PL204480B1

PL204480B1 - Aglomerat pośredni użyteczny przy wytwarzaniu postaci dawkowania środka farmaceutycznie aktywnego, zawierającej aglomerat krystaliczny o dobrych właściwościach zsypowych

Info

Publication number: PL204480B1
Application number: PL378647A
Authority: PL
Inventors: Tsong-Toh Yang
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1997-03-20
Filing date: 1998-03-16
Publication date: 2010-01-29
Also published as: PL208480B1; HK1021323A1; CN1903179A; ID24472A; ATE415149T1; JP2014037446A; DK0969816T3; HU0600845D0; NO994519D0; SK128099A3; DK1393721T3; EP0969816A1; CA2282360C; ES2316681T3; PT1393721E; JP2006152000A; ATE284677T1; ES2234102T3; PL335742A1; AU741783B2

Description

Opis wynalazku

Wynalazek niniejszy dotyczy, w szerokim ujęciu, wytwarzania aglomeratów. Bardziej konkretnie, wynalazek niniejszy dotyczy aglomeratu pośredniego użytecznego przy wytwarzaniu postaci dawkowania środka farmaceutycznie aktywnego, zawierającej aglomerat krystaliczny o dobrych właściwościach zsypowych. Preparaty według niniejszego wynalazku w szczególności nadają się do inhalacji doustnych i/lub donosowych.

Istnieje wiele różnych sposobów leczenia chorób i stanów chorobowych górnych i dolnych dróg oddechowych oraz płuc. Do stanów takich należą, na przykład, astma i zapalenie śluzówki nosa. Jeden ze sposobów tego rodzaju polega na podawaniu określonych, farmakologicznie aktywnych środków lub leków takich jak, na przykład, pirośluzan mometazonu, miejscowo do dróg oddechowych lub płuc, w postaci nadającej się do doraźnego użycia. Pirośluzan mometazonu jest działającym miejscowo steroidowym środkiem przeciwzapalnym.

Doustna terapia inhalacyjna jest jednym ze sposobów dostarczania tego rodzaju leków aktywnych miejscowo. Taki sposób dostarczania leków obejmuje wprowadzenie drogą doustną, bezpośrednio na powierzchnię dotkniętą chorobą, suchego, sproszkowanego leku w postaci łatwo dostępnej, z uzyskaniem natychmiastowej poprawy.

Jednakże, terapia inhalacyjna wymaga zwłaszcza stosowania terapeutycznego systemu dozującego, z czym wiąże się osobny zespół problemów dotyczących unikalnego rozwiązania konstrukcyjnego i jego efektywności. Spośród tych problemów, jeden odnosi się do dokładności i powtarzalności dawkowania. Trzeba, mianowicie, starać się o to, aby zapewnione było podawanie za każdym razem zawsze takiej samej ilości leku. Ponadto, inaczej niż w przypadku pigułek, kapsułek i kremów, w terapii polegającej na inhalacjach doustnych, musi się tu brać pod uwagę nie tylko postać dawkowania jako taką, ale także urządzenie do dostarczania leku i ich wzajemne oddziaływanie. Aby zrozumieć znaczenie tego problemu należy tylko wziąć pod uwagę donosowe spray'e rozprowadzane bez recept(leki over-the-counter, OTC) Gdy naciska się typową buteleczkę do wyciskania, trudno jest użyć za każdym razem siły o takiej samej wielkości. Z niewielkiej nawet różnicy wielkości przykładanej siły mogą wyniknąć różnice ilości podawanego leku. Nawet w przypadku pracujących w sposób bardziej konsekwentny aplikatorów aerozolowych z urządzeniem pompującym, mogą wystąpić wahania dawkowania. O ile takie wahania nie stanowią zazwyczaj większego problemu przy podawaniu donosowych preparatów aerozolowych OTC, o tyle tego rodzaju zmiany poziomu dawkowania należy zminimalizować, i to wszędzie tam gdzie tylko jest to możliwe, przy podawaniu choremu leków zaordynowanych przez lekarza, w szczególności w przypadku tak poważnych stanów chorobowych jak astma. Może bowiem wystąpić niebezpieczeństwo przedawkowania lub niedodawkowania leku i konsekwencje takiego niepożądanego odchylenia mogą okazać się bardzo poważne. Problem ten staje się jeszcze bardziej skomplikowany wtedy, gdy dawki są tak małe, jak dawki często stosowane w doustnej terapii inhalacyjnej.

W celu zł agodzenia tych problemów, w firmach takich jak Schering Corporation opracowano kompleksowe i pracujące z wysoką dokładnością terapeutyczne systemy inhalacyjne przeznaczone do podawania leków sproszkowanych, a mianowicie takie, jakie opisano w publikacji PCT Nr WO 94/14492 z dnia 7 lipca 1994, której treść jest włączona do niniejszego opisu jako odnośnik. Opisane tam terapeutyczne systemy inhalacyjne zaprojektowano tak, aby odmierzały dokładnie taką samą dawkę sproszkowanego leku dzięki użyciu dozującej komory o konkretnej wielkości. Komora ta jest przed podaniem leku całkowicie nim wypełniona i choremu zostaje dostarczona przez dyszę pełna jej zawartość. Wówczas komora dawkująca ponownie napełnia się lekiem, stanowiącym następną dawkę. Urządzenia te zostały specjalnie skonstruowane w celu eliminacji, w stopniu, w jakim jest to możliwe, błędów mimowolnie popełnianych przez użytkownika urządzenia dostarczającego lek i mechanicznie spowodowanej zmienności dawkowania.

Aczkolwiek wspomniane urządzenia stanowią znaczny postęp w dziedzinie doustnej terapii inhalacyjnej, ciągle jeszcze istnieją okoliczności, które mogą stwarzać pewne problemy. Problemy te ogniskują się na właściwościach środka farmakologicznie aktywnego i jego wzajemnym oddziaływaniu z inhalatorem. I tak, na przykład, pewne leki pozbawione są dobrych właściwości zsypowych i w ich przypadku mogą wystąpić trudności z przemieszczaniem się leku, zawartego w zbiorniku zasobnikowym, do odmierzania w komorze dawkującej, w celu wydobycia się z inhalatora. Innych leków mogą dotyczyć problemy związane z ładunkiem elektrostatycznym, względnie mogą one wykazywać niedostateczną wielkość siły kohezji. Leki takie mogą być „lepkie”, nawet w postaci proszku. Mogą one zatykać

PL 204 480 B1 inhalator/aplikator, oddziałując na jego zdolność do właściwego odmierzania ustalonej ilości leku. Proszki takie mogą także przywierać do dyszy aplikatora, zmniejszając w ten sposób ilość leku faktycznie uwalnianego. Zjawisko to jest często określane jako „przerwanie zaprojektowanego dawkowania leku” („hang-up”). Leki mogą także być „puszyste”, co powoduje, że manipulowanie lekiem i załadowanie komory dozującej dostateczną iloś cią leku staje się prawdziwym wyzwaniem. Aby sprawę jeszcze bardziej pogorszyć, te i inne fizyczne właściwości różnych środków farmakologicznie aktywnych mogą się zmieniać nawet w obrębie pojedynczej szarży produktu. Może to zniweczyć wysiłki zmierzające do skompensowania wad.

Podobne problemy wynikać mogą także z niewielkich rozmiarów cząstek zwykle stosowanych w leczeniu metodą inhalacyjną . W terapii tego rodzaju zazwyczaj stosuje się czą stki leku o wymiarach rzędu 10 μm lub mniej. Zapewnia to dokładne przenikanie leku do płuc chorego, jak również należyte miejscowe pokrycie powierzchni. W celu zapewnienia odpowiedniego rozproszenia leków tego rodzaju, utrzymać należy ścisłą kontrolę wielkości cząstek leku. Jednakże, obróbka proszków o cząstkach tej wielkości jest nadzwyczaj trudna, zwłaszcza wtedy, gdy potrzebne są małe dawki leku. Proszki takie typowo wykazują brak dobrych właściwości zsypowych i zazwyczaj są z natury lekkie, pyliste lub puszyste, stwarzając problemy przy manipulowaniu, obróbce i przechowywaniu. W dodatku, może się okazać trudne wielokrotne i dokładne wprowadzanie takich substancji do komory dozującej inhalatora. Tak więc, źródłem poważnych problemów w tym zakresie są nie tylko właściwości leku, ale także wymagana wielkość cząstek drobnoziarnistej substancji leczniczej.

Jeden ze sposobów zwiększenia możliwości stosowania leków subtelnie rozdrobnionych polega na włączeniu do nich suchych substancji pomocniczych, takich jak, na przykład sucha laktoza. Jednakże, ustalono, że w przypadku, gdy potrzebne są szczególnie małe dawki leku, takie jak dawki leku mieszczące się w zakresie około 100 - 200 μg, włączenie typowych substancji pomocniczych może nie w pełni niwelować problemy związane z użyciem cząstek subtelnie rozdrobnionych. Oprócz tego, rozmiary cząstek zwykle stosowanych suchych substancji pomocniczych są, na ogół, znacznie większe od rozmiarów cząstek leku. Niestety, zastosowanie takich dużych cząstek może w zasadniczy sposób wpływać, w zależności od dawki, na ilość dostarczanego choremu leku. Ponadto, w miarę zmniejszania się dawki maleją także zamierzone korzyści wynikające z użycia tego rodzaju substancji pomocniczych. Toteż, przerwanie zaprojektowanego dawkowania leku albo jego zatrzymywanie w urządzeniu dozującym lub w dyszy inhalatora, albo inne kwestie związane z manipulowaniem mogą stanowić nasilający się problem.

Alternatywnie, produkty lecznicze można opracować w postaci aglomeratów lub peletek, które, ogólnie, odznaczają się lepszymi właściwościami zsypowymi i mają większą gęstość nasypową. Jeden ze sposobów aglomerowania leków opisano w publikacji PCT No. WO 95/09616, opublikowanej 13 kwietnia 1995. Zgodnie z opisanym tam sposobem, można wytworzyć aglomeraty subtelnie rozdrobnionych leków w proszku, takich jak zmikronizowane proszki o wielkości cząstek poniżej 10 μm, z pominięciem użycia substancji wiążących. Jednakże, można je wytwarzać z udziałem substancji pomocniczych. Aglomeraty te można następnie podawać choremu z wykorzystaniem inhalatora do leków sproszkowanych.

Zdolność tworzenia cząstek bez użycia substancji wiążących jest ważna z punktu widzenia leczenia metodą inhalacyjną i może zapewniać dużą przewagę nad innymi metodami, wykorzystującymi wodę, lub inne tradycyjne substancje wiążące, do wytwarzania aglomeratów. Aglomeraty złożone tylko z cząstek czystego leku mogą zapewniać duże korzyści w przypadku formułowania proszków i manipulowania nimi. Jednakże stwierdzono, że dla dawek w zakresie około 100 - 200 μg i mniejszych leku, takiego jak pirośluzan mometazonu, aglomeraty czystego leku mogą być narażone na wystąpienie zjawiska przerwania zaprojektowanego dawkowania leku i zmienność dawek może sprawiać prawdziwy kłopot. Nawet w przypadku terapeutycznych systemów dozujących zaprojektowanych tak, aby dostarczały większe dawki środka farmakologicznie aktywnego, a mianowicie dawki o wielkości 400 μg lub więcej, utworzone aglomeraty czystego leku ciągle jeszcze mogą być narażone na problemy związane z integralnością. Aglomeraty tego rodzaju są ciągle jeszcze względnie miękkie i mogą zostać pokruszone w trakcie odmierzania zaprojektowanej ilości, powodując tym samym zmienność dawkowania. Materiał taki może zostać łatwo pokruszony, na przykład przez upadek inhalatora z wysokości około czterech stóp (1,22 m). Prowadzi to przedwcześnie do utworzenia się mniejszych cząstek, trudniejszych do manipulowania. Faktycznie, aglomerację wymusiły w pierwszym rzędzie trudności występujące w manipulowaniu subtelnie rozdrobnionymi cząstkami leku.

