DE69802176T2

DE69802176T2 - ein neues verfahren für die Herstellung von 3-N,N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide

Info

Publication number: DE69802176T2
Application number: DE69802176T
Authority: DE
Inventors: Sverker Hanson; Lars Johansson; D. Sohn
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-04-17
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2002-09-12
Anticipated expiration: 2018-04-15
Also published as: ES2165676T3; SK282739B6; HK1024690A1; CA2286620A1; NO995005L; EE9900455A; ATE207477T1; CN1259941A; TR199902584T2; UA61949C2; AR012346A1; JP2001520646A; DK0975618T3; SK135599A3; IS1853B; NZ338083A; KR100463962B1; TW500721B; NO317092B1; DE69802176D1

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-N,N-Dicyclobutylamino- 8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäureamid, insbesondere (R)-3-N,N-Dicyclobutylamino-8-fluor-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäureamid, und dabei hergestellte neue Zwischenprodukte.

Hintergrund der Erfindung

In der WO 95/11891 wird (R)-3-N,N- Dicyclobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran- 5-carbonsäureamid sowie ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung beschrieben. Das Verfahren umfaßt eine Reihe von Reaktionsschritten. Die Einführung des Fluoratoms in den Benzopyrankern erfolgt durch selektive Bromierung in 8-Position und anschließende N,N-Dibenzylierung mit darauffolgendem Halogen-Lithium-Austausch der Bromverbindung und Umsetzung mit einem geeigneten Fluorierungsmittel. Das erhaltene (R)-3-N,N-Dibenzylamino-8-fluor-5-methoxy- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran wird dann entbenzyliert, durch reduktive Alkylierung mit Cyclobutanon N,N- dialkyliert, entmethyliert und katalytisch mit einem Übergangsmetall, Kohlenmonoxid und einem geeigneten Alkohol umgewandelt, wobei man das Zwischenprodukt (R)- 3-N,N-Dicyclobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-5-carbonsäurealkylester erhält. Hydrolyse des Esters zur Carbonsäure und anschließende Behandlung der Säure mit Thionylchlorid ergibt das Säurechlorid, welches bei Behandlung mit Ammoniak das gewünschte (R)- 3-N,N-Dicyclobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-5-carbonsäureamid ergibt.
Ungeachtet der obigen Ausführungen besteht nach wie vor Bedarf an neuen, zweckmäßigeren und effizienteren Verfahren zur Herstellung von (R)-3-N,N- Dicyclobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran- 5-carbonsäureamid.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3-N,N-Dicyclobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-5-carbonsäureamid ist in technischer Hinsicht vorteilhafter als das in der WO 95/11891 beschriebene Verfahren. Bei dem beanspruchten Verfahren wird ein Edukt eingesetzt, in dem sich der Fluorsubstituent bereits an Ort und Stelle befindet, so daß der unerwünschte Fluorierungsschritt entfällt. Die spätere Einführung von Fluor gemäß dem herkömmlichen Verfahren erfordert eine Tieftemperatur-Lithiierung und eine Umsetzung mit einem teuren, gefährlichen und möglicherweise toxischen Fluorierungsmittel. Außerdem fällt bei dieser Umsetzung eine beträchtliche Menge (R)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran als Nebenprodukt an, das mit Hilfe einer kostspieligen und technisch schwierigen chromatographoischen Methode von dem gewünschten fluorierten Endprodukt abgetrennt werden muß. Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher kommerziell vorteilhafter als das aus der WO 95/11891 bekannte Verfahren.

Kurze Darstellung der Erfindung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung der racemischen Verbindung 3-N,N-Dicyclobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-5-carbonsäureamid der Formel (I), ihres R-Enantiomers (Formel R-(I)) und ihres S-Enantiomers (Formel S-(I))
und pharmazeutisch unbedenklicher Salze und/oder Solvate davon.

