ES2234076T3

ES2234076T3 - Derivados de 5-(heteroaril)alquil-3-oxo-pirido(1,2-a)bencimidazol-4-carboxamida (pbi) utiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.

Info

Publication number: ES2234076T3
Application number: ES98305119T
Authority: ES
Inventors: Allen B. Reitz; Louis J. Fitzpatrick; Alfonzo D. Jordan; Pauline J. Sanfilippo
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-06-30
Filing date: 1998-06-29
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2018-06-29
Also published as: WO1999000389A1; MXPA98005355A; AU757320B2; DE69827706D1; AU7395098A; JPH11100380A; US5922731A; NZ330832A; EP0889044A1; DE69827706T2; ATE283269T1; CA2242261A1; EP0889044B1; PT889044E; AU7589298A

Abstract

SE DESCRIBE UN COMPUESTO DE FORMULA GENERAL 1: COMO UTIL EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL. TAMBIEN SE DESCRIBEN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS DE TRATAMIENTO.

Description

Derivados de 5-[(heteroaril)alquil]-3-oxo-pirido[1,2-a]benzimidazol-4-carboxamida útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Antecedentes de la invención

El receptor A del ácido gamma-aminobutírico (receptor GABA-A) es el receptor inhibitorio más abundante en el cerebro de mamíferos. Está compuesto por una estructura heteropolimérica que forma un canal de iones cloruro, y tiene múltiples sitios de reconocimiento para la unión de moléculas moduladoras. La unión de GABA a su sitio de reconocimiento específico en el receptor GABA-A abre el canal de iones y permite a los iones cloruro entrar a la célula nerviosa. Esta acción hiperpolariza la membrana celular de esa neurona y por lo tanto hace a la célula menos reactiva a estímulos de excitación. La corriente de iones cloruro puede regularse por diversos fármacos que sirven como moduladores positivos o negativos del receptor GABA-A (Smith and Olsen, Trends Pharm. Sci., 1995, 16, 162; Stephenson, Biochem. J., 1995, 310, 1). El llamado receptor de benzodiazepina (BZD) es un sitio para tales moduladores alostéricos en el receptor GABA-A. Este sitio media dos efectos opuestos, uno de ellos amplifica la acción de GABA (eficacia "positiva") y el otro reduce la acción de GABA (eficacia "negativa"). Los agentes que facilitan las funciones receptor-GABA/canal-iones cloruro mediante BZD se denominan agonistas, mientras que los agentes que reducen tal función se denominan agonistas inversos. Los antagonistas a este sitio bloquean los efectos de los agonistas o los agonistas inversos por inhibición competitiva de su unión. Por tanto, es posible tener una serie de compuestos en la que los miembros se unen equitativamente al sitio BZD pero tienen efectos reguladores iguales u opuestos sobre el receptor GABA-A/canal de iones cloruro. Además, es posible una actividad continua en la serie (Takada, S. et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1738). Por lo tanto, los ligandos del receptor BZD pueden inducir un amplio espectro de efectos farmacológicos que varía entre las actividades de relajante muscular, hipnótico, sedante, ansiolítico, y anticonvulsivo, producidas por agonistas completos o parciales ("positivos"), a las actividades de preconvulsivo, anti-inebriante, y ansiogénico, producidas por los agonistas inversos ("negativos"). (Se puede extraer una interpretación adicional de este área a partir de: Moler, H. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1992, 42 (2a), 211; Haefely, W. et al., Advances in Drug Research, Academic Press, vol. 14, 1985, pág. 165-322; Skolnick, P. et al., GABA and Benzodiazepine Receptors, Squires, R., 1987, pág. 99-102 y las referencias citadas en los mismos.)

Las benzodiazepinas son una clase de compuestos que se unen al receptor BZD con alta afinidad. La mayoría de los fármacos en uso son ligandos de tipo agonista para el receptor. Tales compuestos generalmente son útiles por sus efectos anticonvulsivos, ansiolíticos, sedantes, y relajantes musculares. Los antagonistas del sitio de unión BZD son útiles para el tratamiento de sobredosis de fármacos de benzodiazepina, y los agonistas inversos son útiles para dominar el alcoholismo.

