DE69811111T2 - Hydroxamsäure- und carbonsäurederivate mit mmp und tnf hemmender wirkung - Google Patents

Hydroxamsäure- und carbonsäurederivate mit mmp und tnf hemmender wirkung

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Hydroxam- und Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung in der Medizin.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Metalloproteinasen, einschließlich Matrix-Metalloproteinasen (MMP), (Humanfibroblast)kollagenasen, Gelatinasen und TNF-Konvertasen (TAGE) und ihre Wirkungsweisen und auch Inhibitoren davon und ihre klinischen Effekte werden in WO-A-9611209, WO-A-9712902 und WO-A-9719075 beschrieben, deren Inhalt hier durch Bezugnahme aufgenommen wird. MMP-Inhibitoren können auch bei der Inhibierung von anderen Säugetier-Metalloproteinasen nützlich sein, wie der Adamalysin-Familie (oder ADAM), deren Mitglieder TNF-Konverläse (TAGE) und ADAM-10 umfassen, die die Freisetzung von TNFα aus Zellen bewirken können, und andere, von denen gezeigt worden ist, dass sie durch Humangelenkknorpelzellen exprimiert werden und auch bei der Zerstörung von Myelinbasisprotein beteiligt sind, ein Phänomen, das mit Multipler Sklerose verknüpft ist.
  • Es ist gezeigt worden, dass Verbindungen, die die Fähigkeit aufweisen, die Wirkung von Metalloproteinasen, die beim Bindegewebeabbau beteiligt sind, wie Kollagenasen, Stromelysine und Gelatinasen, zu inhibieren, die Freisetzung von TNF sowohl in vitro als auch in vivo inhibieren. Siehe Gearing et al. (1994), Nature 370: 555-557, McGeehan et al. (1994), Nature 370: 558-561, GB-A-2268934 und WO-A-9320047. Alle diese angegebenen Inhibitoren enthalten eine Zink-bindende Hydroxamsäuregruppe, wie die Imidazol-substituierten Verbindungen, die in WO-A- 9523790 offenbart sind. Andere Verbindungen, die MMP und/oder TNF inhibieren, sind in WO-A-9513289, WO-A-9611209, WO-A-96035687, WO-A-96035711, WO-A- 96035712 und WO-A-96035714 beschrieben.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung umfasst Verbindungen, welche nützliche Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen und/oder TNFα-vermittelten Erkrankungen sind, einschließlich degenerativer Erkrankungen und bestimmter Krebsarten. Diese Verbindungen sind dargestellt durch Formel (I):
  • worin
  • m 0-2 ist,
  • X S(O)&sub1;&submin;&sub2; ist,
  • Y OH oder NHOH ist,
  • R¹ H oder eine Gruppe (gegebenenfalls substituiert mit R&sup7;) ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl, Heteroaryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl, Heterocycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheterocycloalkyl, Cycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcycloalkyl ist und R² H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,
  • oder CR¹R² ein Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylring ist, gegebenenfalls substituiert mit R&sup7; oder einer Gruppe (gegebenenfalls substituiert mit R&sup7;) ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl, Heteroaryl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl,
  • jedes B gleich oder verschieden ist und H oder eine Gruppe ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl, Heterocycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist durch einen Substituenten ausgewählt aus R³, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-R³, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-R³, Aryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-R³, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), Aryl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl-R&sup5;, Heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-R³, Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert mit R³) und Heterocycloalkyl (gegebenenfalls substituiert mit R³), mit der Maßgabe, dass NB&sub2; nicht NH&sub2; ist,
  • oder B-N-B ein Heterocycloalkylring ist, der mit =O oder =NOR&sup4; substituiert ist,
  • oder, wenn weder R¹ noch R² H sind, B-N-B ein Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkenylring ist, der gegebenenfalls substituiert ist durch einen Substituenten ausgewählt aus R³, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-R³, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-R³, Aryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-R³, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), Aryl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl-R&sup5;, Heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-R³, Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert mit R³) und Heterocycloalkyl (gegebenenfalls substituiert mit R³),
  • R³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-R&sup5;, Halogen, CN, NO&sub2;, N(R&sup4;)&sub2;, OR&sup4;, C(=NOR&sup6;)R&sup4;, CON(R&sup4;)&sub2;, COR&sup4;, CO&sub2;R&sup8;, NR&sup4;R&sup5;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup6; oder SO&sub2;N(R&sup4;)&sub2; ist,
  • R&sup4; H oder eine Gruppe ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl, Heteroaryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheterocycloalkyl ist, wobei die genannte Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit R&sup6;, COR&sup6;, SO&sub0;&submin;&sub2;R&sup6;, CO&sub2;R&sup6;, OR&sup6;, CONR&sup8;R&sup6;, NR&sup8;R&sup6;, Halogen, CN, SO&sub2;NR&sup8;R&sup6; oder NO&sub2; und für jeden Fall von N(R&sup4;)&sub2; die R&sup4;-Gruppen gleich oder verschieden sind oder N(R&sup4;)&sub2; Heterocycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit R&sup6;, COR&sup6;, SO&sub0;&submin;&sub2;R&sup6;, CO&sub2;R&sup6;, OR&sup6;, CONR&sup8;R&sup6;, NR&sup8;R&sup6;, Halogen, CN, SO&sub2;NR&sup8;R&sup6; oder NO&sub2;,
  • R&sup5; COR&sup4;, CON(R&sup4;)&sub2;, CO&sub2;R&sup6; oder SO&sub2;R&sup6; ist,
  • R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl, Heteroaryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl ist und
  • R&sup7; OR&sup4;, COR&sup4;, CO&sub2;R&sup8;, CON(R&sup4;)&sub2;, NR&sup4;R&sup5;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup6;, SO&sub2;N(R&sup4;)&sub2;, Halogen, CN oder Cycloimidyl (gegebenenfalls substituiert mit R&sup8;) ist und
  • R&sup8; H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,
  • und deren Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide, geschützte Amino-, geschützte Carboxy- oder geschützte Hydroxamsäure-Derivate.
  • Verbindungen der Formel (I) werden zum ersten Mal mit ihrem therapeutischen Nutzen offenbart. Verbindungen der Formel (I) sind neu, außer solcher, worin Y OH ist und NB&sub2; gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl ist und/oder CR¹R² gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl ist.
  • Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, wenn derartige Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche, bei denen eines oder mehreres von folgendem gilt:
  • X ist SO&sub2;,
  • B ist nicht H,
  • B ist gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl,
  • B-N-B ist ein gegebenenfalls substituierter Heterocycloalkylring,
  • B-N-B ist ein Heterocycloalkylring, der mit =NOR&sup4; substituiert ist,
  • R¹ ist gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheterocycloalkyl,
  • CR¹R² ist der genannte, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylring,
  • R³ ist C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-R&sup5;, Halogen, CN, NO&sub2;, N(R&sup4;)&sub2;, OR&sup4;, COR&sup4;, NR&sup4;R&sup5;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup6; oder SO&sub2;N(R&sup4;)&sub2; und
  • R&sup7; ist CON(R&sup4;)&sub2;, NR&sup4;R&sup5;, SO&sub2;N(R&sup4;)&sub2; oder Cycloimidyl.
  • Es ist verständlich, dass die Verbindungen nach der Erfindung ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoff- und Schwefelatome enthalten können. Das Vorliegen von einem oder mehreren dieser asymmetrischen Zentren in einer Verbindung der Formel (I) kann Stereoisomere ergeben und für jeden Fall soll die Erfindung so verstanden werden, dass sie sich auf alle diese Stereoisomere, einschließlich Enantiomeren und Diastereomeren und Mischungen, einschließlich racemischer Mischungen davon erstreckt.
  • Es ist weiter verständlich, dass die Verbindungen nach der Erfindung ein Oxim enthalten können. Dieses Oxim kann geometrische Isomere ergeben und in jedem Fall soll die Erfindung so verstanden werden, dass sie sich auf alle derartige Isomere und Mischungen davon erstreckt.
  • Wie in dieser Beschreibung, allein oder in Kombination, verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" auf eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.
  • Der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und zusätzlich mit einer Doppelbindung, entweder mit E- oder Z-Stereochemie, wenn anwendbar. Dieser Ausdruck beinhaltet z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl usw.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf eine gesättigte alicyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls an einer verfügbaren Position benzokondensiert ist. Dieser Ausdruck beinhaltet z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Indanyl und Tetrahydronaphthyl.
  • Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O, S und oxidierten Versionen davon, die gegebenenfalls an einer verfügbaren Position benzokondensiert sind. Dieser Ausdruck beinhaltet z. B. Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Indolinyl und Tetrahydrochinolinyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl" bezieht sich auf eine alicyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und zusätzlich einer Doppelbindung. Dieser Ausdruck beinhaltet z. B. Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.
  • Der Ausdruck "Heterocycloalkenyl" bezieht sich auf eine alicyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus N, O, S und oxidierten Versionen davon und zusätzlich mit einer Doppelbindung. Dieser Ausdruck beinhaltet z. B. Dihydropyranyl.
  • Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf einen aromatischen, carbocyclischen Rest mit einem einzelnen Ring oder zwei kondensierten Ringen. Dieser Ausdruck beinhaltet z. B. Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Ringsysteme von 5 bis 10 Atomen, von denen mindestens ein Atom ausgewählt ist aus O, N und S und er beinhaltet z. B. Furanyl, Thiophenyl, Pyridyl, Indolyl, Chinolyl usw.
  • Der Ausdruck "Cycloimidyl" bezieht sich auf einen gesättigten Ring von 5 bis 10 Atomen mit der Atomfolge -C(=O)NC(=O)-. Der Ring kann gegebenenfalls an irgendeiner verfügbaren Position benzokondensiert sein. Beispiele beinhalten Succinimidoyl, Phthalimidoyl und Hydantoinyl.
  • Der Ausdruck "benzokondensiert" bezieht sich auf die Addition eines Benzolrings, der eine gemeinsame Bindung mit dem definierten Ringsystem teilt.
  • Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bedeutet gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren der spezifizierten Gruppen an irgendeiner verfügbaren Position oder an irgendwelchen verfügbaren Positionen.
  • Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Die Ausdrücke "geschütztes Amino", "geschütztes Carboxy" und "geschützte Hydroxamsäure" bedeuten Amino-, Carboxy- und Hydroxamsäure-Gruppen, die auf eine Weise geschützt werden können, die dem Fachmann gebräuchlich ist. Beispielsweise kann eine Aminogruppe durch eine Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Acetylgruppe oder eine ähnliche Gruppe geschützt sein oder sie kann in Form von einem Phthalimido oder einer entsprechenden Gruppe vorliegen. Eine Carboxylgruppe kann in Form eines Esters, wie des Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder tert.-Butylesters, geschützt sein. Eine Hydroxamsäure kann entweder als N- oder O- substituiertes Derivat geschützt sein, wie z. B. O-Benzyl oder O-tert.-Butyldimethylsilyl.
