DE69812229T2

DE69812229T2 - Diagnostische Teststreifen mit integriertem Referenzabschnitt

Info

Publication number: DE69812229T2
Application number: DE69812229T
Authority: DE
Inventors: Ian Harding; David Matzinger; Michael O'neill
Original assignee: LifeScan Inc
Current assignee: LifeScan Inc
Priority date: 1997-06-25
Filing date: 1998-06-24
Publication date: 2003-12-11
Anticipated expiration: 2018-06-25
Also published as: EP0887421A1; ATE234936T1; NO982933L; DK0887421T3; DE69812229D1; PT887421E; US6168957B1; EP0887421B1; NO982933D0; ES2195280T3; NO321861B1

Description

Hintergrund der Erfindung

1. Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft einen Trockenteststreifen zum Messen der Konzentration eines Analyten in einem biologischen Fluid und insbesondere einen Streifen mit eingebauter Kalibrierung.

2. Beschreibung des betreffenden Stands der Technik

Teststreifen mit einem Reagens in trockener Phase, die eine auf Enzymen basierende Zusammensetzung enthalten, werden umfangreich in klinischen Labors, Arztpraxen, Krankenhäusern und in Haushalten benutzt, um die Konzentration von bestimmten Analyten in biologischen Fluiden zu messen. Mit diesen Streifen werden beispielsweise Glucose, Choleterin, Proteine, Ketone, Phenylalanin oder Enzyme im Blut, Urin oder im Speichel gemessen. Die Messung der Glukoskonzentration in Proben von Vollblut ist eine besonders verbreitete Anwendung. In der Tat wurden Reagensstreifen zu einem Artikel des täglichen Bedarfs für mehrere Millionen Menschen der Bevölkerung mit Diabetes. Da Diabetes gefährliche Anomalien in der Blutchemie hervorrufen kann, kann sie zum Verlust der Sehfähigkeit, zu Nierenversagen und zu anderen schwerwiegenden medizinischen Folgen beitragen. Um das Risiko dieser Folgen zu minimieren, müssen die meisten Menschen mit Diabetes sich selbst periodisch testen und anschließend ihre Glucosekonzentration beispielsweise durch eine Diät, ein Training und/oder mit einer Insulininjektion entsprechend einstellen. Einige Patienten müssen ihre Blutglucosekonzentration täglich bis zu viermal oder öfter testen.
Es ist für Personen, die ihre Diät zur Regulierung der Zuckeraufnahme kontrollieren und/oder Insulininjektionen verabreichen müssen und die zu diesem Zweck durch häufige Tests der Glucosekonzentration im Blut angeleitet werden müssen, besonders wichtig, über einen schnellen, kostengünstigen und genauen Test zu verfügen.
Es sind Teststreifen bekannt, die ein Prüfreagens enthalten, die einen Farbumschlag in Abhängigkeit der Konzentration der Glucose in einer Blutprobe zeigt, die auf den Teststreifen aufgebracht wurde. Die Blutglucosekonzentration wird durch Einsetzen eines Streifens in ein Meßgerät bestimmt, welches im wesentlichen ein Reflexionsphotometer ist, das die Konzentration aus der Farbänderung bestimmt, die durch die Reaktion zwischen dem Testreagens und der Blutglucose hervorgerufen wird. Das Testreagens enthält typischerweise ein Enzym, wie Glucoseoxidase, das in der Lage ist, Glucose zu Glucosesäurelacton und Wasserstoffperoxid zu oxidieren, einen oxidierbaren Farbstoff und eine Substanz mit peroxidativer Aktivität, die zur selektiven katalysierenden Oxidation des oxidierbaren Farbstoffs in Anwesenheit von Wasserstoffperoxid in der Lage ist (vgl. z. B. US-Patent 4 935 346, veröffentlicht am 19. Juli 1990 von Phillips et al.).