La presente invención se refiere a composiciones novedosas de materia y a su uso. Los compuestos que tienen alguna similitud estructural con aquellos de la presente invención se describen en Rida, S.M. et al. J. Het. Chem. 1988, 25, 1087; Soliman, F.S.G. et al. Arch. Pharm. 1984, 317, 951; Volovenko, Y.M. et al. Patente de la U.R.S.S SU 1027166 (Chem Abs. 99(25) 212524t); Ohta, S. et al. Heterocycles 1991, 32, 1923; Ohta, S. et al. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2787.

El documento WO 94/04532 describe una clase de compuestos de pirido[1,2-a]becimidazol que son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC. Los compuestos descritos tienen un hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo o aralquilo en uno de los átomos de nitrógeno del imidazol.

El documento US 5.521.200 describe los mismos compuestos que el documento WO 94/04532.

En J. Med. Chem., 38, 16 (1998) se describe una clase de compuestos de pirido[1,2-a]bencimidazol que son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC. Los compuestos descritos tienen un hidrógeno, un grupo metilo, etilo o bencilo en uno de los átomos de nitrógeno del imidazol.

En Biorg. Med. Chem. Lett., 6, 333 (1996) se describe una clase de compuestos de pirido[1,2-a]bencimidazol que son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC. Los compuestos descritos contienen un átomo de nitrógeno del imidazol no sustituido.

El documento WO 98/15553 describe una clase de compuestos de pirido[1,2-a]bencimidazol que son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC. Los compuestos descritos tienen un grupo aminoalquilo en uno de los átomos de nitrógeno del imidazol.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula 1:

1

en la que R, Ar, y X son como se define posteriormente. Los compuestos de fórmula 1 son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Los compuestos son ligandos para el sitio de unión BZD en los receptores GABA-A, y por lo tanto son útiles como relajantes musculares, hipnóticos/sedantes incluyendo inductores del sueño, ansiolíticos, anticonvulsivos/antiepilépticos, anti-inebriantes, y antídotos para sobredosis de fármacos (particularmente sobredosis de benzodiazepinas).

La presente invención también comprende composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula 1 y métodos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluyendo convulsiones tales como ataques epilépticos, ansiedad, espasmos musculares, trastornos del sueño, y sobredosis de benzodiazepinas empleando un compuesto de fórmula 1.

Descripción detallada de la invención

Más específicamente, la invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula 1:

2

en la que X se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, perfluoro(alquil C_{1}-C_{8}), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8} o alquiltio C_{1}-C_{8}. Puede haber hasta cuatro sustituyentes X independientes en el fenilo. Más preferiblemente, X se selecciona entre alcoxi C_{1}-C_{8}, hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{8}. Preferiblemente, solo hay un sustituyente X distinto de hidrógeno. Más preferiblemente aún, tal sustituyente X distinto es flúor.

R se selecciona entre (CH_{2})_{n}-heterociclo donde n = 1-4 y donde el heterociclo se selecciona entre morfolina, piridina, N-óxido de piridina, tiazol, tiofeno, furano, indol, benzotiofeno, piridazina, pirimidina, indolina, quinolina, indazol, imidazol, benzofurano, triazina, pirazina, isoquinolina, isoxazol, tiadiazol, benzotiazol, triazol, benzotriazol, o piperazina sustituida donde el sustituyente es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}; un heterociclo sustituido donde hay uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halógeno, perfluoroalquilo(C_{1}-C_{8}), nitro, alquiltio C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, carboxi, o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}; con la condición de que R no sea (CH_{2})_{n}NR^{2}R^{3}, donde R^{2} y R^{3} se toman junto con el nitrógeno para formar una piperazina sustituida donde la piperazina sustituida está sustituida con alquilo C_{1}-C_{4} o alralquilo (C_{1}-C_{4}). Más preferiblemente, R se selecciona entre (2-furfuril)metilo; (4-imidazo)metilo; (3-piridil-N-óxido)metilo; (4-piridil-N-óxido)metilo; 2-(2-piridil)etilo; (4-piridil)metilo; (3-piridol)metilo; 2-(2-tienil)etilo; (3-tienil)metilo; 2-(3-tienil)etilo; (2-tienil)metilo; (2-piridil)metilo; 2-(3-tienil)etilo; y (3-furfuril)metilo. Más preferiblemente aún, R se selecciona entre 2-(3-tienil)etilo; 3-(2-tienil)etilo; 2- y 3-(tienil)metilo y 4-(imidazo)metilo.