PL 204 480 B1

Jeżeli mają być użyte aglomeraty zawierające substancję wiążącą, aglomeraty takie można wytworzyć sposobami opisanymi, na przykład, w patencie USA nr 4161516 i w patencie brytyjskim 1520247, w których ujawniono użycie pewnych substancji wiążących, w tym wody, do wytworzenia aglomeratów przeznaczonych do inhalacji drogą doustną. Zgodnie z opisanymi tam sposobami, przed przeprowadzeniem aglomeracji zwiększa się zawartość wilgoci w pewnych „samoaglomerujących” lub higroskopijnych zmikronizowanych lekach. Po zwiększeniu zawartości wody w zmikronizowanym proszku do pożądanego poziomu, przeprowadza się operację aglomeracji. Substancje niehigroskopijne należy związać z zastosowaniem bardziej tradycyjnych środków wiążących, jak opisano w powyższych patentach. Podobnie, w dokumencie patentowym WO 95/05805 ujawniono sposób wytwarzania aglomeratów, w którym mieszaninę jednorodnie zmikronizowanych substancji poddaje się działaniu pary wodnej w celu wyeliminowania jakiejkolwiek ilości przekształcalnej postaci amorficznej, która mogłaby później powodować destabilizację. Po traktowaniu parą wodną, prowadzi się aglomerację tak otrzymanego nowego materiału krystalicznego. Jednakże, wspomniane zgłoszenie patentowe ostrzega, że jeśli ekspozycji na parę wodną dokona się po dokonaniu aglomeracji, wtedy otrzymany produkt „nie nadaje się do wykorzystania w urządzeniu do przeprowadzania inhalacji”.

Wpływ wilgoci na charakterystykę operacji tabletkowania omówili Sebhatu, Elamin i Ahlneck w pracy pod tytułem: „Effect of Moisture Sorption on Tableting Characteristics and Spray Dried (15% Amorphous Lactose” [Pharmaceutical Research, torn 11, nr 9, strony 1233 - 1238 (1994)]. Jednakże, w artykule tym nie omówiono tworzenia się aglomeratów lub wytwarzania aglomeratów, które mogł yby dostarczyć „frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych”, znanej także jako „frakcja nadająca się do wdychania”, przy stosowaniu jej jako elementu terapii inhalacyjnej.

W pracy Sebhatu i in. wykorzystano metodę oznaczania zawartoś ci substancji amorficznej, którą to metodę w pełni opisali T. Sebhatu, M. Angberg i C. Ahlneck w pracy pod tytułem „Assessement of the Degree od Disorder in Crystalline Solids by Isothermal Microcalorimetry” [International Journal of Pharmaceutics, tom 104, strony 135 - 144 (1994)]. Do oznaczania ciepła właściwego krystalizacji całkowicie amorficznej laktozy użyty został izotermiczny mikrokalorymetr, po czym oznaczono „procent nieuporządkowania” (określany dla celów niniejszego opisu jako „procent przekształcalnej postaci amorficznej”) za pomocą podzielenia wartości ciepła właściwego krystalizacji dla próbki częściowo amorficznej przez wartość otrzymaną uprzednio dla substancji całkowicie amorficznej i otrzymany tak iloraz pomnożono przez 100. Opisana tam aparatura do przeprowadzania tych pomiarów jest wystarczająca do wykorzystania w niniejszym wynalazku.

W publikacji WO 95/05805 opisano sposób wytwarzania stabilnej krystalicznej postaci subtelnie rozdrobnionej substancji lub mieszaniny substancji, którą można wytworzyć, przechowywać i stosować przy jednoczesnym utrzymaniu własności aerodynamicznych wymaganych do inhalacji takiej substancji lub mieszaniny substancji i która ma poprawione własności fizyko-chemiczne w stanie suchym, ułatwiające techniczną obróbkę i znacznie podnoszące medyczną wartość stosowanego preparatu.

W publikacji WO 93/11773 ujawniono skuteczne iloś ci formoterolu (i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli i/lub solwatu) i budezonidu do stosowania w kombinacji do równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania drogą inhalacji do leczenia zaburzeń dróg oddechowych.

Niniejszy wynalazek dostarcza ulepszonego aglomeratu pośredniego. Zalety niniejszego wynalazku wynikają z zastosowania substancji wiążącej w połączeniu z subtelnie rozdrobnionymi cząstkami leku, a także z charakterystycznych dla postaci amorficznej cech, które można nadać stałej substancji wiążącej i/lub lekowi, aczkolwiek usiłowano wyeliminować takie cechy. Wynalazek niniejszy prowadzi także do uzyskania unikalnych aglomeratów krystalicznych złożonych z substancji podstawowej i substancji wiążącej, które odznaczają się dobrymi właściwościami zsypowymi, mają wystarczającą gęstość nasypową i są dostatecznie trwałe, aby można było nimi manipulować, odmierzać i dostarczać, nawet w krańcowo małych dawkach. Jednocześnie, siła wiązań międzycząstkowych w aglomeratach jest na tyle słaba, że umożliwia rozpad aglomeratów w trakcie ich podawania z inhalatora, dzięki czemu uzyskuje się zadowalającą frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych. Wszystko to osiąga się w zasadzie bez użycia dodatkowej, bardziej typowej substancji wiążącej.

Zgodnie z wynalazkiem, aglomerat pośredni użyteczny przy wytwarzaniu postaci dawkowania środka farmakologicznie aktywnego, zawierającej aglomerat krystaliczny o dobrych właściwościach zsypowych, użytecznej przy podawaniu w leczeniu metodą inhalacji doustnych i donosowych, charakteryzuje się tym, że zawiera cząstki środka farmakologicznego aktywnego i cząstki stałej substancji wiążącej, przy czym środek farmakologicznie aktywny i/lub stała substancja wiążąca zawiera

PL 204 480 B1 przekształcalną postać amorficzną we wstępnie dobranej ilości, wystarczającej do umożliwienia wytwarzania aglomeratów krystalicznych w warunkach ekspozycji na działanie wilgoci, zaś średnia wielkość cząstek środka farmakologicznie aktywnego i cząstek stałej substancji wiążącej wynosi 10 μm lub mniej, a ich stosunek wagowy jest w zakresie od 1:1000 do 1000:1.

Średnia wielkość cząstek aglomeratu pośredniego według wynalazku, korzystnie, jest w zakresie od 300 do 1000 μm, a jego gęstość nasypowa, korzystnie, jest w zakresie od około 0,2 do około

0,4 g/cm³, a korzystniej, od około 0,29 do około 0,38 g/cm³.

Korzystnie, substancja wiążąca obejmuje laktozę, a zwłaszcza laktozę bezwodną.

Korzystnie, aglomerat pośredni obejmuje cząstki o średniej wielkości w zakresie od 400 do około 700 μm.

Korzystnie, aglomerat pośredni według wynalazku może zawierać, jako środek farmakologicznie aktywny, co najmniej jeden spośród środków wybranych z grupy obejmującej kortykosteroidy, β-agonistów, środki antycholinergiczne, antagonistów leukotrienu oraz odpowiednie do podawania na drodze inhalacji białka lub peptydy.

Korzystne, konkretne środki farmakologicznie aktywne obejmują: pirośluzan mometazonu, dipropionian beklometazonu, budezonid, flutikazon, deksametazon, flunizolid, triamcinolon, salbutamol, albuterol, terbutalinę, salmeterol, bitolterol, bromek ipratropium, bromek oksytropium, sól sodową kromoglikanu, sól sodową nedokromilu, zafirlukast, pranlukast, formoterol, eformoterol, bambuterol, fenoterol, klenbuterol, prokaterol, broksaterol, (22R)-6a,9a-difluoro-11e,21-dihydroksy-16a,17a-propylometylenodioksy-4-pregneno-3,20-dion, TA-2005; tipredan;; insulinę; interferony; kalcytoniny; hormony przytarczyc; oraz czynnik stymulujący kolonie granulocytów. Najbardziej korzystne środki farmaceutyczne są wybrane z grupy obejmującej pirośluzan mometazonu, formoterol i budezonid, a najkorzystniejszym z nich jest pirośluzan mometazonu.

TA-2005 jest znanym środkiem, stanowiącym monochlorowodorek [R-(R*,R*)]-8-hydroksy-5[1-hydroksy-2-[[2-(4-(metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2(1H)-chinolinonu, zidentyfikowanym także w Chemical Abstract Service Registry pod numerem CAS 137888-11-0 i ujawnionym w patencie USA nr 4579854, którego tekst włączony jest do niniejszego opisu jako odnośnik.

Aglomerat pośredni może również zawierać kombinację kortykosteroidu i β-agonisty.

W korzystnym wykonaniu wynalazku, aglomerat pośredni zawiera od 1 do 50% wagowych przekształcalnej postaci amorficznej, korzystniej od 3 do 30% wagowych, a najkorzystniej od 5 do około 25% wagowych przekształcalnej postaci amorficznej.

Aglomerat pośredni według wynalazku otrzymuje się w procesie polegającym na tym, że dostarcza się cząstki co najmniej jednego środka farmakologicznie aktywnego, i cząstki co najmniej jednej substancji wiążącej. Co najmniej jedna z dwóch grup cząstek zawartych w aglomeracie - lek lub substancja wiążąca - obejmuje, jako jej część, przekształcalną postać amorficzną we wstępnie dobranej ilości, wystarczającej do tego, aby po skrystalizowaniu umożliwiać utworzenie się aglomeratu w całości krystalicznego. Ta obecna (w ilości z góry określonej) przekształcalna amorficzna postać substancji wiążącej i/lub leku jest zdolna do przekształcenia się w postać krystaliczną po ekspozycji na wstępnie dobrany bodziec, jakim jest wilgoć.

Następnie cząstki poddaje się aglomeracji, ale z utrzymaniem wstępnie dobranej lub z góry określonej ilości przekształcalnej postaci amorficznej. Po zakończeniu aglomeracji, przekształcalną postać amorficzną, obecną wewnątrz aglomeratów, eksponuje się na wilgoć i dokonuje jej konwersji w postać krystaliczną. Przez określenie „krystaliczna” należy rozumieć, że aglomeraty mogą ciągle jeszcze zawierać pewną ilość postaci amorficznej, przeważnie nieprzekształcalnej fazy amorficznej, ewentualnie łącznie z pewną ilością nieskonwertowanej przekształcalnej postaci amorficznej. Ilość tej ostatniej należy zminimalizować. Bez zamiaru ograniczania się jakąkolwiek konkretną teorią naukową, przyjmuje się, że konwersja przekształcalnej postaci amorficznej powoduje powstanie wiązań krystalicznych między cząstkami. Wiązania te są dostatecznie mocne dla zapewnienia integralności aglomeratów podczas manipulacji, przechowywania i odmierzania ustalonej ilości, jednakże są na tyle słabe, że są niwelowane przez dostępne w handlu inhalatory tak, aby przy dawkowaniu otrzymać zadowalającą frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych.

W aspekcie niniejszego wynalazku ważny jest fakt, że w aglomeratach, podczas ich wytwarzania, znajduje się określona ilość przekształcalnej postaci amorficznej. Określenie „przekształcalna” oznacza postać amorficzną, która w warunkach ekspozycji na z góry określone, lub wstępnie dobrane, bodźce (wilgoć powietrza) ulega konwersji ze stanu amorficznego w stan krystaliczny. Taka przekształcalna postać amorficzna może stanowić część leku, część substancji wiążącej lub ich obu.

PL 204 480 B1

Rozmieszczenie postaci amorficznej w cząstkach nie jest, na ogół, istotne dopóty, dopóki przekształcalna postać amorficzna obecna jest w ilości dostatecznej, korzystnie jednak jest ona rozmieszczona w zasadzie równomiernie w całym układzie.