  • Salze der Verbindungen der Formel (I) beinhalten pharmazeutisch verträgliche Salze, z. B. Säureadditionssalze, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, p-Toluolsulfonate, Phosphate, Sulfate, Perchlorate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
  • Salze können auch mit Basen gebildet werden. Derartige Salze beinhalten Salze, die von anorganischen oder organischen Basen abgeleitet sind, z. B. Alkalimetallsalzen, wie z. B. Magnesium- oder Calciumsalzen, und organischen Aminsalzen, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylamin-Salzen.
  • Wenn die "geschützte Carboxy"-Gruppe in Verbindungen der Erfindung eine veresterte Carboxylgruppe ist, kann es sich um einen metabolisch labilen Ester der Formel CO&sub2;R&sup9; handeln, worin R&sup9; eine Ethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, α-oder β-Naphthyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 4-tert.-Butylphenyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 1-(Benzyloxy)benzyl-, 1-(Benzyloxy)ethyl-, 2-Methyl-1-propionyloxypropyl-, 2,4,6- Trimethylbenzyloxymethyl- oder Pivaloylmethylgruppe sein kann.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch irgendein geeignetes Verfahren hergestellt werden, das in der Technik bekannt ist und/oder durch folgende Verfahren.
  • Es ist verständlich, dass, wenn ein bestimmtes Stereoisomer der Formel (I) erforderlich ist, die hier beschriebenen Syntheseverfahren mit dem geeigneten homochiralen Ausgangsmaterial verwendet werden können und/oder Isomere unter Verwendung herkömmlicher Trenntechniken (z. B. HPLC) aus Mischungen getrennt werden können.
  • Die Verbindungen nach der Erfindung können hergestellt werden durch das folgende Verfahren. In der Beschreibung und den nachstehenden Formeln sind die Gruppen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, B, X und Y wie vorstehend definiert, sofern nicht anders angegeben. Es ist verständlich, dass funktionelle Gruppen, wie Amino-, Hydroxy- oder Carboxygruppen, die in den verschiedenen, nachstehend beschriebenen Verbindungen vorhanden sind und die man beibehalten möchte, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen können, bevor irgendeine Reaktion gestartet wird. In derartigen Fällen kann die Entfernung der Schutzgruppe der Endschritt in einer bestimmten Reaktion sein. Geeignete Schutzgruppen für eine derartige Funktionalität sind den Fachleuten ersichtlich. Für spezielle Einzelheiten siehe Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfasst die Acylierung eines Amins der Formel B&sub2;NH (II) mit einem Acylierungsmittel der Formel Z-X-(CH&sub2;)m-CR¹R²-COY (III), worin Z eine geeignete Abgangsgruppe ist (z. B. ein Halogen, wie Brom) und Y OH oder NHOH oder eine geschützte Form davon ist. Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base erfolgen.
  • Acylierungsmittel der Formel (III), worin X = SO&sub2;, können hergestellt werden aus R¹&sup0;S-(CH&sub2;)m-CR¹R²-COY (IV), worin R¹&sup0; H oder eine geeignete labile Gruppe wie Acetyl ist, durch Behandlung mit Chlor in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser bei einer geeigneten Temperatur wie 0ºC. Acylierungsmittel der Formel (III), worin X = SO, können ebenfalls hergestellt werden aus Verbindung (IV) durch Behandlung mit SO&sub2;Cl&sub2; und Essigsäureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan bei einer geeigneten Temperatur wie 0ºC.
  • Sulfanylverbindungen der Formel (IV) werden ohne weiteres hergestellt durch Alkylierung einer Verbindung R¹&sup0;SH mit einem Alkylierungsmittel der Form ZA-(CH&sub2;)m-CR¹R²-COY (V), worin ZA eine Abgangsgruppe ist (z. B. ein Halogen, wie Brom, oder ein Alkylsulfonatester, wie Methansulfonat). Viele Verbindungen der Formel (V) sind im Handel erhältlich oder können durch dem Fachmann bekannte, herkömmliche Chemie aus im Handel erhältlichen Materialien hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V), worin m = 1, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel HOCH&sub2;CR¹R²COY (VI). So kann z. B. eine Verbindung der Formel (V), worin ZA Methansulfonat, hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VI) mit Methansulfonylchlorid in Anwesenheit einer organischen Base wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
  • Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel R¹¹O&sub2;CCR¹R²COY (VII), worin COOR¹¹ einen geeigneten Ester darstellt, z. B. einen Ethylester. Geeignete Bedingungen für die Reduzierung umfassen die Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -40ºC.
  • Verbindungen der Formel (VII) können hergestellt werden durch aufeinanderfolgende Alkylierung von z. B. Diethylmalonat mit Alkylierungsmitteln der Formel R¹-ZA (VIII) und R²-ZA (IX), worin ZA wie vorstehend definiert ist, und anschließender Hydrolyse unter basischen Bedingungen. Viele Alkylierungsmittel der Formel (VIII) oder (IX) sind im Handel erhältlich oder können hergestellt werden aus im Handel erhältlichen Materialien durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Verbindungen der Formel (IV), worin m = 1 und R² = H, können ebenfalls hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung R¹&sup0;SH mit einem Acrylat der Form H&sub2;C=CR¹CO&sub2;H (X). Verbindungen der Formel (X) können hergestellt werden durch die Mannich-Reaktion (d. h. mit Paraformaldehyd und Piperidin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie 1,4-Dioxan) an einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel HO&sub2;C-CHR¹-CO&sub2;H (XI). Diese Reaktion beinhaltet einen eliminierenden Decarboxylierungsschritt, der direkt zur Bildung einer α,β-ungesättigten Carbonsäure (d. h., worin Y = OH) führt.
  • Die Carbonsäuren der Formel (XI) können hergestellt werden durch die Alkylierung von z. B. Diethylmalonat mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹-ZA (VIII), worin ZA wie vorstehend definiert ist, und anschließender Hydrolyse unter basischen Bedingungen.
  • Amine der in Formel (II) dargestellten Struktur sind im Handel erhältlich oder können durch herkömmliche aromatische, heteroaromatische oder andere Chemie, die den Fachleuten bekannt ist, aus im Handel erhältlichen Materialien hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch hergestellt werden durch interner Umwandlung von anderen Verbindungen der Formel (I). So kann z. B. eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, hergestellt werden durch Hydrierung (unter Verwendung von Palladium-auf-Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol) einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe ist. In ähnlicher Weise kann eine Verbindung der Formel (I), worin X = SO&sub2;, hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (I), worin X = SO, durch Oxidation mit z. B. Natriumperiodat und Rutheniumchloridtrihydrat in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Acetonitril- Tetrachlorkohlenstoff-Wasser. Säuren der allgemeinen Formel (I) (Y = OH) können zu Hydroxamsäuren (Y = NHOH) unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, umgewandelt werden.
  • Jede Mischung von Endprodukten oder Zwischenprodukten, die erhalten werden, können auf Basis der physiko-chemischen Unterschiede der Bestandteile auf bekannte Weise in die reinen Endprodukte oder Zwischenprodukte getrennt werden, z. B. durch Chromatographie, Destillation fraktionierte Kristallisation oder durch Bildung eines Salzes, wenn dies unter den Umständen zweckmäßig oder möglich ist.
  • Die Verbindungen nach der Erfindung zeigen in vitro inhibierende Wirksamkeit bezüglich der Stromelysine, Kollagenasen und Gelatinasen. Verbindungen nach der Erfindung können auch in vitro die Inhibierung von Membran-Freisetzungsvorgängen (shedding) zeigen, von denen bekannt ist, dass sie durch Metalloproteinasen vermittelt werden, z. B. TNF-Freigabe, TNF-Rezeptor-Freisetzung, IL-6-Rezeptor-Freisetzung, IL-1-Rezeptor-Freisetzung, CD23-Freisetzung und L-Selectin-Freisetzung. Die Wirksamkeit und Selektivität der Verbindungen kann durch Verwendung eines geeigneten Enzyminhibierungstests, z. B. wie in den Beispielen A-M von WO 98/05635 beschrieben, oder durch das folgende Assay zur Inhibierung von CD23-Freisetzung bestimmt werden.
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Inhibitoren der Freisetzung von CD23 wird mit dem folgenden Verfahren bestimmt: eine 100 uM Lösung der zu prüfenden Verbindung oder Verdünnungen davon werden bei 37ºC in einer Atmosphäre von 5% CO&sub2; mit RPMI 8866-Zellen inkubiert, die CD23 spontan ohne Stimulierung freisetzen. Nach 1 h werden die Zellen durch Zentrifugieren entfernt und die überstehende Lösung auf den Gehalt von sCD23 mit einem im Handel erhältlichen ELISA-Kit untersucht. Die Wirksamkeit in Anwesenheit von 0,1 mM Inhibitor oder Verdünnungen davon wird mit der Wirksamkeit in einer Kontrolle ohne Inhibitor verglichen und die Ergebnisse werden als die Inhibitorkonzentration angegeben, die 50% Inhibierung der Freisetzung von CD23 bewirkt.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Patienten (einschließlich Menschen und/oder Säugetieren, die in der Milch-, Fleisch-, oder Pelzindustrie oder als Haustiere gezüchtet werden), welche unter Störungen oder Krankheiten leiden, die MMP wie vorstehend beschrieben zugeschrieben werden können, und genauer ein Verfahren zur Behandlung, welches die Verabreichung der Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren der Formel (I) als wirksame Bestandteile beinhaltet.
  • Dementsprechend können die Verbindungen der Formel (I) unter anderem bei der Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis und bei Krankheiten und Indikationen, die sich aus der Überexpression dieser Matrix-Metalloproteinasen, wie sie z. B. in bestimmten metastatischen Tumorzelllinien gefunden wird, ergeben, verwendet werden.
  • Wie oben erwähnt, sind Verbindungen der Formel (I) in der Human- oder Veterinärmedizin zweckmäßig, da sie als Inhibitoren von TNF und MMP wirksam sind. Dementsprechend betrifft die Erfindung in einem anderen Aspekt:
  • ein Verfahren der Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch TNF und/oder MMP in Säugetieren, insbesondere in Menschen, vermittelt werden, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der obigen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an das Säugetier umfasst, und
  • eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere bei der Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch TNF und/oder MMP vermittelt sind, und
  • die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Mittels zur Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch TNF und/oder MMP vermittelt sind.
  • Die Krankheiten oder Zustände, auf die vorstehend Bezug genommen wird, beinhalten Enzündungskrankheiten, Autoimmunkrankheiten, Krebs, kardiovasculäre Krankheiten, Krankheiten, die Gewebedegeneration beinhalten, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Neurodegeneration, Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, Vaskulitis, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis, Multiple Sklerose, Periodontitis, Gingivitis und solche, die Gewedegeneration beinhalten, wie Knochenresorption, Hämorrhagie, Gerinnung, Akutphasen-Reaktion, Kachexie und Anorexie, akute Infektionen, HIV-Infektionen, Fieber, Schockzustände, Transplantat-Wirt- Reaktionen, dermatologische Zustände, Heilung von Operationswunden, Psoriasis, atopische Dermatitis, Epidermolysis bullosa, Tumorwachstum, Angiogenese und Invasion durch sekundäre Metastasen, Augenkrankheiten, Retinopathie, Hornhautgeschwüre, Reperfusionsschädigung, Migräne, Meningitis, Asthma, Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Ekzem, Anaphylaxie, Restenose, Stauungsherzinsuffizienz, Endometriose, Arteriosklerose, Endosklerose und Aspirin-unabhängige Thromboseprophylaxe.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch geeignet sein bei der Behandlung von Salpingitis (PID, "pelvic inflammatory disease"), altersbedingter Makuladegeneration und Krebs-induzierter Knochenresorption. Sie können ferner bei der Behandlung von Lungenkrankheiten verwendet werden, die z. B. ausgewählt sind aus zystischer Fibrose, Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS, "adult respiratory distress syndrome"), Emphysem, Bronchiolitis obliterans-organisierender Pneumonie (BOOP), idiopathischer Lungenfibrose (PIF, "idiopathic pulmonary fibrosis"), diffusem Alveolarschaden, Langerhanszell-Lungengranulomatose, Lungen-Lymphangioleiomyomatose (LAM) und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COLD).
  • Zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und bei Erkrankungen und Indikationen, welche aus der Überexpression von Matrix-Metalloendoproteinasen resultieren, wie sie z. B. in bestimmten metastatischen Tumorzellinien gefunden werden, oder anderen Krankheiten, welche durch die Matrix- Metalloendoproteinasen oder erhöhte TNF-Produktion vermittelt werden, können die Verbindungen der Formel (I) oral, topisch, parenteral, mittels Inhalationsspray oder rektal verabreicht werden in Dosierungseinheitsformulierungen, die nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten. Der Ausdruck parenteral, wie hier verwendet, umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Neben der Behandlung von warmblütigen Tieren wie Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen etc., sind die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Menschen wirksam.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den aktiven Bestandteil enthält, kann in einer zur oralen Anwendung geeigneten Form vorliegen, beispielsweise als Tabletten, Pastillen ("Troches", "Lozenges"), wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulat, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Anwendung bestimmt sind, können nach jedem, im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die aus der Gruppe bestehend aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Färbemitteln und Konservierungsstoffen ausgewählt sind, um pharmazeutisch gefällige und wohlschmeckende Präparate bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff in Mischung mit nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, welche für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienten können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulierungs- und Desintegrationsmittel, z. B. Weizenstärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können nach bekannten Verfahren beschichtet sein, um die Desintegration und Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum zu ergeben. Beispielsweise kann ein zeitverzögerndes Material wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat eingesetzt werden. Sie können auch nach den in den US-Patenten 4256108, 4166452 und 4265874 beschriebenen Techniken beschichtet werden, um osmotische therapeutische Tabletten für eine kontrollierte Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Anwendung können auch als Hartgelatinekapseln angeboten werden, bei denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel gemischt ist, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als Weichgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, beispielsweise Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist. Wässrige Suspensionen enthalten die wirksamen Substanzen in Mischung mit Exzipienten, die zur Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Solche Exzipienten sind Suspendiermittel, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi, Dispergier- oder Benetzungsmittel können sein ein in der Natur vorkommendes Phosphatid, beispielsweise Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die sich von Fettsäuren und einem Hexitol ableiten, wie z. B. ein Polyoxyethylen mit Partialestern, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe, beispielsweise Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxy- benzoat, ein oder mehrere Färbemittel, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süßstoffe, wie z. B. Sucrose oder Saccharin, enthalten.
  • Ölsuspensionen können formuliert werden durch Suspension des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, z. B. Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin. Die Ölsuspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, beispielsweise Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol. Süßstoffe wie die oben angegebenen und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, um ein wohlschmeckendes orales Präparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und dispergierbares Granulat, geeignet zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser, stellen den Wirkstoff in Mischung mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind beispielhaft erläutert, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Färbemittel können beispielsweise ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl sein, beispielsweise Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, beispielsweise flüssiges Paraffin, oder Mischungen davon. Geeignete Emulatoren können in der Natur vorkommende Gummis, beispielsweise Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Partialester, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten, beispielsweise Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der genannten Partialester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, beispielsweise Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Sucrose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch einen Demulcens, einen Konservierungsstoff und Geschmacksstoffe und Färbemittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen, injizierbaren, wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Anwendung der geeigneten, oben genannten Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Präparation kann auch in einer sterilen injizierbaren Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel vorliegen, beispielsweise als Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, welche eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Darüber hinaus werden sterile nichtflüssige Öle üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Für diesen Zweck kann jedes milde nichtflüssige Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, eingesetzt werden. Darüber hinaus finden Fettsäuren wie Oleinsäure bei der Herstellung injizierbarer Substanzen Anwendung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht- reizenden Exzipienten hergestellt werden, welcher bei normalen Temperaturen fest ist, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist und deshalb im Rektum schmilzt, um das Arzneimittel freizusetzen. Solche Materialien sind Kokosbutter und Polyethylenglycole.
  • Für die topische Anwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen etc., welche die Verbindungen der Formel (I) enthalten, eingesetzt. Für die Zwecke dieser Anmeldung schließt die topische Anwendung Mundwässer und Gurgelwässer ein.
  • Dosierungen in der Größenordnung von etwa 0,05 mg bis etwa 140 mg pro kg Körpergewicht pro Tag eignen sich zur Behandlung der oben angegebenen Zustände (etwa 2,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Beispielsweise kann eine Entzündung wirkungsvoll durch die Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht pro Tag (etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag) behandelt werden.
  • Die Menge an Wirkstoff, welche mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, wird je nach dem behandelten Empfänger und dem speziellen Verabreichungsmodus variieren. Beispielsweise kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen bestimmt ist, von etwa 5 bis etwa 95% der Gesamtzusammensetzung variieren. Dosierungseinheitsformen werden im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 500 mg eines Wirkstoffs enthalten.
  • Es versteht sich jedoch, dass die spezifische Dosierung für einen speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der eingesetzten speziellen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, Diätzeitpunkt der Verabreichung, Verabreichungsweg, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination und Schwere der speziellen Krankheit, welche therapiert wird.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • In den Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:
  • TNFα Tumor-Nekrose-Faktor α
  • LPS Lipopolysaccharid
  • ELISA heterogener Enzym-Immungssay("enzyme-linked immuno sorbent assay")
  • EDC 1-Ethyl-2-dimethylaminopropylcarbodiimid
  • RT Raumtemperatur
    • Zwischenprodukt 1 3-Iod-1-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-propan
  • Natriumhydrid (2,2 g) wurde zu einer Lösung von 3,4,4-Trimethylhydantoin (7,1 g) in Dimethylformamid (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben und die Mischung wurde 1 h gerührt. 3-Chlor-1-brompropan (4,9 ml) wurde dann zugegeben und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dann in Wasser (300 ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert; die Etherschicht wurde dann getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft und der Rückstand wurde in Aceton (100 ml) gelöst, wozu Natriumiodid (10 g) gegeben wurde. Die Mischung wurde dann 18 h unter Rückfluss erwärmt, dann verdampft und der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und mit Wasser gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, was die Titelverbindung (11 g, 70%) als braunes Öl ergab.
  • Rf 0,85 (Diethylether).
    • Zwischenprodukt 2 Dibenzyl(3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)propyl)¬ malonat
  • Eine Lösung von Dibenzylmalonat (5,7 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde bei 0ºC mit Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 3,1 g) behandelt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 min unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde dann mit einer Lösung von Zwischenprodukt 1 (6,2 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) behandelt und 12 h unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde dann gekühlt, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (150 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Filtrat wurde in Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde über Säulen¬ chromatographie auf Kieselgel durch Eluieren mit 20% Ethylacetat in Hexan gereinigt, was die Titelverbindung (7,1 g, 80%) als farbloses Öl ergab.
  • Rf 0,53 (Diethylether).
    • Zwischenprodukt 3 2-Methylen-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 2 (10 g) in Dioxan (200 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohle (1,7 g) behandelt und bei Atmosphärendruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite® entfernt und das Filtrat wurde mit Piperidin (3,2 g) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 30 min wurde die Reaktion mit Formaldehyd (37% Lösung in Wasser, 15 ml) behandelt, für 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann bei 80ºC für 2 h erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (200 ml) und 10% wässriger Citronensäure (100 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde in Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel durch Eluieren mit 40% Ethylacetat in Hexan gereinigt, was die Titelverbindung (5,40 g, 95%) als farbloses Öl ergab.
  • Rf 0,4 (Ethylacetat).
    • Zwischenprodukt 4 2-Methylen-3-methylbutansäure
  • Morpholin (39,4 g) wurde zu einer Lösung von Isopropylmalonsäure (60,1 g) in Wasser (300 ml) und Essigsäure (47 ml) gegeben. Die Mischung wurde 20 min gerührt, dann wurde eine Lösung von wässrigem Formaldehyd (37% aq., 18,54 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann 2 h auf 80ºC erwärmt und erneut auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert, mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Der pH-Wert wurde mit verdünnter HCl auf 4 eingestellt, dann wurde die Mischung mit Dichlormethan (3 · 200 ml) extrahiert, die organischen Extrakte wurden vereint und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und dann verdampft, was die Titelverbindung als farbloses Öl (32 g) ergab.
  • Rf 0,45 (EtOAc).
    • Zwischenprodukt 5 2-Brommethyl-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)¬ pentansäure
  • Zwischenprodukt 3 (5,4 g) wurde mit 45% Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (50 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 3 h wurde die Lösung in Wasser (300 ml) gegossen und das Produkt mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch das Azeotrop mit Toluol (2 · 10 ml) getrocknet, was die Titelverbindung (4,0 g, 56%) als viskoses Öl ergab.
  • Rf 0,35 (Ethylacetat).
  • Ähnlich hergestellt wurde:
    • Zwischenprodukt 6 2-Brommethyl-3-methylbutansäure
  • Aus Zwischenprodukt 4 (32 g) als farblose Flüssigkeit (52,3 g).
  • Rf 0,43 (EtOAc).
    • Zwischenprodukt 7 Methyl-2-brommethyl-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat
  • Acetylchlorid (15 ml) wurde tropfenweise über 20 min zu eiskaltem Methanol (200 ml) gegeben, dann wurde eine Lösung von Zwischenprodukt 5 (3,5 g) in Methanol (20 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann im Vakuum verdampft und der Rückstand in Dichlormethan (100 ml) gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und verdampft, was die Titelverbindung (2,05 g) als hellgelbes Öl ergab.
  • Rf 0,65 (Ether).
    • Zwischenprodukt 8 tert.-Butyl-2-brommethyl-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat
  • Isobutylen (100 ml) wurde zu einer Lösung des Zwischenprodukts 5 (36,1 g) und Schwefelsäure (1,2 ml) in Dichlormethan (110 ml) bei -78ºC in einen Parr- Druckreaktor gegeben. Der Behälter wurde verschlossen und die Mischung 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf -5ºC gekühlt und die Lösung wurde entfernt und mit gesättigtem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, was die Titelverbindung als farbloses Öl (35,9 g) ergab.
  • Rf 0,73 (Ether).
  • In ähnlicher Weise hergestellt wurde:
    • Zwischenprodukt 9 tert.-Butyl-2-brommethyl-3-methylbutanoat
  • Aus Zwischenprodukt 6 (52,3 g) als farblose Flüssigkeit (64,0 g).