Ar se selecciona entre fenilo y fenilo sustituido, donde los sustituyentes de fenilo son alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, perfluoro(alquil C_{1}-C_{8}), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8} o alquiltio C_{1}-C_{8}; un heterociclo donde el heterociclo se secciona entre piridina, N-óxido de piridina, tiazol, tiofeno, furano, indol, benzotiofeno, piridazina, pirimidina, indol, indolina, quinolina, indazol, imidazol, benzofurano, triazina, pirazina, isoquinolina, isoxazol, tiadiazol, benzotiazol, triazol o benzotriazol; un heterociclo sustituido donde hay uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halógeno, perfluoroalquilo(C_{1}-C_{8}), nitro, alquiltio C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}. Más preferiblemente, Ar se selecciona entre 2-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-metoxifenilo, y 2-fluoro-4-metoxifenilo.

Sin embargo, el compuesto de fórmula (I) no es:

3

4

Como se usa en este documento, salvo que se observe lo contrario, el alquilo y alcoxi tanto si se usan solos o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, 2-metil-3-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, neopentilo, hexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos previamente. Salvo que se observe lo contrario, cuando se usa "inferior" con alquilo o alcoxi significa una composición de cadena de carbono de 1-8 átomos de carbono. Por supuesto, si el sustituyente alquilo o alcoxi es ramificado, debe haber al menos 3 carbonos.

El término "arilo", como se usa en este documento, sólo o en combinación con otros términos indica grupos de hidrocarburo aromático tales como fenilo o naftilo. El término "aralquilo" significa un radical que contiene un grupo alquilo inferior sustituido por un radical arilo. Con referencia a los sustituyentes, el término independientemente significa que cuando es posible más de un sustituyente, tales sustituyentes pueden ser el mismo o diferentes entre sí.

Los ejemplos de compuestos particularmente preferidos de fórmula 1 incluyen:

7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[2-(3-tienil)etil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida,

7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[2-(2-tienil)etil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida,

7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[(2-tienil)metil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida,

7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[(3-tienil)metil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida, y

7-Fluoro-1,2-dihidro-5-[(4-imidazo)metil]-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido-[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida.

Cuando los compuestos contienen restos básicos, se pueden preparar sales de adición de ácidos y se pueden escoger entre clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, 2-acetoxibenzoico, o sacarina, y similares. Tales sales pueden hacerse haciendo reaccionar la base libre de los compuestos de fórmula 1 con el ácido y aislando la sal.

Los hidratos y otros solvatos del compuesto de fórmula 1 también se incluyen en el alcance de esta invención y se incluyen en la definición de la fórmula 1.

Los compuestos de fórmula 1 se preparan como se describe en el siguiente Esquema 1.

Esquema 1

5

Más específicamente, el derivado del éster de piridobencimidazol 2 se fabrica de acuerdo con el siguiente Esquema 2.

Esquema 2

6

Más específicamente, el derivado de nitroanilina sustituida 4, disponible en el mercado (por ejemplo, Aldrich Chemical Co.) o preparado por métodos convencionales conocidos en la técnica, se trata con una mezcla de acrilonitrilo y una base apropiada tal como Triton B (hidróxido de N-benciltrimetilamonio) en un disolvente apropiado tal como dioxano a temperatura ambiente durante 1-4 días para dar el derivado de nitrilo 5 deseado. El grupo nitro del derivado de nitrilo 5 se reduce para dar un derivado de amino 6 por tratamiento de dicho derivado con un catalizador de reducción apropiado tal como Pd/C en un disolvente apropiado tal como acetato de etilo en una atmósfera de hidrógeno de aproximadamente 50-60 psig durante aproximadamente 3-12 h. El derivado de bencimidazol 7 se prepara calentando el derivado de amino 6 con etoxicarbonilacetimidato de etilo\cdotHCl en un disolvente apropiado tal como EtOH durante aproximadamente 4-24 h. El tratamiento del derivado de bencimidazol 7 con un ácido anhidro tal como HCl (g) en un disolvente apropiado tal como EtOH a reflujo durante aproximadamente 4-24 h da el derivado de diéster 8. El diéster se trata con una base apropiada tal como etóxido sódico en un disolvente apropiado tal como EtOH durante aproximadamente 12-24 h a temperatura ambiente seguido de tratamiento con HCl etanólico para dar pirodobencimidazol 2.

Después el derivado de éster de piridobencimidazol 2 se calienta a reflujo con un derivado de amino sustituido apropiado en un disolvente apropiado tal como xileno o dimetilformamida durante aproximadamente 1-24 h para dar el derivado de amida de pirido[1,2-a]bencimidazol 3.