Fakt, że substancja wiążąca może ewentualnie zawierać jakąś ilość postaci amorficznej lub też może nie zawierać jej wcale, nie ma, jako taki, istotnego znaczenia. W takich przypadkach, substancja wiążąca nadaje pewne korzystne cechy wytwarzanym aglomeratom w tym sensie, że poprawia ich właściwości zsypowe, zwiększa ich gęstość nasypową, wytrzymałość i zdolność do przeciwstawiania się zjawisku przerwania zaprojektowanego dawkowania leku.

Jak wskazano powyżej, aglomeraty środka farmakologicznie aktywnego wytwarza się, w pierwszym etapie, przez dostarczenie cząstek, o średniej wielkości poniżej około 10 μm, co najmniej jednego środka farmakologicznie aktywnego oraz cząstek co najmniej jednej substancji wiążącej. Korzystnie, większa część substancji wiążącej także jest obecna w postaci cząstek o wielkości poniżej 10 μm. Ogólnie, substancja wiążąca zawiera przekształcalną postać amorficzną w ilości wstępnie dobranej, wystarczającej do tego, aby umożliwić tworzenie się aglomeratów ze środkiem aktywnym farmaceutycznie po krystalizacji, w wyniku ekspozycji na wstępnie dobrany bodziec, taki jak wilgoć powietrza. Następny etap polega na utworzeniu zasadniczo jednorodnej mieszaniny cząstek, przy utrzymywaniu wstępnie dobranej ilości przekształcalnej postaci amorficznej. Następnie, mieszaninę poddaje się aglomeracji, z utrzymywaniem w dalszym ciągu wstępnie dobranej ilości postaci amorficznej. W końcu, dokonuje się konwersji przekształcalnej postaci amorficznej substancji wiążącej i/lub leku obecnego w aglomeracie w postać krystaliczną, przez ekspozycję na wilgoć powietrza. Tak otrzymane aglomeraty mają odpowiednie właściwości zsypowe i charakteryzują się występowaniem mostków lub wiązań między cząstkami, na przykład, między cząstkami środka farmakologicznie aktywnego i cząstkami substancji wiążącej (a nawet między cząstkami samej substancji wiążącej), które to wiązania są wystarczająco silne, aby wytrzymać manipulowanie, ale na tyle słabe, że umożliwiają dostarczanie zadowalającej frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych z wolnych cząstek środka farmakologicznie aktywnego.

W rezultacie, z uwagi na wskazane cechy aglomeratu, otrzymuje się postać dawkowania środka farmakologicznie aktywnego, użyteczną jako element donosowej i/lub doustnej terapii. Postać dawkowania obejmuje aglomeraty złożone z cząstek środka farmakologicznie aktywnego i cząstek krystalicznej substancji wiążącej. Średnia wielkość tych cząstek wynosi 10 μm lub mniej.

Stosunek leku do substancji wiążącej w aglomeracie może zmieniać się w szerokim zakresie, w zależności od ilości leku, jaka ma być podana, od pożądanej frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych oraz od ilości i względnego rozmieszczenia przekształcalnej postaci amorficznej obecnej w leku i/lub substancji wiążącej. Faktycznie, stosunek leku do substancji wiążącej jest w zakresie od około 1000:1 do 1:1000 (lek: substancja wiążąca). Jednakże korzystnie, lek i substancja wiążąca są obecne we stosunku ilościowym w zakresie od 100:1 do 1:500, a jeszcze korzystniej w zakresie od 100:1 do 1:300.

Wielkość aglomeratów jest na ogół, w zakresie od około 100 do około 1500 μm, a ich średnia wielkość jest w zakresie od 300 do 1000 ..m. Gęstość nasypowa utworzonych aglomeratów jest w zakresie od około 0,2 do około 0,4 g/cm³. Korzystnie, stosunek leku do substancji wiążącej jest w zakresie od około 20:1 do około 1:20, a najkorzystniej w zakresie od 1:3 do 1:10. Korzystnie, średnia wielkość aglomeratów jest w zakresie od około 300 do około 800 .m, a korzystniej od około 400 do około 700 .m.

Aglomerat pośredni według wynalazku jest przydatny do wytwarzania postaci dawkowania środka farmakologicznie aktywnego zawierającej krystaliczny aglomerat o dobrych właściwościach zsypowych. Aglomerat pośredni zawiera cząstki środka farmakologicznie aktywnego i cząstki substancji wiążącej, korzystnie bezwodnej laktozy. Cząstki substancji wiążącej i/lub leku obejmują wstępnie dobraną ilość przekształcalnej postaci amorficznej, wystarczającą dla umożliwienia tworzenia się aglomeratów krystalicznych po ekspozycji na wstępnie dobrany bodziec (wilgoć powietrza). Średnia wielkość cząstek środka farmakologicznie aktywnego i cząstek substancji wiążącej wynosi około 10 .m, lub mniej, przy czym cząstki te są obecne w stosunku w zakresie od około 100:1 do około 1:500, a nawet, bardziej korzystnie, w zakresie od około 100:1 do około 1:300. Wielkość wytworzonych aglomeratów jest w zakresie od około 100 .m do około 1500 .m, a ich średnia wielkość jest w zakresie od 300 do 1000 .m. Gęstość nasypowa aglomeratów jest, na ogół, w zakresie od około 0,2 do około 0,4 g/cm³.

PL 204 480 B1

Takie pośrednie aglomeraty są zbyt słabe, aby wytrzymać warunki normalnego manipulowania i dlatego nie nadają się do sporządzania z nich postaci dawkowania. Wykazują one takż e względnie wysoki poziom przerywania zaprojektowanego dawkowania leku w dyszy inhalatora. Aglomeraty takie są również nietrwałe. Z upływem czasu, ulegają one, w sposób niekontrolowany, konwersji w postać krystaliczną. Wywołuje to podwyższony poziom zmienności pod względem siły wiązania i równomierności dawkowania. Jednakże, tego rodzaju aglomeraty amorficzne są bardzo użyteczne przy otrzymywaniu krystalicznych postaci dawkowania, w przypadku których co najmniej zasadnicza część całej przekształcalnej postaci amorficznej uległa konwersji do postaci krystalicznej w warunkach ekspozycji na wstępnie dobrany bodziec (wilgoć powietrza).

Szczególną zaletą niniejszego wynalazku jest zapewnianie wyższego poziomu jednolitości dawkowania w przypadku bardzo małych dawek środków lub leków farmakologicznie aktywnych podawanych drogą inhalacji doustnych (około 400 μg leku lub mniej). Osiąga się to poprzez odmierzanie, w ustalonej wielkości, dawki zaglomerowanego środka farmakologicznie aktywnego tak, jak to poprzednio opisano i podawanie tak uzyskanej dawki zaglomerowanego środka farmakologicznie aktywnego wymagającemu tego pacjentowi.

Wielkość odmierzanej dawki może zmieniać się w szerokim zakresie; w jednej inhalacji może sięgać około 50000 μg środka farmakologicznie aktywnego. Zdolność do akomodacji takiego szerokiego zakresu poziomów dawkowania jest bezpośrednim wynikiem korzyści wynikających z zastosowania niniejszego wynalazku do wytwarzania aglomeratów. Jednakże, wynalazek niniejszy jest najbardziej przydatny w kontekście dawek bardzo małych, włącznie z dawkami zawierającymi do około 400 μg środka farmakologicznie aktywnego w postaci cząstek, przy czym ilość dopełniającą stanowi laktoza jako substancja wiążąca. Bardziej konkretnie, dawka zawiera około 100 μg, lub mniej, środka farmakologicznie aktywnego. Takie małe poziomy dawkowania są najbardziej pożądane przy wytwarzaniu postaci dawkowania.

Jak już zaznaczono powyżej, doustna inhalacja środka farmakologicznie aktywnego może wymagać nie tylko dysponowania urządzeniem dozującym, ale także stosownymi preparatami. Okazuje się, że postać dawkowania musi spełniać jednocześnie szereg kryteriów, przy czym o wielu z nich sądzono, że się wzajemnie wykluczają. I tak, na przykład, jest rzeczą bardzo ważną, aby aglomeraty tworzone były w wysoce powtarzalny, stały sposób, z bardzo nieznacznymi tylko odchyleniami pod względem swej wielkości, zawartości leku i siły wiązań międzycząstkowych. Aglomeraty muszą być także wystarczająco mocne, aby można je było poddawać obróbce, przesiewać, sferonizować i w jakikolwiek inny sposób manipulować nimi bez spowodowania ich rozpadu. Jednocześnie, aglomeraty muszą być na tyle słabe, aby możliwe było zachodzenie ich rozpadu podczas inhalacji i aby dawały, w takim zakresie, w jakim jest to możliwe, małe, wolne cząstki leku w sposób terapeutycznie skuteczny. Innymi przykładowymi kryteriami, które muszą spełniać aglomeraty, są dobre właściwości zsypowe, umożliwiające napełnianie nimi inhalatora, przy możliwości ustalonego odmierzania i uwalniania określonych dawek leku i przy tak małej, jak to tylko możliwe, zatrzymującej się w inhalatorze pozostałości. Jednakże, utworzenie aglomeratów z substancji, które jako takie wykazują dobre właściwości zsypowe, może okazać się trudne.

Jednym z najbardziej interesujących aspektów niniejszego wynalazku jest uzmysłowienie sobie, że wysiłki zmierzające do zrównoważenia tych często konkurujących kryteriów ani nie prowadzą do ich spełnienia, ani nie są potrzebne. Zamiast tego, wynalazek wykorzystuje pewne właściwości, które są korzystne. A zatem, gdyby te same cechy miały stać się ryzykowne, aglomerat zostaje zasadniczo zmieniony, z całkowitym wyeliminowaniem tych cech i wówczas powstaje nowy krystaliczny aglomerat. Ten nowy aglomerat nie zachowuje żadnej z tych cech poprzedniego aglomeratu, które wprawdzie były użyteczne przy jego wytwarzaniu, ale niekorzystne przy manipulowaniu, odmierzaniu w ustalonej ilości i stosowaniu.

Natomiast, nowe aglomeraty, po konwersji przekształcalnej postaci amorficznej substancji wiążącej i/lub leku, uzyskują dobre właściwości zsypowe i są bardzo ustabilizowane (niezmienne) w sensie wielkości zaglomerowanych cząstek i rozkładu wielkości ziaren. Ponadto, aglomeraty są wystarczająco odporne mechanicznie, dzięki czemu możliwe staje się manipulowanie nimi, odmierzanie ich w ustalonej ilości, a nawet upuszczanie inhalatora wypełnionego nimi, bez szkodliwych tego konsekwencji stwierdzanych w dotychczasowym stanie techniki. Zarazem, w przypadku użycia ich w kombinacji z inhalatorem, który może wytwarzać odpowiednią siłę, strukturalną integralność tych mechanicznie odpornych aglomeratów można przerwać w sposób wystarczający dla uzyskania zadowalającej frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych.

