JPH11100380A - 中枢神経系障害の処置に有用な５−［（ヘテロアリール）アルキル］−３−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 中枢神経系の障害の処置に有効な薬剤を提供
すること。 【解決手段】 一般式（１）： 〔式中、Ｘは水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシな
ど、Ｒは（ＣＨ_２）_ｎ−複素環または置換複素環、ｎは
１〜４の整数、Ａ_ｒはフェニル、置換フェニル、複素環
または置換複素環を示す〕の化合物あるいはその製薬学
的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又
は回転異性体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】ガンマ−アミノ酪酸−Ａレセプター（Ｇ
ＡＢＡ−Ａレセプター）は哺乳類の脳における最も豊富
な阻害性レセプター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ）である。それはクロリドイオンチャンネルを
形成し、調節分子の結合のための複数の認識部位を有す
るヘテロポリマー構造から成る。ＧＡＢＡ−Ａレセプタ
ー上のその特異的認識部位へのＧＡＢＡの結合はイオン
チャンネルを開け、クロリドイオンを神経細胞中に流れ
込ませる。この作用はそのニューロンの細胞膜を過分極
させ、それにより興奮性刺激に対する細胞の反応性を低
くする。クロリドイオン流はＧＡＢＡ−Ａレセプターの
正又は負の調節物質として働く種々の薬剤によっても調
節することができる（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｏｌｓｅ
ｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９５，
１６，１６２；Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｊ．，１９９５，３１０，１）。いわゆるベンゾジ
アゼピン（ＢＺＤ）レセプターはＧＡＢＡ−Ａレセプタ
ー上のそのようなアロステリック調節物質（ａｌｌｏｓ
ｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）のための部位であ
る。この部位はＧＡＢＡの作用を増幅する（「正」の効
力）１つの効果及びＧＡＢＡの作用を低下させる
（「負」の効力）他の効果の２つの反対の効果を媒介す
る。ＢＺＤ部位を介してＧＡＢＡ−レセプター／クロリ
ドイオン−チャンネル機能を促進する薬剤は作用薬と呼
ばれ、そのような機能を低下させる薬剤は逆作用薬と呼
ばれる。この部位における拮抗薬はそれらの結合を競合
的に阻害することにより作用薬又は逆作用薬の効果を妨
げる。かくして、そのメンバーがＢＺＤ部位に等しく結
合するがＧＡＢＡ−Ａレセプター／クロリドイオンチャ
ンネルに等しくて反対の調節効果を有する１系列の化合
物を得ることができる。該系列内で活性の連続も可能で
ある（Ｔａｋａｄａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８８，３１，１７３８）。かくして、ＢＺ
Ｄレセプターリガンドは、完全な又は部分的作用薬によ
り与えられる（「正」）筋肉弛緩、催眠、鎮静、抗不
安、及び鎮痙活性から逆作用薬により与えられる
（「負」）前痙攣（ｐｒｏｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）、抗
−中毒及び不安発生（ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ）活性まで
の範囲の広範囲の薬理学的効果を誘導することができ
る。（この分野のさらなる理解は：Ｍｏｈｌｅｒ，Ｈ．
Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅ
ｓ．１９９２，４２（２ａ），２１１；Ｈａｅｆｅｌ
ｙ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒ
ｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ，ｖｏｌ．１４，１９８５，ｐｐ．１６５−３２２；
Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，ＧＡＢＡ ａｎ
ｄ Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｓ，Ｓｑｕｉｒｅｓ，Ｒ．，Ｅｄ．，１９８７，ｐｐ．
９９−１０２及びそこに引用されている参照文献から集
めることができる。）ベンゾジアゼピン類は高い親和力
でＢＺＤレセプターに結合する種類の化合物である。用
いられている薬剤のほとんどはレセプターに関する作用
薬−型リガンドである。そのような化合物は一般にその
鎮痙、抗不安、鎮静及び筋肉弛緩効果に関して有用であ
る。ＢＺＤ結合部位の拮抗薬はベンゾジアゼピン薬の過
剰投薬の処置に有用であり、逆作用薬はアルコール中毒
の処置において有用である。

【０００２】本発明は物質（ｍａｔｔｅｒ）の新規な組
成物及びその利用に関する。本発明の化合物といくらか
の構造的類似性を有する化合物はＲｉｄａ，Ｓ．Ｍ．ｅ
ｔａｌ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２５，１０
８７；Ｓｏｌｉｍａｎ，Ｆ．Ｓ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ａｒ
ｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９８４，３１７，９５１；Ｖｏｌ
ｏｖｅｎｋｏ，Ｙ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｒ．
Ｐａｔｅｎｔ ＳＵ１０２７１６６（Ｃｈｅｍ Ａｂ
ｓ．９９（２５） ２１２５２４ｔ）；Ｏｈｔａ，Ｓ．
ｅｔ ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９１，３
２，１９２３；Ｏｈｔａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，２７８７に記
載されている。さらに構造的に類似の化合物が本発明の
譲受人に譲渡されたＵ．Ｓ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ． に記載されている。

【０００３】

【発明の概略】本発明は次式１：

【０００４】

【化４】

【０００５】［式中、Ｒ、Ａｒ及びＸは下記に定義され
る通りである］の化合物に関する。式１の化合物は中枢
神経系障害の処置において有用である。該化合物はＧＡ
ＢＡ−Ａレセプター上のＢＺＤ結合部位に関するリガン
ドであり、かくして筋肉弛緩薬、睡眠−補助薬（ｓｌｅ
ｅｐ−ａｉｄｓ）を含む催眠／鎮静薬、抗不安薬、鎮痙
／抗てんかん薬、抗中毒薬（ａｎｔｉ−ｉｎｅｂｒｉａ
ｎｔｓ）及び薬剤の過剰投薬（特にベンゾジアゼピン過
剰投薬）に関する解毒薬として有用である。

【０００６】本発明はまた１種又はそれ以上の式１の化
合物を含有する製薬学的組成物ならびに式１の化合物を
用いるてんかん性発作などの痙攣、不安、筋痙攣、睡眠
障害及びベンゾジアゼピン過剰投薬を含む中枢神経系へ
の障害の処置のための方法も包含する。