Nähere Beschreibung der Erfindung

Die neue Syntheseroute zur Herstellung der Verbindungen mit den Formeln (I), R-(I) und S-(I) wird im folgenden beschrieben. Am wichtigsten ist das Verfahren zur Herstellung von (R)-3-N,N- Dicyclobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran- 5-carbonsäureamid.
Das Edukt (II) kann beispielsweise von Frinton Laboratories, Inc., USA, bezogen werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verbindung (III), worin R für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder t-Butyl, steht, durch (a) Veresterung der Verbindung (II) mit einem Orthoameisensäuretrialkylester in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. dem entsprechenden Alkylalkohol, hergestellt. Die Veresterung wird durch eine Säure, wie z. B. H&sub2;SO&sub4;, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 100ºC katalysiert. Die Umsetzung kann auch nach anderen Veresterungsmethoden durchgeführt werden, wie z. B. durch Erhitzen der Verbindung (II) auf eine Temperatur zwischen 40ºC und 100ºC in einem entsprechenden Alkohol, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Propanol, in Gegenwart einer Säure, wie z. B. H&sub2;SO&sub4;. Die Carbonsäure (III) kann auch durch andere Schutzgruppen geschützt werden, die dem Fachmann bekannt sind, siehe beispielsweise: Protective Groups in Organic Synthesis; Zweite Auflage; Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts; John Wiley & Sons, Inc.; 1991.
Die Herstellung der Verbindung (IV) erfolgt durch (b) Alkylierung der Verbindung (III) mit Propargylhalogeniden, z. B. Propargylbromiden, -chloriden oder -iodiden, oder mit in Form eines Sulfonats, z. B. p-Toluolsulfonat, aktiviertem Propargylalkohol in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 100ºC. Als Basen kommen beispielsweise Carbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, oder Amine, wie Trialkylamine, z. B. Triethylamin, in Betracht, jedoch sind dem Fachmann auch noch andere mögliche Basen bekannt. Vorzugsweise verwendet man Kaliumcarbonat. Das organische Lösungsmittel kann unter Aceton, Isobutylmethylketon, Acetonitril und Toluol ausgewählt werden, jedoch sind dem Fachmann auch noch andere geeignete organische Lösungsmittel bekannt. Vorzugsweise verwendet man Aceton.
Die Herstellung der Verbindung (V) erfolgt durch (c) Erhitzen der Verbindung (IV) in Substanz oder in einem geeigneten aromatischen Lösungsmittel, wie Diethylanilin, Dimethylanilin, Diphenylether, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, z. B. Toluol oder Xylol, bei erhöhtem Druck, oder in einem gesättigten höheren Kohlenwasserstoff, z. B. Undecan oder Dodecan, auf eine Temperatur zwischen 150ºC und 250ºC, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 210ºC und 230ºC.
Die Herstellung der Verbindung (VI) erfolgt durch (d) Hydrolyse in Gegenwart einer Base oder einer Säure in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 100ºC. Das organische Lösungsmittel kann unter Methanol, Ethanol, Ethylenglykol oder einem Gemisch davon ausgewählt werden, jedoch sind dem Fachmann auch andere geeignete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische bekannt. Vorzugsweise verwendet man Methanol. Man kann verschiedene Basen, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder eine Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluormethansulfonsäure, verwenden.
Die Herstellung der Verbindung (VII) erfolgt durch (e(i)) Umsetzung der Verbindung (VI) mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder eines Gemischs aus organischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 100ºC und anschließende Umsetzung mit Ammoniak oder Ammoniumhydroxid. Als organisches Lösungsmittel kommen beispielsweise Methylenchlorid, Essigsäureethylester oder Toluol oder Gemische davon in Betracht. Die Herstellung der Verbindung (VII) kann auch durch (e(ii)) Umsetzung der Verbindung (V) mit Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 200ºC gegebenenfalls unter Druck erfolgen. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart von katalytisch wirksamen Mengen von Säuren oder Basen, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Schwefelsäure, Salzsäure oder einer Sulfonsäure, durchgeführt werden. Andere in Betracht kommende Katalysatoren sind dem Fachmann bekannt. Das Lösungsmittel kann unter einem Alkohol, Wasser oder Toluol oder Gemischen davon ausgewählt werden, jedoch sind dem Fachmann auch andere Lösungsmittel bekannt. Die Herstellung der Verbindung (VII) kann auch durch Umsetzung der Verbindung (V) mit einem geeigneten Amid, z. B. Formamid, in einer Umamidierungsreaktion in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Cyanid, erfolgen.