El derivado de piridobecimidazol 3 se alquila selectivamente en la posición N5 usando el método de Mitsunobu (véase Hughes, D. Organic Reactions, 42, 355-656) o los procedimientos modificados de los que se ha informado recientemente (véase Tsunoda Tetrahedron Letters 1993, 34 1639-1642 y Tsunoda Chemistry Letters 1994, 539-542). El tratamiento del derivado de piridobencimidazol 3 con un alcanol heterocíclico apropiado tal como 2-(3-tienil)etanol y 2-furanilmetanol y 1-5 equivalentes de un agente de activación apropiado tal como dietilazodicarboxilato (DEAD), azodicarbonildipiperidina (ADDP), o 1,1-azobis(N,N-dimetilformamida) (TMAD) y una fosfina trisustituida apropiada tal como trifenilfosfina o tributilfosfina en un disolvente apropiado tal como benceno, THF, o DMF a aproximadamente 0ºC a temperatura ambiente durante aproximadamente 1-24 h, proporcionó los derivados de N5-(heteroaril)alquilpiridobencimidazol 1.

Como alternativa, los compuestos de la invención podrían preparase de acuerdo con el Esquema 3 tomando el éster 2 y desprotonándolo en N5 con una base tal como NaOH o K_{2}CO_{3}, y haciendo reaccionar después el anión posterior con un haluro de alquilo tal como haluro de 2-picolilo en un disolvente apropiado tal como DMF o DMSO para dar ésteres de tipo 9. Después éstos se tratan con una base tal como NaOH (3N en etanol) con calentamiento para dar enaminonas de tipo 10. La reacción de los compuestos de tipo 10 con isocianatos típicamente a temperatura ambiente en un disolvente tal como 1,2-diclorometano da compuestos diana de tipo 1.

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Los compuestos de esta invención se ensayaron para la afinidad por los sitios de banzodiazepina del receptor GABA-A. Ya que los compuestos que se unen a este receptor pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, los compuestos también se ensayaron en las selecciones apropiadas para evaluar las actividades específicas. Los resultados de las diversas selecciones se muestran en la Tabla 1.

Ensayo de Unión al Receptor de Benzodiazepina

Se ensayaron los compuestos seleccionados, que se prepararon de acuerdo con los detalles experimentales dados en los siguientes ejemplos, para la unión al sitio de benzodiazepina del receptor GABA-A (Williams, M. et al., J. Pharm. Exper. Therap. 1988, 248, 89). Se evaluó la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la unión de flunitrazepam a receptores preparados. Para cada ejemplo, se incubaron membranas a partir de aprox. 10 mg de tejido en un medio de incubación tamponado con K_{2}HPO_{4} (concentración final = 2,0 ml). La concentración del ligando (^{3}H-flunitrazepam) fue de aprox. 3 nM. Las muestras se incubaron 10-20 min a 25ºC, después de lo cual el material de membrana y el ligando unido se recogió en láminas de filtro de fibra de vidrio usando filtración al vacío. El material recogido se lavó con solución de HEPES 10 mM tamponada, y se midió la radiactividad asociada a cada muestra por espectrometría de centelleo líquida. La unión del fármaco de ensayo al receptor se determinó comparando la cantidad de ligando unido marcado con radiactividad en las muestras de control con la cantidad de ligando unido en presencia del fármaco. Se analizaron los datos de concentración-respuesta de diversas maneras. El IC_{50} se calculó normalmente transformando los datos a un formato log-logit, realizando después un análisis de regresión lineal. Este procedimiento proporciona un coeficiente de Hill así como el valor de IC_{50}. En la Tabla 1 se muestra el valor de IC_{50} para todos los compuestos ensayados. Un valor de IC_{50} mayor de 10.000 para un compuesto particular indicaría que el compuesto no sería activo en esta selección. Este es un filtro general y los compuestos activos aquí son los que tienen utilidad potencial para el tratamiento de uno o más trastornos del sistema nervioso central.