  • Rf 0,72 (EtOAc).
    • Zwischenprodukt 10 Methyl-2-acetylsulfanylmethyl-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat
  • Kaliumthiolacetat (1,2 g) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 7 (1,5 g) in Dimethylformamid (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben und die Mischung wurde dann 3 h auf 100ºC erwärmt. Die Mischung wurde zu Wasser gegeben und mit Ether (3 · 50 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde mit Natriumbicarbonat- Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, was ein braunes Öl ergab. Dieses wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit Ether gereinigt, was die Titelverbindung (1,2 g) als bernsteinfarbenes Öl ergab.
  • Rf 0,55 (Ether).
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurden:
    • Zwischenprodukt 11 tert.-Butyl-2-acetylsulfanylmethyl-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat
  • Aus Zwischenprodukt 8 (35,9 g) als gelbes Öl (34,5 g).
  • Rf 0,66 (Ether).
    • Zwischenprodukt 12 tert.-Butyl-2-acetylsulfanylmethyl-3-methylbutanoat
  • Aus Zwischenprodukt 9 (64 g) als farbloses Öl (55,7 g).
  • Rf 0,68 (EtOAc).
    • Zwischenprodukt 13 Methyl-2-(chlorsulfonylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat
  • Chlorgas wurde für 20 min durch eine Suspension von Zwischenprodukt 10 (1,2 g) in 5% wässriger Essigsäure (50 ml) bei 0ºC geblubbert. Die Suspension wurde 20 min gerührt, dann in ein Vakuum gebracht, um 5 min überschüssiges Chlor zu entfernen. Die Suspension wurde dann mit Dichlormethan (2 · 50 ml) extrahiert und das Lösungsmittel wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, was die Titelverbindung (1,10 g) als hellgelbes Öl ergab, welches beim Stehenlassen langsam kristallisierte.
  • Rf 0,45 (Ether).
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurden:
    • Zwischenprodukt 14 tert.-Butyl-2-chlorsulfonylmethyl-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat
  • Aus Zwischenprodukt 11 (1,04 g) als viskoses, hellgelbes Öl (0,86 g), Rf 0,48 (Ether).
    • Zwischenprodukt 15 tert.-Butyl-2-chlorsulfonylmethyl-3-methylbutanoat
  • Aus Zwischenprodukt 12 (50 g) als hellgelbes Öl (49,9 g).
  • Rf 0,54 (EtOAc).
    • Zwischenprodukt 16 N-Methyl-2-phenoxyethylamin
  • Diese Verbindung wurde nach dem von Grieco und Bahsas (J. Org. Chem., 1987, 52, 5747-5749) beschriebenen Verfahren aus 2-Phenoxyethylamin (1,00 g) als nahezu farbloses Öl (0,88 g, 81%) hergestellt.
  • Rf 0,32 (94 : 5 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid).
    • Zwischenprodukt 17 2-Hydroxymethylbenzofuran
  • Zu einer gerührten Lösung von Benzofuran-2-carbonsäure (2,50 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei 0ºC wurde unter Stickstoff eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M, 7,7 ml) in Tetrahydrofuran gegeben. Der Rührvorgang wurde 2 h fortgesetzt und man ließ die Temperatur auf RT ansteigen. Die Mischung wurde mit Diethylether (50 ml) verdünnt und mit Wasser (30 ml) gequenscht. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Diethylether (2 · 25 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser (30 ml), Natriumhydroxid-Lösung (1 M, 30 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Filtration und Verdampfung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck ergaben die Titelverbindung (1,11 g, 49%) als farbloses Öl.
  • Rf 0,29 (2 : 1 Hexan/Ethylacetat).
    • Zwischenprodukt 18 2-Chlormethylbenzofuran
  • Zu einer gerührten Lösung von Zwischenprodukt 17 (1,10 g) in Dichlormethan (50 ml) bei RT wurden Pyridin (646 mg) und 4-Toluolsulfonylchlorid (1,56 g) gegeben. Der Rührvorgang wurde 72 h bei Raumtemperatur und weitere 24 h unter Rückfluss fortgesetzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit verdünnter Salzsäure (1 M, 25 ml), Wasser (2 · 25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Filtration und Verdampfung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und die Reinigung des Rückstands durch Kieselgel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 5 : 1 Hexan/- Ethylacetat ergaben die Titelverbindung (337 mg, 27%) als farbloses Öl.
  • Rf 0,49 (2 : 1 Hexan/Ethylacetat).
    • Zwischenprodukt 19 N-Methylbenzofuran-2-ylmethylamin
  • Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Butera et al. (J. Med. Chem., 1991, 34, 3212-3228) aus Zwischenprodukt 18 (330 mg) als nahezu farbloses Öl (883 mg, 8%) hergestellt.
  • Rf 0,30 (9 : 1 Dichlormethan/Methanol).
    • Zwischenprodukt 20 Diethyltetrahydropyran-4,4-dicarboxylat
  • Diethylmalonat (32,0 g) wurde zu einer Lösung von Natriumethoxid (1 Äquivalent) in Ethanol gegeben und die Lösung wurde 30 min gerührt. 2-Bromethylether (46,0 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss 3 h gerührt. Die Mischung wurde dann gekühlt, im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrennt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft. Der Rückstand wurde dann durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel durch Eluieren mit 4 : 1 Hexan-Mischung/Ether gereinigt, was die Titelverbindung (28,0 g) als farblose Flüssigkeit ergab.
  • Rf 0,33 (4 : 1 Hexan-Mischung/Ether).
    • Zwischenprodukt 21 Ethyl-4-hydroxymethyltetrahydropyran-4-carboxylat
  • Eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (82 mmol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 20 (9,5 g) in Toluol bei -40ºC über 30 min zugegeben. Die Mischung wurde 1 h gerührt, dann wurde Ethanol (100 ml) tropfenweise über 30 min zugegeben. Natriumborhydrid (2,0 g) wurde dann in kleinen Portionen über 20 min hinzugegeben und die Mischung wurde 1 h gerührt. Gesättigtes Natriumsulfat (100 ml) wurde dann tropfenweise zugegeben, gefolgt von Ethylacetat (200 ml). Die Mischung wurde 1 h heftig gerührt, dann über Celite filtriert und das Filtrat wurde verdampft, was die Titelverbindung (5,6 g) als farblose Flüssigkeit ergab.
  • Rf 0,60(EtOAc).
    • Zwischenprodukt 22 Ethyl-4-(methansulfonyloxy)methyltetrahydropyran-4-carboxylat
  • Methansulfonylchlorid (4,6 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 21 (11,0 g) bei 0ºC in Dichlormethan (30 ml) gegeben, gefolgt von Triethylamin (8,0 ml). Die Mischung wurde 1 h gerührt, dann mit Citronensäure (5% aq., 30 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrennt und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab (15,2 g).
  • Rf 0,65 (Ether).
    • Zwischenprodukt 23 Ethyl-4-(acetylsulfanylmethyl)tetrahydropyran-4-carboxylat
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 22 (16,0 g), Natriumiodid (0,2 g) und Kaliumthioacetat (12,0 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde 6 h auf 80ºC erwärmt. Die sich ergebende schwarze, viskose Mischung wurde dann zu wässrigem Bicarbonat (300 ml) gegeben und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel durch Eluierung mit 1 : 1 Ether/Hexan-Mischung gereinigt, was die Titelverbindung (6,5 g) als hellgelbes Öl ergab.
  • Rf 0,45 (1 : 1 Ether/Hexan-Mischung).
    • Zwischenprodukt 24 Ethyl-4-(chlorsulfonyl)methyltetrahydropyran-4-carboxylat
  • Chlorgas wurde für 30 min durch eine Suspension von Zwischenproduktes (3,2 g) in Wasser (100 ml) und Essigsäure (5 ml) bei 0ºC geblubbert. Die gelbe Suspension wurde 30 min bei gleicher Temperatur gerührt, dann im Vakuum teilweise verdampft und der wässrige Rückstand wurde mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit eiskaltem Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, was die Titelverbindung (3,3 g) als farblosen Feststoff ergab.
  • Rf 0,45 (Ether).
    • Zwischenprodukt 25 2-(4-Chlorophenoxy)-2,2-dimethylpropionylchlorid
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylpropionsäure (5,00 g) in Dichlormethan (100 ml) und Dimethylformamid (2 Tropfen) bei 0ºC unter Stickstoff wurde Oxalylchlorid (14,8 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, wobei die Temperatur auf RT anstieg. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trocknung verdampft, was die Titelverbindung (5,26 g, 97%) als braune Flüssigkeit ergab.
  • Rf 0,65 (5 : 1 Hexan/Ethylacetat).
    • Zwischenprodukt 26 2-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylpropionsäure-N-methylamid
  • Zu einer gerührten 40% wässrigen Lösung von Methylamin (20 ml) bei 0ºC wurde Zwischenprodukt 25 (1,00 g) gegeben. Die Mischung wurde 30 min gerührt und dann wurde der sich ergebende Niederschlag durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (576 mg, 59%) als weißen Feststoff ergab.
  • Rf 0,47 (2 : 1 Ethylacetat/Hexan).
    • Zwischenprodukt 27 N-[2-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethylpropyl]-N-methylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von Zwischenprodukt 26 (300 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0ºC unter Stickstoff wurde eine Lösung von Boran-Dimethylsulfid in Tetrahydrofuran (2 M, 1 ml) gegeben. Die Mischung wurde 4 h unter Rückfluss erwärmt, dann gekühlt und mit Wasser (30 ml) verdünnt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 · 20 ml) extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser (2 · 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Filtration und Verdampfung der Lösungsmittel im Vakuum ergaben ein farbloses Öl. Zu einer gerührten Lösung des Öls in Methanol (20 ml) bei RT wurde konzentrierte Salzsäure (3 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 2,5 h gerührt, dann mit Wasser (80 ml) verdünnt und mit Hexan (2 · 20 ml) gewaschen. Die wässrige Mischung wurde basisch gemacht (2 M, NaOH, pH 12) und mit Dichlormethan (5 · 20 ml) gewaschen. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Wasser (2 · 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Filtration und Verdampfung von Lösungsmittel im Vakuum ergaben die Titelverbindung (146 mg, 58%) als farbloses Öl.
  • Rf 0,32 (94 : 5 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid).
    • Zwischenprodukt 28 N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-piperidinol
  • Wurde nach dem Verfahren von K. M. Wells et al. (Tetrahedron Lett., 1996, 37(36), 6439-6442) als hellgelber Feststoff (46,5 g, 99%) hergestellt. Rf 0,67 (EtOAc).
    • Zwischenprodukt 29 4-(Piperidin-4-yloxy)pyridinbis(trifluoracetat)
  • Natriumhydrid (1,8 g) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 28 (3,4 g) in Dimethylformamid (15 ml) gegeben, in Eis gekühlt und unter Stickstoff gehalten. Die Suspension wurde dann bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, mit 4-Chlorpyridinhydrochlorid (2,7 g) behandelt und weitere 2 h auf 100ºC erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Mischung zwischen Diethylether (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde gesammelt, mit Wasser (20 ml) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der beige, feste Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, was den Zwischenprodukt-Ether als kristallinen hellbraunen Feststoff (4,24 g) ergab. Der umkristallisierte Feststoff wurde dann in Dichlormethan (80 ml) gelöst, mit Trifluoressigsäure (20 ml) behandelt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert und gemeinsam mit 50% Dichlormethan/Hexan (20 ml) verdampft, was die Titelverbindung als beigen Feststoff (4,8 g, 70%) ergab.
