DE69827706T2

DE69827706T2 - 5-(Heteroaryl)alkyl)-3-oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazol-4-carboxamid (PBI) Derivate zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems

Info

Publication number: DE69827706T2
Application number: DE69827706T
Authority: DE
Inventors: Allen B. Reitz; Louis J. Fitzpatrick; Alfonzo D. Jordan; Pauline J. Sanfilippo
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-06-30
Filing date: 1998-06-29
Publication date: 2005-10-06
Anticipated expiration: 2018-06-30
Also published as: WO1999000389A1; MXPA98005355A; AU757320B2; DE69827706D1; AU7395098A; JPH11100380A; ES2234076T3; US5922731A; NZ330832A; EP0889044A1; ATE283269T1; CA2242261A1; EP0889044B1; PT889044E; AU7589298A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Gamma-Aminobuttersäure-A-Rezeptor (GABA-A-Rezeptor) ist der am häufigsten vorkommende inhibitorische Rezeptor im Gehirn von Säugetieren. Er umfaßt eine heteropolymere Struktur, die einen Chloridionenkanal bildet und trägt vielfache Erkennungsstellen für die Bindung von modulatorischen Molekülen. Die Bindung von GABA an ihre spezifischen Erkennungstellen auf dem GABA-A-Rezeptor öffnet den Ionenkanal und läßt Chloridionen indie Nervenzellen fließen. Diese Aktion hyperpolarisiert die Zellmembran dieses Neurons und macht dadurch die Zelle weniger reaktiv gegenüber excitatorischen Reizen. Der Chloridionenstrom kann ebenso durch verschiedene Arzneien reguliert werden, die als positive oder negative Modulatoren des GABA-A-Rezeptors dienen (Smith and Olsen, Trends Pharm. Sci. 1995, 16, 162; Stephenson, Biochem. J., 1995, 310, l). Der sogenannte Benzodiazepin (BZD)-Rezeptor ist eine Stelle für solche allosterischen Modulatoren auf dem GABA-A-Rezeptor. Diese Stelle vermittelt zwei gegenteilige Effekte, einen, der die Wirkung von GABA amplifiziert („positive" Wirksamkeit) und der andere, der die Wirkung von GABA verringert („negative" Wirksamkeit). Mittel, die die GABA-Rezeptor/Chloridionenkanal-Funktionen über die BZD-Stelle erleichtern, werden als Agonisten bezeichnet, während Mittel, die eine solche Funktion verringern, als inverse Agonisten bezeichnet werden. Antagonisten an dieser Stelle blockieren die Effekte von Agonisten oder inversen Agonisten durch kompetitive Inhibition ihrer Bindung. Es ist daher möglich, eine Reihe von Verbindungen zu haben, von denen einige in gleicher Weise an die BZD-Stelle binden, aber gleiche und gegenteilige regulatorische Effekte auf den GABA-A-Rezeptor/Chloridinonenkanal haben. Ebenso ist innerhalb der Reihe ein Kontinuum an Aktivität möglich (Takada, S. et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1738). Daher können BZD-Rezeptor-Liganden ein breites Spektrum an pharmakologischen Effekten induzieren, die von muskelrelaxierenden, hypnotischen, beruhigenden, angstlösenden und anti-Krampf-Aktivitäten, erzeugt durch volle oder teilweise Agonisten („positiv"), bis zu krampffördernden, anti-Rausch-bewirkenden und Angst erzeugenden Aktivitäten, erzeugt durch inverse Agonisten („negativ"), reichen. (Ein besseres Verständnis von diesem Gebiet kann man erhalten aus: Mohler, H. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1992, 42 (2a), 211; Haefely, W. et al., Advances in Drug Research, Academic Press, Band 14, 1985, S. 165- 322; Skolnick, P. et al., GABA and Benzodiazepine Receptors, Squires, R., Ed., 1987, S. 99-102 und darin angegebene Literaturangaben.).
Die Benzodiazepine sind eine Klasse von Verbindungen, die an den BZD-Rezeptor mit hoher Affinität binden. Die meisten der verwendeten Arzneien sind Liganden vom Agonisten-Typ für den Rezeptor. Solche Verbindungen sind im allgemeinen aufgrund ihrer krampflösenden, angstlösenden, beruhigenden und muskelentspannenden Effekte nützlich. Antagonisten der BZD-Bindungsstelle sind für die Behandlung einer Benzodiazepinarzneiüberdosis nützlich, und inverse Agonisten sind beim Behandeln von Alkoholismus nützlich.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Stoffzusammensetzungen und ihre Verwendung. Verbindungen mit einer gewissen strukturellen Ähnlichkeit mit denjenigen der vorliegenden Erfindung werden in Rida, S. M. et al. J. Het. Chem. 1988, 25, 1087; Soliman, F.S.G. et al. Arch. Pharm. 1984, 317; Volovenko, Y. M. et al. U.S.S.R. Patent SU 1027166 (Chem Abs. 99(25) 212524t); Ohta, S. et al. Heterocycles 1991, 32, 1923; Ohta, S. et al. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2787 beschrieben.
WO94/04532 beschreibt eine Klasse von Pyrido[1,2-a]benzimidazol-Verbindungen, die beim Behandeln von ZNS-Krankheiten nützlich sind. Die offenbarten Verbindungen tragen eine Wasserstoff-, Alkyl-, Cykloalkyl- oder Aralkyl-Gruppe an einem der Imidazol-Stickstoffatome.