Ensayo para Determinar la Supresión de Convulsiones Inducidas por Metrazol en Ratones Macho Adultos

Se ensayó la capacidad de los compuestos de la invención para reducir las convulsiones inducidas por metrazol en ratones (Swinyard, E.A. J. Am. Pharm Assoc. 1949, 38, 201). Los ratones CD_{1} macho, se mantuvieron en ayuno durante al menos 16 horas, se dividieron en grupos equitativos y se les administraron los compuestos o vehículos de ensayo por vía parenteral. No se les negó el agua excepto durante el periodo de observaciones. En el momento del pico de actividad sospechado, se evaluó la actividad de anti-pentilentetrazol (anti-metrazol) por administración subcutánea de la dosis CD_{90} de metrazol (la dosis de metrazol se determinó a partir de la curva de respuesta a dosis que produce convulsiones clónicas en el 90% de los animales que reciben el correspondiente vehículo para este experimento). Se disolvió el metrazol en solución de cloruro sódico al 0,9%, y su volumen de dosis fue 10 ml/kg. Los animales se alojaron individualmente para la observación de las convulsiones clónicas, las convulsiones tónicas y las muertes durante un periodo de 30 min. Se consideraron activos los compuestos de ensayo que bloquearon el componente de ataques clónicos de la convulsión en al menos el 50% de los animales. El ensayo biológico se consideró válido si se detectaban los efectos de un anticonvulsivo conocido (control positivo), en el mismo experimento. La actividad se presentó como porcentaje de reducción de las convulsiones a partir del grupo de vehículo. Los valores de ED_{50} de los compuestos activos se calcularon por el método de probidades (Finney, D.J. 1971. Probit Analysis. Londres: Cambridge University Press) y se enumeran en la Tabla 1. Un valor de ED_{50} mayor de 30 indica que no se ha determinado una dosis activa del compuesto que se está ensayando. Los compuestos activos en este filtro se consideraron agentes anticonvulsivos/antiepilépticos activos.

Ensayo para Medir la Supresión de la Ansiedad en Ratas Adultas Macho

Se evaluó la actividad ansiolítica de los compuestos seleccionados de la invención determinando su capacidad de comportamiento de liberación (para desinhibir) que se ha suprimido por castigo (Vogel, J.R. et al. Psychopharmacology 1971, 21, 1). A las ratas macho se les privó de agua durante 48 horas y se les privó de comida durante 24 horas antes del ensayo. Después de las primeras 24 horas de privación de agua, se las colocó en la cámara de conflicto durante un periodo de entrenamiento; en el que, se les permitió 200 lametones no castigados de una botella que contiene agua corriente. El experimento se desarrolló al siguiente día. En el momento esperado de pico de actividad, los animales se colocaron en la cámara y se les permitió el acceso al agua corriente. Si fallaban para beber, el experimento se terminaba en 5 min, y los animales se evaluaban para señales de depresión del SNC. Su primer lametón inicia una sesión de ensayo de 3 minutos. Posteriormente, cada 20º lametón se castigaba con una descarga de 0,2 segundos liberado mediante un tubo de bebida de acero inoxidable. Los animales de control tratados con vehículo generalmente estaban dispuestos a aceptar una cantidad media de 3 a 8 descargas por sesión de ensayo. Los animales tratados con un fármaco ansiolítico activo toleraron significativamente más descargas que los animales control. El ensayo de la suma de los rangos de Wilcoxon (ensayo-U Mann-Whitney) se usó para ensayar un incremento (p<0,05, 1 cola) en la cantidad media de descargas en grupos tratados con fármaco, comparado con un grupo tratado con vehículo desarrollado al mismo tiempo. El ensayo biológico se considera válido si se detectan los efectos de un ansiolítico conocido (control positivo), en el mismo experimento. Se consideró activo un compuesto si había una diferencia significativa en la cantidad media de descargas toleradas entre el grupo tratado con fármaco y el grupo control. En las Tablas 1 a 5 se muestra la dosis mínima eficaz (MED) para los compuestos activos de la invención. La MED se definió como la dosis mínima del tratamiento con fármaco como el analizado usando el ensayo de la suma de los rangos de Wilcoxon (SAS; Sistema de Análisis Estadístico, versión 5.16). Si el valor de MED es mayor de 10, no se ha determinado una dosis activa del compuesto que se está ensayando.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Actividad biológica de los compuestos de fórmula I

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Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos o sales de los mismos, como el ingrediente activo, con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas convencionales de formación de compuestos, pudiendo tomar dicho vehículo una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral. Durante la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico habitual. Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos apropiados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos apropiados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa, en dicho caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un azúcar o recubrirse de manera entérica por técnicas convencionales. Para formas parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayudar a la solubilidad o para conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en dicho caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas en este documento contendrán preferiblemente por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, aunque se pueden emplear otras dosificaciones unitarias.