【０００７】

【発明の詳細な記述】さらに特定的に、本発明は次式１
の化合物に関する：

【０００８】

【化５】

【０００９】式中、Ｘは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ハロ
ゲン、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、ヒドロキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）アミ
ノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₈アルキ
ルチオのいずれかから独立して選ばれる。フェニル上に
は最高４個の独立したＸ置換基があり得る。ＸはＣ₁−
Ｃ₈アルコキシ、水素、ハロゲン又はＣ₁−Ｃ₈アルキル
のいずれかから選ばれるのがより好ましい。水素以外に
１つだけのＸ置換基があるのが好ましい。そのような他
のＸ置換基はフルオロであるのが最も好ましい。

【００１０】Ｒは、ｎ＝１〜４であり且つ複素環がモル
ホリン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、チアゾー
ル、チオフェン、フラン、インドール、ベンゾチオフェ
ン、ピリダジン、ピリミジン、インドリン、キノリン、
インダゾール、イミダゾール、ベンゾフラン、トリアジ
ン、ピラジン、イソキノリン、イソオキサゾール、チア
ジアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、ベンゾ
トリアゾール又は置換基が水素もしくは低級アルキルで
ある置換ピペラジンのいずれかから選ばれる（ＣＨ₂）_n
−複素環；ハロゲン、ペルフルオロ（低級）アルキル、
ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アル
キル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ又は低級
アルコキシカルボニルのいずれかから独立して選ばれる
１つ又はそれ以上の置換基が存在する置換複素環のいず
れかから選ばれる。Ｒは（２−フルフリル）メチル；
（４−イミダゾ）メチル；（３−ピリジル−Ｎ−オキシ
ド）メチル；（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）メチル；
２−（２−ピリジル）エチル；（４−ピリジル）メチ
ル；（３−ピリジル）メチル；２−（２−チエニル）エ
チル；（３−チエニル）メチル；２−（３−チエニル）
エチル；（２−チエニル）メチル；（２−ピリジル）メ
チル；２−（３−チエニル）エチル；及び（３−フルフ
リル）メチルのいずれかから選ばれるのがより好まし
い。Ｒは２−（３−チエニル）エチル；３−（２−チエ
ニル）エチル；２−及び３−（チエニル）メチルならび
に４−（イミダゾ）メチルのいずれかから選ばれるのが
最も好ましい。

【００１１】Ａｒはフェニル及び、フェニル置換基がＣ
₁−Ｃ₈アルキル、ハロゲン、ペルフルオロ（低級アルキ
ル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキ
ル）アミノ、低級アルコキシカルボニル又は低級アルキ
ルチオである置換フェニル；複素環がピリジン、ピリジ
ン−Ｎ−オキシド、チアゾール、チオフェン、フラン、
インドール、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジ
ン、インドール、インドリン、キノリン、インダゾー
ル、イミダゾール、ベンゾフラン、トリアジン、ピラジ
ン、イソキノリン、イソオキサゾール、チアジアゾー
ル、ベンゾチアゾール、トリアゾール又はベンゾトリア
ゾールのいずれかから選ばれる複素環；ハロゲン、ペル
フルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級アルキルチ
オ、低級アルコキシ、低級アルキル、ジ（低級アルキ
ル）アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルの
いずれかから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換
基が存在する置換複素環のいずれかから選ばれる。Ａｒ
は２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニ
ル、４−メトキシフェニル及び２−フルオロ−４−メト
キシフェニルのいずれかから選ばれるのがより好まし
い。

【００１２】本明細書で用いられる場合、他に記載され
ていなければ、アルキル及びアルコキシは単独で用いら
れても又は置換基の一部として用いられても、直鎖又は
分枝鎖を含む。例えばアルキル基はメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−メチル−３−ブチ
ル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチ
ルを含む。アルコキシ基は前記の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル基から形成される酸素エーテルである。他に
記載されていなければ「低級」という用語は、アルキル
及びアルコキシと共に用いられる場合、１〜８個の炭素
原子の炭素鎖組成を意味する。もちろんアルキル又はア
ルコキシ置換基が分鎖状である場合、少なくとも３個の
炭素がなければならない。

【００１３】本明細書で単独で又は他の用語と組み合わ
されて用いられる「アリール」という用語は、フェニル
又はナフチルなどの芳香族炭化水素基を示す。「アラル
キル」という用語は、アリール基で置換された低級アル
キル基を含有する基を意味する。置換基に関し、独立し
てという用語は、１つより多くのそのような置換基が可
能である場合にそのような置換基が同じであるか又は互
いに異なっていることができることを意味する。

【００１４】特に好ましい式１の化合物の例には：７−
フルオロ−１，２−ジヒドロ−５−［２−（３−チエニ
ル）エチル］−３−オキソ−Ｎ−（２−フルオロフェニ
ル）ピリド−［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４−
カルボキシアミド、７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−
５−［２−（２−チエニル）エチル］−３−オキソ−Ｎ
−（２−フルオロフェニル）ピリド−［１，２−ａ］ベ
ンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、７−フルオ
ロ−１，２−ジヒドロ−５−［（２−チエニル）メチ
ル］−３−オキソ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピリ
ド−［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４−カルボキ
シアミド、７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−５−
［（３−チエニル）メチル］−３−オキソ−Ｎ−（２−
フルオロフェニル）ピリド−［１，２−ａ］ベンズイミ
ダゾール−４−カルボキシアミド、及び７−フルオロ−
１，２−ジヒドロ−５−［（４−イミダゾ）メチル］−
３−オキソ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピリド−
［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４−カルボキシア
ミドが含まれる。

【００１５】化合物が塩基性部分を含有する場合、酸付
加塩を製造することができ、それは塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュ
ウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マン
デリン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、２−
フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸又はサッ
カリン塩などから選ばれることができる。そのような塩
は式１の化合物の遊離の塩基を酸と反応させ、塩を単離
することにより作ることができる。