Die Herstellung der Verbindung (VIII) erfolgt durch (f) Umsetzung der Verbindung (VII) mit Iod oder anderen Iodierungsmitteln, z. B. Iodmonochlorid, und einem Nitritsalz, wie Silbernitrit, Natriumnitrit oder Tetrabutylammoniumnitrit, in einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, Ethanol, Ethylenglykol, Tetrahydrofuran, Mono- oder Diglyme oder Methanol oder einem Gemisch davon gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 100ºC.
Die Herstellung von Verbindung (IX) erfolgt durch (g) Umsetzung der Verbindung (VIII) mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel in Gegenwart von Ethylenglykol oder Silicaten und einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäureethylester, Methylenchlorid, Methanol oder Ethanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser und/oder Essigsäure bei einer Temperatur zwischen -20ºC und 100ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 20ºC.
Die Herstellung der Verbindung (X) erfolgt durch (h) Reduktion der Verbindung (IX) mit beispielsweise Zink und Salzsäure in Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 150ºC oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Platin, Palladium oder Raney-Nickel, und Wasserstoffgas in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Essigsäureethylester, einem niederen Alkohol oder einem Gemisch davon, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. Salzsäure, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und 100ºC. In Betracht kommen aber auch andere geeignete Reduktionsmittel, die dem Fachmann bekannt sind.
Das (R)-Enantiomer der Verbindung (XI) wird nach bekannten Methoden erhalten, wie z. B. durch fraktionierte Kristallisation von diastereomeren Salzen. Die Bildung des diastereomeren Salzes erfolgt durch (i) Behandlung der Verbindung (X) mit einem reinen Enantiomer einer chiralen Säure, wie z. B. einer Carbonsäure oder einer Sulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Wasser, jedoch sind dem Fachmann auch andere Lösungsmittel und/oder Lösungsmittelgemische bekannt. Die Säure kann unter reinen Enantiomeren von Weinsäure, Mandelsäure und Camphansäure ausgewählt werden, jedoch sind dem Fachmann auch andere Säuren bekannt. Vorzugsweise verwendet man L-(+)-Weinsäure. Die reine Verbindung R-(XI) erhält man durch Behandlung des Salzes mit einer Base, wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumhydroxid, Natriumhydroxid oder Ammoniak und Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Diethylether.
Das (S)-Enantiomer der Verbindung (XI) erhält man gemäß der für die Verbindung R-(XI) beschriebenen Verfahrensweise durch (i) Verwendung des enantiomeren Gegenstücks der zur Herstellung von R-(XI) verwendeten Säure. Vorzugsweise verwendet man D-(-)-Weinsäure.
Die Herstellung der Verbindungen (I), R-(I) und S-(I) erfolgt durch (j) Alkylierung der Verbindungen (X), R-(XI) bzw. S-(XI) nach bekannten Methoden, wie z. B. durch reduktive Alkylierung mit Cyclobutanon in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z. B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, oder eines Hydrierkatalysators, wie z. B. Palladium oder Platin, in Gegenwart von Wasserstoff, in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, Toluol, Essigsäure oder Essigsäureethylester, oder in einem Gemisch davon.
Alternativ dazu kann die Herstellung der Verbindungen (I), R-(I) und S-(I) durch (j) Alkylierung der Verbindungen (X), R-(XI) bzw. S-(XI) mit einem Alkylierungsmittel, wie z. B. einem Cyclobutylhalogenid oder dem Mesylat oder Tosylat von Cyclobutanol in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und/oder eines Katalysators erfolgen. Das organische Lösungsmittel kann unter Acetonitril oder Ethanol ausgewählt werden, jedoch sind dem Fachmann auch andere geeignete Lösungsmittel bekannt. Die Base kann unter Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin ausgewählt werden, jedoch sind dem Fachmann auch andere mögliche Basen bekannt. Bei dem Katalysator handelt es sich um ein Iodid, vorzugsweise Natriumiodid.
Salze der Verbindungen (I), R-(I) und S-(I) können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Zwischenprodukte