PL 204 480 B1

Toteż, w pewnym sensie, wynalazek niniejszy dotyczy krystalicznego aglomeratu złożonego z cząstek leku o średniej wielkości wynoszącej 10 μm lub mniej i cząstek substancji wiążącej. Cząstki te zostają związane ze sobą w wyniku zajścia konwersji części przekształcalnego obszaru amorficznego albo leku, albo substancji wiążącej, albo ich obu. Nie występuje tu potrzeba użycia jakiejś dodatkowej substancji wiążącej. Aglomeraty te dostarcza się razem z inhalatorem donosowym lub doustnym tak skonstruowanym, aby mógł dostarczać frakcję subtelnie rozdrobnionych cząstek leku w ilości stanowiącej co najmniej 10% ogółu cząstek. Na ogół, aglomeraty tak wytwarzane wykazują wytrzymałość na zgniatanie w zakresie od około 50 mg do około 5000 mg. Korzystniej, wytrzymałość na zgniatanie opisanych tutaj krystalicznych aglomeratów jest w zakresie od około 200 mg do około 1500 mg. Zatem, inhalator stosowany do dawkowania tych aglomeratów powinien zapewniać, jako minimum, siłę dostateczną do przezwyciężenia samoistnej wytrzymałości aglomeratu w takim stopniu, aby możliwe było uzyskiwanie frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych wynoszącej co najmniej 10% lub więcej. Oznacza to, że co najmniej 10% leku zostaje sprowadzone do poziomu frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych o wielkości 6,8 μm lub mniej. Nie należy być zaskoczonym faktem, że w przypadku, gdy inhalator jest skonstruowany w sposób zapewniający uzyskiwanie co najmniej 10% frakcji subtelnie rozdrobnionych cząstek leku, przy wytrzymałości aglomeratu wynoszącej 5000 mg, ten sam inhalator będzie dawał o wiele większą frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych, gdy zostanie użyty w kombinacji z opisanymi tutaj aglomeratami o wytrzymałości wynoszącej, na przykład, 500 mg.

Stwierdzono również, że dzięki użyciu stałej substancji wiążącej o zakresie wielkości cząstek podobnym do zakresu wielkości cząstek leku, możliwe jest otrzymanie zasadniczo jednolitego rozmieszczenia leku w każdej odmierzonej dawce, nawet wtedy, gdy odmierzane w ustalonej wielkości dawki leku wynoszą zaledwie około 400 μg lub jeszcze mniej.

Podsumowując, stwierdzono, że przez konwersję postaci amorficznej substancji wiążącej lub leku do postaci krystalicznej we wstępnie utworzonym aglomeracie, gdy już aglomeracja zaszła do końca, można nadawać produktowi pożądane właściwości. Gdy postać amorficzna aglomeratów ulegnie konwersji do postaci krystalicznej, aglomeraty stają się trwałe. Są one w rzeczywistości mniej wrażliwe na działanie czynników takich jak wilgoć i temperatura. Substancje krystaliczne wykazują także dobre właściwości zsypowe i podatność na przerwanie zaprojektowanego dawkowania leku zmniejszoną w porównaniu z podatnością takiego samego aglomeratu, ale przed dokonaniem konwersji. Produkt według wynalazku łatwiej jest załadować do inhalatora i łatwiej wydostaje się on z komory dozującej, w wyniku czego zapewniona jest stałość dostarczania ustalonej ilości leku. Ten fakt, w połączeniu z wysoką trwałością i jednorodnością omawianego produktu, umożliwia stałość dawkowania przy bardzo małych dawkach.

Tak więc, stwierdzono, że dzięki niniejszemu wynalazkowi stało się możliwe dostarczenie substancji w idealny sposób nadających się do aglomeracji właśnie wtedy, gdy występuje potrzeba ich zaglomerowania, a także wytwarzanie aglomeratów w idealny sposób przystosowanych do podawania substancji farmakologicznie aktywnych poprzez terapeutyczny doustny system inhalacyjny.

Inny ważny aspekt niniejszego wynalazku stanowi zmiana typowego podejścia do roli postaci amorficznej w cząstkach. W przemyśle od dawna znany jest fakt nadawania pewnym substancjom amorficznego charakteru przez takie procesy jak mikronizacja, suszenie rozpyłowe, liofilizacja i mielenie w młynach kulowych. W pewnym stopniu, ten charakter amorficzny jest nadawany substancjom w sposób nieunikniony, a mianowicie wtedy, gdy w rezultacie zastosowania wspomnianych metod, zmniejszeniu ulega wielkość cząstek. Jednakże, z powodu zmienności, która może wynikać z samego charakteru takich substancji amorficznych, w przemyśle już od dłuższego czasu poszukiwano sposobu zminimalizowania lub wyeliminowania powstawania postaci amorficznych w trakcie wytwarzania mikrocząstek.

W rzeczywistości, stanowi to istotną kwestię podnoszoną w dokumencie patentowym WO 95/05805. To zgłoszenie patentowe PCT ukierunkowane jest na otrzymanie, jednorodnej mieszaniny cząstek, o tak jednolitych właściwościach jak jest to możliwe, tak, aby zapewnić wytwarzanie aglomeratów o łatwiej kontrolowanych rozmiarach. Zgodnie z prezentowaną tam teorią, jeżeli zapewni się jednorodność w odniesieniu do wielkości cząstek, mieszaniny cząstek i do krystaliczności, wtedy łatwiejsze będzie kontrolowanie uzyskiwanych rozmiarów i składu aglomeratów. Stąd też, do cząstek wprowadzana jest wilgoć, jeszcze przed aglomeracją, w celu zapewnienia całkowitej konwersji przekształcalnej postaci amorficznej w postać krystaliczną.

Jednakże, zgodnie z niniejszym wynalazkiem stwierdzono, że amorficzny charakter leku i/lub substancji wiążącej można spożytkować z korzyścią dla producenta formułującego lek. Dzięki wykorzystaniu

PL 204 480 B1 postaci amorficznej, obecnej w mieszaninie, jako substancji wiążącej, można wyeliminować potrzebę użycia dodatkowych środków wiążących. Zrealizować to można jednak tylko wtedy, gdy aglomerację przeprowadzi się przed ekspozycją na znaczną wilgotność powietrza. Bowiem, gdy już dokona się ekspozycji substancji w postaci cząstek na działanie wilgoci, konwersja przekształcalnej postaci amorficznej zapobiegnie aglomeracji w stanie stałym i tworzeniu bezpośrednich wiązań międzykrystalicznych.

Ponadto stwierdzono, że samo tylko nadanie cząstkom postaci amorficznej nie wystarcza. Oczywiście, było to już znane od dawna w odniesieniu do leków mikronizowanych. Jednakże, z uwagi na naturalną stabilność wielu leków, nie można tego było przenieść wprost na krystaliczne aglomeraty omawiane w niniejszym opisie. Natomiast stwierdzono, że przez nadanie, w pewnym zakresie, charakteru amorficznego stałej substancji wiążącej, która jest zdolna do łatwego ulegania ponownej konwersji do postaci krystalicznej, można zrealizować korzyści zapewniane przez niniejszy wynalazek. Stwierdzono również, że użycie stałej substancji metastabilnej jako substancji wiążącej zapewnia korzyści zarówno wtedy, gdy substancja wiążąca występuje w postaci amorficznej, jak i wtedy, gdy znajduje się ponownie w postaci krystalicznej, a przy tym dopóty, dopóki te różne postaci wykorzystywane są w zamierzony sposób i we właściwym czasie.

Krótki opis rysunków

Na Fig. 1 przedstawiono wykres ilustrujący pobór wody przez aglomeraty według niniejszego wynalazku eksponowane na działanie wilgoci przed i po poddaniu konwersji.

Na Fig. 2 przedstawiono schemat blokowy ilustrujący schemat wytwarzania aglomeratów samej laktozy, albo pirośluzanu mometazonu i laktozy.

Na Fig. 3 przedstawiono wykres ilustrujący wyniki testu z upadkiem z wysokości 122 cm (48 cali), na którym:

° odnosi się do inhalatora 1, • odnosi się do inhalatora 2,

V odnosi się do inhalatora 3, ▼ odnosi się do inhalatora 4, □ odnosi się do inhalatora 5, odnosi się do inhalatora 6,

Δ odnosi się do inhalatora 7, ▲ odnosi się do inhalatora 8, ◊ odnosi się do inhalatora 9 i ♦ odnosi się do inhalatora 10.

Na Fig. 4 przedstawiono wykres objaśniający wyniki kontroli dla testu z upadkiem z wysokości

122 cm (48 cali), na którym:

° odnosi się do inhalatora 1, • odnosi się do inhalatora 2,

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, aglomeratem jest związana masa małych cząstek. Aglomeraty zawierają co najmniej jedną substancję podstawową i co najmniej jedną substancję wiążącą. Zgodnie z wynalazkiem, substancję podstawową stanowi środek farmaceutycznie aktywny, ale, w rzeczywistości, wynalazek można wykorzystać w szerokim zakresie, a mianowicie do wytwarzania aglomeratów o dobrych właściwościach zsypowych przydatnych w jakiejkolwiek dziedzinie, w tym w medycynie, kosmetyce, produkcji żywności, środków aromatyzujących itp. Jednakże, zasadniczo, substancja podstawowa jest środkiem farmakologicznie aktywnym lub lekiem przeznaczonym do podawania wymagającemu tego pacjentowi. Środek farmakologicznie aktywny można stosować profilaktycznie, jako środek zapobiegawczy, albo, w trakcie leczenia zaistniałego stanu chorobowego, jako lek.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, środek farmakologicznie aktywny lub lek jest to substancja nadająca się do dostarczania, w postaci suchego proszku, do układu oddechowego, włącznie z płucami. I tak, na przykład, lek według niniejszego wynalazku można podawać w taki sposób, aby został zaabsorbowany przez płuca do krwiobiegu. Korzystniej jednak, środkiem farmakologicznie aktywnym jest lek sproszkowany, skuteczny w leczeniu pewnych stanów chorobowych płuc lub układu oddechowego bezpośrednio i/lub miejscowo. Do szczególnie korzystnych środków farmakologicznie aktywnych według niniejszego wynalazku należą, ale nie wyłącznie, kortykosteroidy, takie jak: pirośluzan mometazonu; dipropionian beklometazonu; budezonid; flutikazon; deksametazon; flunizolid; triamcinolon; (22R)-6a,9a-difluoro-11 e,21-dihydroksy-16a,17a-propylometylenodioksy-4-pregnen-3,20-dion; tiredan itp. Można także stosować tu związki o działaniu β-agonistycznym (włącznie z β₁- i β₂-agonistami), w tym z takimi lekami (ale nie wyłącznie) jak salbutamol (albuterol), terbutalina, salmeterol

PL 204 480 B1 i bitolterol. W leczeniu odwracalnych czopujących schorzeń płuc o różnorakiej genezie, a zwłaszcza stanów astmatycznych, skuteczny okazuje się formoterol (znany także pod nazwą eformoterolu), na przykład w postaci fumaranu lub winianu, będący wysoce selektywnym e₂-adrenergicznym agonista o długotrwałym działaniu, wywołującym skurcz oskrzeli. Innym β-agonistą o długotrwałym działaniu, który można stosować sposobem według niniejszego wynalazku jest znany środek TA-2005. Można tu także stosować leki antycholinergiczne, takie jak bromek ipratropium i bromek oksytropium. Stosować można także sól sodową kromoglikanu, sól sodową nedokromilu i antagonistów leukotrienu, takich jak zafirlukast i pranlukast, a także bambuterol (na przykład w postaci chlorowodorku), fenoterol (na przykład jako bromowodorek), klenbuterol (na przykład jako chlorowodorek), prokaterol (na przykład w postaci chlorowodorku) i broksaterol, które są wysoce selektywnymi agonistami e₂-adrenergicznymi. Wiele tych związków można podawać w postaci farmaceutycznie dozwolonych estrów, soli, solwatów, takich jak hydraty, albo solwatów wspomnianych estrów lub soli (jeżeli takie istnieją). Należy rozumieć, że termin ten obejmuje swym zakresem zarówno mieszaniny racemiczne, jak również jeden lub więcej izomerów optycznych. Lekiem według niniejszego wynalazku może być także nadające się do inhalacji białko lub peptyd, na przykład insulina, interferony, kalcytoniny, hormony przytarczyc, czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów itp. Stosowane w niniejszym opisie określenie „lek” może odnosić się zarówno do pojedynczej substancji farmakologicznie aktywnej, jak i do kombinacji dwóch lub większej ilości takich substancji, przy czym przykładową kombinację tego rodzaju może stanowić, na przykład, postać dawkowania obejmująca tak kortykosteroid, jak i β-agonistę. Korzystnym środkiem farmakologicznie aktywnym przeznaczonym do wykorzystania w sposobie według niniejszego wynalazku jest pirośluzan mometazonu.