【００１６】式１の化合物の水和物及び他の溶媒和物も
本発明の範囲内に含まれ、式１の定義内に含まれる。

【００１７】式１の化合物は以下の反応式１に概略され
る通りにして製造される。

【００１８】反応式１

【００１９】

【化６】

【００２０】さらに特定的には、ピリドベンズイミダゾ
ールエステル誘導体２は以下の反応式２に従って製造さ
れる。

【００２１】反応式２

【００２２】

【化７】

【００２３】さらに特定的には、商業的に入手可能であ
るか（例えば：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ．）又は当該技術分野において既知の標準的方法によ
り製造される置換ニトロアニリン誘導体４をジオキサン
などの適した溶媒中でアクリロニトリル及びＴｒｉｔｏ
ｎ Ｂ（Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキ
シド）などの適した塩基の混合物を用いて、室温におい
て１〜４日間処理して所望のニトリル誘導体５を得る。
酢酸エチルなどの適した溶媒中で約５０〜６０ｐｓｉｇ
の水素雰囲気下において約３〜１２時間、該誘導体をＰ
ｄ／Ｃなどの適した還元触媒で処理することにより、ニ
トリル誘導体５のニトロ基を還元してアミノ誘導体６を
得る。ベンズイミダゾール誘導体７はアミノ誘導体６を
エチルエトキシカルボニルアセトイミデート・ＨＣｌと
共にＥｔＯＨなどの適した溶媒中で約４〜２４時間加熱
することにより製造される。ベンズイミダゾール誘導体
７をＥｔＯＨなどの適した溶媒中で、還流において約４
〜２４時間、ＨＣｌ（ｇ）などの無水の酸で処理すると
ジエステル誘導体８を与える。ジエステルをナトリウム
エトキシドなどの適した塩基を用い、ＥｔＯＨなどの適
した溶媒中で約１２〜２４時間、室温において処理し、
続いてエタノール性ＨＣｌで処理するとピリドベンズイ
ミダゾール２を与える。

【００２４】次いでピリドベンズイミダゾールエステル
誘導体２をキシレン又はジメチルホルムアミドなどの適
した溶媒中で適した置換アミン誘導体と共に約１〜２４
時間加熱還流し、ピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾ
ールアミド誘導体３を得る。

【００２５】ピリドベンズイミダゾール誘導体３を、Ｍ
ｉｔｓｕｎｏｂｕの方法（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，４２，３５５−６５６を
参照されたい）又は最近報告された修正法（Ｔｓｕｎｏ
ｄａ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９
９３，３４ １６３９−１６４２及びＴｓｕｎｏｄａＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４，５３９
−５４２を参照されたい）を用いてＮ５位において選択
的にアルキル化する。ピリドベンズイミダゾール誘導体
３を適した複素環式アルカノール、例えば２−（３−チ
エニル）エタノール及び２−フラニルメタノールならび
に１〜５当量の適した活性剤、例えばアゾジカルボン酸
ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボニルジピペリジン
（ＡＤＤＰ）又は１，１−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド）（ＴＭＡＤ）ならびに適した３置換ホス
フィン、例えばトリフェニルホスフィン又はトリブチル
ホスフィンを用い、ベンゼン、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの
適した溶媒中で、約０℃から室温において約１〜２４時
間処理すると所望のＮ５−（ヘテロアリール）アルキル
ピリドベンズイミダゾール誘導体１を与える。

【００２６】別の場合、反応式３に従い、エステル２を
用い、ＮａＨ又はＫ₂ＣＯ₃などの塩基を用いてＮ５を脱
プロトン化し、生ずるアニオンを次いで２−ピコリルハ
ライドなどのハロゲン化アルキルとＤＭＦ又はＤＭＳＯ
などの適した溶媒中で反応させて９の型のエステルを得
ることにより本発明の化合物を製造することができる。
次いでこれらを加熱しながらＮａＯＨ（エタノール中の
３Ｎ）などの塩基で処理して１０の型のエナミノンを得
る。１０の型の化合物を典型的に室温において、１，２
−ジクロロエタンなどの溶媒中でイソシアナートと反応
させると１の型の目標化合物を与える。

【００２７】

【化８】

【００２８】本発明の化合物をＧＡＢＡ−Ａレセプター
のベンゾジアゼピン部位への親和性に関して調べた。こ
のレセプターに結合する化合物は中枢神経系障害の処置
において有用であり得るので、化合物を特異的活性の評
価のための適したスクリーニング（ｓｃｒｅｅｎｓ）に
おいても調べた。種々のスクリーニングの結果を表１に
示す。

【００２９】ベンゾジアゼピンレセプター結合アッセイ 以下の実施例において示される実験的詳細に従って製造
される選ばれた化合物をＧＡＢＡ−Ａレセプターのベン
ゾジアゼピン部位への結合に関して調べた（Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅ
ｒ．Ｔｈｅｒａｐ．１９８８，２４８，８９）。準備さ
れた（ｐｒｅｐａｒｅｄ）レセプターへのフルニトラゼ
パム（ｆｌｕｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）の結合を阻害する
本発明の化合物の能力を評価した。各試料のために約１
０ｍｇの組織からの膜をＫ₂ＨＰＯ₄−緩衝インキュベー
ション培地中でインキュベーションした（最終的濃度＝
２．０ｍＬ）。リガンド（³Ｈ−フルニトラゼパム）の
濃度は約３ｎＭであった。試料を２５℃において１０〜
２０分インキュベーションし、その後膜材料及び結合リ
ガンドを真空濾過によりガラス繊維フィルターシート上
に集めた。集められた材料を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝
溶液で洗浄し、各試料に伴う放射性を液体シンチレーシ
ョンスペクトロメトリーにより測定した。標準試料中の
結合した放射性標識リガンドの量を薬剤の存在下で結合
したリガンドの量と比較することにより、レセプターへ
の試験薬剤の結合を決定した。濃度−反応データを多様
な方法で分析した。通常ＩＣ₅₀はデータをｌｏｇ−ｌｏ
ｇｉｔフォーマットに変換し、次いで線形回帰分析を行
うことにより算出される。この方法はＩＣ₅₀値の他にＨ
ｉｌｌ係数を与える。調べられたすべての化合物に関す
るＩＣ₅₀値を表１に挙げる。特定の化合物の場合の１
０，０００を越えるＩＣ₅₀値は、該化合物がこのスクリ
ーニングにおいて活性でなかったことを示す。これは一
般的スクリーニングであり、この場合に活性である化合
物は１つ又はそれ以上の中枢神経系の障害の処置のため
に有用である可能性を有する。