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch neue Zwischenprodukte, nämlich Zwischenprodukte der Formeln (III) bis (X), R-(XI) und S-(XI).
Besonders bevorzugt sind die folgenden Zwischenprodukte:
Eine Verbindung der Formel (V)
worin R für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht;
eine Verbindung der Formel (VII)
und eine Verbindung der Formel (X)
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Herstellung von 4-Fluor-3-hydroxybenzoesäuremethylester (Verbindung (III))

4-Fluor-3-hydroxybenzoesäure (20,0 g, 0,13 mol) wurde in wasserfreiem Methanol (160 mL) gelöst und mit Orthoameisensäuretrimethylester (25 mL) und konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (3 mL) versetzt, wonach der Ansatz über Nacht auf 40-55ºC erhitzt wurde. Die nach Abziehen der Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Lösung wurde in eine Eis/H&sub2;O-Mischung gegossen, wonach das Produkt zweimal mit Diethylether extrahiert wurde. Die vereinigten Etherphasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, mit einer kalten gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung behandelt, mit Kochsalzlösung behandelt, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 21,6 g (99% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab (Fp. 93,5- 94,5ºC). Massenspektrum (70 eV) m/z (relative Intensität) 170 (44, M&spplus;), 139 (100), 111 (83), 83 (83), 82 (16), 81 (11), 63 (11), 57 (24).

Beispiel 2

Herstellung von 4-Fluor-3- propargyloxybenzoesäuremethylester (Verbindung (IV))

4-Fluor-3-hydroxybenzoesäuremethylester (20,0 mL, 0,118 mol) wurde in wasserfreiem Aceton (450 mL) gelöst, mit Propargylbromid (26,2 g, 0,177 mol) vermischt und mit K&sub2;CO&sub3;-Pulver (32,4 g, 0,236 mol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, 4mal mit H&sub2;O gewaschen, mit Kochsalzlösung behandelt, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 25,5 g (100% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines schwach pfirsichfarbenen Feststoffs ergab (Fp. 60,5-61,5ºC). Massenspektrum (70 eV) m/z (relative Intensität) 208 (27, M&spplus;), 207 (100), 193 (22), 177 (20), 149 (50), 82 (21), 81 (10).

Beispiel 3

Herstellung von 8-Fluor-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester (Verbindung (V))

4-Fluor-3-propargyloxybenzoesäuremethylester (14,0 g, 67,2 mmol) wurde mit N,N-Diethylanilin versetzt, wonach der Ansatz 5 Stunden auf 220ºC erhitzt wurde. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, in Diethylether (600 tut) gelöst und portionsweise mit 2 M HCl (1 L) gewaschen. Die wäßrigen Waschlaugen wurden erneut mit Diethylether extrahiert, wonach die vereinigten Etherphasen mit H&sub2;O neutral gewaschen, mit Kochsalzlösung behandelt, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurden, was einen dunkelbraunen Rohrückstand ergab. Der rohe Feststoff wurde an Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel : Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff 1 : 1), was 11,9 g (85% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines bräunlich-gelben Feststoffs ergab (Fp. 73,5-74,5ºC). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 208 (65, M&spplus;), 207 (42), 194 (12), 193 (100), 177 (32), 149 (10), 148 (12).