Durante el uso terapéutico en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central en mamíferos, los compuestos de esta invención pueden administrarse en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg por día. Durante el uso terapéutico como ansiolítico, los compuestos de la invención pueden administrarse en una cantidad entre aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg por día. Durante el uso terapéutico como anticonvulsivo/antiepiléptico, los compuestos de la invención pueden administrarse en una cantidad entre aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg por día. Durante el uso terapéutico como agente para tratar sobredosis de benzodiazepinas, los compuestos de la invención pueden administrarse en una cantidad entre aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg por día. Durante el uso terapéutico como sedante/hipnótico, una cantidad terapéuticamente eficaz está entre aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg por día. Como relajante muscular se pueden usar aproximadamente 0,2 a 25 mg/kg por día de los compuestos de esta invención. La determinación de las dosificaciones óptimas para una situación particular está en la especialidad de la técnica.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos describen la invención con mayor detalle y se pretende que ilustren la invención.

Las determinaciones del punto de fusión se realizaron en un equipo de punto de fusión Thomas Hoover o Mel-Temp y están sin corregir. En este documento se dan al menos dos resultados analíticos (análisis elemental, pf) para cada compuesto. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) para los átomos de hidrógeno se midieron en el disolvente indicado con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en un espectrómetro Bruker AM-360 (360 MHz) o AT-300 (300 MHz). Los valores se expresan en partes por millón campo abajo en TMS. Los análisis elementales se midieron por Robertson Microlit (Madison, NJ) y se expresan en porcentaje en peso de cada elemento por peso molecular total. Los espectros de masas (MS) se determinaron en un espectrómetro Finnigan 3300 (metano), usando técnicas de ionización química de desorción. Todas las cromatografías de columna preparativa se desarrollaron usando un HPLC Waters Prep 500A (gel de sílice) empleando el disolvente apropiado disponible en el mercado. Salvo que se observe lo contrario, los materiales usados en los ejemplos se obtuvieron a partir de proveedores comerciales disponibles fácilmente o sintetizados por métodos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica de síntesis química. Los grupos sustituyentes, que varían entre los ejemplos, son hidrógeno salvo que se observe lo contrario.

Ejemplo 1 (20)

7-fluoro-1,2-dihidro-5-[2-(3-tienil)etil]3-oxo-N-(2-fluoro-fenil)pirido[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida

El compuesto 3 (X=7-F, Ar=2-FPh; 1,0 g, 2,92 mmol) se disolvió en 75 ml de THF seco con agitación en una atmósfera de argón. A esta solución se le añadió 2-(3-tienil)etanol (1,12 g, 8,76 mmol) y trifenilfosfina (2,29 g, 8,76 mmol). La solución se agitó durante 10 min, y después se enfrió a 0ºC con un baño de agua enfriada con hielo. Se añadió gota a gota dietilazocarboxilato (1,52 g, 8,76 mmol). El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir un aceite amarillo oscuro. El aceite se purificó por cromatografía MPLC (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno 1,5:98,5). El sólido resultante se recristalizó en isopropanol para producir 20 (0,69 g, 52,4%) en forma de un sólido cristalino blanco; pf 222,8-224,4ºC. H-1 RMN (Me_{2}SO-d_{6}) \delta 12,38-12,20 (s, 1H), 8,54-8,45 (t, 1H), 7,90-7,75 (m, 1H), 7,73-7,61 (m, 1H), 7,4-7,32 (m, 1H), 7,3-6,92 (m, 5-H), 6,9-6,81 (d, 1H), 4,75-4,61 (m, 2H), 4,38-4,30 (m, 2H), 3,05-2,92 (m, 2H), 2,71-2,59 (m, 2H). CI-MS m/e 452 (MH^{+}).