Unabhängig davon, ob der Test im Haushalt, in einer Arztpraxis, in einer Klinik oder in einem Krankenhaus durchgeführt wird, sind die Genauigkeit und die Reproduzierbarkeit der Glucosebestimmung extrem wichtig. Diese Streifen eignen sich naturgemäß jedoch nicht zu einer Großherstellung mit einer adäquaten Reproduzierbarkeit von Streifen zu Streifen aus einer Charge zur nächsten. Daher ist es erforderlich, jeder Gruppe von Streifen einen Kalibrierungscode zuzuordnen, der diese Schwankung korrigiert. Der Kalibrierungscode kann auf dem Streifenbehälter markiert werden, und der Benutzer muß den Code in das Meßgerät eingeben, wenn er oder sie beginnt, eine neue Charge von Streifen zu verwenden. Wenn der Benutzer es versäumt, einen Kalibrierungscode einzugeben oder einen falschen eingibt, ist der ausgegebene Glucosewert verkehrt. Daher ist es vorteilhaft, den Kalibrierungscode auf dem Streifen aufzunehmen, so daß das Meßgerät den Kalibrierungscode vor dem Berechnen der Glucosekonzentration "lesen" kann. Auf diese Weise wird der Benutzer, der typischerweise nicht weiß, daß eine Kalibrierung notwendig ist, nicht mit einbezogen.
US-Patent 4 476 149, veröffentlicht am 9. Oktober 1984 von Poppe et al., offenbart einen Analyseteststreifen und ein Herstellungsverfahren desselben, der Kalibrierungsinformationen auf dem Streifen enthält. Der Streifen enthält ein "Testfeld", in dem die Analyse stattfindet und einen chargenspezifischen Barcode, der Kalibrierungsinformationen spezifisch für Streifen, die in einer bestimmten Charge hergestellt wurden, zur Verfügung stellt (vgl. auch US-Patente 4 510 383 und 4 592 893). Im Prinzip stellt das Verfahren einen Streifen zur Verfügung, dessen Kalibrierung für den Benutzer "durchsichtig" ist, d. h. der Benutzer weiß nichts von dem Kalibrierungsschritt. Obgleich dies ein sehr wünschenswertes Ergebnis ist, führt dies zu einem hohen Preis. Der Barcode muß sehr präzise mit geringen Toleranzen bezüglich der Breite und dem Abstand der Barcodestreifen über die gesamte Länge der Bahn aufgedruckt werden, die eine einzelne Charge von (ungeschnittenen) Streifen bildet. Darüber hinaus muß der Druck in einer Weise erfolgen, welche die Eigenschaften des Testfeldes nicht ändert. Außerdem muß das Meßgerät ein ausgeklügeltes optisches System besitzen, um den eng beabstandeten Barcode zuverlässig zu lesen (vgl. US-Patent 4 510 383).
In dem US-Patent 5 281 395, veröffentlicht am 25. Januar 1994 von Markart et al., werden die speziellen Probleme diskutiert, welche die Streifen von Poppe et al. hervorbringen, und behandelt einige von ihnen mit einem Zweistreifensystem. Der "Testträger" enthält das Reagens zum Reagieren mit dem zu messenden Analyten und der "Codeträger" besitzt einen Barcode zur Kalibrierung, der charakteristisch für eine bestimmte Charge ist. Jeder Träger besitzt außerdem eine maschinenlesbare Chargenidentifikation. Dieser Ansatz verringert die technischen Schwierigkeiten und die Kosten, die mit der Herstellung der Streifen von Poppe et al. verbunden sind. Die Verwendung eines zweiten Streifens ist jedoch erforderlich, um das Meßgerät zu kalibrieren.
US-Patent 3 907 503, veröffentlicht am 23. September 1995 von Betts et al., offenbart ein Testsystem zum Messen verschiedener Analyten unter Verwendung eines einzelnen Streifens. Der Streifen umfaßt eine Codierungseinrichtung, welche die spezielle Prüfvorrichtung und ein oder mehrere Reagenz(ien) für die speziellen Tests, die mit dem Streifen ausgeführt werden, identifiziert. Die Codierungseinrichtung stellt keine Kalibrierung für irgendeinen der Reagenziensysteme zur Verfügung. In der einfachsten Form handelt es sich um ein undurchsichtiges Feld, das an einem allgemein durchsichtigen Träger angebracht ist. Die Art der Prüfvorrichtung wird durch die Lage der Codierungseinrichtung bezüglich des Reagenstestfelds bestimmt. Die Codierungseinrichtung kann außerdem eine unterscheidbare Markierung oder Farbe umfassen, die von dem Meßgerät erkannt werden kann, wenn ein bestimmter Streifentyp identifiziert wird.