【００３０】成体雄マウスにおけるメトラゾール−誘導
痙攣の抑制を決定するためのアッセイ マウスにおけるメトラゾール−誘導痙攣を軽減させるそ
の能力に関して本発明の化合物を調べた（Ｓｗｉｎｙａ
ｒｄ，Ｅ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．１
９４９，３８，２０１）。雄のＣＤ₁マウスを少なくと
も１６時間絶食させ、等しい群に分け、試験化合物又は
ビヒクルを非経口的に投与した。水は観察期間を除いて
差し控えなかった。ピーク活性と思われる時にメトラゾ
ールのＣＤ₉₀用量の皮下投与により抗−ペンチレンテト
ラゾール（抗−メトラゾール）活性を評価した（メトラ
ゾールの用量は、この実験の場合に対応するビヒクルを
与えられた動物の９０％において間代性痙攣を起こさせ
る用量−反応曲線から決定した）。メトラゾールは０．
９％の塩化ナトリウム溶液中に溶解し、その用量は１０
ｍＬ／ｋｇであった。間代性、強直性痙攣及び死亡の観
察のために動物は３０分間個別に収容された。動物の少
なくとも５０％において痙攣の間代性発作成分を妨げる
試験化合物を活性と考えた。同じ実験内で既知の抗痙攣
薬（正の標準）の効果が検出された場合に生物学的アッ
セイを正当であると考えた。ビヒクル群からの間代性痙
攣のパーセント減少として活性を報告した。活性化合物
のＥＤ₅₀値をプロビットの方法により算出し（Ｆｉｎｎ
ｅｙ，Ｄ．Ｊ．１９７１，Ｐｒｏｂｉｔ Ａｎａｌｙｓ
ｉｓ，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）、表１に挙げる。３０より大
きいＥＤ₅₀値は、調べられている化合物に関する活性用
量が決定されなかったことを示す。このスクリーニング
において活性な化合物は活性抗痙攣／抗てんかん薬であ
ると考えられる。

【００３１】成体雄ラットにおける不安の抑制の測定の
ためのアッセイ 懲罰により抑制されていた挙動を解放（脱抑制）するそ
の能力の決定により、本発明の選ばれた化合物の抗不安
活性を評価した（Ｖｏｇｅｌ，Ｊ．Ｒ．ｅｔａｌ．Ｐｓ
ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９７１，２１，
１）。試験の前、雄のラットに４８時間水をやらず、２
４時間食物をやらなかった。水をやらない最初の２４時
間の後、彼らをトレーニング期間のためにコンフリクト
・チヤンバー（ｃｏｎｆｌｉｃｔ ｃｈａｍｂｅｒ）に
入れた；そこで彼らは水道水が入ったびんから懲罰され
ないで２００回なめることを許された。翌日実験を行っ
た。ピーク活性と思われる時に動物を室内に入れ、水道
水に近付くことを許した。彼らが飲まなかった場合、実
験は５分内で停止し、動物をＣＮＳ抑制の兆候に関して
評価した。彼らが最初になめたら３分間の試験セッショ
ンを開始する。続いて２０回目になめる毎にステンレス
−スチールの飲水管を介して送達される０．２−秒のシ
ョックにより懲罰を与えられた。ビヒクル−処置された
標準動物は一般に試験セッション当たりに３〜８回とい
うメジアン数のショックを進んで受けた。活性抗不安薬
で処置された動物は標準動物より有意に多いショックに
耐えた。Ｗｉｌｃｏｘｏｎの階級−総数試験（ｒａｎｋ
−ｓｕｍ ｔｅｓｔ）（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ
−ｔｅｓｔ）を用い、同時に行われるビヒクル−処置群
と比較される薬剤−処置群におけるショックのメジアン
数の増加に関して調べた（ｐ＜０．０５、、１−テール
ド（１−ｔａｉｌｅｄ））。同じ実験内で既知の抗不安
薬（正の標準）の効果が検出された場合に生物学的アッ
セイは正当であると考えられる。薬剤−処置群及び標準
群の間に、耐えられるショックのメジアン数における有
意な差がある場合に化合物は活性であると考えられた。
本発明の活性化合物に関する最小有効量（ＭＥＤ）を表
１〜５に挙げる。ＭＥＤはＷｉｌｃｏｘｏｎの階級−総
数試験（ＳＡＳ；Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙ
ｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ，バージョン５．１６）を用いて
分析される薬剤−処置の最小用量として定義された。Ｍ
ＥＤ値が１０より大きい場合、試験されている化合物の
活性用量は決定されなかったことを示す。

【００３２】

【表１】

【００３３】本発明の製薬学的組成物の調製のために、
活性成分としての１種又はそれ以上の化合物あるいはそ
の塩を通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と緊
密に混合し、その担体は例えば経口的又は非経口的など
の投与に望まれる調剤の形態に依存して多様な形態をと
ることができる。経口的投薬形態の組成物を調製する場
合、通常の製薬学的媒体のいずれも用いることができ
る。かくして例えば懸濁剤、エリキサー及び溶液などの
液体経口的調剤の場合、適した担体及び添加剤には水、
グリコール、油、アルコール、風味料、防腐剤、着色剤
などが含まれ；例えば散剤、カプセル及び錠剤などの固
体経口的調剤の場合、適した担体及び添加剤には澱粉、
糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが
含まれる。その投与の容易さの故に、錠剤及びカプセル
は最も有利な経口的投薬形態を与え、その場合には固体
の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。必要な
ら錠剤は標準的方法で糖コーティングされるか又は腸溶
コーティングされることができる。非経口的調剤の場
合、担体は通常無菌水を含むが、例えば溶解を助けるか
又は防腐などの目的の他の成分が含まれることができ
る。注射可能な懸濁剤を調製することもでき、その場合
適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。本
明細書における製薬学的組成物は、例えば錠剤、カプセ
ル、散剤、注射、スプーン１杯などの投薬単位当たりに
約５〜約５００ｍｇの活性成分を含有するのが好ましい
が、他の単位投薬量を用いることができる。

【００３４】哺乳類における中枢神経系の障害の処置に
おける治療的利用の場合、本発明の化合物を１日当たり
約０．２〜２５ｍｇ／ｋｇの量で投与することができ
る。抗不安薬としての治療的利用の場合、本発明の化合
物を１日当たり約０．２〜２５ｍｇ／ｋｇの量で投与す
ることができる。抗痙攣／抗てんかん薬としての治療的
利用の場合、本発明の化合物を１日当たり約０．２〜２
５ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。ベンゾジア
ゼピン過剰投薬の処置のための薬剤としての治療的利用
の場合、本発明の化合物を１日当たり約０．２〜２５ｍ
ｇ／ｋｇの量で投与することができる。鎮静／催眠薬と
しての治療的利用の場合、治療的に有効な量は１値に当
たり約０．２〜２５ｍｇ／ｋｇである。筋肉弛緩薬とし
て、１日当たり約０．２〜２５ｍｇ／ｋｇの本発明の化
合物を用いることができる。特定の状況の場合の最適投
薬量の決定は当該技術分野における熟練の範囲内であ
る。