US 5,521,200 offenbart dieselben Verbindungen wie WO94/04532.
J. Med. Chem, 38, 16 (1996) beschreibt eine Klasse von Pyrido[1,2-a]benzimidazol-Verbindungen, die beim Behandeln von ZNS-Krankheiten nützlich sind. Die offenbarten Verbindungen tragen eine Wasserstoff-, Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe an einem der Imidazol-Stickstoffatome.
Biorg. Med. Chem. Lett., 6, 333, (1996) beschreibt eine Klasse von Pyrido[1,2-a]benzimidazol-Verbindungen, die beim Behandeln von ZNS-Krankheiten nützlich sind. Die offenbarten Verbindungen enthalten ein nicht-substituiertes Imidazol-Stickstoffatom.
WO98/15553 beschreibt eine Klasse von Pyrido[1,2-a]benzimidazol-Verbindungen, die beim Behandeln von ZNS-Krankheiten nützlich sind. Die offenbarten Verbindungen tragen eine Aminoalkylgruppe an einem der Imidazol-Stickstoffatome.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen der folgenden Formel 1 gerichtet:
wobei R, Ar, und X definiert sind, wie hiernach angegeben. Die Verbindungen der Formel 1 sind bei der Behandlungen von Zentralnervensystemkrankheiten nützlich. Die Verbindungen sind Liganden für die BZD-Bindungsstelle an GABA-A-Rezeptoren und sind damit als Muskelrelaxantien, Hypnotika/Sedativa, einschließlich schlaffördernden Mitteln, angstlösenden Mitteln, krampflösenden Mitteln/Antiepileptika, Rausch-hemmenden Mitteln und Antidoten für Arznei-Überdosierungen (insbesondere einer Benzodiazepin-Überdosierung) nützlich.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein oder mehrere Verbindungen der Formel 1 und Verfahren zur Behandlung von Krankheiten am zentralen Nervensystem, einschließlich Krämpfen, wie etwa epileptischen Anfällen, Angst, Muskelkrämpfen, Schlafstörungen und Benzodiazepin-Überdosierungen, wobei eine Verbindung der Formel 1 verwendet wird.
DETAILIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Genauer gesagt, betrifft die Erfindung Verbindungen der folgenden Formel 1:
wobei X unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, Halogen, Perfluor(C₁-C₈-Alkyl), Hydroxy, C₁-C₈-Alkoxy, Di(C₁-C₈-alkyl)-amino, C₁-C₈-Alkoxycarbonyl oder C₁-C₈-Alkylthio. Es kann bis zu vier unabhängige X-Substituenten an dem Phenyl geben. Bevorzugter ist X ausgewählt aus einem von C₁-C₈-Alkoxy, Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₈-Alkyl. Bevorzugt gibt es nur einen X-Substituenten, der nicht Wasserstoff ist. Am bevorzugtesten ist ein solcher anderer X-Substituent Fluor.
R ist ausgewählt aus allen (CH₂)_n-Heterozyklen, wobei _n = 1–4 ist, und wobei der Heterozyklus ausgewählt ist aus Morpholin, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Thiazol, Thiophen, Furan, Indol, Benzothiophen, Pyridazin, Pyrimidin, Indolin, Chinolin, Indazol, Imidazol, Benzofuran, Triazin, Pyrazin, Isochinolin, Isoxazol, Thiadiazol, Benzothiazol, Trazol, Benzotriazol, oder substituiertes Piperazin, wobei der Substituent Wasserstoff oder C₁-C₈-Alkyl ist; einem substituierten Heterozyklus, wobei es eine oder mehrere Substituenten gibt, die unabhängig ausgewählt sind aus einem von Halogen, Perfluor(C_1-8)-alkyl, Nitro, C_1-8-Alkylthio, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, Di(C_1-8-alkyl)-amino, Carboxy, oder C_1-8Alkoxycarbonyl; vorausgesetzt, daß R nicht (CH₂)_nNR²R³ ist, wobei R² und R³ mit dem Stickstoff zusammengenommen sind, um substituiertes Piperazin zu bilden, wobei das substituierte Piperazin mit C_1-4-Alkyl oder Aralkyl-(C₁-C₄) substituiert ist. Bevorzugter ist R ausgewählt aus einem von (2-Furfuryl)-methyl, (4-Imidazo)-methyl; (3-Pyridyl-N-oxid)-methyl, (4-Pyridyl-N-oxid)-methyl, 2-(2-Pyridyl)-ethyl, (4-Pyridyl)-methyl, (3-Pyridyl)-methyl, 2-(2-Thienyl)-ethyl, (3-Thienyl)-methyl, 2-(3-Thienyl)-ethyl, (2-Thienyl)-methyl, (2-Pyridyl)-methyl, 2-(3-Thienyl)-ethyl, und (3-Furfuryl)-methyl. Am bevorzugtesten ist R ausgewählt aus einem von 2-(3-Thienyl)-ethyl, 3-(2-Thienyl)-ethyl, 2-and 3-(Thienyl)-methyl and 4-(Imidazo)-methyl.