Dla skutecznego działania miejscowego w płucach albo górnych i/lub dolnych drogach oddechowych ważne jest, aby środek aktywny farmakologicznie był uwalniany w postaci cząstek o wielkości wynoszącej około 10 μm lub mniej. Patrz: Task Group on Lung Dynamics, Deposition and Retention Models For Internal Dosimetry of the Human Respiratory Tract, Health Phys., 12, 173 (1966). O zdolności postaci dawkowania do rzeczywistego podawania wolnych cząstek o wielkości, która jest terapeutycznie skuteczna, stanowi wielkość frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych. Tak więc, frakcja cząstek subtelnie rozdrobnionych jest miarą procentu związanych cząstek leku uwalnianych, podczas podawania, jako wolne cząstki leku o rozmiarach mniejszych od pewnej wartości progowej. Frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych można mierzyć przy użyciu cieczowego impaktora kaskadowego Multistage Liquid Impinger firmy Copley Instruments (Nottingham) LTD z zastosowaniem instrukcji wytwórcy. Według niniejszego wynalazku, zadowalająca frakcja cząstek subtelnie rozdrobnionych stanowi co najmniej 10% wag. cząstek leku dostępnych jako cząstki wolne, o aerodynamicznej wielkości wynoszącej 6,8 μm lub mniej, zmierzonej przy szybkości przepływu wynoszącej 60 litrów/min.

Ilość podawanego leku będzie się zmieniać w zależności od wielu czynników obejmujących, ale nie wyłącznie, wiek, płeć, masę ciała i stan chorego, rodzaj leku, przebieg leczenia, ilość dawek/dzień itp. W przypadku pirośluzanu mometazonu, ilość leku uwalnianego/dawkę, na przykład w postaci inhalacji, mieścić się będzie, na ogół, w zakresie od około 10,0 μg do około 10000 μg, Korzystne są dawki wynoszące 25 μg, 50 μg, 75 μg, 100 μg, 125 μg, 150 μg, 175 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 400 μg i/lub 500 μg.

Lek może obejmować część, albo całość przekształcalnej postaci amorficznej aglomeratów, jak to omówiono w niniejszym opisie.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, substancją wiążącą może być jakakolwiek substancja, którą można dostarczyć w postaci cząstek o wielkości (lub której cząstki można zmniejszyć do wielkości) w przybliżeniu zgodnej z wielkością cząstek środka farmakologicznie aktywnego, jak to opisano w powyższej części niniejszego opisu. I tak, na przykład, aglomeraty bezwodnego pirośluzanu mometazonu USP korzystnie dostarcza się jako cząstki w 80% co najmniej < 5 μm i co najmniej w 95% < 10 μm (rozkład objętościowy). Substancję wiążącą, taką jak laktoza bezwodna NF, dostarcza się w postaci cząstek co najmniej w 60% < 5 μm, co najmniej w 90% poniżej 10 μm i co najmniej w 95% < 20 μm. Średnia wielkość cząstek w obu przypadkach jest w przybliżeniu taka sama i wynosi mniej niż 10 μm.

W przypadku postaci krystalicznej, to znaczy w przypadku, gdy całość, lub prawie całość przekształcalnej substancji amorficznej uległa konwersji do postaci krystalicznej, substancja wiążąca musi być trwała, zdolna do pełnienia funkcji nośnika i utrzymywania w całości aglomeratu oraz wiązania cząstek środków farmakologicznie aktywnych w taki sposób, aby mogły być one uwalniane w postaci frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych. Substancja wiążąca musi także nadawać krystalicznemu

PL 204 480 B1 aglomeratowi pożądany zakres właściwości, w tym gęstość nasypową, wytrzymałość, dobre właściwości zsypowe i trwałość przy przechowywaniu.

Korzystnie, przekształcalna postać amorficzna stałej substancji wiążącej, jeśli rzeczywiście stanowi część lub całość przekształcalnej substancji amorficznej aglomeratu, przekształca się z postaci amorficznej w postać krystaliczną w warunkach ekspozycji na wstępnie dobrany lub z góry określony bodziec, taki jak, zgodnie z wynalazkiem, wilgoć powietrza. Jednakże, można także użyć substancji, które spełniając wszystkie wyżej wspomniane kryteria, będą przekształcać się w odpowiedzi na inne wstępnie dobrane bodźce, takie jak, na przykład, temperatura, napromienianie, para rozpuszczalnika itp. Do korzystnych stałych substancji wiążących należą polihydroksyaldehydy i polihydroksyketony oraz aminokwasy. Korzystnymi polihydroksyaldehydami i polihydroksyketonami są uwodnione i bezwodne sacharydy w tym, ale nie wyłącznie, laktoza, glukoza, fruktoza, galaktoza, treahaloza, sacharoza, maltoza, rafinoza, mannitol, melezytoza, skrobia, ksylitol, mioinozytol i ich pochodne itp.

Do szczególnie korzystnych aminokwasów należą glicyna, alanina, betaina i lizyna.

W przypadku, gdy lek jest w całości krystaliczny, lub gdy zawiera on jedynie nieprzekształcalną postać amorficzną, stała substancja wiążąca musi dostarczać całość postaci amorficznej układu aglomeratu i na odwrót. Nie ma potrzeby, aby stała substancja wiążąca czy też lek, zawierały jako takie tego rodzaju postać amorficzną, jeżeli tylko taka postać amorficzna może być im nadana w sposób odwracalny.

Istnieje także możliwość, że lek, substancja wiążąca lub obie te substancje jednocześnie zawierają pewien procent postaci amorficznej, która nie ulega przekształceniu lub jest stabilna w warunkach stosowania i przechowywania, także nawet wtedy, gdy zostały użyte wstępnie dobrane bodźce. Tego rodzaju postać amorficzna nie stanowi części powyżej omówionej przekształcalnej postaci amorficznej. Na ogół jest tak, że ta stabilna postać amorficzna odgrywa pewną rolę w wiązaniu międzycząstkowym. Jednakże, nie przyczynia się ona do wiązania międzycząstkowego wynikającego z konwersji zachodzącej między substancjami amorficznymi i krystalicznymi zgodnie z niniejszym wynalazkiem.

Tak więc, w niektórych preparatach, takich jak preparaty wytworzone z udziałem, na przykład, pirośluzanu mometazonu, całość przekształcalnej postaci amorficznej wnoszona jest przez stałą substancję wiążącą. Jeśli tak, należy substancję wiążącą wprowadzić w ilości dostatecznej, aby układ aglomeratu zaopatrzyć w wystarczająco dużą ilość przekształcalnej postaci amorficznej. Jednakże, w przypadku innego leku, takiego jak, na przykład, siarczan albuterolu, który jako taki może zawierać przekształcalną postać amorficzną, może okazać się możliwe użycie substancji wiążącej nie zawierającej postaci amorficznej, albo wykorzystanie mieszaniny stałej substancji wiążącej, zawierającej niski procent postaci amorficznej razem z albuterolem. Użycie przekształcalnej postaci amorficznej w zbyt dużej ilości może doprowadzić do powstania aglomeratów związanych zbyt ściśle, aby mogły dostarczać pożądaną frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych. Na ogół, ilość postaci amorficznej obecnej w układzie powinna mieścić się w zakresie od około 1 do około 50% wag., a korzystniej w zakresie od około 3 do 30% wag. Najkorzystniej, ilość przekształcalnej postaci amorficznej w układzie jest w zakresie od około 5 do około 25% wag. Oczywiście, równie zadowalające jest indywidualne scharakteryzowanie zawartości postaci amorficznej, tak w substancji wiążącej, jak i w leku, jako procentu postaci amorficznej zawartej w całym układzie. I tak, w przypadku, gdy substancja wiążąca zawiera 20% postaci amorficznej i jest wprowadzona do leku w stosunku ilościowym wynoszącym 1:1, całkowita ilość przekształcalnej postaci amorficznej zawartej w układzie wynosić będzie 10% wag.

Przekształcalny charakter amorficzny można w pewnym stopniu nadać określonym substancjom w trakcie zmniejszania rozmiarów cząstek tych substancji. I tak, na przykład, jeżeli bezwodną laktozę poddaje się mikronizacji w mikronizerze takim jak MICRON-MASTER® Jet Pulverizer, dostępnym z firmy Jet Pulverizer Co., Palmyra, New Jersey, możliwe jest otrzymanie nie tylko cząstek o pożądanej wielkości, ale także nadanie im w pewnej mierze cechy amorficzności. Można tego dokonać także przy zastosowaniu innych typowych urządzeń służących do otrzymywania mikrocząstek, takich jak aparatura używana do mielenia, w tym do mielenia w młynie kulowym lub do suszenia rozpyłowego. Patrz: Briggner, Buckton, Bystrom i Darcy, „The use of isothermal microcalorimetry in the study of changes in crystallinity induced during the processing of powders”, International Journal of Pharmaceutics, 105, 125 - 135 (1994). Jednak, podczas gdy w innych rozwiązaniach próbowano zminimalizować ilość powstającej postaci amorficznej i uważano tę amorficzną postać za niefortunny, ale na ogół niemożliwy do uniknięcia skutek zmniejszania rozmiarów cząstek, w niniejszym wynalazku właśnie dąży się do wykorzystania obecności tej postaci amorficznej, obecnej w określonej ilości.

PL 204 480 B1

Niniejszy wynalazek ukierunkowany jest także na zapewnienie kontroli i utrzymania tego charakteru amorficznego stałej substancji wiążącej i/lub leku, aż do osiągnięcia określonego momentu procesu aglomeracji. W tym celu, przeprowadza się pewne etapy procesu, aby nadać wstępnie dobranej ilości cząstek charakter amorficzny i utrzymać taki charakter stałej substancji wiążącej i/lub leku. I tak, na przykład, w przypadku proszkowania laktozy przy użyciu urządzenia Jet Pulverizer, jak poprzednio omówiono, operację proszkowania prowadzi się pod znacznym ciśnieniem, takim jak, na przykład, nadciśnienie mieszczące się w zakresie od 3,45 do 8,27 x 10⁵ Pa (od około 50 do około 120 psig). Korzystne jest nadciśnienie w zakresie od 5,51 do 6,89 x 10⁵ Pa (około 80 - 100 psig). Rezultatem stosowania tak wysokiego ciśnienia jest powstawanie ośrodków szczególnie gwałtownego tworzenia się cząstek i, ogólnie, podwyższenie poziomu udziału postaci amorficznej. Ponadto, zgodnie z opisanym tu sposobem, do proszkowania stałej substancji wiążącej korzystnie używa się suchego, sprężonego azotu gazowego, ponieważ twórcy wynalazku stwierdzili, że ekspozycja postaci amorficznej na działanie wilgoci podczas tworzenia się cząstek może powodować przedwczesną rekonwersję postaci amorficznej do postaci krystalicznej.

Oczywiście, istnieje także możliwość spowodowania amorficzności powierzchni cząstek stałej substancji wiążącej i/lub leku już mających stosowną wielkość, albo wykorzystania substancji w postaci cząstek, która jako taka ma charakter amorficzny i która daje się przekształcić w postać krystaliczną.

Gdy już uzyskano wystarczającą zawartość postaci amorficznej, ten charakter amorficzny należy utrzymać aż do momentu, który jest pożądany z punktu widzenia przekształcenia cząstek w postać całkowicie krystaliczną. W przypadku stałych substancji wiążących lub leków, takich jak laktoza, które są wrażliwe na działanie wilgoci, dokonać tego można na drodze obróbki i przechowywania w warunkach zapewniających atmosferę o niskim poziomie wilgotności.