  • Rf 0,11 (8% Methanol/Dichlormethan mit Spuren von Triethylamin).
  • Ähnlich hergestellt wurden:
    • Zwischenprodukt 30 4-(4-Cyanophenyloxy)piperidintrifluoracetat
  • Aus Zwischenprodukt 28 (3,0 g) und 4-Fluorbenzonitril (1,95 g) als farbloser Feststoff (1,34 g, 28%).
  • Rf 0,1 (50% Hexan und 0,1% AcOH in EtOAc).
    • Zwischenprodukt 31 4-(4-Chlorphenyloxy)piperidinhydrochlorid
  • Natriumhydrid als 60% Dispersion in Mineralöl (2,11 g) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 28 (10,0 g) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (200 ml) gegeben. Nach Rühren für 30 min bei RT unter Stickstoff wurde Kaliumbenzoat (8,46 g) hinzugegeben und anschließend nach 20 min 1-Chlor-4-fluorbenzol (6,90 g). Die Mischung wurde 2 h auf 60ºC erwärmt, dann auf RT gekühlt und mit Wasser (600 ml) verdünnt und der pH-Wert wurde auf 5 eingestellt. Die Lösung wurde mit Hexan (100 ml) gewaschen, auf einen pH von 11 basisch gemacht und dann mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinten Ethylacetat-Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft und der Rückstand wurde dann aus Hexan kristallisiert. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde in einer Mischung von Ethanol und Dioxan (1 : 1, 150 ml) gelöst und mit Chlorwasserstoff-Gas gesättigt. Nach 2 h bei RT wurde die Lösung mit Stickstoffgas gespült und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einer Mindestmenge Methanol gelöst und dann mit Ether verdünnt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, was die Titelverbindung (5,36 g, 41%) als farblosen Feststoff ergab.
  • Rf 0,35 (8% MeOH/Dichlormethan).
    • Zwischenprodukt 32 N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-piperidon
  • Diese Verbindungen wurden nach dem Verfahren von I. M. Labouta et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1982, 17, 531-535, als farbloser Feststoff (9,72 g, 98%) hergestellt.
    • Zwischenprodukt 33 tert.-Butyl-4-hydroxyiminopiperidin-1-carboxylat
  • Hydroxylaminhydrochlorid (2,95 g), Natriumacetat (3,80 g) und Zwischenprodukt 32 (7,70 g) wurden in Ethanol (40 ml) vereint und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung mit Diethylether (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 · 30 ml), Wasser (30 ml) und gesättigter Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, was die Titelverbindung (7,94 g, 96%) als hellgelben Feststoff ergab.
  • Rf 0,30 (2% Methanol/Dichlormethan mit Spuren Triethylamin).
    • Zwischenprodukt 34 tert.-Butyl-4-(4-cyanophenoxyimino)piperidin-1-carboxylat
  • Natriumhydrid als 60% Dispersion in Mineralöl (0,103 g) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 33 (0,50 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 30 min wurde 4-Fluorbenzonitril als Lösung in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt, der Rückstand zweimal mit Toluol als Azeotrop behandelt, bevor durch Kiesel-Säulenchromatographie mit 2% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,57 g, 78%) als hellgelben Feststoff zu erhalten.
  • Rf 0,63 (2% Methanol/Dichlormethan mit Spuren Triethylamin).
  • In ähnlicher Weise hergestellt wurde:
    • Zwischenprodukt 35 tert.-Butyl-4-(4-chlorbenzyloxyimino)piperidin-1-carboxylat
  • Aus Zwischenprodukt 33 (0,80 g) und 4-Chlorbenzylbromid als farbloser Feststoff (0,54 g, 43%) nach Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit 7% Diethylether/Dichlormethan als Elutionsmittel.
  • Rf 0,50 (7% Diethylether/Dichlormethan).
    • Zwischenprodukt 36 4-(4-Cyanophenoxyimino)piperidintrifluoracetatsalz
  • Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 34 (0,56 g) in Trichlormethan (9 ml) gegeben. Nach 6 h Rühren bei Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst und mit Diethylether verdünnt, um die Kristallisation herbeizuführen. Die Mischung wurde gekühlt, filtriert und mit Diethylether gewaschen, was die Titelverbindung (0,56 g, 96%) als schmutzig-weißen Feststoff lieferte.
  • Rf 0,28 (8% Methanol/Dichlormethan mit Spuren Triethylamin).
  • Auf ähnliche Weise wurde hergestellt:
    • Zwischenprodukt 37 4-(4-Chlorbenzyloxyimino)piperidintrifluoracetatsalz
  • Aus Zwischenprodukt 35 (0,54 g) als weißer Feststoff (0,49 g, 87%).
  • Rf 0,15 (3% Methanol/Dichlormethan mit Spuren Triethylamin).
    • Beispiel 1 Methyl-2((2-phenoxyethylsulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat
  • Zu einer gerührten Lösung von Zwischenprodukt 13 (500 mg) in Dichlormethan (25 ml) bei 0ºC wurden 2-Phenoxyethylamin (186 mg) und Triethylamin (137 mg) zugegeben. Der Rührvorgang wurde 18 h fortgesetzt, wobei die Temperatur auf RT anstieg. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser (2 · 20 ml), Salzsäure (1 M, 20 ml), Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Filtration und Verdampfung der Lösungsmittel im Vakuum ergaben die Titelverbindunge (581 mg, 91%) als farbloses Öl.
  • Rf 0,31 (3 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • MS 467 (M&spplus;).
  • Ähnlich hergestellt wurden:
    • Beispiel 2 Methyl-2-((N-methyl-(2-phenoxyethyl)sulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat
  • Aus Zwischenprodukt 16 (328 mg) und Zwischenprodukt 13 (800 mg) als farbloses Öl (874 mg, 83%).
  • Rf 0,27 (3 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • MS 484 (M&spplus;).
    • Beispiel 3 Methyl-2-((N-methyl-(2-(4-chlorphenoxy)ethyl)-sulfamoyl)methyl)-5- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat
  • Aus 2-(4-Chlorphenoxy)-N-methylethylamin (416 mg) und Zwischenprodukt 13 (827 mg) als farbloses Öl (955 mg, 82%).
  • Rf 0,35 (3 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • MS 518(M&spplus;).
    • Beispiel 4 tert.-Butyl-2-((N-methyl(benzofuran-2-yl)methylsulfamoyl)methyl)-5- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat
  • Aus Zwischenprodukt 19 (180 mg) und Zwischenprodukt 14 (459 mg) als farbloses Öl (589 mg, 98%).
  • Rf 0,44 (2 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • MS 536 (M&spplus;).
    • Beispiel 5 Ethyl-4-(4-(4-chlorphenyl)piperazin-1-yl)sulfonylmethyl)tetrahydropyran-4-carboxylat
  • 4-Chlorphenylpiperazindihydrochlorid (7,3 g) und Triethylamin (12 ml) wurden in Dichlormethan für 10 min gerührt, dann wurde die Mischung in Eis gekühlt und eine Lösung des Zwischenprodukts 24 (6,9 g) in Dichlormethan wurde tropfenweise über 10 min zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 3 h gerührt, mit 2% wässriger Citronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie (EtOAc) gereinigt, was die Titelverbindung (8,60 g) als beigen Feststoff ergab.
  • Rf 0,29(Ether).
  • MS 430 (M&spplus;).
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurden:
    • Beispiel 6 Ethyl-4-(4-pyridyloxypiperidin-1-yl)sulfonylmethyltetrahydropyran-4- carboxylat
  • Aus Zwischenprodukt 24 (1,0 g) und Zwischenprodukt 29 (1,6 g) als farbloser Feststoff (1,45 g).
  • Rf 0,37 (6% MeOH/Dichlormethan, 1% NH&sub4;OH).
  • MS 412 (M&spplus;).
    • Beispiel 7 Ethyl-4-(4-(4-cyanophenoxy)piperidiin-1-yl)sulfonylmethyltetrahydropyran-4-carboxylat
  • Aus Zwischenprodukt 24 (1,0 g) und Zwischenprodukt 30 (1,24 g) als beigen Feststoff (1,20 g).
  • Rf 0,32 (Ether).
  • MS 436 (M&spplus;).
    • Beispiel 8 Ethyl-4-(N-(2-(4-chlorphenoxy)ethyl)-N-methylsulfamoylmethyl)tetrahydropyran-4-carboxylat
  • Aus Zwischenprodukt 24 (6,85 mg) und N-(2-(4-Chlorphenoxy)ethyl)-N- methylamin (500 mg) als farbloses Öl (944 mg, 84%).
  • Rf 0,50 (2 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • M&spplus; 420.
    • Beispiel 9 Ethyl-4-(4-(4-chlorphenoxy)piperidin-1-yl)sulfonylmethyltetrahydropyran-4-carboxylat
  • Aus Zwischenprodukt 24 (3,28 g) und Zwischenprodukt 31 (3,01 g) als brauner Feststoff (4,47 g, 83%).
  • Rf 0,40 (Ether).
    • Beispiel 10 tert.-Butyl-2-(N-(2-(4-chlorphenoxy)ethyl)-N-methylsulfamoylmethyl)- 3-methylbutanoat
  • N-2-(4-Chlorphenoxy)ethyl-N-methylamin (300 mg) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 15 (438 mg) und Triethylamin (1,2 ml) in Dichlormethan (50 ml) bei 0ºC gegeben. Die Lösung wurde 2 h gerührt, dann mit wässriger Citronensäure (5%, 50 ml), gesättigter Bicarbonatlösung (50 ml) und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, was die Titelverbindung (469 mg, 69%) als farbloses Öl ergab.
  • Rf 0,43 (2 : 1 Hexan/Ethylacetat).
  • MS 420 (M&spplus;).
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurden:
    • Beispiel 11 tert.-Butyl-2-[N-methyl-N-(2-(4-chlorphenoxy)-2,2-dimethylethyl)¬ sulfamoyl]methyl-3-methylbutanoat
  • Aus Zwischenprodukt 27 (366 mg) und Zwischenprodukt 15 (464 mg) als farbloses Öl (464 mg, 61%).
  • Rf 0,66 (2 : 1 Hexan/Ethylacetat).
  • MS 448 (M+).
    • Beispiel 12 tert.-Butyl-2-(4-(4-cyanophenoxyimino)piperidin-1-sulfonylmethyl)-5- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat
  • Triethylamin (0,30 ml) wurde über eine Spritze zu einer eiskalten Lösung von Zwischenprodukt 14 (0,437 g) und Zwischenprodukt 36 (0,350 g) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) gegeben und die Mischung wurde 3 Tage bei RT unter Stickstoff gerührt. Nach Verdampfung der Mischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Diethylether (40 ml) gelöst und mit 2,5% wässriger Citronensäure (2 · 10 ml), Wasser (10 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (10 ml), Wasser (10 ml) und gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, was die Titelverbindung (0,434 g, 69%) als weißen Feststoff ergab.