Connolly offenbart in der PCT-Anmeldung WO 96/13707, veröffentlicht am 9. Mai 1996, eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Detektieren verschiedener Analyten in Körperflüssigkeiten unter Verwendung von Trockenteststreifen. In einer Ausführungsform sind die Streifen farbig codiert, um den Test zu kennzeichnen, für den ein bestimmter Streifen vorgesehen ist. Demgemäß kann beispielsweise ein blauer Streifen Glucose und ein roter Streifen Cholesterin messen. Die Farben sind in Abstufungen aufgeteilt, wobei beispielsweise 64 Abstufungen von Blau 64 verschiedene Gruppennummern von Glucosestreifen darstellen. Die Vorrichtung besitzt ein Speichermodul, welches die Gruppennummern speichert. Wenn die - Gruppennummer, die aus dem Streifen gemessen wird, nicht zu der Gruppennummer des des Speichermoduls paßt, wird der Test nicht ausgeführt. Dieser Ansatz erfordert, daß jede Charge von Teststreifen ein Speichermodul besitzt, welches in die Vorrichtung eingesetzt wird, bevor die Streifen dieser Charge benutzt werden können.
US-Patent 5 515 170, veröffentlicht am 7. Mai 1996 von Matzinger et al., offenbart einen Reagensstreifen zum Messen der Glucosekonzentration in Vollblut. Der Streifen besitzt ein Testkissen, das ein Reagenssystem enthält, welches die Farbe ändert, um die Glucosekonzentration anzuzeigen. Das Testkissen wird aus einer anisotropen Membran gebildet, welche verhältnismäßig große Poren nahe der Hauptoberfläche und kleinere Poren nahe der gegenüberliegenden Oberfläche besitzt. Ein poröses Transportmedium ist an der großporigen Oberfläche des Kissens angebracht. Die Vollblutprobe wird auf das Transportmedium aufgebracht, welches einen detektierbaren Teil der Probe zu der großporigen Seite des Kissens transferiert. Die Glucose in der Probe bewegt sich zur gegenüberliegenden Seite, wo sie mit dem Reagens reagiert, wodurch ein Farbumschlag hervorgerufen wird, der von der kleinporigen Seite des Kissens sichtbar ist und der die Glucosekonzentration in der Probe anzeigt.
Es besteht ein Bedürfnis für ein zuverlässiges System, das Kalibrierungscodeinformationen auf einem Streifen in einer Weise aufnimmt, welche keine größen Anforderungen an den Streifenherstellungsprozeß stellt und dabei die Notwendigkeit vermeidet, den Benutzer bei der Kalibrierung mit einzubeziehen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist ein diagnostischer Teststreifen, wie in den beigefügten Ansprüchen definiert, zum Messen einer Analytenkonzentration einer Probe eines biologischen Fluids.
In einem Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verfahren zum Messen der Analytenkonzentration in einer Probe eines biologischen Fluids folgende Schritte:
(a) Bereitstellen eines Teststreifens gemäß den Ansprüchen 1 bis 4,
(b) Aufbringen einer Fluidprobe auf die Probenseite der Membran,
(c) Messen des Farbtons des Indikators und der Farbänderung der Testseite, und
(d) Berechnen der Analytenkonzentration aus den gemessenen Werten des Indikatorfarbtons und der Farbänderung der Testseite.
Ein diagnostischer Teststreifen der vorliegenden Erfindung beseitigt die Notwendigkeit für den Benutzer, einen Streifenkalibrierungscode in ein Meßgerät einzugeben, und verhindert dadurch die Möglichkeit, daß ein falscher Code eingegeben werden könnte.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist eine Aufsicht auf einen Streifen der vorliegenden Erfindung.
Fig. 2 stellt die Lichtintensität als Funktion der Zeit während des Einführens des Streifens der Fig. 1 in ein Meßgerät dar.
Fig. 3 stellt ein Schema eines Absorptionsspektrums eines Farbstoffs dar, der zur Verwendung in dieser Erfindung geeignet ist.