Los siguientes compuestos de la presente invención se prepararon de una manera similar:

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Ejemplo 2 (nº 17)

7-fluoro-1,2-dihidro-5-(3-piridilmetil)-3-oxo-N-(2-fluoro-fenil)pirido[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida

El compuesto 3 (X=7-F, Ar=2-FPh; 1,0 g, 2,92 mmol) se disolvió en 75 ml de THF seco con agitación en una atmósfera de argón. Se añadió a la solución 3-piridilcarbinol (2,0,647 g, 5,84 mmol) y tri-n-butilfosfina, (1,18 g, 5,84 mmol). La solución se agitó durante diez minutos, después se enfrió a 0ºC con un baño de hielo. Se añadió en una porción 1,1-azobis(N,N-dimetilformamida) (1,00 g, 5,84 mmol). El baño de hielo se retiró y la solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria al vacío para producir un sólido amarillo, que se sometió a cromatografía por MPLC en gel de sílice 60 (malla 200-400) con metanol 3%/cloruro de metileno 96,75%/trimetilamina 0,25% para producir un sólido blanco. Este material se recristalizó en isopropanol para producir el compuesto 17 (0,630 g, 51%) en forma de un sólido cristalino blanco, pf 158,6-159,6ºC. H-1 RMN (Me_{2}SO-d_{6}) \delta 12,21-12,15 (s, 1H, CONH), 8,5-8,4 (m, 3H), 7,80-7,71 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H, 4-piridilo), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,3-6,92 (m, 5H), 5,88-5,71 (s, 2H), 5,45-5,41 (s, 2H), 4,38-4,30 (m, 2H), 3,42-3,39 (s, 1H), 2,78-2,69 (m, 2H). CI-MS: m/e 424 (MH^{+}).

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Ejemplo 3 (nº 25)

7-fluoro-1,2-dihidro-5-[2-(3-tienil)etil]-3-oxo-N-(2-fluoro-fenil)pirido[1,2-a]bencimidazol-4-carboxamida

El compuesto 3 (X=F, Ar=2,6-F_{2}Ph; 1,0 g, 2,78 mmol) se disolvió en 70 ml de benceno seco con agitación en una atmósfera de argón. A la solución se le añadió 2-(3-tienil)etanol (0,5343 g, 4,17 mmol) y tri-n-butilfosfina (0,843 g, 4,168 mmol). La solución se agitó durante 10 min, después se enfrió a 0ºC con un baño de agua enfriada con hielo. Se añadió en una porción azodicarbonilpiperidina (1,051 g, 4,168 mmol). El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria al vacío para producir un sólido amarillo. El sólido se recristalizó en isopropanol para producir el compuesto 25 (0,4157 g, 21%) en forma de un sólido cristalino blanco, pf 166,5-167,2ºC. H-1 RMN (Me_{2}SO-d_{6}) \delta 11,52-11,42 (s, 1H, CONH), 8,54-8,45 (t, 1H), 7,90-7,75 (m, 1H), 7,79-7,61 (m, 1H), 7,4-7,32 (m, 1H), 7,3-6,92 (m, 4-H), 6,9-6,85 (d, 1H), 4,75-4,61 (m, 2H), 4,38-4,30 (m, 2H), 3,05-2,92 (m, 2H), 2,71-2,59 (m, 2H). CI-MS: m/e 470 (MH^{+}).

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Ejemplo 4 (28) 1,2-dihidro-5-(2-piridilmetil)-3-oxo-N-(2-fluorofenil)pirido[1,2-a]-bencimidazol-4-carboxamida

Se enjuagó hidruro sódico (60% en aceite mineral; 9,80 g, 245 mmol) con pentano (2 x 100 ml) y se recubrió con DMF anhidra (175 ml). Esta suspensión se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo (10ºC). Después se añadió en una porción el éster de piridobencimidazol (2, X=H, 10,32 g, 40,0 mmol). La sal sódica insoluble resultante del éster de PBI se recubrió con más DMF (40 ml) y se trató posteriormente con clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (32,81 g, 200 mmol). La mezcla de reacción se diluyó en H_{2}O (200 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (3 x 200 ml). La solución de CHCl_{3} se lavó con NaOH 1 N acuoso (3 x 150 ml), H_{2}O (4 x 250 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar 20,87 g de un sólido rojizo oscuro bruto (9, X=H, R=2-piridilmetilo). Este producto bruto se sometió a descarbetoxilación sin purificación adicional. MS (Cl-CH_{4}) m/e 350 (MH^{+}). Una solución de la muestra de 9 (20,77 g) preparada anteriormente y NaOH 3 N acuoso (200 ml) en etanol (300 ml) se calentó a reflujo durante 7 horas y después se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días. El etanol se retiró al vacío proporcionando un residuo pardo que se diluyó con H_{2}O (100 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (3 x 150 ml). La solución combinada de CHCl_{3} se lavó con H_{2}O (150 ml), salmuera (2 x 150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró para proporcionar un sólido húmedo marrón (12,7 g). Este sólido se recubrió con Et_{2}O y se filtró para suministrar 5,67 g de producto enaminona 10 (X=H, R=2-piridilmetil) en forma de un polvo pardo. CI-MS (CH_{4}) m/e 278 (MH^{+}). Se agitó una solución de enaminona 10 preparada anteriormente (1,39 g, 5,00 mmol) y 2-(fluoro)fenilisocianato (0,70 ml, 6,23 mmol) en dicloroetano (50 ml) a temperatura ambiente durante 40 horas. El disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice (MeOH/CHCl_{3} 2:98) para proporcionar 1,84 g de un sólido pardo claro. Esta base libre se disolvió en 75 ml de mezcla CHCl_{3}/MeOH 2:1, se filtró, y se acidificó con HCl concentrado en iPrOH hasta que el pH fue 3. La recristalización de la sal de HCl de 28 en MeOH/Et_{2}O proporcionó 1,15 g (51%) de un sólido amorfo blanco, pf 213-216ºC (desc). H-1 RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,2 (s, 1H, amida NH), 8,6 (d, 1H), 8,4 (t, 1H), 7,9 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,9 (s, 2H), 4,4 (t, 2H), 2,75 (s, 2H).