Beispiel 4

Herstellung von 8-Fluor-2H-1-benzopyran-5-carbonsäure (Verbindung (VI))

8-Fluor-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester (7,36 g, 35,4 mmol) wurde in absolutem Ethanol (220 mL) gelöst und mit NaOH (2,0 g, 49,6 mmol) in H&sub2;O (25 mL) versetzt, wonach das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der gelbe Feststoff wurde in H&sub2;O (150 mL) gelöst, wonach Aktivkohle zugesetzt und dann abfiltriert wurde. Die erhaltene helle Flüssigkeit wurde mit Diethylether gewaschen, wonach die wäßrige Lösung mit 2 M HCl angesäuert und das Produkt zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Portionen wurden mit Kochsalzlösung behandelt, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 6,64 g (97% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines gelblichen Feststoffs (im Exsikkator über P&sub2;O&sub5; getrocknet) ergab (Fp. 224-226ºC). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) (93, M&spplus;), 193 (100), 149 (56), 148 (68), 120 (13), 88 (25), 75 (28), 74 (21), 60 (12).

Beispiel 5

Herstellung von 8-Fluor-2H-1-benzopyran-5-carbonsäureamid (Verbindung (VII))

8-Fluor-2H-1-benzopyran-5-carbonsäure wurde mit Thionylchlorid (60 mL) versetzt, wonach die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abziehen von überschüssigem Thionylchlorid im Vakuum wurde wasserfreies Toluol zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Säurechlorid wurde in Methylenchlorid (60 mL) gelöst und zu einer in einem Eisbad gekühlten konzentrierten Ammoniaklösung (60 mL) getropft. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit einem Methylenchlorid/Essigsäureethylester-Gemisch extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurden, was 1,91 g (98% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab (Fp. 194,5-195,0ºC). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 193 (51, M&spplus;), 192 (19), 176 (11), 175 (33), 174 (100), 149 (20), 148 (38), 101 (14), 75 (17).

Beispiel 6

Herstellung von 8-Fluor-3-nitro-2H-benzopyran-5- carbonsäureamid (Verbindung (VIII))

Eine Lösung von 8-Fluor-2H-1-benzopyran-5- carbonsäureamid (4,46 g, 23,1 mmol) in Essigsäureethylester (220 mL) wurde mit Ethylenglykol (4,0 mL) und einer Lösung von Natriumnitrit (6,52 g, 92,4 mmol) in H&sub2;O (11 mL) versetzt. Nach Zugabe von Iod (9,0 g, 34,7 mmol) wurde der Ansatz 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei über diesen Zeitraum H&sub2;O (22 mL) und Ethylenglykol (4,0 mL) portionsweise zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 5%iger NaS&sub2;O&sub3;-Lösung gewaschen, mit Kochsalzlösung behandelt, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Feststoff wurde aus absolutem Ethanol umkristallisiert, was 1,3 g (24% Ausbeute) der Titelverbindung in Form von glitzernden gelben Kristallen ergab (Fp. 227,8- 228,2ºC). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 238 (57, M&spplus;), 221 (100), 192 (71), 191 (46), 190 (10), 148 (14), 109 (16), 94 (12).

Beispiel 7

Herstellung von 8-Fluor-3-nitro-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-5-carbonsäureamid (Verbindung (IX))

8-Fluor-3-nitro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäureamid (730 mg, 3, 1 mmol) wurde in Chloroform (75 mL) und Isopropylalkohol (25 rot) aufgeschlämmt. Die gerührte Mischung wurde nach Zugabe von Kieselgel (2,2 g, 230- 400 mesh ASTM) über einen Zeitraum von 15 min portionsweise mit pulverförmigem Natriumborhydrid (255 mg, 6,2 mmol) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde der Ansatz 20 min gerührt und dann durch Zugabe von Essigsäure (2 mL) gequencht und weitere 30 min gerührt. Nach Abfiltrieren von unlöslichem Material wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Nach Extrahieren der wäßrigen Phase mit Essigsäureethylester wurden die vereinigten Essigsäureethylesterphasen mit Kochsalzlösung behandelt, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 0,67 g (91% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißlichen Feststoffs ergab (Fp. 191,0-191,5ºC). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 240 (1, M&spplus;), 195 (17), 194 (100), 193 (17), 177 (26), 151 (44), 149 (27), 148 (18), 123 (23), 103 (48), 102 (11), 101 (29), 96 (13), 95 (15), 94 (11), 88 (41), 83 (14), 77 (25), 76 (11), 75 (39), 74 (23), 70 (10), 63 (11), 60 (11), 51 (17), 50 (10).