Fig. 4 ist eine Aufsicht auf eine andere Ausführungsform eines Streifens der vorliegenden Erfindung.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt einen Indikator vom Typ eines diagnostischen Teststreifens zur Verfügung, der in Verbindung mit einem Meßgerät benutzt wird, um die Analytenkonzentration in einer Probe eines biologischen Fluids zu messen. Der Indikator ist farbig und sein Farbton zeigt dem Meßgerät die Kalibrierung an, die für den Streifen charakteristisch ist und die dem Meßgerät ermöglicht, die Analytenkonzentration genauer auszurechnen, als es ohne Kalibrierungsinformation möglich wäre. Mit "Farbton" wird in dieser Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen die Eigenschaft einer Substanz bezeichnet, welche aus ihrer selektiven Absorption bestimmter Wellenlängen des sichtbaren Lichts vorrangig gegenüber anderen resultiert. Daher ist der Farbton von der "Schattierung" zu unterscheiden, die sich auf die gesamte Absorption einer Substanz über das sichtbare Spektrum bezieht, wobei dunkle Schattierungen mehr absorbieren und helle Schattierungen weniger.
Der vorliegende Indikator ist zur Benutzung auf beliebigen Teststreifen geeignet, die dafür verwendet werden, die Konzentration eines Analyten zu messen. Er ist dort nützlich, wo Streifenparameter eine Schwankung besitzen, die dadurch reduziert werden kann, daß ein Kalibrierungscode beim Berechnen der Analytenkonzentration berücksichtigt wird. Da der Indikator eine Farbmessung bedingt, ist er insbesondere für Systeme gut geeignet, die ein optisches Meßsystem enthalten, das auch zum Ablesen des Indikators benutzt werden kann. Photometrische Systeme zum Aufzeichnen der Blutglucose sind ein Beispiel, da diese eine Farbänderung in einem Reagens messen, um die Glucosekonzentration in Vollblut zu bestimmen.
Ein photometrisches Streifen- und Meßgerätsystem, das für die vorliegende Erfindung geeignet ist, umfaßt einen zweilagigen Streifen des Typs, wie er von Matzinger et al. in dem US-Patent 5 515 170 beschrieben wird. Die Schlüsselelemente eines solchen Streifens sind eine poröse Membran, die ein Testreagens enthält, ein poröses Transportmedium, das an einer Seite der Membran angebracht ist, und eine Trägerlage, die auf der anderen Seite angebracht ist. Eine Apertur durch die Trägerlage bietet eine Sicht auf die Membran. Eine Blutprobe wird auf das Transportmedium aufgebracht, und ein Teil davon läuft zu der Membran und durch sie hindurch. Der Streifen vollzieht eine meßbare Farbänderung in Abhängigkeit der Glucose in der Blutprobe. Das Transportmedium ist dafür eingerichtet, eine Vollblutprobe aufzunehmen und transportiert einen nachweisbaren Teil der Probe zu der Membran. Die Probe kann sich durch den Kapillareffekt bewegen. Das Transportmedium erstreckt sich vorzugsweise zu einem oder mehreren Ende(n) der Membran, um ein Reservoir zum Speichern überschüssiger Mengen der Blutprobe zu bilden. Daher ist es bevorzugt, daß das Transportmedium in der Lage ist, zwischen etwa 10 und etwa 50 Mikroliter Blut, bevorzugt etwa 35 Mikroliter Blut, zu speichern und etwa 3 bis etwa 10 Mikroliter Blut zu der Membran durchzulassen. Das Transportmedium kann sowohl aus natürlichen Fasern, wie Baumwolle oder Papier, als auch aus Polyestern, Polyamiden, Polyethylen oder aus anderen synthetischen Polymeren bestehen. Polyethylen ist das bevorzugte Transportmaterial, z. B. poröses Polyethylen, erhältlich von der Porex Copr. of Fairburn, Georgia.
Die Membran kann aus einer einheitlichen Zusammensetzung oder einem beschichteten Substrat bestehen. Sie besitzt eine Probenseite, an der das Transportmedium angebracht ist, und eine Testseite, auf der die Farbänderung beobachtet wird. Die Membran ist vorzugsweise anisotropisch und besitzt bevorzugt einen breiten Bereich von Porengrößen. Beispielsweise ist ein Gradient von Porengrößen bevorzugt, in welchem das Verhältnis von den größten zu den kleinsten Poren in dem Bereich von etwa 100 bis 400 liegt. Auf der Testseite der Membran, wo die Poren am kleinsten sind, ist das Hohlvolumen relativ klein und das Material der Membran ist allgemein recht dicht in einer Lage, die typischerweise bis zu 20% der Membrandicke