Ar ist ausgewählt aus einem aus Phenyl und substituiertem Phenyl, wobei die Phenylsubstituenten C_1-8-Alkyl, Halogen, Perfluor(C_1-8-Alkyl), Hydroxy, C_1-8-Alkoxy, Di(C_1-8-alkyl)-amino, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder C_1-8-Alkylthio ist; einem Heterozyklus, wobei der Heterozyklus ausgewählt aus einem aus Pyridin, Pyridin-N-oxid, Thiazol, Thiophen, Furan, Indol, Benzothiophen, Pyridazin, Pyrimidin, Indol, Indolin, Chinolin, Indazol, Imidazol, Benzofuran, Triazin, Pyrazin, Isochinolin, Isoxazol, Thiadiazol, Benzothiazol, Trazol oder Benzotriazol; einem substituierten Heterozyklus, wobei es ein oder mehrere Substituenten gibt, die unabhängig ausgewählt sind aus einem aus Halogen, Perfluor(C_1-8)-alkyl, Nitro, C_1-8-Alkylthio, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, Di(C_1-8-alkyl)-amino, Carboxy, C_1-8-Alkoxycarbonyl. Bevorzugter ist Ar ausgewählt aus einem aus 2-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, und 2-Fluor-4-Methoxyphenyl.
Jedoch ist die Verbindung der Formel (I) nicht:
Wie hierin verwendet, sofern nicht anderweitig festgestellt, schließen Alkyl und Alkoxy, sei es in alleiniger Verwendung oder als Teil einer Substituentengruppe, gerade und verzweigte Ketten ein. Zum Beispiel schließen Alkylradikale Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 2-Methyl-3-butyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 3-methylpentyl ein. Alkoxy-Radikale sind Sauerstoffether, gebildet aus den zuvor beschriebenen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen. Sofern nicht anderweitig festgestellt, bedeutet „kurzkettig" ("lower") bei Verwendung mit Alkyl und Alkoxy eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung aus 1–8 Kohlenstoffatomen. Natürlich müssen, wenn der Alkyl oder Alkoxy-Substituent verzweigt ist, wenigstens 3 Kohlenstoffatome vorhanden sein.
Der Begriff „Aryl", wie hierin alleine oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet, bezeichnet aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, wie etwa Phenyl oder Naphthyl. Der Begriff „Aralkyl" bedeutet ein Radikal, enthaltend eine kurzkettige Alkylgruppe, die mit einem Arylradikal substituiert ist. Unter Bezug auf Substituenten bedeutet der Begriff unabhängig, daß, wenn mehr als einer eines solchen Substituenten möglich ist, solche Substituenten dieselben oder unterschiedlich voneinander sein können.
Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 1 schließen ein:
7-Fluor-1,2-dihydro-5-[2-(3-thienyl)ethyl]-3-oxo-N-(2-fluorphenyl)pyrido-[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid,
7-Fluor-1,2-dihydro-5-[2-(2-thienyl)ethyl]-3-oxo-N-(2-fluorphenyl)pyrido-[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid,
7-Fluor-1,2-dihydro-5-[(2-thienyl)methyl]-3-oxo-N-(2-fluorphenyl)pyrido-1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid,
7-Fluor-1,2-dihydro-5-[(3-thienyl)methyl]-3-oxo-N-(2-fluorphenyl)pyrido-[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, und
7-Fluor-1,2-dihydro-5-[(4-imidazo)-methyl]-3-oxo-N-(2-fluorphenyl)pyrido-[1,2-a]-benzimidazol-4-carboxamid.
Wenn Verbindungen eine basische Gruppe enthalten, können Säureadditionssalze hergestellt werden und können ausgewählt sein aus dem Salz der Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxasäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfamidsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure oder Saccharin und ähnliches. Solche Salze können hergestellt werden durch Umsetzen der freien Base der Verbindungen der Formel 1 mit der Säure und durch Isolieren des Salzes.
Hydrate und andere Sulfate der Verbindung der Formel 1 sind ebenso vom Umfang dieser Erfindung umfaßt und innerhalb der Definition der Formel 1 eingeschlossen.
Die Verbindungen der Formel 1 werden hergestellt, wie in dem folgenden Schema 1 dargestellt.
Schema 1
Genauer gesagt, wird das Pyridobenzimidazolesterderivat 2 gemäß dem folgenden Schema 2 hergestellt.
Schema 2
Genauer gesagt, wird das substituierte Nitroanilinderivat 4, kommerziell erhältlich (z. B.: Aldrich Chemical Co.) oder mittels auf dem Gebiet bekannter Standardverfahren hergestellt, mit einer Mischung aus Acrylonitril und einer geeigneten Base, wie etwa Triton B (N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Dioxan, bei Zimmertemperatur für 1–4 Tage behandelt, um das erwünschte Nitrilderivat 5 zu ergeben. Die Nitrogruppe des Nitrilderivats 5 wird reduziert, um das Aminoderivat 6 durch Behandlung des Derivats mit einem geeigneten Reduktionskatalysator, wie etwa Pd/C, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Ethylacetat, unter einer Wasserstoffatmosphäre von ungefähr 50–60 psig für 3–12 h zu ergeben. Das Benzimidazolderivat 7 wird durch Erhitzen des Aminoderivats 6 mit Ethyl-ethoxycarbonylacetimidat·HCl in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa EtOH, für ungefähr 4–24h hergestellt. Die Behandlung des Benzimidazolderivats 7 mit einer wasserfreien Säure, wie etwa HCl(g) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa EtOH, unter Rückfluß für ungefähr 4–24h, ergibt das Diesterderivat 8. Der Diester wird mit einer geeigneten Base, wie etwa Natriumethoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa EtOH, für ungefähr 12–24h bei Zimmertemperatur behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit ethanolischer HCl, um Pyridobenzimidazol 2 zu ergeben.