  • Rf 0,34 (Diethylether).
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurden:
    • Beispiel 13 tert.-Butyl-2-(4-(4-cyanophenoxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl)- 3-methylbutansäure
  • Aus Zwischenprodukt 36 (0,193 g) und Zwischenprodukt 15 (0,181 g) als farbloses Gummi (0,087 g, 34%).
  • Rf 0,40 (2% Diethylether/Dichlormethan).
    • Beispiel 14 tert.-Butyl-2-(4-(4-cyanophenoxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl)- 3-methylbutanoat
  • Aus Zwischenprodukt 37 (0,48 g) und Zwischenprodukt 15 (0,39 g) als strohfarbenes Gummi (0,60 g, 92%).
  • Rf 0,40 (2% Diethylether/Dichlormethan).
  • MS 473 (MH&spplus;).
    • Beispiel 15 2-((2-Phenoxyethylsulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 1 (555 mg) in Dioxan (25 ml) in einem Salzeisbad wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (149 mg) in Wasser (10 ml) gegeben. Der Rührvorgang wurde 5 h fortgesetzt, dann wurde die Mischung mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 · 25 ml) extrahiert. Die wässrige Mischung wurde mit Citronensäure auf einen pH von 4 angesäuert und dann mit Ethylacetat (5 · 30 ml) extrahiert. Die vereinten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Wasser (20 · 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Filtration und Verdampfung der Lösungsmittel im Vakuum ergaben die Titelverbindung (443 mg, 82%) als weißen Schaum.
  • Rf 0,39 (3 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • MS 455 (M&spplus;).
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurden:
    • Beispiel 16 2-((N-Methyl-N-(2-phenoxyethyl)sulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure
  • Aus Beispiel 2 (850 mg) als farbloses Öl (642 mg, 78%).
  • Rf(2 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • MS 470 (M&spplus;).
    • Beispiel 17 2-((N-Methyl-N-(2-(4-chlorphenoxy)ethyl)sulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4- trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure
  • Aus Beispiel 3 (947 mg) als farbloses Öl (772 mg, 84%).
  • Rf 0,26 (3 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • MS 504 (M&spplus;).
    • Beispiel 18 2-((N-Methyl-(benzofuran-2-yl)methylsulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 4 (575 mg) in Dichlormethan (18 ml) bei 0ºC wurde Trifluoressigsäure (2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 16 h gerührt, wobei die Temperatur auf RT anstieg. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand mit einem Azeotrop mit Toluol (2 · 50 ml) behandelt, was die Titelverbindung (515 mg, 100%) als farbloses Öl ergab.
  • Rf 0,17 (2 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • MS 480 (M&spplus;).
    • Beispiel 19 4-{4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)sulfonylmethyl)tetrahydropyran-4- carbonsäure
  • Lithiumhydroxid (6 g) wurde zu einer Lösung von Beispiel 5 (8,6 g) in Methanol (150 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und die Lösung wurde 4 h unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen verdampft und dann wurde die Lösung mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Citronensäure auf einen pH von 5 angesäuert und mit Dichlormethan (4 · 100 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, was die Titelverbindung (5,60 g, 70%) als beigen Feststoff ergab.
  • Rf 0,20 (EtOAc).
  • MS 402 (M&spplus;).
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurden:
    • Beispiel 20 4-(4-Pyridyloxypiperidin-1-yl)sulfonylmethyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure
  • Aus Beispiel 6 (1,45 g) als beiger Feststoff (0,20 g).
  • Rf 0,20 (10% MeOH/Dichlormethan, 1% AcOH).
  • MS 384 (M&spplus;).
    • Beispiel 21 4-(4-(4-Cyanophenoxy)piperidin-1-yl)sulfonylmethyltetrahydropyran- 4-carbonsäure
  • Aus Beispiel 7 (1,20 g) als farbloser Feststoff (0,25 g).
  • Rf 0,54 (EtOAc + 1% AcOH).
  • MS 408 (M&spplus;).
    • Beispiel 22 4-(N-(2-(4-Chlorphenoxy)ethyl)-N-methylsulfamoylmethyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure
  • Aus Beispiel 8 (930 mg) als farbloser Feststoff (688 mg, 79%).
  • Rf 0,30 (2 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • MS 392 (M&spplus;).
    • Beispiel 23 4-(4-(4-Chlorphenoxy)piperidin-1-yl)sulfonylmethyltetrahydropyran- 4-carbonsäure
  • Aus Beispiel 9 (3,1 g) als farbloser Feststoff (2,6 g, 90%).
  • Rf 0,40 (Ether).
  • MS 416(M - 1).
    • Beispiel 24 2-(N-(2-(4-Chlorphenoxy)ethyl)-N-methylsulfamoylmethyl)-3-methylbutansäure
  • Eine Lösung von Beispiel 10 (465 mg) wurde gelöst in 30% Trifluoressigsäure in Dichlormethan (50 ml) und die Lösung wurde 2 h gerührt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit einem Azeotrop mit Dichlormethan/Hexan-Mischung (3 · 100 ml) zur Trocknung behandelt. Der Rückstand wurde in gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml) gelöst und mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Citronensäure angesäuert und mit EtOAc (2 · 100 ml) extrahiert, das Lösungsmittel wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, was die Titelverbindung (403 mg, 100%) als farbloses Öl ergab.
  • Rf 0,55 (2 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • MS 363 (M&spplus;).
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurden:
    • Beispiel 25 2-(N-Methyl-N-(2-(4-chlorphenoxy)-2,2-dimethylethyl)sulfamoylmethyl)-3-methylbutansäure
  • Aus Beispiel 11 (450 mg) als farbloses Öl (379 mg, 97%).
  • Rf 0,68 (2 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • MS 392 (M&spplus;).
    • Beispiel 26 2-(4-(4-Cyanophenoxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-5-(3,4,4- trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure
  • Trifluoressigsäure (2 ml) wurde zu einer Lösung von Beispiel 12 (0,434 g) in Dichlormethan (18 ml) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 18 h wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde zweimal mit einem Azeotrop mit Toluol behandelt. Das sich ergebende Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie durch Elution mit 4% Methanol/Dichlormethan gereinigt, was die Titelverbindung (0,232 g, 59%) als hellgelbes Gummi ergab.
  • Rf 0,22 (4% Methanol/Dichlormethan).
  • MS 534 (MH&spplus;).
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurden:
    • Beispiel 27 2-(4-(4-Cyanophenoxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-3-methylbutansäure
  • Aus Beispiel 13 (0,087 g) als farbloser Feststoff (0,085 g, 100%).
  • Rf 0,49 (3% Methanol/Dichlormethan).
  • MS 394 (MH&spplus;).
    • Beispiel 28 2-(4-(4-Chlorbenzyloxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-3-methylbutansäure
  • Aus Beispiel 14 (0,60 g) als weißer Feststoff (0,42 g, 80%).
  • Rf 0,50 (5% Methanol/Dichlormethan).
  • MS 417(MH&spplus;).
    • Beispiel 29 2-((2-Phenoxyethylsulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • Zu einer gerührten Lösung von Beispiel 15 (440 mg) in Dichlormethan (20 ml) bei 0ºC wurden EDC (189 mg) und O-tert.-Butyldimethylsilylhydroxylamin (141 mg) gegeben. Der Rührvorgang wurde 5 h fortgesetzt, wobei die Temperatur auf RT anstieg, und die Mischung wurde dann mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt. Die Mischung wurde mit Wasser (3 · 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Filtration und Verdampfung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck ergaben ein farbloses Öl, das in Dichlormethan (15 ml) gelöst wurde und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (1 M, 3,0 ml) behandelt wurde. Die Mischung wurde 1 h gerührt, bevor die Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurden und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 3 : 1 Ethylacetat/Hexan gereinigt wurde, was die Titelverbindung (264 mg, 57%) als weißen Feststoff ergab.
  • Rf 0,32 (3 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • MS 471 (M&spplus;).
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurden:
    • Beispiel 30 2-((N-Methyl-(2-phenoxyethyl)sulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Beispiel 16 (500 mg) als weißer Feststoff (175 mg, 34%).
  • Rf 0,16(Ethylacetat).
  • MS 485 (M&spplus;).
    • Beispiel 31 2-((N-Methyl-(2-(4-chlorphenoxy)ethyl)sulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Beispiel 17 (750 mg) als weißer Feststoff (332 mg, 43%).
  • Rf 0,18(Ethylacetat).
  • MS 519(M&spplus;).
    • Beispiel 32 2-((N-Methyl(benzofuran-2-yl)methylsulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Beispiel 18 (250 mg) als weißer Feststoff (98 mg, 38%).
  • Rf 0,10(9 : 1 Ethylacetat/Methanol).
  • MS 495 (M&spplus;).
    • Beispiel 33 2-(N-Methyl-N-(2-(4-chlorphenoxy)ethyl)sulfamoylmethyl)-3-methylbutansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Beispiel 24 (400 mg) als weißer Schaum (386 mg, 96%).
  • Rf 0,46 (3 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • M&spplus; 379.
    • Beispiel 34 2-(N-Methyl-N-(2-(4-chlorphenoxy)-2,2-dimethylethyl)sulfamoylmethyl)-3-methylbutansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Beispiel 25 (370 mg) als weißer Feststoff (141 mg, 37%).
  • Rf 0,32 (3 : 1 Ethylacetat/Hexan).
  • M&spplus; 407.
    • Beispiel 35 4-(4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)sulfonylmethyl)tetrahydropyran-4- carbonsäure-N-hydroxyamidhydrochlorid
  • Oxalylchlorid (4 ml) wurde zu einer Suspension von Beispiel 19 (5,6 g) in Dichlormethan (100 ml) bei 0ºC gegeben, gefolgt von Dimethylformamid (1 Tropfen). Die Mischung wurde 1 h gerührt, dann in Vakuum verdampft und der Rückstand wurde mit einem Azeotrop mit Dichlormethan/Hexan-Mischung (3 · 100 ml) behandelt. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan (50 ml) und Triethylamin (5,80 ml) gelöst und O-TBDMS-hydroxylamin (2,24 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 3 h gerührt, dann mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Das Rohprodukt wurde in trockenem Dichlormethan (100 ml) gelöst und HCl in Ether (1 M, 50 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 30 min heftig gerührt, dann wurde das Produkt durch Filtration gesammelt und mit Ether (2 · 100 ml) gewaschen, was die Titelverbindung (5,0 g) als farbloses Pulver ergab.
  • Rf 0,53 (10% MeOH/Dichlormethan, 1% NH&sub4;OH).
  • MS 418(M&spplus;).
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurden:
    • Beispiel 36 4-(4-(4-Pyridyloxy)piperidin-1-yl)sulfonylmethyl)tetrahydropyran-4- carbonsäure-N-hydroxyamidhydrochlorid
  • Aus Beispiel 20 (0,19 g) als weißer Feststoff (0,12 g).