【００３５】実施例 以下の実施例はさらに詳細に本発明を記載しており、本
発明を例示することを意図しているが、それを制限する
ことを意図していない。

【００３６】融点の決定はＴｈｏｍａｓ Ｈｏｏｖｅｒ
又はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ融点装置で行われ、修正されてい
ない。各化合物は本明細書に示される少なくとも２つの
分析結果を有する（元素分析、融点）。水素原子に関す
る核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａ
Ｍ−３６０（３６０ＭＨｚ）又はＡＴ−３００（３００
ＭＨｚ）スペクトロメーターにおいて内部標準としてテ
トラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、示されている溶媒
中で測定した。値はＴＭＳから低磁場へのｐｐｍとして
表される。元素分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏ
ｌｉｔ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ）により測定され、合計
分子量に対する各元素の重量パーセントとして表され
る。質量スペクトル（ＭＳ）はＦｉｎｎｉｇａｎ ３３
００スペクトロメーター（メタン）において、脱着化学
的イオン化法を用いて決定した。すべての分取カラムク
ロマトグラフィーはＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００Ａ
ＨＰＬＣ（シリカゲル）を用い、適した商業的に入手
可能な溶媒を用いて行った。他に記載されなければ、実
施例において用いられる材料は容易に利用できる商業的
供給者から得たか又は化学合成の分野におけるいずれの
熟練者にも既知の標準的方法により合成した。実施例の
間で変わる置換基は、他に記載されていなければ水素で
ある。

【００３７】実施例１（２０） ７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−５−［２−（３−チ
エニル）エチル］３−オキソ−Ｎ−（２−フルオロフェ
ニル）ピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４−
カルボキシアミド 化合物３（Ｘ＝７−Ｆ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ；１．０ｇ、
２．９２ミリモル）を７５ｍｌの乾燥ＴＨＦにアルゴン
下で撹拌しながら溶解した。この溶液に２−（３−チエ
ニル）エタノール（１．１２ｇ、８．７６ミリモル）及
びトリフェニルホスフィン（２．２９ｇ、８．７６ミリ
モル）を加えた。溶液を１０分間撹拌し、次いで氷水浴
を用いて０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル
（１．５２ｇ、８．７６ミリモル）を滴下した。氷浴を
除去し、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空
中で濃縮し、暗黄色の油を得た。油をＭＰＬＣクロマト
グラフィー（シリカゲル；１．５：９８．５メタノール
／メチレンクロリド）により精製した。得られる固体を
イソプロパノールから再結晶させ、２０（０．６９ｇ、
５２．４％）を白色の結晶性固体として得た；融点２２
２．８〜２２４．４℃。Ｈ−１ ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−
ｄ₆）δ１２．３８−１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．５
４−８．４５（ｔ，１Ｈ），７．９０−７．７５（ｍ，
１Ｈ），７．７３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４−
７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３−６．９２（ｍ，５−
Ｈ），６．９−６．８１（ｄ，１Ｈ），４．７５−４．
９１（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，２Ｈ），
３．０５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５９
（ｍ，２Ｈ），。ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ ４５２（Ｍ
Ｈ⁺）。

【００３８】同様の方法で以下の本発明の化合物を製造
した：

【００３９】

【表２】

【００４０】実施例２（＃１７） ７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−５−（３−ピリジル
メチル）−３−オキソ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）
ピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４−カルボ
キシアミド 化合物３（Ｘ＝７−Ｆ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ；１．０ｇ、
２．９２ミリモル）を７５ｍｌの乾燥ＴＨＦにアルゴン
下で撹拌しながら溶解した。この溶液に３−ピリジルカ
ルビノール（２、０．６４７ｇ、５．８４ミリモル）及
びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．１８ｇ、５．８４
ミリモル）を加えた。溶液を１０分間撹拌し、次いで氷
浴を用いて０℃に冷却した。１，１−アゾビス（Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド）（１．００ｇ、５．８４ミリ
モル）を一度に加えた。氷浴を除去し、溶液を室温で終
夜撹拌した。真空中における回転蒸発により溶媒を除去
し、黄色の固体を得、それを３％メタノール／９６．７
５％メチレンクロリド／０．２５％トリエチルアミンを
用いてシリカゲル６０（２００〜４００メッシュ）上の
ＭＰＬＣによりクロマトグラフィーにかけ、白色の固体
を得た。この材料をイソプロパノールから再結晶させ、
化合物１７（０．６３０ｇ、５１％）を白色の結晶性固
体として得た；融点１５８．６〜１５９．６℃。Ｈ−１
ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆）δ１２．２１−１２．１５
（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５−８．４（ｍ，３
Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９−
７．６２（ｍ，１Ｈ，４−ピリジル），７．５１−７．
４７（ｍ，１Ｈ），７．３−６．９２（ｍ，５Ｈ），
５．８８−５．７１（ｓ，１Ｈ），５．４５−５．４１
（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．
４２−３．３９（ｓ，１Ｈ），２．７８−２．６９
（ｍ，２Ｈ）。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４２４（Ｍ
Ｈ⁺）。

【００４１】同様の方法で以下の本発明の化合物を製造
した：

【００４２】

【表３】

【００４３】実施例３（＃２５） ７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−５−［２−（３−チ
エニル）エチル］−３−オキソ−Ｎ−（２−フルオロフ
ェニル）ピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４
−カルボキシアミド 化合物３（Ｘ＝Ｆ、Ａｒ＝２，６−Ｆ₂Ｐｈ；１．０
ｇ、２．７８ミリモル）を７０ｍｌの乾燥ベンゼンにア
ルゴン下で撹拌しながら溶解した。溶液に２−（３−チ
エニル）エタノール（０．５３４３ｇ、４．１７ミリモ
ル）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．８４３ｇ、
４．１６８ミリモル）を加えた。溶液を１０分間撹拌
し、次いで氷水浴を用いて０℃に冷却した。アゾジカル
ボニルジピペリジン（１．０５１ｇ、４．１６８ミリモ
ル）を一度に加えた。氷浴を除去し、溶液を室温で終夜
撹拌した。真空中における回転蒸発により溶媒を除去
し、暗黄色の固体を得た。固体をイソプロパノールから
再結晶させ、化合物２５（０．４１５７ｇ、２１％）を
白色の結晶性固体として得た；融点１６６．５〜１６
７．２℃。Ｈ−１ ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆）δ１１．
５２−１１．４２（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５４−
８．４５（ｔ，１Ｈ），７．９０−７．７５（ｍ，１
Ｈ），７．７９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４−７．
３２（ｍ，１Ｈ），７．３−６．９２（ｍ，４−Ｈ），
６．９−６．８５（ｄ，１Ｈ），４．７５−４．６１
（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．
０５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５９
（ｍ，２Ｈ）。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ ４７０（Ｍ
Ｈ⁺）。