Das Pyridobenzimidazolesterderivat 2 wird dann unter Rückfluß mit einem geeigneten substituierten Aminderivat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Xylol oder Dimethylformamid, für ungefähr 1–24 h erhitzt, um das Pyrido[1,2-a]benzimidazolamidderivat 3 zu ergeben.
Das Pyridobenzimidazolderivat 3 wird selektiv an der N5-Position unter Verwendung des Verfahrens von Mitsunobu alkyliert (siehe Hughes, D. Organic Reactions, 42, 355–656) oder den vor kurzem berichteten modifizierten Prozeduren (siehe Tsunoda Tetrahedron Letters 1993, 34 1639–1642 und Tsunoda Chemistry Letters 1994, 539–542). Eine Behandlung des Pyridobenzimidazolderivats 3 mit einem geeigneten heterozyklischen Alkanol, wie etwa 2-(3-Thienyl)-ethanol und 2-Furanylmethanol und 1–5 Äquivalenten eines geeigneten aktivierenden Mittels, wie etwa Diethylazodicarboxylat (DEAD), Azodicarbonyldipiperidin (ADDP), oder 1,1-Azobis(N,N-dimethylfomamid) (TMAD) und einem geeigneten trisubstituierten Phosphin, wie etwa Triphenylphosphin oder Tributylphosphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Benzol, THF, oder DMF bei ungefähr 0 °C auf Zimmertemperatur für ungefähr 1–24 h ergab die erwünschten N5-(Heteroaryl)-alkyl-pyridobenzimidazol-derivative 1.
Alternativ könnten die Verbindungen der Erfindung gemäß Schema 3 hergestellt werden, indem Ester 2 genommen wird und N5 mit einer Base deprotoniert wird, wie etwa NaH oder K₂CO₃, und indem das darauffolgende Anion mit einem Alkylhalogenid, wie etwa 2-Picolylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa DMF oder DMSO, umgesetzt wird, um Ester vom Typ 9 zu ergeben. Diese werden dann mit einer Base, wie etwa Na-OH (3N in Ethanol) unter Erhitzen behandelt, um Enaminone vom Typ 10 zu ergeben. Eine Reaktion der Verbindungen vom Typ 10 mit Isocyanaten typischerweise bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel, wie etwa 1,2-Dichlorethan, ergibt die Zielverbindungen vom Typ 1.
Die Verbindungen dieser Erfindung wurden auf ihre Affinität für die Benzodiazepinstellen des GABA-A-Rezeptors getestet. Da die Verbindungen, die an diesen Rezeptor binden, bei der Behandlung von Krankheiten des Zentralen Nervensystems nützlich sind, wurden die Verbindungen ebenso in geeigneten Untersuchungen („screens") getestet, um spezifische Aktivitäten zu bewerten. Die Ergebnisse der verschiedenen Untersuchungen werden in Tabelle 1 gezeigt.
Benzodiazepin-Rezeptor-Bindungsagssay
Ausgewählte Verbindungen, die gemäß den experimentellen Details hergestellt wurden, die in den folgenden Beispielen angegeben sind, wurden auf ihre Bindung an die Benzodiazepinstelle des GABA-A-Rezeptors getestet (Williams, M. et al., J. Pharm. Exper. Therap. 1988, 248, 89). Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung, die Bindung von Flunitrazepam an hergestellten Rezeptoren zu inhibieren, wurde beurteilt. Für jede Probe wurden Membranen aus ca. 10 mg Gewebe in einem K₂HPO₄-gepufferten Inkubationsmedium inkubiert (Endkonzentration = 2.0 mL). Die Konzentration des Liganden (³H-flunitrazepam) war ca. 3nM. Die Proben wurden für 10–20 min bei 25 °C inkubiert, wonach das Membranmaterial und gebundener Ligan auf Glasfaserfilterblättern unter Vakuumfiltration gesammelt wurde. Das gesammelte Material wurde mit 10 mM HEPES-gepufferter Lösung gewaschen, und die mit jeder Probe assoziierte Radioaktivität wurde mittels Flüssigszintillationsspektrometrie gemessen. Die Bindung der Testarznei an den Rezeptor wurde bestimmt, indem die Menge an radioaktiv markiertem Liganden, der in Kontrollproben gebunden war, mit der Menge an Liganden verglichen wurde, die in der Anwesenheit der Arznei gebunden war. Die Konzentrations-Antwort-Daten wurden auf eine Vielzahl von Weisen analysiert. Der IC₅₀ wurde gewöhnlich durch Transformieren der Daten in ein log-logit-Format, dann durch Durchführung einer linearen Regressionsanalyse berechnet. Diese Prozedur liefert einen Hill-Koeffizienten ebenso wie den IC₅₀-Wert. Der IC₅₀-Wert ist für alle getesteten Verbindungen in Tabelle 1 aufgelistet. Ein IC₅₀-Wert von über 10 000 für eine jeweilige Verbindung würde anzeigen, daß die Verbindung in dieser Untersuchung nicht aktiv war. Dies ist eine allgemeine Untersuchung, und Verbindungen, die hier aktiv sind, haben eine potentielle Nützlichkeit für die Behandlung von einer oder mehreren Krankheiten des Zentralen Nervensystems.