Korzystnie, substancje zmikronizowane przechowuje się i/lub następnie poddaje obróbce w warunkach zapewniających wilgotność względną („RH”) na poziomie około 30% lub niższym, a korzystnie, poniżej 20% RH w temperaturze 21°C. Należy przez to rozumieć, że substancje zmikronizowane poddaje się obróbce i przechowywaniu w warunkach wilgotności powietrza równej 30% RH w temperaturze 21°C, lub niższej. Dokładne wartości dotyczące zawartości wilgoci w powietrzu w różnych temperaturach można zaczerpnąć z tabeli 5.27 w: „Mass of Water Vapor in Saturated Air”, str. 5.150 w: John A. Dean, Lange's Handbook of Chemistry, wyd. XIV, McGraw-Hill Inc., Nowy Jork (1992). Szczególnie korzystne jest przechowywanie dowolnych substancji zawierających przekształcalną postać amorficzną w warunkach wilgotności niższej od 10% RH w temperaturze 21°C, a najkorzystniej przy wilgotności względnej tak bliskiej zera, jak jest to praktycznie możliwe. Wszystkie operacje związane z obróbką przeprowadzać można w dowolnej temperaturze. Jednakże korzystnie, obróbki dokonuje się w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 0°C do 38°C.

Ogólnie, w praktycznym wykonaniu niniejszego wynalazku, wykorzystać można dowolny sposób przeprowadzania aglomeracji stałej substancji wiążącej i środka farmakologicznie aktywnego, który można zrealizować bez przedwczesnego przekształcenia postaci amorficznej stałej substancji wiążącej w postać krystaliczną i który nie wymaga użycia dodatkowej substancji wiążącej. Z tego powodu, nie ma potrzeby realizacji sposobu aglomeracji ujawnionego w powyżej wspomnianym patencie USA nr 4161516, według którego wodę i/lub wilgoć wprowadza się jako substancję wiążącą jeszcze przed aglomeracją. Postępowanie takie powodowałoby przedwczesną częściową lub całkowitą konwersję postaci amorficznej do postaci krystalicznej, co powodowałoby w rzeczywistości zwolnienie procesu aglomeracji i prowadziłoby do zmienności dawek. Zmienność taka mogłaby spowodować tworzenie aglomeratów zbyt twardych i zbyt mocnych. Nawet w przypadku podawania tego rodzaju aglomeratów przy użyciu inhalatora zapewniającego szczególnie gwałtowne działanie dyspergujące, aglomeraty takie nie dawałyby zadowalającej frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych.

Jest rzeczą ważną, że aglomeraty według niniejszego wynalazku mają wielkość w zakresie od około 100 do około 1500 .m. Na ogół, średnia wielkość aglomeratów jest w zakresie od około 300 do około 1000 .m. Korzystniej, średnia wielkość aglomeratów jest w zakresie od około 400 do około 700 .m. Najkorzystniej, średnia wielkość aglomeratów jest w zakresie około 500 do 600 .m. Wytworzone aglomeraty mają gęstość nasypową w zakresie od około 0,2 do około 0,4 g/cm³, korzystniej w zakresie od około 0,29 do około 0,38 g/cm³, a najkorzystniej, gęstość nasypowa aglomeratów jest w zakresie od około 0,31 do około 0,36 g/cm³.

PL 204 480 B1

Z punktu widzenia dawkowania środka farmakologicznie aktywnego ważne jest także to, aby proces aglomeracji dostarczał względnie wąskiego rozkładu wielkości cząstek. W tym kontekście, rozmiary cząstek odnoszą się do rozmiarów aglomeratów. Korzystnie, nie więcej niż około 10% aglomeratów jest o 50% mniejszych lub o 50% większych od średniej lub docelowej wielkości aglomeratu. Tak więc, w przypadku pożądanych aglomeratów o wielkości cząstek wynoszącej 300 μm, nie więcej niż 10% aglomeratów będą to aglomeraty mniejsze od około 150 μm i większe od około 450 μm.

Korzystny sposób wytwarzania aglomeratów według wynalazku, spełniający wszystkie wyżej omówione kryteria, polega na zmieszaniu, użytych we wstępnie dobranych ilościach, jednego, lub więcej środków farmakologicznie aktywnych ze zmikronizowaną, zawierającą postać amorficzną, suchą stałą substancję wiążącą, we wzajemnym stosunku ilościowym w zakresie od około 100:1 do około 1:500, a nawet jeszcze korzystniej w zakresie od około 100:1 do około 1:300 (lek:substancja wiążąca) lub, korzystnie, w stosunku w zakresie od 20:1 do około 1:20. Najkorzystniej, lek stosuje się w stosunku do ilości stałej substancji wiążącej mieszczącym się w zakresie od 1:3 do około 1:10.

Następnie, otrzymane tak cząstki miesza się we właściwym mechanicznym urządzeniu mieszającym. Korzystnie, mieszanie takie powinno zapewniać uzyskanie zasadniczej jednorodności mieszaniny. Oczywiście, nie ma możliwości uzyskania jednorodności absolutnej. Jednakże, dopuszczalna jest tolerancja ± 10% podczas mieszania i ± 5% podczas aglomerowania. Mieszanie takich składników, występujących w postaci cząstek subtelnie rozdrobnionych, jako takie może stanowić wyzwanie dla wykonawcy. Zmieszania można dokonać, przykładowo, przy użyciu mieszarki pierścieniowej Patterson-Kelly ze stalowym prętem intensyfikującym mieszanie. Korzystnie, operację mieszania przeprowadza się w czystym pomieszczeniu i, jak to zaznaczono w powyższej części niniejszego opisu, z zapewnieniem regulacji wilgotności i temperatury. I tak, na przykład, w temperaturze 21°C i przy 20% RH, konwersja postaci amorficznej zachodzi w tempie na tyle wolnym, że umożliwia przeprowadzenie mieszania. W zależności od wielkości szarży, mieszania można dokonać w czasie mieszczącym się, w zakresie, ogółem, od 3 do 15 minut. W przypadku, gdy mieszanina zmikronizowanego leku i stałej substancji wiążącej nie ma być od razu dalej mikronizowana, należy ją przechować w warunkach niskiej wilgotności i niskiej temperatury.

W przypadku użycia szczególnie małej ilości leku w stosunku do ilości stałej substancji wiążącej, zastosowanie typowej techniki mieszania może nie doprowadzić do uzyskania zadowalająco jednorodnej mieszaniny. W takim przypadku, należy wykorzystać następujące podejścia do zagadnienia:

1) zmieszanie leku, lub leków, ze stałą substancją wiążącą przed mikronizacją;

2) w przypadku, gdy stosuje się mieszaninę środków farmakologicznie aktywnych, a zwłaszcza wtedy, gdy jeden z nich występuje w ilości znacznie większej niż drugi, zmieszanie obu składników ze sobą, zmikronizowanie tak otrzymanej mieszaniny, a następnie zmieszanie ze zmikronizowaną stałą substancją wiążącą zawierającą przekształcalną postać amorficzną;

3) utworzenie mikrokulek za pomocą suszenia rozpyłowego przez:

a) rozpuszczenie lub zawieszenie leku w roztworze wodnym rozcieńczalnika lub nośnika, takiego jak laktoza, suszenie rozpyłowe, a następnie zmieszanie tak otrzymanych mikrokulek ze zmikronizowaną stałą substancją wiążącą zawierającą przekształcalną postać amorficzną; albo

b) suszenie rozpyłowe niewodnego roztworu lub zawiesiny leku, który to roztwór zawiera zawieszone w nim cząstki zmikronizowanego rozcieńczalnika lub nośnika, takiego jak laktoza, a następnie zmieszanie z cząstkami stałej substancji wiążącej zawierającej przekształcalną postać amorficzną.

W praktyce, nawet w przypadku większych ilości leku, może okazać się pożądane zastosowanie pierwszego podejścia.

Zmieszane z sobą cząstki wylewa się z mieszarki do typowego zestawu złożonego z połączonych ze sobą sita i misy w celu utworzenia aglomeratów. Cząstki można uważać za aglomerat wtedy, gdy nie zachowują one dłużej swojej indywidualnej tożsamości. Nie są one „aglomeratami” jak opisane w niniejszym opisie, jeżeli nie stanowią one mniejszych, zindywidualizowanych zbiorów cząstek na ogół o kulistym kształcie i/lub większej gęstości.

Następnie, sito wraz z misą wprowadza się w kołowy ruch mimośrodowy, w płaszczyźnie równoległej do podłogi. Można tego dokonywać ręcznie, albo z użyciem wstrząsarki do sit. Stuka się okresowo prostopadle do górnej krawędzi misy, wypychając pewną ilość materiału przez sito do misy poniżej, przy czym mimośrodowy ruch misy indukuje tworzenie się aglomeratów jak poprzednio opisano. Jednocześnie następuje sferonizacja aglomeratów. Oczywiście, taki sposób postępowania przy

PL 204 480 B1 wytwarzaniu aglomeratów, jak zresztą i w każdym innym przypadku wytwarzania aglomeratów według niniejszego wynalazku, należy realizować w warunkach niskiej wilgotności, w celu zapobieżenia niepożądanej, przedwczesnej konwersji postaci amorficznej stałej substancji wiążącej w postać krystaliczną.

Po utworzeniu aglomeratów i uzyskaniu przez nie odpowiedniej wielkości za pomocą, na przykład, przepuszczenia ich przez inne sito, eksponuje się je na działanie wstępnie dobranego bodźca, takiego jak (zgodnie z wynalazkiem) wilgoć, w celu spowodowania zasadniczo pełnej konwersji przekształcalnej postaci amorficznej zawartej w aglomeratach, w postać krystaliczną.

Oczywiście, im wyższa jest wilgotność, tym potrzebny jest krótszy czas ekspozycji. Jednakże, korzystna jest konwersja zachodząca w pewnej mierze stopniowo i w sposób kontrolowany, ponieważ wytrzymałość aglomeratów powinna być ściśle regulowana.

Aglomeraty zawierające przekształcalną postać amorficzną można eksponować na wilgotność względną mieszczącą się w zakresie od około 30% do około 80% (w temperaturze 25°C) przez czas wystarczająco długi do zajścia konwersji całej postaci amorficznej. Korzystniej, przekształcalna postać amorficzna ulega konwersji w warunkach ekspozycji na atmosferę o zawartości wody równej wilgotności względnej mieszczącej się w zakresie od około 40% do około 60% (przy pomiarze w temperaturze około 25°C). Jest to szczególnie użyteczne wtedy, gdy stała substancja wiążąca jest bezwodna, jak w przypadku laktozy bezwodnej. Długość ekspozycji może zmieniać się drastycznie wraz ze zmianami wielkości i gęstości aglomeratów oraz pola powierzchni poddawanej ekspozycji. I tak, na przykład, gdy umieści się cienką warstwę aglomeratów na płaskiej, otwartej tacy, uzyska się o wiele szybszą konwersję ogólną niż w przypadku umieszczenia tej samej ilości aglomeratu w wąskim słoju. W pewnych przypadkach, długość ekspozycji musi być rzędu kilkudziesięciu minut. W innych, potrzebny być może dzień lub dwa.

Ponieważ, korzystnie, ekspozycję reguluje się w taki sposób, aby zapewnić wilgotność względną 65% lub niższą (w temperaturze 25°C), w mniejszym stopniu odnosi się to do nadmiernej ekspozycji. Dopóty, dopóki zachowany jest czas wystarczająco długi do umożliwienia konwersji całej przekształcalnej postaci amorficznej aglomeratów w postać krystaliczną, fakt, że może dojść do dodatkowej ekspozycji, nie ma, na ogół, jakiegokolwiek znaczenia. Jednakże, jeżeli przyjmuje się poziom wilgotności ponad 65%, wtedy para wodna może w rzeczywistości działać jako substancja wiążąca. Aczkolwiek zastosowanie wody jako substancji wiążącej jest dobrze poznane, jest ono szkodliwe dla zdolności tworzenia frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych, zwłaszcza w przypadku, gdy jest ona zastosowana w kombinacji z podstawowym sposobem wiązania opisanym w niniejszym opisie, a mianowicie - wiązaniem krystalicznym. Toteż, ciągle jeszcze pożądane jest ograniczenie ekspozycji aglomeratów na wilgotność przekraczającą punkt niezbędny do spowodowania całkowitej konwersji. Po przeprowadzeniu konwersji, aglomeraty wykazują siłę wiązania międzycząstkowego mierzalnie większą od siły wiązania międzycząstkowego występującą przed konwersją.