【００４４】同様の方法で以下の本発明の化合物を製造
した：

【００４５】

【表４】

【００４６】実施例４（２８） １，２−ジヒドロ−５−（２−ピリジルメチル）−３−
オキソ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピリド［１，２
−ａ］ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％；９．８０ｇ、２４
５ミリモル）をペンタンで濯ぎ（２Ｘ１００ｍＬ）、無
水ＤＭＦ（１７５ｍＬ）で覆った。この懸濁液を氷水浴
中で冷却した（１０℃）。次いでピリドベンズイミダゾ
ールエステル（２、Ｘ＝Ｈ、１０．３２ｇ、４０．０ミ
リモル）を一度に加えた。得られる不溶性のＰＢＩエス
テルのナトリウム塩を追加のＤＭＦ（４０ｍＬ）で覆
い、続いて２−ピコリルクロリド塩酸塩（３２．８１
ｇ、２００ミリモル）で処理した。反応混合物をＨ₂Ｏ
（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ₃（３Ｘ２００ｍ
Ｌ）で抽出した。ＣＨＣｌ₃溶液を１Ｎ ＮａＯＨ水溶
液（３Ｘ１５０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（４Ｘ２５０ｍＬ）で洗
浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して２０．８７ｇの
暗赤色がかった粗固体（９、Ｘ＝Ｈ、Ｒ＝２−ピリジル
メチル）を得た。この粗生成物に、さらに精製せずに脱
カルベトキシル化を行った。ＭＳ（ＣＩ−ＣＨ₄） ｍ
／ｅ ３５０（ＭＨ⁺）。エタノール（３００ｍＬ）中
の上記で製造された９の試料（２０．７７ｇ）及び３Ｎ
ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）の溶液を７時間加熱還
流し、次いで室温に３日間保った。真空中でエタノール
を除去し、褐色の残留物を得、それをＨ₂Ｏ（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、ＣＨＣｌ₃（３Ｘ１５０ｍＬ）で抽出し
た。合わされたＣＨＣｌ₃溶液をＨ₂Ｏ（１５０ｍＬ）、
ブライン（２Ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂
ＳＯ₄）、濃縮して褐色の湿った固体（１２．７ｇ）を
得た。この固体をＥｔ₂Ｏで覆い、濾過して５．６７ｇ
の生成物エナミノン１０（Ｘ＝Ｈ、Ｒ＝２−ピリジルメ
チル）を褐色の粉末として得た。ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ₄）
ｍ／ｅ ２７８（ＭＨ⁺）。ジクロロエタン（５０ｍ
Ｌ）中の上記で製造されたエナミノン１０（１．３９
ｇ、５．００ミリモル）及び２−（フルオロ）フェニル
イソシアナート（０．７０ｍＬ、６．２３ミリモル）の
溶液を室温で４０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去
し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにか
け（２：９８ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）、１．８４ｇの
明褐色の固体を得た。この遊離の塩基を７５ｍＬの２：
１ ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ混合物に溶解し、濾過し、ｉ
ＰｒＯＨ中の濃ＨＣｌを用いてｐＨが３となるまで酸性
化した。２８のＨＣｌ塩をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結
晶すると１．１５ｇ（５１％）の白色の非晶質の固体を
与えた、融点２１３〜２１６℃（分解）。Ｈ−１ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．２（ｓ，
１Ｈ，アミドＮＨ），８．６（ｄ，１Ｈ），８．４
（ｔ，１Ｈ），７．９（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１
Ｈ），７．５（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），
７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），５．９
（ｓ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２
Ｈ）。

【００４７】同様の方法で以下の本発明の化合物を製造
した：

【００４８】

【表５】

【００４９】

【表６】

【００５０】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。

【００５１】１．次式１：

【００５２】

【化９】

【００５３】［式中、Ｘは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ハ
ロゲン、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、ヒドロキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）アミ
ノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₈アルキ
ルチオのいずれかから独立して選ばれ；Ｒは、ｎ＝１〜
４であり且つ複素環がモルホリン、ピリジン、ピリジン
−Ｎ−オキシド、チアゾール、チオフェン、フラン、イ
ンドール、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジ
ン、インドリン、キノリン、インダゾール、イミダゾー
ル、ベンゾフラン、トリアジン、ピラジン、イソキノリ
ン、イソオキサゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾ
ール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール又は置換基が
水素もしくは低級アルキルである置換ピペラジンのいず
れかから選ばれる（ＣＨ₂）_n−複素環；ハロゲン、ペル
フルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級アルキルチ
オ、低級アルコキシ、低級アルキル、ジ（低級アルキ
ル）アミノ、カルボキシ又は低級アルコキシカルボニル
のいずれかから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置
換基が存在する置換複素環のいずれかから選ばれ；Ａｒ
はフェニル及び、フェニル置換基がＣ₁−Ｃ₈アルキル、
ハロゲン、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級
アルコキシカルボニル又は低級アルキルチオである置換
フェニル；複素環がピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシ
ド、チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、ベ
ンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジン、インドー
ル、インドリン、キノリン、インダゾール、イミダゾー
ル、ベンゾフラン、トリアジン、ピラジン、イソキノリ
ン、イソオキサゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾ
ール、トリアゾール又はベンゾトリアゾールのいずれか
から選ばれる複素環；ハロゲン、ペルフルオロ（低級）
アルキル、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキ
シ、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボ
キシ、低級アルコキシカルボニルのいずれかから独立し
て選ばれる１つ又はそれ以上の置換基が存在する置換複
素環のいずれかから選ばれる］の化合物あるいはその製
薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性
体又は回転異性体。

【００５４】２．水素以外に１つだけのＸ置換基が存在
する上記１項の化合物。

【００５５】３．水素以外のＸ置換基がフルオロである
上記２項の化合物。

【００５６】４．Ｒが（２−フルフリル）メチル；（４
−イミダゾ）メチル；（３−ピリジル−Ｎ−オキシド）
メチル；（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）メチル；２−
（２−ピリジル）エチル；（４−ピリジル）メチル；
（３−ピリジル）メチル；２−（２−チエニル）エチ
ル；（３−チエニル）メチル；２−（３−チエニル）エ
チル；（２−チエニル）メチル；（２−ピリジル）メチ
ル；２−（３−チエニル）エチル；及び（３−フルフリ
ル）メチルのいずれかから選ばれる上記１項の化合物。

