zu der Konzentration von Feinanteilen, das anfänglich eingefügt wurde. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Einfügung von Feinanteilen in die zweite Granulierung die Ausbeute von erzeugten 420-177-μm(40–80 Maschenweite)-Partikeln verringert.

4 zeigt das Ergebnis von Granulathärtetests für verschiedene wässerige und alkoholische Granulierungen. Ein Vergleich des prozentualen Anteils von erzeugten Feinanteilen für unterschiedliche Granulierungen zeigt relativ harte Partikel, wenn überzugsfreie Partikel über eine wässerige Granulierung produziert wurden (unabhängig von der Anwesenheit oder Abwesenheit von eingefügten Feinanteilen) im Vergleich zu ähnlichen überzugsfreien Partikeln, die unter Verwendung von Alkohol granuliert wurden. Ein Vergleich von zwei unterschiedlichen Alkoholgranulierungen, unvermischtem Material (im Anschluss an PVP-Granulierung) und einer Mischung von unvermischten Granulaten mit wiedergranulierten Partikeln mit einer Größe von 420–177 μm (40–80 Maschenweite) zeigte keine signifikante Änderung. Folglich scheint es so zu sein, dass sobald die 420-177-μm(40–80 Maschenweite)-Partikel gebildet sind, sie nicht signifikant in der Härte oder Festigkeit variieren.

D. Wiedergranulierung: Wiedergranulierung von Feinanteilen wurde ausgeführt unter Verwendung von destilliertem Wasser und einer 3%igen PVP-Lösung bei einer Geschwindigkeit von 1 kg/Minute mit der Eingang/Ausgang-Manteltemperatur von 20°C/25°C. Ein Vergleich der Wiedergranulierungsläufe unter Verwendung von zwei unterschiedlichen Granulierlösungen führte zu einer ähnlichen Konzentration von 420-177-μm(40–80 Maschenweite)-Partikeln, was keine signifikante Verbesserung der Ausbeute aufgrund der Anwesenheit von PVP nahe legt. Der Anteil von 420-177-μm(40–80 Maschenweite)-Partikeln nach beiden Wiedergranulierungsläufen wurde zu etwa 55% berechnet.

BEISPIEL 4
Bildung von Clarithromycin/CARBOPOL 974P® in einem 1200-Liter-GRAL
Ein einzelner experimenteller Granulierungslauf in einem 1200-Liter-GRAL mit Eingang/Ausgang-Manteltemperaturen von 20°C/25°C wurde im Wesentlichen wie in Beispiel 3 durchgeführt.
Das Material ließ sich angemessen verarbeiten, jedoch lag der berichtete Etherextrahierbarkeitswert nach dem zweiten Granulierungslauf (d. h. PVP-Granulierung) über der Prozesskontrolle von 1,0% (nämlich 1,6%). Beruhend auf den vorhergehenden Studien in dem 600-GRAL wurde ein direkter Zusammenhang zwischen den Etherextrahierbarkeitswerten und den Kopfraumtemperaturen, die während des Granulierungslaufs gemessen wurden, gezeigt, wobei höhere Kopfraumtemperaturen während der ersten Granulierung im Allgemeinen zu einem niedrigeren Etherextrahierbarkeitsergebnis führen (5). Beruhend auf diesen Ergebnissen und um die Etherextrahierbarkeitswerte für die Granulierungen, die in dem 1200-Liter-GRAL ausgeführt wurden, zu verbessern, wurden zwei zusätzliche experimentelle Läufe ausgeführt unter Verwendung von höheren voreingestellten Manteltemperaturen von 25°C/30°C und 30°C/35°C. 6 zeigt die Kopfraumtemperaturen als eine Funktion der Zeit für beide erste Granulierungsläufe in dem 1200-Liter-GRAL. Wie in dieser Fig. gezeigt ist, erhöhen sich die Kopfraumtemperaturen leicht während des Wasserzugabeschritts, gefolgt von einer schnellen Zunahme, nachdem das gesamte Wasser hinzugegeben worden ist (nämlich während der zweiten Stunde der Granulierung). Eine Anpassung der Kopfraumtemperaturdaten während der zweiten Stunde der ersten Granulierung nach der Methode der kleinsten Quadrate zeigt einen linearen Zusammenhang mit der Granulierungszeit, wobei eine größere Steigung für das Experiment berechnet wurde, das bei der höheren Manteltemperatur durchgeführt wurde (7). Jedoch zeigte ein Vergleich von gemessenen Etherextrahierbarkeitswerten nach der ersten Granulierung keinen signifikanten Unterschied, sobald die Manteltemperatur über 20°C/25°C erhöht wurde. Alternativ zeigten die gemessenen Etherextrahierbarkeitswerte nach den PVP-Granulierungen leicht geringere Werte für den Granulierungslauf mit den höheren Manteltemperatureinstellungen. Folglich scheint es so zu sein, dass, während die Verringerung von Etherextrahierbarkeitswerten während der PVP-Granulierung in dem 600-Liter-GRAL nicht signifikant durch die Manteltemperaturen beeinträchtigt wird, eine Erhöhung der Temperatur des Mantels während diesem letzteren Granulierungsschritt zu etwas niedrigeren Etherextrahierbarkeitswerten in dem 1200-Liter-GRAL führen kann. Zwei zusätzliche Granulierungen mit dem 1200-Liter-GRAL wurden durchgeführt, um die Wirkung von höheren Manteltemperatureinstellungen zu bewerten (gezeigt in Tabelle 5).
TABELLE 5
8 zeigt eine gute Reproduzierbarkeit für die Kopfraumtemperaturen als eine Funktion der Granulierungszeit für drei verschiedene "erste" Granulierungsläufe, die bei der gleichen Manteltemperatur von 25°C/30°C durchgeführt wurden. Die Etherextrahierbarkeitswerte, die nach den ersten und zweiten Granulierungen erhalten wurden, sind in Tabelle 6 unten gezeigt, wobei diese Werte den erforderlichen Grenzwert nach der zweiten Granulierung erfüllen (nach der ersten Granulierung ist kein spezieller Etherextrahierbarkeitsgrenzwert erforderlich). Beruhend auf diesem Ergebnis ist es daher wünschenswert, die Eingang/Ausgang-Manteltemperatureinstellungen für die 1200-Liter-GRAL-Granulierungen auf 25°C/30°C für den ersten Granulierungsschritt und auf 30°C/35°C für den zweiten Granulierungsschritt zu ändern.
TABELLE 6