Wytworzone aglomeraty, jak to poprzednio opisano, mają na ogół charakter krystaliczny, dobre właściwości zsypowe, odporność mechaniczną i odporność na przerwanie zaprojektowanego dawkowania leku. Aglomeraty takie można przechowywać, można nimi manipulować, można je odmierzać w ustalonej ilości i dawkować, ciągle z zachowaniem ich integralności strukturalnej. Aglomeraty te odznaczają się także pożądaną i stałą wielkością cząstek i rozkładem wielkości ziaren. Być może najważniejsze jest to, że krystaliczne aglomeraty mają wytrzymałość umożliwiającą manipulowanie nimi i pozwalającą znosić traktowanie narażające na uraz. Równocześnie, aglomeraty pozostają miękkie na tyle, że w wystarczającym stopniu ulegają rozerwaniu w trakcie dawkowania tak, że dostarczają zadowalającą frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych. Na ogół, aglomeraty wykazują wytrzymałość w zakresie od około 50 mg do około 5000 mg, a najkorzystniej w zakresie od około 200 mg do około 1500 mg. Wytrzymałość na zgniatanie testowano przy użyciu aparatu Seiko TMSA 120 Thermomechanical Analyzer, dostępnego z firmy Seiko Instruments, Inc. Tokio, Japonia, z zastosowaniem sposobów postępowania dostępnych u wytwórcy. Należy zauważyć, że na wytrzymałość mierzoną w ten sposób wywierają wpływ tak rodzaj, jak i siła międzycząstkowego krystalicznego wiązania opisanego w niniejszym opisie. Jednakże, rozmiary aglomeratów także odgrywają rolę, jeśli chodzi o mierzoną wytrzymałość na zgniatanie. Ogólnie, większe aglomeraty wymagają większej siły do zgniecenia niż cząstki małe.

W przypadku stosowania aglomeratów wytworzonych zgodnie z instrukcją podaną w przykładzie 1, w dawce wynoszącej 100 μg/inhalację, przy użyciu inhalatora proszkowego opisanego w dokumencie patentowym WO 94/14492 (z przeniesieniem praw na Schering Corporation), wytwarzana

PL 204 480 B1 była siła dostatecznie gwałtowna, aby aglomeraty rozerwać w stopniu wystarczającym do uzyskania pożądanej ilości wolnych cząstek leku o wielkości wynoszącej około 6,8 μm lub mniej. Oczywiście, wielkość siły, która musi być wytwarzana podczas dawkowania aglomeratów, zależy od siły wiązań wewnętrznych występujących w aglomeratach. Im większa jest siła wiązań, tym większa musi być siła potrzebna do uzyskania zadowalającej frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych. Aglomeraty opisane w tym opisie, aczkolwiek za mocne i zbyt trwałe, żeby je można było stosować w inhalatorach niektórych typów, są tym niemniej użyteczne w innych dostępnych w handlu inhalatorach; dawkowane przy ich użyciu zapewnia uzyskanie zadowalającej frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych. Do inhalatorów tego rodzaju należą, ale nie wyłącznie: inhalator Scheringa, jak powyżej omówiono, Diskhaler (Allen & Hanburys), Accuhaler (Allen & Hanburys), Diskus (Glaxo), Spiros (Dura), Easyhaler (Orion), Cyclohaler (Pharmachemie), Cyclovent (Pharmachemie), Rotahaler (Glaxo), Spinhaler (Fisons), FlowCaps (Hovione), Turbospin (PH&T), Turbohaler (Astra), EZ Breath (Norton Helathcare/VAX), MIAT-HALER (Miat), Pulvinal (Chiesi), Ultrahaler (Fisons/Rhone Poulenc Rorer), MAG-Haler (GGU), Prohaler (Valois), Taifun (Leiras), JAGO DPI (JAGO), M L Laboratories'DPI (M L Laboratories).

Inhalator musi być zdolny do wytwarzania siły dostatecznej do rozerwania każdego aglomeratu tak, aby wytworzyć zadowalającą frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych. Dlatego też, aglomerat wykazujący wytrzymałość na zgniatanie wynoszącą 1000 mg, zmierzoną w sposób opisany w niniejszym opisie, należy stosować w kombinacji z takim inhalatorem, który jest zdolny do wytwarzania siły dostatecznej do zapewnienia, że z każdej dawki uzyska się co najmniej 10% frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych.

Jak przedstawiono na fig. 1, aglomeraty złożone z mometazonu i laktozy bezwodnej w stosunku wagowym 1:5,8 eksponowano na działanie wilgotności względnej wynoszącej 50% w temperaturze 25°C przed konwersją i po niej. Na wykresie linia ciągła (I) przedstawia pobór wilgoci przez aglomerat w warunkach ekspozycji na działanie wilgoci przed przekształceniem aglomeratów w postać krystaliczną. Wilgoć jest absorbowana bardzo szybko, osiągając maksimum. W punkcie tym zachodzi konwersja do postaci krystalicznej. W wyniku tej konwersji woda jest w praktyce odprowadzana i cała zawartość wilgoci wykapuje. Na tym samym wykresie widać, że gdy aglomeraty, które najpierw uległy konwersji, zostają eksponowane na działanie wilgoci, zdolne są z początku do jej zaabsorbowania w nieznacznym tylko stopniu, ale potem absorbcja wilgoci przebiega już jednostajnie (patrz: płaska linia przerywana II). Wśród innych faktów, fig. 1 uwidacznia uzyskaną stabilność aglomeratów według niniejszego wynalazku.

Stwierdzenie i wykorzystanie zwiększonej wytrzymałości wiązań krystalicznych aglomeratów jest ważne z całego szeregu powodów. Po pierwsze, wytworzone aglomeraty odznaczają się dobrymi właściwościami zsypowymi, trwałością i są podatne na manipulowanie i pakowanie w odpowiedni sposób. Po drugie, aglomeraty zapewniają jednorodność i gęstość nasypową niezbędną dla umożliwienia jednakowego wypełniania komory dozującej inhalatora, nawet przy szczególnie małych dawkach. Tak więc, aglomeraty krystaliczne można dokładnie oznaczać, odmierzać i dostarczać w stosownej dawce. Przedstawiono to odpowiednio na fig. 2. W przypadku przeprowadzenia omawianego procesu z udziałem samej tylko laktozy, i gdy wilgoć wprowadzono do laktozy przed aglomeracją, otrzymany tak aglomerat laktozy okazał się za miękki, aby można było nim manipulować. Dochodziło więc do zaistnienia poważnych problemów dotyczących powtarzalności dawkowania. Takie same wyniki obserwowano wtedy, gdy mieszaniny złożone z leku i laktozy eksponowano na działanie wilgoci przed aglomeracją.

W rzeczywistości, przy formułowaniu szarży według niniejszego wynalazku sposobem opisanym w przykładzie 1, użyto laktozy bezwodnej już przekształconej. Faktu tego nie znano w tym czasie. Gdy protokół z przeprowadzonej aglomeracji nie wykazał uzyskania pożądanych wyników, zbadano przyczynę takiego stanu rzeczy. W następstwie tego stwierdzono, że laktoza uległa uprzednio konwersji. Tak więc, jest rzeczą ważną utrzymanie przekształcalnej postaci amorficznej leku i/lub substancji wiążącej w tym właśnie, nieskonwertowanym stanie, aż do czasu utworzenia aglomeratów, jak to opisano w niniejszym opisie.

W innym eksperymencie, także zilustrowanym na fig. 2, inhalator napełniono zawierającymi mometazon aglomeratami przed dokonaniem stabilizacji z udziałem wilgoci. Produkt końcowy okazał się nietrwały i dostarczał niewielką tylko dawkę w rezultacie wysokiego poziomu przerywania zaprojektowanego dawkowania leku w dyszy inhalatora i w innym jego miejscu. A gdy aglomeraty zawierające te same leki, zostały ustabilizowane przez ekspozycję na działanie wilgoci, jak to omówiono w niniejszym opisie, powstałe tak aglomeraty okazały się twarde, łatwe w manipulowaniu i miały dobre

PL 204 480 B1 właściwości zsypowe. Siła wewnętrznych wiązań zwiększyła się i charakterystyki w zakresie manipulowania były właściwe. Aglomeraty takie pozostawały jednak dostatecznie miękkie, aby dostarczać zadowalającą frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych.

Wynikiem realizacji niniejszego wynalazku jest wyższy poziom jednolitości dawkowania. Jak to uwidoczniono w poniższej tabeli 1, aglomeratami według niniejszego wynalazku załadowano 10 inhalatorów, jak opisano w wyżej wspomnianym dokumencie patentowym WO 94/14492. Inhalatory ustawiono tak, aby dostarczały w jednej inhalacji 100 μg pirośluzanu mometazonu. Pirośluzan mometazonu podawano w stosunku ilościowym do laktozy bezwodnej wynoszącym 1:5,8 (680 μg całego aglomeratu), a aglomeraty wytwarzano sposobem opisanym w poniższym przykładzie 1.

T a b e l a 1

Jednolitość dawek w ciągu oznaczonej liczby inhalacji (dawka wyemitowana)

Numer inhalatora	Początkowa dawka jednostkowa Inhalacja 1 (Rg)	Pośrednia dawka jednostkowa Inhalacja 60 (Rg)	Końcowa dawka jednostkowa Inhalacja 120 (Rg)
1	91	101	98
2	91	96	93
3	99	89	90
4	88	100	100
5	105	100	96
6	95	95	96
7	106	106	96
8	92	96	89
9	109	100	93
10	90	95	100

Średnia	97	98	95
% CV **	7,9	4,7	4,0

* Dawka idealna wynosi 100 μ g. ** Współczynnik zmienności (%).

Wyemitowaną dawkę oznaczano przy użyciu aparatu do pobierania dawek jednostkowych z inhalatorów dla suchych proszków, podobnego do urządzenia opisanego w Pharmaceutical Forum, tom 20, nr 3, str. 7494 (1994). Wyemitowaną dawkę zbierano przy użyciu rozdzielacza połączonego jednym końcem z filtrem ze spiekanego szkła, przy szybkości przepływu powietrza wynoszącej 60 litrów/min, w ciągu ogółem 4 sekund.

Następnie lek rozpuszczono w rozpuszczalniku i poddano analizie metodą HPLC, w sposób znany w tej dziedzinie techniki. Z przeglądu danych zamieszczonych w powyższej tabeli 1 wynika w sposób oczywisty, że od dawki inhalacyjnej 1, aż do dawki 120, występuje duża stałość poziomu dawkowania. Oprócz tego, ta stałość obserwowana niezależnie od inhalatora jest znacząco wyższa niż można by tego normalnie oczekiwać. Być może, najbardziej ważne jest to, że średnie wartości wszystkich 120 dawek dla 10 inhalatorów wykazują wysoką zgodność. Liczby te wskazują także na to, że w trakcie dawkowania traci się tylko bardzo małą ilość substancji. Tak więc, zminimalizowaniu ulegają problemy związane z przerywaniem zaprojektowanego dawkowania leku i dotyczące samego dawkowania, a wynikające z wypełniania komory dozującej.