  • Rf 0,25 (7% MeOH/Dichlormethan, 1% NH&sub4;OH).
  • MS 400 (M&spplus;).
    • Beispiel 37 4-(4-(4-Cyanophenoxy)piperidin-1-yl)sulfonylmethyltetrahydropyran- 4-carbonsäure-N-hydroxyamid
  • Aus Beispiel 21 (0,25 g) als weißer Feststoff (5,5 mg).
  • Rf 0,32 (5% MeOH/Dichlormethan).
  • MS 423 (M&spplus;).
    • Beispiel 38 4-(N-(2-(4-Chlorphenoxy)ethyl)-N-methylsulfamoylmethyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid
  • Aus Beispiel 22 (650 mg) als farbloser Feststoff (412 mg, 74%).
  • Rf 0,24 (Ethylacetat).
  • M&spplus; 407.
    • Beispiel 39 4-(4-(4-Chlorphenoxy)piperidin-1-yl)sulfonylmethyltetrahydropyran- 4-carbonsäure-N-hydroxyamid
  • Aus Beispiel 23 (2,69 g) als weißer Feststoff (2,40 g, 86%).
  • Rf 0,22 (5% MeOH/Dichlormethan).
  • MS 431 (M - 1).
    • Beispiel 40 2-[4-(4-Cynophenoxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl]-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • EDC (0,102 g) wurde zu einer Suspension von O-tert.-Butyldimethylsilylhydroxylamin (0,066 g) und Beispiel 26 (0,218 g) in Dichlormethan (20 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit Wasser (2 · 10 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml), Wasser (10 ml) und gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die organische Phase wurde dann im Vakuum verdampft, der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, im Eisbad gekühlt und mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,45 ml) behandelt. Nach 10 min wurde die Reaktion mit Essigsäure (0,5 ml) gequenscht und zwischen Wasser (30 ml) und Hexan (20 ml) aufgeteilt. Das Hexan wurde dekantiert und die wässrige Phase erneut mit Hexan (20 ml) geschüttelt. Die wässrige Phase wurde dann mit Ethylacetat (2 · 20 ml) extrahiert und die vereinten organischen Extrakte wurden mit einer 1 : 1 : 1-Mischung von Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde weiter mit gesättigter Salzlösung (15 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck verdampft, was die Titelverbindung (0,185 g, 82%) als weißen Feststoff ergab.
  • Rf 0,16 (5% Methanol/Dichlormethan).
  • MS 549 (MH&spplus;).
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurde:
    • Beispiel 41 2-(4-(4-Cyanophenoxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-3-methylbutansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Beispiel 27 (0,085 g) als weißer Feststoff (0,017 g, 22%).
  • Rf 0,13 (3% Methanol/Dichlormethan).
  • MS 409 (MH&spplus;).
    • Beispiel 42 2-(4-(4-Chlorbenzyloxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-3-methylbutansäure-N-hydroxyamid
  • EDC (0,251 g) wurde zu einer Lösung von O-tert.-Butyldimethylsilylhydroxylamin (0,148 g) und Beispiel 28 (0,42 g) in Dichlormethan (40 ml) gegeben und die Mischung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat (60 ml) gelöst und mit 1% Citronensäure (20 ml), Wasser (20 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml), Wasser (10 ml) und gesättigter Salzlösung (15 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die organische Phase wurde dann im Vakuum verdampft und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit 4% Methanol/Dichlormethan gereinigt, wobei die Säule mit 4% Methanol/5% Triethylamin/Dichlormethan voreluiert wurde, was einen weißen Feststoff (0,41 g) ergab. Der weiße Feststoff wurde dann in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit Chlorwasserstoff als 1,0 M Lösung in Diethylether (3,0 ml) behandelt. Nach 20 min bei Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Dichlormethan und Diethylether verrieben, was die Titelverbindung (0,294 g, 67%) als farblosen Feststoff ergab.
  • Rf 0,14 (5% Methanol/Dichlormethan).
  • MS 432 (MH&spplus;).
    • HPLC-MS-Bedingungen
  • In den folgenden Versuchsbeschreibungen erfolgte HPLC-MS auf einem Hewlett Packard 1100 LC mit einer Phenomenex Lung C18-Säule von 50 · 2,1 mm bei 35ºC mit einem Gradienten von Lösungsmittel A: Lösungsmittel B von 95 : 5 auf 35 : 65 in 4,70 min und auf 0 : 100 in 1,50 min bei einem Durchsatz von 0,90 ml/min. Lösungsmittel A und Lösungsmittel B sind 95% Wasser : 5% Acetonitril 0,1% Ameisensäure und 5% Wasser : 95% Acetonitril 0,1 Ameisensäure. Die MS-Spektren wurden mit einer Cone-Spannung (30 V) auf einem Micromass Quattro (triple quadrupole)-Instrument erhalten.
    • Beispiel 43 2-((N-Ethyl-N-(2-methoxyethyl)-sulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • (2-Methoxyethyl)ethylamin (0,1 mmol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 15 (0,1 mmol) und N-Methylmorpholin (1,1 Äq.) in Dichlormethan (1 ml) bei 0ºC in Szintillationsfläschchen gegeben und die Lösungen wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungen wurden mit 0,2 M HCl (1 ml) und gesättigter Bicarbonatlösung gewaschen und dann zur Trocknung verdampft. Das Rohprodukt wurde in 50% Trifluoressigsäure/Dichlormethan (1 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trocknung verdampft und dann mit einem Azeotrop mit Toluol behandelt. Die Rohsäuren wurden dann in Dichlormethan aufgenommen und dann mit 1 Äquivalent von jeweils EDC, Hydroxylaminhydrochlorid und N-Methylmorpholin für 18 h behandelt. Die Lösung wurde dann mit Wasser und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und verdampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, was die Titelverbindung als farblosen Schaum (10,8 mg) ergab.
  • HPLC Rt 5,32 min.
  • MS 436 (M&spplus;).
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurden:
    • Beispiel 44 2-(3,3-Diphenylpropylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Zwischenprodukt 15 und 3,3-Diphenylpropylamin als weißer Feststoff (14,3 mg).
  • HPLC Rt 6,70 min.
  • MS 544 (M&spplus;).
    • Beispiel 45 2-(Cyclohexylmethylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Zwischenprodukt 15 und Cyclohexylmethylamin als beiger Feststoff (5,5 mg).
  • HPLC Rt 5,58 min.
  • MS 446 (M&spplus;).
    • Beispiel 46 2-(1-Methyl-3-phenylpropylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Zwischenprodukt 15 und 1-Methyl-3-phenylpropylamin als weißer Feststoff (24,7 mg).
  • HPLC Rt 5,88 min.
  • MS 482 (M&spplus;).
    • Beispiel 47 2-((3-Phenylpropyl)sulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Zwischenprodukt 15 und 3-Phenylpropylamin als beiger Feststoff (34,1 mg).
  • HPLC Rt 5,61 min.
  • MS 468 (M&spplus;).
    • Beispiel 48 2-((N-Methyl-N-octylsulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Zwischenprodukt 15 und Octylmethylamin als farbloser Feststoff (19,1 mg).
  • HPLC Rt 7,42 min.
  • MS 476 (M&spplus;).
    • Beispiel 49 2-(N-(2-Cyanoethyl)-N-octylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Zwischenprodukt 15 und (2-Cyanoethyl)octylamin als beiger Feststoff (3,1 mg).
  • HPLC Rt 7,23 min.
  • MS 515(M&spplus;).
    • Beispiel 50 2-(N-(2-(4-Chlorphenoxy)-1-methylethyl)-N-methylsulfamoylmethyl)- 5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Zwischenprodukt 15 und N-(2-(4-Chlorphenoxy)-1-methylethyl))methylamin als beiger Feststoff (7,3 mg).
  • HPLC Rt 6,46 min.
  • MS 532 (M&spplus;).
    • Beispiel 51 2-(N-Methyl-N-phenethylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Zwischenprodukt 15 und N-(Phenethyl)methylamin als weißer Feststoff (13,2 mg).
  • HPLC Rt 5,22 min.
  • MS 468 (M&spplus;).
    • Beispiel 52 2-(N-(2-(2-Chlorphenoxy)ethyl)-N-methylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Zwischenprodukt 15 und N-(2-(2-Chlorphenoxy)ethyl)methylamin als brauner Feststoff (5,5 mg).
  • HPLC Rt 5,68 min.
  • MS 518(M&spplus;).
    • Beispiel 53 2-(N-Ethyl-N-phenylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid
  • Aus Zwischenprodukt 15 und N-Ethylanilin als farbloser Feststoff (9,0 mg).
  • HPLC Rt 5,89 min.
  • MS 454 (M&spplus;).
    • Beispiel 54 2-(N-(4-Chlorphenyl)-N-methylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl- 2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxamid
  • Aus Zwischenprodukt 15 und N-(4-Chlorphenyl)methylamin als weißer Feststoff (3,2 mg).
  • HPLC Rt 5,69 min.
  • MS 474 (M&spplus;).

Claims (26)

1. Verbindung für die therapeutische Verwendung dargestellt durch Formel (I):
worin
m 0-2 ist,
X S(O)&sub2; ist,
Y OH oder NHOH ist,
R¹ H oder eine Gruppe (gegebenenfalls substituiert mit R&sup7;) ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl, Heteroaryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl, Heterocycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheterocycloalkyl, Cycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcycloalkyl ist und R² H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,
oder CR¹R² ein Cycloalkyl- oder Helerocycloalkylring ist, gegebenenfalls substituiert mit R&sup7; oder einer Gruppe (gegebenenfalls substituiert mit R&sup7;) ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl, Heteroaryl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl,
jedes B gleich oder verschieden ist und H oder eine Gruppe ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl, Heterocycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist durch einen Substituenten ausgewählt aus R³, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-R³, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-R³, Aryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-R³, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), Aryl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl-R&sup5;, Heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-R³, Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert mit R³) und Heterocycloalkyl (gegebenenfalls substituiert mit R³), mit der Maßgabe, dass NB&sub2; nicht NH&sub2; ist,
oder B-N-B ein Heterocycloalkylring ist, der mit =O oder =NOR&sup4; substituiert ist,
oder, wenn weder R¹ noch R² H sind, B-N-B ein Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkenylring ist, der gegebenenfalls substituiert ist durch einen Substituenten ausgewählt aus R³, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-R³, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-R³, Aryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), Aryl-&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-R³, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), Aryl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl-R&sup5;, Heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R³), Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-R³, Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert mit R³) und Heterocycloalkyl (gegebenenfalls substituiert mit R³),
R³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-R&sup5;, Halogen, CN, NO&sub2;, N(R&sup4;)2, OR&sup4;, C(=NOR&sup6;)R&sup4;, CON(R&sup4;)&sub2;, COR&sup4;, CO&sub2;R&sup8;, NR&sup4;R&sup5;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup6; oder SO&sub2;N(R&sup4;)&sub2; ist,
R&sup4; H oder eine Gruppe ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl, Heteroaryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheterocycloalkyl ist, wobei die genannte Gruppe gegebenenfalls substituiert ist mit R&sup6;, COR&sup6;, SO&sub0;&submin;&sub2;R&sup6;, CO&sub2;R&sup6;, OR&sup6;, CONR&sup8;R&sup6;, NR&sup8;R&sup6;, Halogen, CN, SO&sub2;NR&sup8;R&sup6; oder NO&sub2; und für jeden Fall von N(R&sup4;)&sub2; die R&sup4;-Gruppen gleich oder verschieden sind oder N(R&sup4;)&sub2; Heterocycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit R&sup6;, COR&sup6;, SO&sub0;&submin;&sub2;R&sup6;, CO&sub2;R&sup6;, OR&sup6;, CONR&sup8;R&sup6;, NR&sup8;R&sup6;, Halogen, CN, SO&sub2;NR&sup8;R&sup6; oder NO&sub2;,
R&sup5; COR&sup4;, CON(R&sup4;)&sub2;, CO&sub2;R&sup6; oder SO&sub2;R&sup6; ist,
R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl, Heteroaryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl ist und
R&sup7; OR&sup4;, COR&sup4;, CO&sub2;R&sup8;, CON(R&sup4;)&sub2;, NR&sup4;R&sup5;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup6;, SO&sub2;N(R&sup4;)&sub2;,
Halogen, CN oder Cycloimidyl (gegebenenfalls substituiert mit R&sup8;) ist und R&sup8; H oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,
und deren Salze, Solvate, Hydrate, N-Oxide, geschützte Amino-, geschützte Carboxy- oder geschützte Hydroxamsäure-Derivate.