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung von Granulaten eines Makrolid-Antibiotikums, welches folgende Schritte umfasst: a) Mischen eines Makrolid-Antibiotikums und eines Carbomers in einem Gewichtsverhältnis von zwischen 1 : 10 und 5 : 2; b) Befeuchten der Mischung in der Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit zwischen 1,5 und 2,5 Gewichtsteilen Wasser; c) Mischen der Mischung für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um die Bildung von Makrolid-Antibiotikum-Carbomer-Granulaten zu erlauben, wobei das. Mischen in einem Gefäß erreicht wird, welches einen Kopfraum hat, der bei einer Temperatur von 30 bis 70°C gehalten wird; und d) Trocknen der Makrolid-Antibiotikum-Carbomer-Granulate.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Carbomer ein Acryl-Polymer ist, das die Formel [-CH₂-CH(CO₂H)-]_n hat, worin n von 10.000 bis 60.000 ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Makrolid-Antibiotikum gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Erythromycin und einem Clarithromycin.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 3, worin das Makrolid-Antibiotikum Clarithromycin ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 2, worin die Mischung, die in Schritt a) gebildet wurde, Clarithromycin und ein Acryl-Polymer in einem Verhältnis von zwischen 1 : 10 und 5 : 2 umfasst.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Granulate überwiegend aus 420–177 μm (40–80 Maschenweite) -Partikeln bestehen.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, das vor dem Schritt d) weiterhin den zusätzlichen Schritt Mischen der Makrolid-Antibiotikum-Carbomer-Granulate, die in Schritt c) gebildet wurden, mit einer wässerigen Lösung eines Bindemittels umfasst.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 7, worin das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Kopfraum-Temperatur durch einen Kühlmantel gehalten wird.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 9, worin die Kopfraum-Temperatur bei einer Temperatur von 30°C bis 50°C gehalten wird.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, worin die Kopfraum-Temperatur durch Aufrechterhalten der Kühlmantel-Eingang-Temperatur bei 20°C bis 40°C gehalten wird.
Ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Granulaten, die Clarithromycin und ein Acrylsäurepolymer mit der Formel [-CH₂-CH(CO₂H)-]_n umfassen, worin n von 10.000 bis 60.000 ist, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst: a) Mischen des Clarithromycins und des Polymers in einem Verhältnis von zwischen 5 : 2 und 5 : 3, bezogen auf das Gewicht; b) Befeuchten der Mischung in der Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit zwischen 1,5 und 2,5 Gewichtsteilen Wasser; c) Mischen der Mischung für einen Zeitraum, der ausreichend ist, um die Bildung von Clarithromycin-Acrylsäurepolymer-Granulaten zu erlauben, wobei das Mischen in einem Gefäß erreicht wird, das einen Kopfraum hat, der bei einer Temperatur von 30 bis 50°C gehalten wird; d) erneutes Granulieren der Clarithromycin-Acrylsäurepolymer-Granulate unter Verwendung einer wässerigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon; und e) Trocknen der Clarithromycin-Acrylsäurepolymer-Granulate.