Assay zum Bestimmen der Unterdrückung von Metrazol-induzierten Krämpfen in erwachsenen männlichen Mäusen
Verbindungen der Erfindung wurden auf ihre Fähigkeit getestet, mit Metrazol-induzierte Krämpfe in Mäusen zu reduzieren (Swinyard, E. A. J. Am. Phar. Assoc. 1949, 38, 201). Männliche CD₁-Mäuse mußten für wenigstens 16 Stunden fasten, wurden in gleiche Gruppen aufgeteilt, und Testverbindungen oder ein Träger wurden parenteral verabreicht. Wasser wurde nicht verwehrt, außer während der Beobachtungsperioden. Zum Zeitpunkt einer vermuteten Spitzenaktivität wurde die Anti-Pentylentetrazol (anti-Metrazol)-Aktivität durch die subkutane Verabreichung der CD₉₀-Dosis von Metrazol bewertet (die Dosis von Metrazol wurde anhand der Dosis-Antwortkurve bestimmt, die klonische Krämpfe in 90% der Tiere verursachte, die den entsprechenden Träger für dieses Experiment erhielten). Metrazol wurde in 0,9% Natriumchloridlösung aufgelöst, und sein Dosisvolumen betrug 10 mL/kg. Tiere wurden zur Beobachtung der klonischen Krämpfe, tonischen Krämpfe und des Todes für eine Periode von 30 min. individuell untergebracht. Testverbindungen, die den klonischen Anfallanteil des Krampfs in wenigstens 50% der Tiere blockierten, wurde als aktiv angesehen. Der biologische Assay wurde als gültig angesehen, wenn die Effekte eines bekannten Antikrampfmittels (positive Kontrolle) innerhalb desselben Experiments nachgewiesen wurden. Die Aktivität wurde als eine prozentuale Verringerung von klonischen Krämpfen aus der Trägergruppe berichtet. Die ED₅₀-Werte der aktiven Verbindungen wurden mittels dem Verfahren der probits berechnet (Finney, D. J. 1971. Probit Analysis. London: Cambridge Univeristy Press) und werden in Tabelle 1 aufgelistet. Ein ED₅₀-Wert größer als 30 zeigt an, daß eine aktive Dosis für die getestete Verbindung nicht bestimmt worden war. Verbindungen, die in dieser Untersuchung aktiv sind, werden als aktive anti-Krampf/antiepileptische Mittel angesehen.
Assay zum Messen der Unterdrückung von Angst in der erwachsenen männlichen Ratte
Die angstlösende Aktivität von ausgewählten Verbindungen der Erfindung wurde durch Bestimmen ihrer Fähigkeit beurteilt, ein Verhalten auszulösen (zu enthemmen), das durch Bestrafung unterdrückt worden war (Vogel, J. R. et al. Psychopharmacology 1971, 21,1). Männliche Ratten erhielten kein Wasser für 48 h und erhielten keine Nahrung für 24 h vor dem Testen. Nach den ersten 24 Stunden des Wasserentzugs wurden sie in die Konfliktkammer für eine Trainingsperiode eingebracht, wo sie 200 mal unbestraft an einer Flasche, enthaltend Leitungswasser, lecken durften. Das Experiment wurde am nächsten Tag durchgeführt. Zum erwarteten Zeitpunkt der Spitzenaktivität wurden die Tiere in die Kammer gebracht, und es wurde ihnen Zugang zum Leitungswaser erlaubt. Wenn sie nicht tranken, wurde das Ex periment nach 5 min. abgebrochen, und die Tiere wurden auf Zeichen einer ZNS-Unterdrückung („CNS depression") bewertet. Ihr erstes Lecken initiiert einen 3-min-Testabschnitt. Darauffolgend wurde jedes zwanzigste Lecken durch einen 0,2s-Schock bestraft, der über das Trinkrohr aus rostfreiem Stahl abgegeben wurde. Kontrolltiere, die mit Träger behandelt worden waren, waren im allgemeinen willig, eine mittlere Anzahl von 3–8 Schocks pro Testabschnitt zu akzeptieren. Tiere, die mit einer aktiven angstlösenden Arznei behandelt wurden, ertrugen signifikant mehr Schocks als die Kontrolltiere. Der Wilcoxonrank-Summentest (Mann-Whitney-U-test), wurde verwendet, um auf ein Anwachsen (p < 0,05, einseitig) hinsichtlich der mittleren Anzahl („median number") von Schocks in den mit Arznei behandelten Gruppen zu testen, im Vergleich mit einer zeitgleich laufenden Trägerbehandelten Gruppe. Der biologische Assay wird als gültig angesehen, wenn die Effekte eines bekannten angstlösenden Mittels (positive Kontrolle) innerhalb des selben Experiments nachgewiesen werden. Eine Verbindung wurde als aktiv angesehen, wenn es einen signifikanten Unterschied hinsichtlich der mittleren Anzahl an tolerierten Schocks zwischen der Arzneibehandelten Gruppe und der Kontrollgruppe gibt. Die minimalen wirksamen Dosen (MED) für die aktiven Verbindungen der Erfindung werden in Tabellen 1 bis 5 aufgelistet. Die MED wurde als die minimale Dosis der Arzneibehandlung definiert, analysiert unter Verwendung des Wilcoxon-Rank-Summen-Test (SAS; Statistical Analysis System, Version 5.16). Wenn der MED-Wert größer als 10 ist, war eine aktive Dosis der getesteten Verbindung nicht bestimmt worden.