betragen kann. Innerhalb dieser Lage liegt die Porengröße bevorzugt im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 0,8 Mikrometer, wobei eine nominelle Porengröße bevorzugt etwa 0,3 bis 0,4 Mikrometer beträgt. Auf der Probenseite liegt die Porengröße bevorzugt im Bereich von etwa 40 Mikrometer bis etwa 125 Mikrometer. Nach dem Hindurchtreten durch das Transportmedium erreicht das Blut die Probenseite der Membran und trifft auf immer kleinere Poren, wenn es durch die Membran hindurchdringt. Schließlich erreichen Feststoffe, wie rote Blutkörperchen, eine Position in der Membran, an der sie nicht weiter eindringen können. Der Rest der Probe, der immer noch die gelöste Glucose enthält, dringt zu der Testseite vor. Die anisotropische Natur der Membran erlaubt verhältnismäßig schnelle Flußraten durch die Membran, selbst wenn eine Filtration der Festkörper stattfindet. Polysulfone und Polyamide (Nylon) sind Beispiele geeigneter Membranmaterialien.
Wenn die Probe durch die Membran gedrungen ist, verursacht eine Reaktion mit dem Reagens, daß ein lichtabsorbierender Farbstoff in dem Hohlvolumen nahe der Testseite gebildet wird, wodurch die Reflektivität der Membran wesentlich beeinflußt wird.
Das Testreagens umfaßt eine Komponente zum Umwandeln von Glucose zu Wasserstoffperoxid und eine Komponente zum Nachweisen von Wasserstoffperoxid. Das Reagens kann optional weiterhin eine Separationskomponente umfassen, welche bewirkt, daß Festkörper, wie rote Blutkörperchen, an der Membran anhaften oder von ihr eingefangen werden, wodurch effektiv die Festkörper aus dem biologischen Fluid entfernt werden.
Eine bevorzugte Komponente zum Umwandeln von Glucose zu Wasserstoffperoxid ist Glucoseoxidase, ein Enzym, das mit Glucose und Sauerstoff reagiert und dabei Glukonsäurelacton und Wasserstoffperoxid erzeugt.
Das so erzeugte Wasserstoffperoxid reagiert mit der Komponente zum Nachweis von Wasserstoffperoxid, welche eine Peroxidase umfaßt, die eine Reaktion zwischen Wasserstoffperoxid und einem Indikator selektiv katalysiert. Meerrettichperoxidase ist ein besonders bevorzugter Peroxidasekatalysator und [3-Methyl-2-benzo-thiazolinonhydrazon]-N- fulfonylbenzolsulfonatmononatrium (MBTHSB), kombiniert mit 8-Anilin-1- naphthalinsulfonsäureammonium (ANS), ist ein bevorzugtes Indikator-Farbstoffpärchen, um mit dem Wasserstoffperoxid zu reagieren.
Details hinsichtlich dem Reagens und anderen Elementen des Streifens sind in dem US-Patent 5 563 031, veröffentlicht am 8. Oktober 1996 von Y. Yu, gezeigt.
Die Farbänderung auf der Testseite der Membran wird von einem optischen Sensor (d. h. durch Reflexionsphotometrie) gemessen, um die Glukosekonzentration zu gewinnen. Ein oder mehrere kalibrierte Referenzfarbführer werden einer Lichtquelle ausgesetzt, bevor oder nachdem die Testseite der Lichtquelle ausgesetzt wird. Zum Beispiel kann Licht nacheinander von dem Farbführer und der Testseite zu einem Sensor reflektiert werden.
Der Sensor erzeugt ein Signal, das sich ändert, wenn die Referenz- und die Testseite nacheinander der Lichtquelle ausgesetzt werden. Die Signaländerungen werden anschließend quantitativ zu Konzentrationsniveaus von Glukose in der Probe gemäß mathematischen Formeln in Bezug gesetzt, die zuvor unter Verwendung ähnlicher Betrachtungseinrichtungen und Proben mit bekannter Glukosekonzentration ermittelt wurden. Details dieser Ausführungsform sind in EP 574 134 gezeigt.
Fig. 1 ist eine Aufsicht, die einen Kalibrierungsindikator am Streifen auf dem vorhergehend beschriebenen diagnostischen Teststreifen darstellt. Die Oberfläche 10, die man in Fig. 1 sieht (die "Boden-" oder "Test"-Oberfläche) ist diejenige, die zum Reflexionsphototer weist, wenn der Streifen in das Meßgerät eingesetzt ist. Die Einsetzrichtung wird durch den Pfeil angezeigt. Von der Führungskante 12 erstreckt sich eine dunkle Zone 14 zu der Lichtstandardzone 16. Der Indikator 18 ist farbig, wobei der Farbton einen Kalibrierungscode anzeigt, der von einem Meßgerät zusammen mit dem von der Testseite 20 reflektierten Signal der Membran benutzt wird, um die Glukosekonzentration zu berechnen.