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TABLA 2 Propiedades Físicas de Derivados de N-5 (heteroaril)alquil PBI

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Claims

1. Un compuesto de la siguiente fórmula 1:

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15

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en la que X se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, perfluoro(alquil C_{1}-C_{8}), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8} o alquiltio C_{1}-C_{8};

en la que R se selecciona entre (CH_{2})_{n}-heterociclo donde n = 1-4 y donde el heterociclo se selecciona entre morfolina, piridina, N-óxido de piridina, tiazol, tiofeno, furano, indol, benzotiofeno, piridazina, pirimidina, indolina, quinolina, indazol, imidazol, benzofurano, triazina, pirazina, isoquinolina, isoxazol, tiadiazol, benzotiazol, triazol, benzotriazol, o piperazina sustituida donde el sustituyente es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}; un heterociclo sustituido donde hay uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halógeno, perfluoroalquilo(C_{1}-C_{8}), nitro, alquiltio C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, carboxi, o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8};

con la condición de que R no sea (CH_{2})_{n}NR^{2}R^{3}, donde R^{2} y R^{3} se toman junto con el nitrógeno para formar una piperazina sustituida estando la piperazina sustituida con alquilo C_{1}-C_{4} o alralquilo (C_{1}-C_{4});

Ar se selecciona entre fenilo y fenilo sustituido, donde los sustituyentes de fenilo son alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, perfluoro(alquil C_{1}-C_{8}), hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8} o alquiltio C_{1}-C_{8}; un heterociclo donde el heterociclo se secciona entre piridina, N-óxido de piridina, tiazol, tiofeno, furano, indol, benzotiofeno, piridazina, pirimidina, indol, indolina, quinolina, indazol, imidazol, benzofurano, triazina, pirazina, isoquinolina, isoxazol, tiadiazol, benzotiazol, triazol o benzotriazol; un heterociclo sustituido donde hay uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halógeno, perfluoroalquilo(C_{1}-C_{8}), nitro, alquiltio C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8};

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato hidrato, tautómero o rotámero de los mismos;

con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es:

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160

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17

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde sólo hay un sustituyente X distinto de hidrógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde el sustituyente X distinto de hidrógeno es flúor.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R se selecciona entre (2-furfuril)metilo; (4-imidazo)metilo; (3-piridil-N-óxido)metilo; (4-piridil-N-óxido)metilo; 2-(2-piridil)etilo; (4-piridil)metilo; (3-piridil)metilo; 2-(2-tienil)etilo; (3-tienil)metilo; 2-(3-tienil)etilo; (2-tienil)metilo; (2-piridil)metilo; 2-(3-tienil)etilo; y (3-furfuril)metilo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, donde R es 4-(imidazo)metilo.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde Ar es 2-fluorofenilo o 2,6-difluorofenilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1 como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, tautómero o rotámero de los mismos en una cantidad eficaz para tratar trastornos del sistema nervioso central y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la composición de la reivindicación 8 para tratar trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, convulsiones, insomnio, espasmo muscular o sobredosis de fármacos de benzodiazepina.

10. El compuesto o composición de la reivindicación 9, para usar en una cantidad eficaz de 0,2 a 25 mg/kg por día.