Tabelle 1 Biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I:
Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen wird eine oder mehrere Verbindungen oder Salze davon als der aktive Inhaltsstoff intensiv mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Mischungstechniken gemischt, wobei der Träger eine große Vielzahl von Formen annehmen kann, abhängig von der zur Verabreichung gewünschten Form der Herstellung, z.B. oral oder parenteral. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform kann jedes der gewöhnlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden. Für flüssige orale Zubereitungen, wie z.B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen, schließen daher geeignete Träger und Zusatzstoffe Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und ähnliches ein; für feste orale Zubereitungen, wie etwa z.B. Pulver, Kapseln und Tabletten, schließen geeignete Träger und Zusatzstoffe Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Schmiermittel, Bindemittel, Zersetzungsmittel und ähnliches ein. Wegen der Leichtigkeit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungsform dar, bei der offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Sofern erwünscht, können Tabletten mittels Standardtechniken zuckerbeschichtet oder enterisch beschichtet sein. Für Parenteralia wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe, z.B. um die Löslichkeit zu erhöhen oder aus Konservierungszwecken, eingeschlossen sein können. Injizierbare Suspensionen können ebenso hergestellt werden, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und ähnliches verwendet werden kann. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden bevorzugt pro Dosierungseinheit, z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel und ähnliches, ungefähr 5 bis ungefähr 500 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthalten, obwohl andere Einheitsdosierungen verwendet werden können.
Bei der therapeutischen Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems in Säugetieren können die Verbindungen dieser Erfindung in einer Menge von ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Bei einer therapeutischen Verwendung als ein angstlösendes Mittel können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Bei der therapeutischen Verwendung als ein Antikrampfmittel/antiepileptisches Mittel können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Bei der therapeutischen Verwendung als ein Mittel zum Behandeln von Benzodiazepin-Überdosierungen können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Bei der therapeutischen Verwendung als ein Beruhigungsmittel/Hypnotikum beträgt eine therapeutisch wirksame Menge ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag. Als ein Muskelrelaxans können ungefähr 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag der Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierung für eine individuelle Situation liegt innerhalb des Könnens eines Fachmanns.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung in größerem Detail und sollen die Erfindung veranschaulichen.
Schmelzpunktbestimmungen wurden auf einem Thomas Hoover-oder Mel-Temp-Schmelzpunktapparat durchgeführt und sind nicht korrigiert. Jede Verbindung hat wenigstens zwei analytische Resultate (Elementaranalyse, Schmp.) hier angegeben. Kernspinresonanz (NMR)-Spektren für Wasserstoffatome wurden in dem angezeigten Lösungsmittel mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard auf einem Brüker-AM-360 (360 MHz) oder einem AT-300 (300 MHz)-Spektrometer gemessen. Die Werte werden in parts per million feldabwärts von TMS ausgedrückt. Elementaranalysen wurden mit Robertson Microlit (Madison, NJ) gemessen und werden in Gewichtsprozent jeden Elements pro Gesamtmolekulargewicht ausgedrückt. Die Massenspektren (MS) wurden auf einem Finnigan 3300-Spektrometer (Methan) unter Verwendung von Desorption-chemischer Ionisierung-Techniken bestimmt. Die gesamte preparative Säulenchromatographie wurde unter Verwendung einer Waters Prep 500A HPLC (Kieselgel) durchgeführt, wobei das geeignete kommerziell erhältliche Lösungsmittel verwendet wurde. Sofern nicht anderweitig festgestellt, wurden die in den Beispielen verwendeten Materialien von leicht verfügbaren kommerziellen Lieferanten erhalten oder mit Standardverfahren synthetisiert, die jedem Fachmann auf dem Gebiet der chemischen Synthese bekannt sind. Die Substituentengruppen, die zwischen den Beispielen variieren, sind Wasserstoff, sofern nicht anderweitig festgestellt.
Beispiel 1 (20)
7-Fluor-1,2-dihydro-5-[2-(3-thienyl)ethyl]-oxo-N-(2-fluorphenyl)pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid
Die Verbindung 3 (X=7-F, Ar=2-FPh; 1,0 g, 2,92 mmol) wurde in 75 mL trockenem THF unter Rühren unter Argon aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde 2-(3-Thienyl)ethanol (1,12 g, 8,76 mmol) und Triphenylphosphin (2,29 g, 8,76 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde für 10 min gerührt und dann auf 0 °C mit einem Eiswasserbad abgekühlt. Diethylazodicarboxylat (1,52 g, 8,76 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, die Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vacuo aufkonzentriert, um ein dunkles gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde mittels MPLC-Chromatographie aufgereinigt, (Kieselgel; 1,5:98,5 Methanol/Methylenchlorid). Der resultierende Feststoff wurde umkristallisiert aus Isopropanol, um 20 (0,69 g, 52,4%) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben; Schmp. 222,8–224,4 °C. H-1 NMR (Me₂SO-d₆) δ 12,38–12,20 (s, 1H), 8,54–8,45 (t, 1H), 7,90–7,75 (m, 1H), 7,73–7,61 (m, 1H), 7,4–7,32 (m, 1H), 7,3–6.92 (m, 5-H), 6,9–6,81 (d, 1H), 4,75–4,61 (m, 2H), 4,38–4,30 (m, 2H), 3,05–2,92 (m, 2H), 2,71–2,59 (m, 2H). CI-MS m/e 452 (MH⁺).