In der Praxis bringt ein Benutzer eine Vollblutprobe auf die "Ober"- oder "Proben"- Seite der Membran, gegenüber der in Fig. 1 gezeigten Seite, auf. Danach, sobald der Streifen 10 in ein Meßgerät eingesetzt ist, gibt es eine Sequenz von reflektiertem Licht, die eine "Signatur" für den Streifen liefert und welche die Glukosemessung startet. Die Sequenz ist schematisch in Fig. 2 gezeigt, welche die reflektierte Lichtintensität I als Funktion der Zeit darstellt, wenn der Streifen eingesetzt wird. Am Anfang, im Bereich A, detektiert der Sensor Licht, das von dem gesamten Streifenhalter reflektiert wird. Die verringerte Intensität im Bereich B zeigt an, daß ein Streifen eingesetzt wird und die Reflexion von der dunklen Zone 14 stammt. Wenn das Einsetzen des Streifens fortgeführt wird, zeigt die anwachsende Intensität im Bereich C an, daß Licht von der Standardzone 16 reflektiert wird. Als nächstes verringert sich die Lichtintensität wieder im Bereich D, sobald der Sensor die Reflexion von dem Indikator 18 detektiert. Die gestrichtelten Linien zeigen, daß die reflektierte Intensität, sowie die Intensität bei einer zweiten Wellenlänge, sich von einem zum nächsten Streifen unterscheiden, um Kalibrierungsinformationen zu liefern. Wenn der Streifen schließlich vollständig eingesetzt ist, detektiert der Sensor im Bereich E eine anfänglich erhöhte Lichtintensität, die von der Testseite 20 der Membran reflektiert wird. Wenn sich die Glukosereaktion fortsetzt, bewirkt die Farbstoffbildung eine Verringerung des reflektierten Lichts auf einen Wert, der die Glukosekonzentration in der Probe anzeigt. Bei der Berechnung des Wertes wird die Kalibrierung, die durch die Reflexion im Bereich D geliefert wird, und die Menge der Farbstoffbildung, die durch die Reflexion im Bereich E geliefert wird, einbezogen. Es wird darauf hingewiesen, daß vorhergehend auf reflektiertes Licht Bezug genommen wurde. Der Indikator 18 könnte alternativ jedoch transparent sein und die Kalibrierungsinformation würde aus Unterschieden in der Absorption des Lichts folgen, das auf der anderen Seite des Streifens auftritt. Um für eine präzise Kalibrierung zu sorgen, ist eine große Anzahl von Kalibrierungscodes wünschenswert. Um eine solche große Anzahl zur Verfügung zu stellen, und um das Risiko zu reduzieren, daß das Meßgerät einen falschen Code mißt, wird das von dem Indikator 18 reflektierte Licht bei zwei Wellenlängen gemessen, und das Verhältnis der zwei Werte des reflektierten Lichts liefert die Kalibrierungsinformation. Dies wird durch Aufdrucken des Indikators 18 unter Verwendung variabler Kombinationen von zwei verschiedenen Druckfarben und Beleuchten des Indikators mit zwei verschiedenen Lichtfarben bewerkstelligt. Idealerweise ist der Indikator mit Druckfarben gefärbt, die schmale sensitive Absorptionsbereiche besitzen, wie sie schematisch in Fig. 3 dargestellt sind. Wie dort gezeigt wird, besitzt eine Druckfarbe einen Absorptionspeak bei λ&sub1;, die andere bei λ&sub2; und jede Druckfarbe zeigt eine geringe Absorption bei der Peak-Absorptionswellenlänge der anderen. In ähnlicher Weise würden die Lichtquellen Ausgaben mit Peaks besitzen, die den Absorptionspeaks der Druckfarben entsprechen. In der Praxis ist es weder möglich noch notwendig, diese Ideale zu erreichen. Zum Beispiel ist es bei dem oben beschriebenen Streifen- und Meßgerätesystem zweckmäßig, ein Meßgerät mit zwei LEDs zu verwenden, deren Peakausgänge bei etwa 660 nm bzw. 940 nm liegen. Dieses Meßgerät erfordert lediglich, daß bei dem Indikatorcode Druckfarben verwendet werden, die sehr verschieden Absorptionen an diesen zwei Wellenlängen besitzen.