Beispiel 8

Herstellung von 3-Amino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-5-carbonsäureamid (Verbindung (X))

Eine Lösung von 8-Fluor-3-nitro-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyran-5-carbonsäureamid (9,0 g, 37,5 mmol) in Tetrahydrofuran (100 rot) und absolutem Ethanol (400 rot) wurde unter Verwendung von Raney-Nickel (W-2, 9 g) bei Raumtemperatur Normaldruck-Hydrierbedingungen unterworfen. Die Reaktion war nach 48 Stunden beendet, wonach der Katalysator abfiltriert und mit heißem Ethanol gewaschen wurde. Nach Abziehen der vereinigten Lösungsmittel im Vakuum wurden 7,8 g (99% Ausbeute) eines weißlichen Feststoffs erhalten. Ein Teil wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, was die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen ergab (Fp. 187-188ºC). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 210 (6, M&spplus;), 194 (30), 193 (100), 192 (20), 178 (12).

Beispiel 9

Herstellung von (R)-3-Amino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-5-carbonsäureamid (Verbindung R-(XI))

L-(+)-Weinsäure (7 g, 47 mmol) wurde in einem Gemisch aus 30% Ethanol und Wasser (300 ml) gelöst, zum Sieden erhitzt und mit dem racemischen Amin der Formel (X) (8 g, 38 mmol) versetzt. Dann wurde die Lösung langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 4,7 g (65%) hellbraune Kristalle ergab (Fp. 175ºC). [α]²³D +67º (c 0,01, H&sub2;O).
Zur Herstellung der freien Base wurde eine Aufschlämmung des Tartrats in Ethanol mit einer Na&sub2;CO&sub3;- Lösung versetzt. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 200 ml siedendem Essigsäureethylester/Ethanol (95 : 5) gelöst und über Celite filtriert. Die Lösung wurde eingedampft, bis das Produkt auszukristallieren begann, und dann langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und an der Luft getrocknet, was 1,4 g der freien Base in Form von weißen Kristallen (Fp. 196ºC Zers.) ergab. [α]²³D -43º (c 0,005, MeOH). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 210 (5, M&spplus;), 194 (31), 193 (100), 192 (13), 178 (17), 148 (11).

Beispiel 10

Herstellung von (S)-3-Amino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-5-carbonsäureamid (Verbindung S-(XI))

Das durch Freisetzung der Base aus der Mutterlauge der obigen Racemattrennung erhaltene (S)- Enantiomer (4 g, 19 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mit einer Lösung von D-(-)-Weinsäure (3 g, 20 mmol) in 20 ml Methanol (20 mL) versetzt. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde abfiltriert und aus einer Lösung von 40% Ethanol in Wasser (100 mL) umkristallisiert. Dabei wurden 3 g farblose Kristalle erhalten (Fp. 173ºC Zers.). [α]²³D -91º (c 0,005, H&sub2;O). Die freie Base wurde genauso wie für das (R)-Enantiomer hergestellt, was 1 g weiße Kristalle ergab (Fp. 197ºC Zers.). [α]²³D +44º (c 0,005, MeOH). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 210 (4, M&spplus;), 194 (32), 193 (100), 192 (12), 178 (16).