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt:
Beispiel 2 (#17)
7-Fluor-1,2-dihydro-5-(3-pyridylmethyl)-3-oxo-N-(2-fluorphenyl)pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid
Verbindung 3 (X=7-F, Ar=2-FPh; 1,0 g, 2,92 mmol) wurde in 75 ml trockenem THF unter Rühren unter Argon aufgelöst. Zur Lösung wurden 3-Pyridylcarbinol (2, 0,647g, 5,84 mmol) und Tri-n-butylphosphin, (1,18 g, 5,84 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde für 10 Minuten gerührt, dann auf 0 °C mit einem Eisbad abgekühlt. 1,1-Azo-bis(N,N-dimethylformamid) (1,00 g, 5,84 mmol) wurde in einem Teil zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Ro weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmp. 158,6–159,6 °C. H-1 NMR (Me₂SO-d₆) δ 12,21–12,15 (s, 1H, CONH), 8,5–8,4 (m, 3H), 7,80-7,71 (m, 1H), 7,69–7,62 (m, 1H, 4-Pyridyl), 7,51–7,47 (m, 1H), 7,3–6.92 (m, 5-H), 5,88–5,71 (s, 2H), 5,45–5,41 (s, 2H), 4,3–4,30 (m, 2H), 3,42–3,39 (s, 1H), 2,78–2,69 (m, 2H). CI-MS: m/e 424 (MH⁺).
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt:
Beispiel 3 (#25)
7-Fluor-1,2-dihydro-5-[2-(3-thienyl)ethyl]-3-oxo-N-(2-fluorphenyl)pyrido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid
Verbindung 3 (X=F, Ar=2,6-F₂Ph; 1,0 g, 2,78 mmol) wurden in 70 ml trockenes Benzol unter Rühren unter Argon aufgelöst. Zur Lösung wurde 2-(3-Thienyl)ethanol (0,5343 g, 4,17 mmol) und Tri-n-butylphosphin (0,843 g, 4,168 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde für 10 min gerührt, darin auf 0 °C mit einem Eiswasserbad abgekühlt. Azodicarbonyldipiperidin (1,051 g, 4,168 mmol) wurde in einer Portion zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und die Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Rotationsverdampfung in vacuo entfernt, um einen dunkelgelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert, um Verbindung 25 (0,4157 g, 21%) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmp. 166,6–167,2 °C. H-1 NMR (Me₂SO-d₆) δ 11,52–11,42 (s, 1H, CONH), 8,54–8,45 (t, 1H), 7,90–7,75 (m, 1H), 7,79–7,61 (m, 1H), 7,4–7,32 (m, 1H), 7,3–6.92 (m, 4-H), 6,9–6,85 (d, 1H), 4,75–4,61 (m, 2H), 4,38–4,30 (m, 2H), 3,05–2,92 (m, 2H), 2,71–2,59 (m, 2H). CI-MS: m/e 470 (MH⁺).
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt:
Beispiel 4 (28)
1,2-Dihydro-5-(2-pyridylmethyl)-3-oxo-N-(2-fluorphenyl)pyrido[1,2-a]-benzimidazol-4-carboxamid
Natriumhydrid (60% in Mineralöl; 9,80 g, 245 mmol) wurde mit Pentan gespült (2 × 100mL) und mit wasserfreiem DMF (175 mL) abgedeckt. Diese Suspension wurde in einem Eiswasserbad gekühlt (10 °C). Dann wurde der Pyridobenzimidazolester (2, X=H, 10,32 g, 40,0 mmol) in einer Portion zugegeben. Das resultierende unlösliche Natriumsalz des PBI-Ester wurde mit zusätzlichem DMF (40 ml) abgedeckt und darauffolgend mit 2-Picolylchloridhydrochlorid (32,81 g, 200 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit H₂O (200 ml) verdünnt und mit CHCl₃ (3 × 200 ml) extrahiert. Die CHCl₃-Lösung wurde mit wäßrigem 1N NaOH (3 × 150 ml), H₂O (4 × 250 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert, um 20,87 g eines rohen, dunklen, rötlichen Feststoffs zu ergeben (9, X=H, R=2-Pyridylmethyl). Dieses rohe Produkt wurde weiter bis zur Decarbethoxylierung ohne weitere Aufreinigung geführt. MS(CI-CH₄) m/e 350 (MH⁺). Eine Lösung der Probe von 9, die oben hergestellt wurde (20,77 g), und wäßrige 3N NaOH (200 ml) in Ethanol (300 ml) wurde unter Rückfluß für 7 h erhitzt und dann bei Zimmertemperatur für 3 d gehalten. Der Ethanol wurde in vacuo entfernt, was einen braunen Rückstand lieferte, der mit H₂O (100 ml) verdünnt und mit CHCl₃ (3 × 150 ml) extrahiert wurde. Die kombinierte CHCl₃-Lösung wurde mit H₂O (150 ml), Salzlake (2 × 150 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und aufkonzentriert, um einen braunen feuchten Feststoff (12,7g) zu ergeben. Dieser Feststoff wurde mit Et₂O abgedeckt und gefiltert, um 5,67 g des Enaminonprodukts 10 (X=H, R=2-Pyridylmethyl) als ein braunes Pulver zu ergeben. CI-MS (CH₄) m/e 278 (MH⁺). Eine Lösung von dem oben hergestellten Enaminon 10 (1,39 g 5,00 mmol) und 2-(Fluor)phenylisocyanat (0,70 ml, 6,23 mmol) in Dichlorethan (50 ml) wurde bei Zimmertemperatur für 40 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und das Rohprodukt wurde auf Kieselgel (2:98 MeOH/CHCl₃) chromatographiert, um 1,84 g eines hellbraunen Feststoffs zu ergeben. Diese freie Base wurde in 75 mL 2:1 CHCl₃/MeOH-Mischung aufgelöst, gefiltert und mit konzentrierter HCl in iPrOH angesäuert, bis der pH 3 betrug. Eine Umkristallisierung des HCl-Salzes von 28 aus McOH/Et₂O lieferte 1,15 g (51%) eines weißen amorphen Feststoffs, Schmp. 213–216 °C (dec.). H-1 NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12,2 (s, 1H, Amid NH), 8,6 (d, 1H), 8,4 (t, 1H), 7,9 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,9 (s, 2H), 4,4 (t, 2H). 2,75 (s, 2H).