【００５７】５．Ｒが４−（イミダゾ）メチルである上
記４項の化合物。

【００５８】６．Ａｒが２−フルオロフェニル、２，６
−ジフルオロフェニルのいずれかから選ばれる上記１項
の化合物。

【００５９】７．７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−５
−［２−（３−チエニル）エチル］−３−オキソ−Ｎ−
（２−フルオロフェニル）ピリド−［１，２−ａ］ベン
ズイミダゾール−４−カルボキシアミド、７−フルオロ
−１，２−ジヒドロ−５−［２−（２−チエニル）エチ
ル］−３−オキソ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピリ
ド−［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４−カルボキ
シアミド、７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−５−
［（２−チエニル）メチル］−３−オキソ−Ｎ−（２−
フルオロフェニル）ピリド−［１，２−ａ］ベンズイミ
ダゾール−４−カルボキシアミド、７−フルオロ−１，
２−ジヒドロ−５−［（３−チエニル）メチル］−３−
オキソ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ピリド−［１，
２−ａ］ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド、
及び７−フルオロ−１，２−ジヒドロ−５−［（４−イ
ミダゾ）メチル］−３−オキソ−Ｎ−（２−フルオロフ
ェニル）ピリド−［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−
４−カルボキシアミドのいずれかから選ばれる上記１項
の化合物。

【００６０】８．中枢神経系の障害の処置に有効な量の
式１：

【００６１】

【化１０】

【００６２】［式中、Ｘは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ハ
ロゲン、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、ヒドロキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）アミ
ノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₈アルキ
ルチオのいずれかから独立して選ばれ；Ｒは、ｎ＝１〜
４であり且つ複素環がモルホリン、ピリジン、ピリジン
−Ｎ−オキシド、チアゾール、チオフェン、フラン、イ
ンドール、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジ
ン、インドリン、キノリン、インダゾール、イミダゾー
ル、ベンゾフラン、トリアジン、ピラジン、イソキノリ
ン、イソオキサゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾ
ール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール又は置換基が
水素もしくは低級アルキルである置換ピペラジンのいず
れかから選ばれる（ＣＨ₂）_n−複素環；ハロゲン、ペル
フルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級アルキルチ
オ、低級アルコキシ、低級アルキル、ジ（低級アルキ
ル）アミノ、カルボキシ又は低級アルコキシカルボニル
のいずれかから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置
換基が存在する置換複素環のいずれかから選ばれ；Ａｒ
はフェニル及び、フェニル置換基がＣ₁−Ｃ₈アルキル、
ハロゲン、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級
アルコキシカルボニル又は低級アルキルチオである置換
フェニル；複素環がピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシ
ド、チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、ベ
ンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジン、インドー
ル、インドリン、キノリン、インダゾール、イミダゾー
ル、ベンゾフラン、トリアジン、ピラジン、イソキノリ
ン、イソオキサゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾ
ール、トリアゾール又はベンゾトリアゾールのいずれか
から選ばれる複素環；ハロゲン、ペルフルオロ（低級）
アルキル、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキ
シ、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボ
キシ、低級アルコキシカルボニルのいずれかから独立し
て選ばれる１つ又はそれ以上の置換基が存在する置換複
素環のいずれかから選ばれる］の化合物あるいはその製
薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性
体又は回転異性体ならびに製薬学的に許容され得る担体
又は希釈剤を含む製薬学的組成物。

【００６３】９．式１：

【００６４】

【化１１】

【００６５】［式中、Ｘは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ハ
ロゲン、ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、ヒドロキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）アミ
ノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₈アルキ
ルチオのいずれかから独立して選ばれ；Ｒは、ｎ＝１〜
４であり且つ複素環がモルホリン、ピリジン、ピリジン
−Ｎ−オキシド、チアゾール、チオフェン、フラン、イ
ンドール、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジ
ン、インドリン、キノリン、インダゾール、イミダゾー
ル、ベンゾフラン、トリアジン、ピラジン、イソキノリ
ン、イソオキサゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾ
ール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール又は置換基が
水素もしくは低級アルキルである置換ピペラジンのいず
れかから選ばれる（ＣＨ₂）_n−複素環；ハロゲン、ペル
フルオロ（低級）アルキル、ニトロ、低級アルキルチ
オ、低級アルコキシ、低級アルキル、ジ（低級アルキ
ル）アミノ、カルボキシ又は低級アルコキシカルボニル
のいずれかから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置
換基が存在する置換複素環のいずれかから選ばれ；Ａｒ
はフェニル及び、フェニル置換基がＣ₁−Ｃ₈アルキル、
ハロゲン、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級
アルコキシカルボニル又は低級アルキルチオである置換
フェニル；複素環がピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシ
ド、チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、ベ
ンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジン、インドー
ル、インドリン、キノリン、インダゾール、イミダゾー
ル、ベンゾフラン、トリアジン、ピラジン、イソキノリ
ン、イソオキサゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾ
ール、トリアゾール又はベンゾトリアゾールのいずれか
から選ばれる複素環；ハロゲン、ペルフルオロ（低級）
アルキル、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキ
シ、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボ
キシ、低級アルコキシカルボニルのいずれかから独立し
て選ばれる１つ又はそれ以上の置換基が存在する置換複
素環のいずれかから選ばれる］の化合物あるいはその製
薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性
体又は回転異性体を、中枢神経系の障害にかかわってい
る（ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ）哺乳類に、そのような障害
の処置に有効な量で投与することを含む中枢神経系の障
害の処置のための方法。

【００６６】１０．有効量が１日当たり約０．２〜２５
ｍｇ／ｋｇの量である上記９項の方法。

【００６７】１１．障害が不安である上記９項の方法。

【００６８】１２．障害が痙攣である上記９項の方法。

【００６９】１３．障害が不眠症である上記９項の方
法。

【００７０】１４．障害が筋痙攣である上記９項の方
法。

【００７１】１５．障害がベンゾジアゼピン薬の過剰投
薬である上記９項の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルイス・ジエイ・フイツツパトリク アメリカ合衆国ペンシルベニア州18964ソ ーダートン・ヘザーフイールドドライブ 205 (72)発明者 アルフオンゾ・デイ・ジヨーダン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19044ホ ーシヤム・ビクトリアレイン100 (72)発明者 ポーライン・ジエイ・サンフイリツポ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19425チ エスタースプリングス・シーダーリツジレ イン300