Der Indikatorcode, der einer bestimmten Streifencharge entspricht, wird durch die Membrancharge bestimmt, da es die Membran ist, die nicht ausreichend einheitlich von einer Charge zur nächsten hergestellt werden kann. Daher wird eine kleinere Anzahl von Probestreifen aus einer Membranencharge hergestellt und der zugehörige Kalibrierungscode bestimmt. Dieser Code wird dann auf alle Streifen aufgebracht, die aus dieser Membranencharge angefertigt werden, indem das zugehörige Verhältnis von Druckfarbenmengen an der Indikatorposition 18 aufgebracht werden. Die Druckfarben können auf verschiedene Weisen, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, aufgebracht werden, zum Beispiel durch Lithographie, Siebdruck, elektrographisches Drucken, 19 Laserdrucken und Drucken durch Tintenstrahldrucker. Drucken durch Tintenstrahldrucker ist bevorzugt.
Fig. 4 stellt eine andere Ausführungsform der Streifen dieser Erfindung dar. Diese Ausführungsform ist detailliert in dem US-Patent 5 304 468, veröffentlicht am 19. April 1994 von Phillips et al., beschrieben. Die Wirkungsweise ist nachfolgend zusammengefäßt. Ein Streifen 30 besitzt einen Indikatorbereich 32, der Kalibrierungsinformationen liefert, und eine Membran 34, die mit einem Reagens imprägniert ist, das mit einem Analyt reagiert, wodurch eine Farbveränderung hervorgerufen wird. Wie mit dem in Fig. 1 dargestellten Streifen wird die Analyt-enthaltende Probe auf den Streifen auf der gegenüberliegenden Seite der Membran aufgebracht - hier gezeigt durch den gestrichelten Kreis, der die Probenaufnahmeiläche 36 umgibt. Vertiefungen 38 stellen eine sichere Positionierung des Streifens 30 in dem Meßgerät sicher. Der in Fig. 4 gezeigte Streifen ist von dem Typ, der zuerst in das Meßgerät eingesetzt wird, bevor die Probe (z. B. Blut) aufgebracht wird. Blut, welches durch die Membran 34 hindurchdringt, wird in dem Meßgerät detektiert und eine zeitlich festgelegte Sequenz wird gestartet, an deren Ende die Reflexion gemessen wird und die Analytenkonzentration aus dieser Messung berechnet wird.
Die Sequenz unterscheidet sich von derjenigen, die der Ausführungsform nach Fig. 1 folgt, bei der die Probe auf den Streifen aufgebracht wird, bevor er in das Meßgerät eingesetzt wird. Die Tatsache, daß die Probe aufgebracht wird, nachdem der Streifen eingesetzt wird, bedeutet, daß allgemein keine Notwendigkeit darin besteht, reflektiertes Licht aus irgendeinem anderen als dem Reaktionsbereich des Streifens zu messen, im Unterschied zu der Situation mit dem Streifen der Fig. 1 (vgl. Fig. 2 oben). Trotzdem könnte die Reflexion des Indikatorbereichs 32 auf verschiedene Arten ausgelesen werden. Zum Beispiel kann ein Schalter - elektrisch, elektromechanisch oder optisch - getriggert werden, wenn der Streifen eingesetzt wird, und die Reflexion von dem Bereich 32 kann gemessen werden, sobald der Streifen in das Meßgerät eingesetzt ist. Alternativ kann ein Schalter getriggert werden, sobald der Streifen zurückgezogen wird. Dies setzt jedoch voraus, daß ein Benutzer den Streifen aus dem Meßgerät zurückzieht, bevor die Analytenkonzentration berechnet werden kann. Wie bei der Ausführungsform nach Fig. 1 wird die Kalibrierung der Streifencharge aus einem Probestreifen bestimmt, der unter Verwendung mit einer bestimmten Membrancharge hergestellt wurde, und die Kalibrierung wird in der Form eines Bereichs 32 in einer bestimmten Farbtönung aufgedruckt. Für den Streifen und das Meßgerät dieser Ausführungsform ist es zweckmäßig, ein Meßgerät zu verwenden, das von dem Streifen reflektiertes Licht bei 635 nm und 700 nm mißt, wobei jedoch statt dessen auch andere Wellenlängen benutzt werden können.