Auf gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt:
Tabelle 2: Physikalische Eigenschaften von N-5 (Heteroaryl)alkyl-PBI-Derivaten.

Claims

Verbindung der folgenden Formel I:
wobei X unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, Halogen, Perfluor(C₁-C₈-Alkyl), Hydroxy, C₁-C₈-Alkoxy, di(C₁-C₈-Alkyl)-amino, C₁-C₈-Alkoxycarbonyl oder C₁-C₈-Alkylthio; wobei R ausgewählt ist aus jedem (CH₂)_n-Heterozyklus, wo n = 1–4 und wobei der Heterozyklus ausgewählt ist aus Morpholin, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Thiazol, Thiophen, Furan, Indol, Benzothiophen, Pyridazin, Pyrimidin, Indolin, Chinolin, Indazol, Imidazol, Benzofuran, Triazin, Pyrazin, Isochinolin, Isoxazol, Thiadiazol, Benzothiazol, Triazol, Benzotriazol oder substituiertes Piperazin, wo der Substituent Wasserstoff oder C_1-8-Alkyl ist; ein substituierter Heterozyklus, wo ein oder mehrere Substituenten vorhanden sind, welche unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Perfluor(C_1-8)-Alkyl, Nitro, C_1-8-Alkythio, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, di(C_1-8-Alkyl)-amino, Carboxy oder C_1-8-Alkoxycarbonyl; vorausgesetzt, daß R nicht (CH₂)_nNR²R³ ist, wo R² und R³ mit dem Stickstoff zusammengenommen sind, um substituiertes Piperazin zu bilden, wobei das substituierte Piperazin mit C_1-4-Alkyl oder Aralkyl(C₁-C₄) substituiert ist; wobei Ar ausgewählt ist aus Phenyl und substituiertem Phenyl, wobei die Phenylsubstituenten C₁-C₈-Alkyl, Halogen, Perfluor(C_1-8-Alkyl), Hydroxy, C_1-8-Alkoxy, di(C_1-8-Alkyl)-amino, C_1-8-Alkoxycarbonyl oder C_1-8-Alkylthio sind; ein Heterozyklus, wobei der Heterozyklus ausgewählt ist aus Pyridin, Pyridin-N-oxid, Thiazol, Thiophen, Furan, Indol, Benzothiophen, Pyridazin, Pyrirmidin, Indol, Indolin, Chinolin, Indazol, Imidazol, Benzofuran, Triazin, Pyrazin, Isochinolin, Isoxazol, Thiadiazol, Benzothiazol, Triazol oder Benzotriazol; ein substituierter Heterozyklus, wo ein oder mehrere Substituenten vorhanden sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Perfluor(C_1-8)-Alkyl, Nitro, C_1-8-Alkylthio, C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkyl, di(C_1-8-Alkyl)-amino, Carboxy, C_1-8-Alkoxycarbonyl; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat, Tautomer oder Rotomer derselben ist; vorausgesetzt, daß die Verbindung der Formel (I) nicht ist:
Verbindung nach Anspruch 1, wobei nur ein X-Substituent außer Wasserstoff vorhanden ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei der X-Substituent außer Wasserstoff Fluor ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R ausgewählt ist aus (2-Furfuryl)methyl; (4-Imidazo)methyl; (3-Pyridyl-N-oxid)methyl; (4-Pyridyl-N-oxid)methyl; 2-(2-Pyridyl)ethyl; (4-Pyridyl)methyl; (3-Pyridyl)methyl; 2-(2-Thienyl)ethyl; (3-Thienyl)methyl; 2-(3-Thienyl)ethyl; (2-Thienyl)methyl; (2-Pyridyl)methyl; 2-(3-Thienyl)ethyl; und (3-Furfuryl)methyl.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei R 4-(Imidazo)methyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Ar 2-Fluorphenyl oder 2,6-Difluorphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 7-Fluor-1,2-dihydro-5-[2-(3-thienyl)ethyl]-3-oxo-N-(2-fluorphenyl)pyrido-[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, 7-Fluor-1,2-dihydro-5-[2-(2-thienyl)ethyl]-3-oxo-N-(2-fluorphenyl)pyrido-[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, 7-Fluor-1,2-dihydro-5-[(2-thienyl)methyl]-3-oxo-N-(2-fluorphenyl)pyrido-[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid, 7-Fluor-1,2-dihydro-5-[(3-thienyl)methyl]-3-oxo-N-(2-fluorphenyl)pyrido-[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid und 7-Fluor-1,2-dihydro-5-[(4-imidazo)methyl]-3-oxo-N-(2-fluorphenyl)pyrido-[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamid.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I umfaßt, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat, Tautomer oder Rotomer desselben in einer wirksamen Menge zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger oder Verdünnungsmittel.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder die Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems wie beispielsweise Beklemmung, Krampf, Schlaflosigkeit, Muskelspasmus oder eine Arzneiüberdosis an Benzodiazepin.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur Verwendung einer wirksamen Menge von 0,2 bis 25 mg/kg pro Tag.