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式１： 【化１】 ［式中、Ｘは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ハロゲン、ペル
   フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈
   アルコキシ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₈
   アルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₈アルキルチオのいず
   れかから独立して選ばれ；Ｒは、ｎ＝１〜４であり且つ
   複素環がモルホリン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシ
   ド、チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、ベ
   ンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジン、インドリ
   ン、キノリン、インダゾール、イミダゾール、ベンゾフ
   ラン、トリアジン、ピラジン、イソキノリン、イソオキ
   サゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾール、トリア
   ゾール、ベンゾトリアゾール又は置換基が水素もしくは
   低級アルキルである置換ピペラジンのいずれかから選ば
   れる（ＣＨ₂）_n−複素環；ハロゲン、ペルフルオロ（低
   級）アルキル、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコ
   キシ、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カル
   ボキシ又は低級アルコキシカルボニルのいずれかから独
   立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基が存在する置
   換複素環のいずれかから選ばれ；Ａｒはフェニル及び、
   フェニル置換基がＣ₁−Ｃ₈アルキル、ハロゲン、ペルフ
   ルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低級アルコキ
   シ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシカルボ
   ニル又は低級アルキルチオである置換フェニル；複素環
   がピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、チアゾール、チ
   オフェン、フラン、インドール、ベンゾチオフェン、ピ
   リダジン、ピリミジン、インドール、インドリン、キノ
   リン、インダゾール、イミダゾール、ベンゾフラン、ト
   リアジン、ピラジン、イソキノリン、イソオキサゾー
   ル、チアジアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール
   又はベンゾトリアゾールのいずれかから選ばれる複素
   環；ハロゲン、ペルフルオロ（低級）アルキル、ニト
   ロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキ
   ル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ、低級アル
   コキシカルボニルのいずれかから独立して選ばれる１つ
   又はそれ以上の置換基が存在する置換複素環のいずれか
   から選ばれる］の化合物あるいはその製薬学的に許容さ
   れ得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又は回転異性
   体。
2. 【請求項２】 中枢神経系の障害の処置に有効な量の式
   １： 【化２】 ［式中、Ｘは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ハロゲン、ペル
   フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈
   アルコキシ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₈
   アルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₈アルキルチオのいず
   れかから独立して選ばれ；Ｒは、ｎ＝１〜４であり且つ
   複素環がモルホリン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシ
   ド、チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、ベ
   ンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジン、インドリ
   ン、キノリン、インダゾール、イミダゾール、ベンゾフ
   ラン、トリアジン、ピラジン、イソキノリン、イソオキ
   サゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾール、トリア
   ゾール、ベンゾトリアゾール又は置換基が水素もしくは
   低級アルキルである置換ピペラジンのいずれかから選ば
   れる（ＣＨ₂）_n−複素環；ハロゲン、ペルフルオロ（低
   級）アルキル、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコ
   キシ、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カル
   ボキシ又は低級アルコキシカルボニルのいずれかから独
   立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基が存在する置
   換複素環のいずれかから選ばれ；Ａｒはフェニル及び、
   フェニル置換基がＣ₁−Ｃ₈アルキル、ハロゲン、ペルフ
   ルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低級アルコキ
   シ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシカルボ
   ニル又は低級アルキルチオである置換フェニル；複素環
   がピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、チアゾール、チ
   オフェン、フラン、インドール、ベンゾチオフェン、ピ
   リダジン、ピリミジン、インドール、インドリン、キノ
   リン、インダゾール、イミダゾール、ベンゾフラン、ト
   リアジン、ピラジン、イソキノリン、イソオキサゾー
   ル、チアジアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール
   又はベンゾトリアゾールのいずれかから選ばれる複素
   環；ハロゲン、ペルフルオロ（低級）アルキル、ニト
   ロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキ
   ル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ、低級アル
   コキシカルボニルのいずれかから独立して選ばれる１つ
   又はそれ以上の置換基が存在する置換複素環のいずれか
   から選ばれる］の化合物あるいはその製薬学的に許容さ
   れ得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又は回転異性
   体ならびに製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含
   む製薬学的組成物。
3. 【請求項３】 式１： 【化３】 ［式中、Ｘは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ハロゲン、ペル
   フルオロ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈
   アルコキシ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₈
   アルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₈アルキルチオのいず
   れかから独立して選ばれ；Ｒは、ｎ＝１〜４であり且つ
   複素環がモルホリン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシ
   ド、チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、ベ
   ンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジン、インドリ
   ン、キノリン、インダゾール、イミダゾール、ベンゾフ
   ラン、トリアジン、ピラジン、イソキノリン、イソオキ
   サゾール、チアジアゾール、ベンゾチアゾール、トリア
   ゾール、ベンゾトリアゾール又は置換基が水素もしくは
   低級アルキルである置換ピペラジンのいずれかから選ば
   れる（ＣＨ₂）_n−複素環；ハロゲン、ペルフルオロ（低
   級）アルキル、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコ
   キシ、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カル
   ボキシ又は低級アルコキシカルボニルのいずれかから独
   立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基が存在する置
   換複素環のいずれかから選ばれ；Ａｒはフェニル及び、
   フェニル置換基がＣ₁−Ｃ₈アルキル、ハロゲン、ペルフ
   ルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低級アルコキ
   シ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシカルボ
   ニル又は低級アルキルチオである置換フェニル；複素環
   がピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、チアゾール、チ
   オフェン、フラン、インドール、ベンゾチオフェン、ピ
   リダジン、ピリミジン、インドール、インドリン、キノ
   リン、インダゾール、イミダゾール、ベンゾフラン、ト
   リアジン、ピラジン、イソキノリン、イソオキサゾー
   ル、チアジアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール
   又はベンゾトリアゾールのいずれかから選ばれる複素
   環；ハロゲン、ペルフルオロ（低級）アルキル、ニト
   ロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキ
   ル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ、低級アル
   コキシカルボニルのいずれかから独立して選ばれる１つ
   又はそれ以上の置換基が存在する置換複素環のいずれか
   から選ばれる］の化合物あるいはその製薬学的に許容さ
   れ得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又は回転異性
   体を、中枢神経系の障害にかかわっている（ａｆｆｉｌ
   ｉａｔｅｄ）哺乳類に、そのような障害の処置に有効な
   量で投与することを含む中枢神経系の障害の処置のため
   の方法。