2. Verbindung nach Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, unabhängig von der Verwendung, worin Y OH ist und B-N-B gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl ist und/oder CR¹R² gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl ist.
3. Verbindung nach Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, unabhängig von der Verwendung, worin Y NHOH ist.
4. Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin X SO&sub2; ist.
5. Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin R³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-R&sup5;, Halogen, CN, NO&sub2;, N(R&sup4;)&sub2;, OR&sup4;, COR&sup4;, NR&sup4;R&sup5;, S(O)&sub0;&submin;&sub2;R&sup6; oder SO&sub2;N(R&sup4;)&sub2; ist.
6. Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin R&sup7; CON(R&sup4;)2, NR&sup4;R&sup5;, SO&sub2;N(R&sup4;)&sub2; oder Cycloimidyl ist.
7. Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin R¹ gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheterocycloalkyl ist.
8. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, worin CR¹R² gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl ist.
9. Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin jedes B unabhängig gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylheteroaryl ist.
10. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, worin B-N-B gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit =NOR&sup4; ist.
11. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 ausgewählt aus
Methyl-2-((2-phenoxyethylsulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat,
Methyl-2-((N-methyl(2-phenoxyethyl)sulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat,
Methyl-2-((N-methyl-(2-(4-chlorphenoxy)ethyl)sulfamoyl)methyl)-5- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat,
tert.-Butyl-2-((N-methyl-(benzofuran-2-yl)methylsulfamoyl)methyl)-5- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat,
2-((2-Phenoxyethylsulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure,
2-((N-Methyl-(2-phenoxyethyl)sulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure,
2-((N-Methyl-(2-(4-chlorphenoxy)ethyl)sulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure,
2-((N-Methyl-(benzofuran-2-yl)methylsulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure,
2-((2-Phenoxyethylsulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid,
2-((N-Methyl-(2-phenoxyethyl)sulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid,
2-((N-Methyl(2-(4-chlorphenoxy)ethyl)sulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid und
2-((N-Methyl(benzofuran-2-yl)methylsulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid.
12. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 ausgewählt aus
Ethyl-4-(4-(4-chlorphenyl)piperazin-1-yl)sulfonylmethyl)tetrahydropyran- 4-carboxylat,
Ethyl-4-(4-pyridyloxypiperidin-1-yl)sulfonylmethyltetrahydropyran-4- carboxylat,
Ethyl-4-(4-(4-cyanophenoxy)piperidin-1-yl)sulfonylmethyltetrahydropyran-4-carboxylat,
Ethyl-4-(N-(2-(4-chlorphenoxy)ethyl)-N-methylsulfamoylmethyl)tetrahydropyran-4-carboxylat,
Ethyl-4-(4-(4-chlorphenoxy)piperidin-1-yl)sulfonylmethyltetrahydropyran- 4-carboxylat,
tert.-Butyl-2-(N-(2-(4-chlorphenoxy)ethyl)-N-methylsulfamoylmethyl)-3- methylbutanoat,
tert.-Butyl-2-[N-methyl-N-(2-(4-chlorphenoxy)-2,2-dimethylethyl)¬ sulfamoyl]methyl-3-methylbutanoat,
tert.-Butyl-2-(4-(4-cyanophenoxyimino)piperidin-1-sulfonylmethyl)-5- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentanoat,
tert.-Butyl-2-(4-(4-cyanophenoxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-3- methylbutansäure,
tert.-Butyl-2-(4-(4-chlorbenzyloxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-3- methylbutanoat,
4-(4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)sulfonylmethyl)tetrahydropyran-4- carbonsäure,
4-(4-Pyridyloxypiperidin-1-yl)sulfonylmethyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure,
4-(4-(4-Cyanophenoxy)piperidin-1-yl)sulfonylmethyltetrahydropyran-4- carbonsäure,
4-(N-(2-(4-Chlorphenoxy)ethyl)-N-methylsulfamoylmethyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure,
4-(4-(4-Chlorphenoxy)piperidin-1-yl)sulfonylmethyltetrahydropyran-4- carbonsäure,
2-(N-(2-(4-Chlorphenoxy)ethyl)-N-methylsulfamoylmethyl)-3-methylbutansäure,
2-(N-Methyl-N-(2-(4-chlorphenoxy)-2,2-dimethylethyl)sulfamoylmethyl)- 3-methylbutansäure,
2-(4-(4-Cyanophenoxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-5-(3,4,4- trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure,
2-(4-(4-Cyanophenoxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-3-methylbutansäure,
2-(4-(4-Chlorbenzyloxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-3-methylbutansäure,
2-(N-Methyl-N-(2-(4-chlorphenoxy)ethyl)sulfamoylmethyl)-3-methylbutansäure-N-hydroxyamid,
2-(N-Methyl-N-(2-(4-chlorphenoxy)-2,2-dimethylethyl)sulfamoylmethyl)- 3-methylbutansäure-N-hydroxyamid,
4-(4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)sulfonylmethyl)tetrahydropyran-4- carbonsäure-N-hydroxyamidhydrochlorid,
4-(4-(4-Pyridyloxy)piperidin-1-yl)sulfonylmethyl)tetrahydropyran-4- carbonsäure-N-hydroxyamidhydrochlorid,
4-(4-(4-Cyanophenoxy)piperidin-1-yl)sulfonylmethyltetrahydropyran-4- carbonsäure-N-hydroxyamid,
4-(N-(2-(4-Chlorphenoxy)ethyl)-N-methylsulfamoylmethyl)tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-hydroxyamid,
4-(4-(4-Chlorphenoxy)piperidin-1-yl)sulfonylmethyltetrahydropoyran-4- carbonsäure-N-hydroxyamid,
2-[4-(4-Cyanophenoxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl]-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid,
2-(4-(4-Cyanophenoxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-3-methylbutansäure-N-hydroxyamid,
2-(4-(4-Chlorbenzyloxyimino)piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-3-methylbutansäure-N-hydroxyamid,
2-((N-Ethyl-N-(2-methoxyethyl)sulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid,
2-(3,3-Diphenylpropylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid,
2-(Cyclohexylmethylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid,
2-(1-Methyl-3-phenylpropylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-y()pentansäure-N-hydroxyamid,
2-((3-Phenylpropyl)sulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid,
2-((N-Methyl-N-octylsulfamoyl)methyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid,
2-(N-(2-Cyanoethyl)-N-octylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid,
2-(N-(2-(4-Chlorphenoxy)-1-methylethyl)-N-methylsulfamoylmethyl)-5- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid,
2-(N-Methyl-N-phenethylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid,
2-(N-(2-(2-Chlorphenoxy)ethyl)-N-methylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4- trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid,
2-(N-Ethyl-N-phenylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid und
2-(N-(4-Chlorphenyl)-N-methylsulfamoylmethyl)-5-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxoimidazolidin-1-yl)pentansäure-N-hydroxyamid.
13. Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch in Form eines Enantiomers oder Diastereomers.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Therapie umfassend eine Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
15. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustands, der mit Matrix-Metalloproteinasen assoziiert ist oder der durch TNFα oder Enzyme, die bei der Freisetzung (Shedding) von L-Selectin, CD23, den TNF-Rezeptoren, IL-6-Rezeptoren oder IL-1-Rezeptoren beteiligt sind, vermittelt wird.
16. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Zustand ausgewählt ist aus Krebs, Entzündung und Entzündungskrankheiten, Gewebedegeneration, Wurzelhautentzündung, Augenkrankheiten, dermatologischen Störungen, Fieber, kardiovaskulären Effekten, Hämorrhagie, Gerinnung und Akutphasen-Reaktion, Kachexie, Anorexie, akuter Infektion, HIV-Infektion, Schockzuständen, Transplantat-Wirt-Reaktionen, Autoimmunkrankheiten, Reperfusionsschädigung, Meningitis, Migräne und Aspirin-unabhängiger Thromboseprophylaxe.
17. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Zustand ausgewählt ist aus Tumorwachstum, Angiogenese, Tumorinvasion und -ausbreitung, Metastasen, malignem Ascites und malignem Pleuraerguss.
18. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Zustand ausgewählt ist aus zerebraler Ischämie, ischämischer Herzerkrankung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Asthma, Multipler Sklerose, Neurodegeneration, Alzheimer-Krankheit, Arteriosklerose, Schlaganfall, Vaskulitis, Morbus Crohn und ulzeröser Kolitis.
19. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Zustand ausgewählt ist aus Hornhautgeschwüren, Retinopathie und Heilung einer Operationswunde.
20. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Zustand ausgewählt ist aus Psoriasis, atopischer Dermatitis, chronischen Geschwüren und Epidermolysis bullosa.
21. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Zustand ausgewählt ist aus Periodontitis und Gingivitis.
22. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Zustand ausgewählt ist aus Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Exzem und Anaphylaxie.
23. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Zustand ausgewählt ist aus Restenose, Stauungsherzinsuffizienz, Endometriose, Arteriosklerose und Endosklerose.
24. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Zustand ausgewählt ist aus Salpingitis (PID, "pelvic inflammatory disease"), altersbedingter Makuladegeneration und durch Krebs-induzierter Knochenresorption.
25. Verwendung nach Anspruch 15, worin der Zustand eine Lungenkrankheit ist.
26. Verwendung nach Anspruch 25, worin der Zustand ausgewählt ist aus zystischer Fibrose, Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS, "adult respiratory distress syndrome"), Emphysem, Bronchiolitis obliterans- organisierender Pneumonie (BOOP), idiopathischer Lungenfibrose (PIF, "idiopathic pulmonary fibrosis"), diffusem Alveolarschaden, Langerhanszell- Lungengranulomatose, Lungen-Lymphangioleiomyomatose (LAM) und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (GOLD).
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