Beispiel 11

Herstellung von (R)-3-N,N-Dicyclobutylamino-8-fluor- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäureamid (Verbindung R-(I))

Eine Lösung von (R)-3-Amino-8-fluor-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäureamid (0,5 g, 2,4 mmol) in wasserfreiem Methanol (10 mL) wurde unter Rühren mit HOAc (140 mg, 2,4 mmol), Cyclobutanon (0,5 g, 7 mmol) und NaCNBH&sub3; (0,3 g, 5 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 60ºC erhitzt und über einen Zeitraum von 6 Tagen portionsweise mit weiteren Mengen Cyclobutanon (0,8 g, 11 mmol), NaCNBH&sub3; (200 mg, 3,2 mmol) und HOAc (100 mg, 1,7 mmol) versetzt. Der nach Eindampfen der Lösung im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit einer 2 M NH&sub3;-Lösung vermischt und dann zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterportionen wurden mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was den Rohrückstand ergab. Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Essigsäureethylester) ergab 0,5 g (82%) der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen (Fp. 138-139ºC). [α]²²D -134º (c 0,006, CH&sub2;Cl&sub2;). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 318 (3, M&spplus;), 193 (55), 177 (11), 176 (21), 149 (18), 148 (31), 98 (54), 70 (100), 69 (40), 68 (11), 55 (40), 54 (34), 44 (17), 42 (19), 41 (59), 39 (29).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung der racemischen Verbindung der Formel (I), ihres R-Enantiomers (Formel R-(I)) und ihres S-Enantiomers (Formel S-(I))

und eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes und/oder Solvats davon mit den folgenden Reaktionsschritten:

a) Veresterung der Verbindung (II) zur Verbindung (III)

b) Propargylierung der Verbindung (III) in Gegenwart einer Base zu Verbindung (IV)

c) Erhitzen der Verbindung (IV) zur Herstellung von Verbindung (V)

d) Hydrolyse der Verbindung (V) in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators zu Verbindung (VI)

e) entweder (i) Umsetzung der Verbindung (VI) mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid gefolgt von Ammoniak oder (ii) Umsetzung der Verbindung (V) mit Ammoniak in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators zu Verbindung (VII)

f) Umsetzung von Verbindung (VII) mit Iod und einem Nitritsalz zu Verbindung (VIII)

g) Umsetzung der Verbindung (VIII) mit einem Reduktionsmittel zu Verbindung (IX)

h) Reduktion von Verbindung (IX) zu Verbindung (X)

i) für den Fall, daß das (R)- oder (S)-Enantiomer der Verbindung (I) gewünscht ist, Umsetzung der Verbindung (X) mit dem entsprechenden reinen Enantiomer einer chiralen Säure gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Behandlung des erhaltenen Salzes mit einer Base zur Herstellung der Verbindung R-(XI) oder S-(XI)

j) Alkylierung der Verbindungen R-(XI) oder S-(XI) zu Verbindungen der Formel R-(I) bzw. S-(I) oder Alkylierung der Verbindung (X) zur racemischen Verbindung der Formel (I),

k) gegebenenfalls Behandlung der in Schritt j) erhaltenen Verbindungen nach üblicher Art und Weise zur Herstellung eines Salzes oder Solvats davon.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man in Schritt a) die Veresterung mit einem Orthoameisensäuretrialkylester durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem man als Orthoameisensäuretrialkylester Orthoameisensäuretrimethylester einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man in Schritt b) die Propargylierung mit Propargylbromid durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man in Schritt c) das Erhitzen in Gegenwart eines aromatischen Lösungsmittels, z. B. Diethylanilin, durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man in Schritt d) als Katalysator Natriumhydroxid einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man in Schritt f) als Nitritsalz Natriumnitrit einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man in Schritt g) als Reduktionsmittel Natriumborhydrid einsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man in Schritt i) zur Herstellung der Verbindung R-(XI) als chirale Säure L-(+)Weinsäure einsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man in Schritt j) die Alkylierung durch reduktive Aminierung von Cyclobutanon in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchführt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem man als Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid einsetzt.

12. Verbindung der Formel (V)

worin R für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht.

13. Verbindung der Formel (VII)

14. Verbindung der Formel (X)

15. Verbindung der Formel (VIII)

16. Verbindung der Formel (IX)