Claims

1. Diagnostischer Teststreifen mit eingebauter Kalibrierung, welcher die Schwankung der Reproduzierbarkeit von Streifen zu Streifen zwischen Chargen von Streifen korrigiert, zum Messen einer Analytkonzentration in einer Probe eines biologischen Fluids, der folgendes umfaßt:

a) eine Membran mit einer Probenseite, auf welcher die Fluidprobe aufgebracht wird, und einer Testseite, die gegenüber der Probenseite liegt,

b) ein Testreagens, mit welchem die Membran imprägniert ist, zum Reagieren mit dem Analyten in der Probe, um eine feststellbare Farbänderung auf der Testseite hervorzurufen, und

c) einen Membranträger, welcher mit der Membran verbunden ist und auf einer Hauptoberfläche einen farbigen Indikator aufweist, dessen Farbton, d. h. die Eigenschaft einer Substanz, welche aus ihrer selektiven Absorption bestimmter Wellenlängen des sichtbaren Lichts vorrangig gegenüber anderen resultiert, die Kalibrierung des Streifens angibt, und welcher dadurch die Notwendigkeit einer separaten Eingabe eines Streifenkalibrierungscodes in ein Meßgerät beseitigt, welches die Analytkonzentration mißt.

2. Streifen nach Anspruch 1, wobei der Analyt Glucose ist und das Fluid Vollblut ist.

3. Streifen nach Anspruch 2, bei dem das Reagens folgendes umfaßt:

a) eine erste Komponente zum Erzeugen von Wasserstoffperoxid aus Glucose und Sauerstoff und

b) eine zweite Komponente zum Reagieren mit dem Wasserstoffperoxid, um die Farbänderung auf der Testseite hervorzurufen.

4. Streifen nach Anspruch 1, bei dem der Indikator durch eine Kombination von zwei Farbstoffen gefärbt ist und der Farbton durch das Mengenverhältnis der Farbstoffe bestimmt wird.

5. Verfahren zum Messen einer Analytkonzentration in einer Probe eines biologischen Fluids, das folgende Schritte umfaßt:

a) Bereitstellen eines Teststreifens mit einer eingebauten Kalibrierung, welcher die Schwankung der Reproduzierbarkeit von Streifen zu Streifen zwischen Chargen von Streifen korrigiert und folgendes umfaßt:

(i) eine Membran mit einer Probenseite und einer ihr gegenüberliegenden- Testseite,

(ii) ein Testreagens, mit dem die Membran imprägniert ist, zum Reagieren mit dem Analyten, um eine Farbänderung auf der Testseite hervorzurufen, und

(iii) einen Membranträger mit einem farbigen Indikator auf einer Hauptoberfläche, dessen Farbton, d. h. die Eigenschaft einer Substanz, welche aus ihrer selektiven Absorption bestimmter Wellenlängen des sichtbaren Lichts vorrangig gegenüber anderen resultiert, die Kalibrierung des Streifens angibt, und welcher dadurch die Notwendigkeit einer separaten Eingabe eines Streifenkalibrierungscodes in ein Meßgerät beseitigt, das die Analytkonzentration mißt;

b) Aufbringen der Fluidprobe auf die Probenseite der Membran,

c) Messen des Farbtons des Indikators und der Farbänderung der Testseite und

d) Berechnen der Analytkonzentration aus den gemessenen Werten des Indikatorfarbtons und der Farbänderungen der Testseite.

6. Verfahren nach Anspruch 5, bei welchem der Indikatorfarbton durch Messen des Verhältnisses der optischen Reflektivität bei zwei verschiedenen Wellenlängen bestimmt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5, bei welchem der Indikatorfarbton durch Messen des Verhältnisses der optischen Absorption bei zwei verschiedenen Wellenlängen bestimmt wird.