Przetestowano także frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych (oznaczając ją jako procent całej dawki), otrzymywaną z wyemitowanych jak wyżej dawek (tabela 2). Frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych (< 6,8 nm) oznaczano przy szybkości przepływu wynoszącej 60 litrów/min, z zastosowaniem

PL 204 480 B1 cieczowego impaktora kaskadowego Multistage Liquid Impinger (5-stopniowego) firmy Copley Industries Nottingham LTD.

T a b e l a 2

Numer inhalatora	Początkowa dawka jednostkowa Inhalacja 1	Pośrednia dawka jednostkowa Inhalacja 60	Końcowa dawka jednostkowa Inhalacja 120
1	28	24	25
2	19	21	22
3	27	25	22
Średnia	24	23	23

Zmierzona frakcja cząstek subtelnie rozdrobnionych uzyskana z każdego inhalatora stanowiła więcej niż 10%, a oprócz tego była w wysokim stopniu jednolita dla wszystkich dawek począwszy od dawki 1 do dawki 120.

Wielostopniowy impaktor kaskadowy umożliwia dokonanie pomiaru frakcji cząstek o określonych rozmiarach w każdym etapie. Jak to przedstawiono w poniższej tabeli 3, obserwuje się wysoką jednolitość dla wszystkich dawek, począwszy od dawki 1, aż do dawki 120, jeśli chodzi o skumulowaną frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych, obejmującą cząstki poniżej 13 μm, poniżej 6,8 μm, poniżej 3,1 μm i poniżej 1,7 μm.

T a b e l a 3

Wielkość cząstek (pm)	Początkowa dawka jednostkowa* Inhalacja 1	Pośrednia dawka jednostkowa* Inhalacja 60	Końcowa dawka jednostkowa* Inhalacja 120
< 13,0	28	26	26
< 6,8	24	23	23
< 3,1	15	16	16
< 1,7	7	8	8

* Ś rednia z trzech oznaczeń

Wreszcie, jak to pokazano na fig. 3 i fig. 4, okazało się, że aglomeraty według niniejszego wynalazku są bardzo trwałe. Fig. 4 odnosi się do kontroli. W tym przypadku, graficznie przedstawiono (w procentach wagowych) procent masy dawki uwalnianej lub dawkę emitowaną z 10 inhalatorów, w 120 dawkach z każdego z nich. Użyto tu inhalatorów firmy Schering dla suchych proszków, poprzednio opisanych, a lek podawano w 100 μg dawkach, zawierających pirośluzan mometazonu i laktozę bezwodną jako substancję wiążącą, przygotowanych w sposób opisany w poniższym przykładzie 1. Na fig. 3 przedstawiono te same dane, dla identycznie skonstruowanych inhalatorów, po ich wcześniejszym upadku na twardą powierzchnię z wysokości około 122 cm (48 cali). Porównanie wyników uwidocznionych na fig. 3 z wynikami na fig. 4 wykazuje istnienie bardzo niewielkich tylko różnic.

Wynalazek niniejszy pomaga uzyskać bezprecedensowy poziom jednolitości aglomeratów, który wyraźnie przyczynia się do zmniejszenia zmienności dawkowania, jak to uprzednio zademonstrowano. I tak, na przykład, w przypadku poddawania działaniu wilgoci przed aglomeracją lub podczas aglomeracji, pewien procent stałej substancji wiążącej zaczyna przekształcać się w postać krystaliczną. Stopień tworzenia postaci krystalicznej może bardzo się zmieniać dla różnych cząstek, w wyniku czego zmianie ulega w znacznym stopniu wielkość aglomeratów i wytrzymałość mechaniczna wiązań międzycząstkowych. Oprócz tego, substancja wiążąca może w tych warunkach zacząć się rozpuszczać, a to może oznaczać powstawanie zbyt mocnych wiązań. Zjawisko to natychmiast przekłada się na zmienność dawek podawanych podczas inhalacji i zmienność wielkości dostarczanej frakcji subtelnie rozdrobnionych cząstek leku. Dzięki niniejszemu wynalazkowi pokonuje się ten problem i w sposób wydajny otrzymuje jednolite aglomeraty niestwarzające trudności przy wytwarzaniu, przechowywaniu, manipulowaniu i stosowaniu.

PL 204 480 B1

PRZYKŁADY

P r z y k ł a d 1

W celu zapewnienia należytej jakości i jednolitości produktu, przyjęto następujące warunki otoczenia, odnoszące się do manipulowania aglomeratami według niniejszego wynalazku i ich wytwarzania.

• Mikronizacja mometazonu i laktozy: temperatura 21°C ± 2°, RH 20% ± 5%.

• Przechowywanie zmikronizowanej laktozy: temperatura 21°C ± 2°, RH poniżej 15%.

• Mieszanie proszków i aglomeracja: 21°C ± 2°, RH 20% ± 5%.

• Konwersja aglomeratów proszkowych: 25°C ± 2°, RH 50% ± 5%.

Mieszarkę pierścieniową Patterson-Kelley ze stalowym prętem intensyfikującym mieszanie zainstalowano w czystym pomieszczeniu klimatyzowanym, o ustalonej temperaturze 21°C i wilgotności względnej (RH) 20%. Do mieszarki wprowadzono połowę wsadu zmikronizowanej laktozy bezwodnej, po czym dodano zmikronizowany pirośluzan mometazonu bezwodny. Następnie wprowadzono dopełniającą ilość zmikronizowanej laktozy bezwodnej.

Mieszarkę wprowadzono w ruch obrotowy na okres 5 minut, przy szybkości obrotów wynoszącej około 24 obr/min, po czym bęben obracał się w ciągu 3 minut z uruchomionym, na czas pierwszej minuty, prętem intensyfikującym mieszanie, przy szybkości końca pręta wynoszącej około 9 m/s. Następnie, powtórzono ten protokół mieszania.

Próbki pobierano, w celu zbadania jednorodności mieszaniny, z lewej i prawej strony mieszarki oraz z jej dna, przy użyciu zgłębnika do pobierania dawek jednostkowych.

W celu zaglomerowania wytworzonej tak mieszaniny, w czystym, klimatyzowanym pomieszczeniu o ustalonej temperaturze 21°C i wilgotności względnej 20%, zainstalowano wstrząsarkę do sit. Sita (30 mesh), misy i pojemniki ze stali nierdzewnej przemyto 70% alkoholem i wysuszono.

Złożono zestawy sito/misa i umieszczono na wstrząsarce do sit. Do każdego 30,5 cm (12-calowy) zestawu sito 30 mesh/misa wprowadzono 200 g mieszaniny mometazonu i laktozy bezwodnej o stosunku lek:substancja wiążąca wynoszącym 1:5,8. Sproszkowaną mieszaninę rozprowadzono na sicie w taki sposób, że poziom jej był niższy od krawędzi ramy sita. Zestaw sito/misa umieszczono na płycie podstawy sita wstrząsarki. Na wierzch sita nałożono pokrywę ze stali nierdzewnej.

Następnie ustawiono stoper na 10 minut i urządzenie wprawiono w ruch obrotowy tak, że następowało mimośrodowe wytrząsanie obrotowe z 2,54 cm (jednocalową) orbitą ekscentryczną, przy szybkości wynoszącej około 280 obr./min. Zestaw sito/misa poddawano lekkiemu szturchaniu z częstotliwością 150 szturchnięć/min w celu przemieszczenia materiału w regulowanej ilości przez sito. Następnie proces zatrzymywano i zawartość mis połączono.

Utworzone tak aglomeraty przelano na sito 20 mesh i sito lekko poszturchiwano. Materiał pozostający na sicie 20 mesh odrzucano.

Aglomeraty, które przeszły przez sito 20 mesh przechowywano w odpowiednich pojemnikach.

Gdy materiał był już gotów do konwersji, aglomeraty rozprowadzono na tacy ze stali nierdzewnej i eksponowano na działanie wilgoci w czystym, klimatyzowanym pomieszczeniu o temperaturze 25° C i wilgotności względnej 50% w ciągu 24 godzin. Następnie, porcje aglomeratów połączono ze sobą i umieszczono w odpowiednim pojemniku.

Gęstość nasypową oznaczano przy użyciu aparatu Vanderkamp Tap Density Tester nastawionym na jedno uderzenie. Rozkład wielkości ziaren aglomeratów oznaczano przy użyciu analizatora mechanicznego Malvern 2605L.

P r z y k ł a d 2

Wytworzono trzy dodatkowe szarże zgodnie ze sposobem opisanym ogólnie w powyższym przykładzie 1. W poniższej tabeli 4 przedstawiono dane odnoszące się do wielkości szarży i stosunku ilościowego leku do substancji wiążącej.

T a b e l a 4

Stałość jakości aglomeratów mometazon:laktoza

Wielkość szarży (kg)	Stosunek MMF:laktoza	Gęstość nasypowa	Rozkład wielkości ziaren średnica (μιτι) poniżej:
10%	50%	90%	średnia
0,75	1:5,8	0,35	420	540	790	580
9,60	1:5,8	0,35	370	510	740	540
9,60	1:19	0,35	390	540	770	570

PL 204 480 B1

W powyższej tabeli 4 (oraz na fig. 2) oznaczenie skrótowe „MMF” odnosi się do pirośluzanu mometazonu.

Jak łatwo można to ocenić, pomimo zmiennych wzajemnych stosunków ilościowych substancji wiążącej i leku, jak również zmiennych wielkości szarż, obserwuje się wysoki stopień powtarzalności w odniesieniu do gęstości nasypowej i rozkładu wielkości ziaren. Określenie „wielkość ziaren” w tym kontekście odnosi się do wielkości cząstek aglomeratu, a nie do wielkości cząstek substancji wiążącej i/lub leku.

Claims

1. Aglomerat pośredni użyteczny przy wytwarzaniu postaci dawkowania środka farmakologicznie aktywnego, zawierającej aglomerat krystaliczny o dobrych właściwościach zsypowych, użytecznej przy podawaniu w leczeniu metodą inhalacji doustnych i donosowych, znamienny tym, że zawiera cząstki środka farmakologicznego aktywnego i cząstki stałej substancji wiążącej, przy czym środek farmakologicznie aktywny i/lub stała substancja wiążąca zawiera przekształcalną postać amorficzną we wstępnie dobranej ilości wystarczającej do umożliwienia wytwarzania aglomeratów krystalicznych w warunkach ekspozycji na działanie wilgoci, zaś średnia wielkość cząstek środka farmakologicznie aktywnego i cząstek stałej substancji wiążącej wynosi 10 μm lub mniej, a ich stosunek wagowy jest w zakresie od 1:1000 do 1000:1.

2. Aglomerat pośredni według zastrz. 1, znamienny tym, że średnia wielkość jego cząstek jest w zakresie od 300 do 1000 μm, a gęstość nasypowa jest w zakresie od około 0,2 do około 0,4 g/cm³.

3. Aglomerat pośredni według zastrz. 1, znamienny tym, że stała substancja wiążąca obejmuje laktozę.

5. Aglomerat pośredni według zastrz. 1, znamienny tym, że gęstość nasypowa jest w zakresie od około 0,29 do około 0,38 g/cm³.

6. Aglomerat pośredni według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje cząstki o średniej wielkości w zakresie od 400 do około 700 um.

7. Aglomerat pośredni według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek farmakologicznie aktywny zawiera co najmniej jeden spośród środków wybranych z grupy obejmującej kortykosteroidy, β-agonistów, środki antycholinergiczne, angatonistów leukotrienu oraz odpowiednie do podawania na drodze inhalacji białka lub peptydy.

8. Aglomerat pośredni według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek farmakologicznie aktywny zawiera co najmniej jeden spośród środków wybranych z grupy obejmującej: pirośluzan mometazonu; dipropionian beklometazonu; budezonid; flutikazon; deksametazon; flunizolid; triamcinolon; salbutamol; albuterol, terbutalinę; salmeterol; bitolterol; bromek ipratropium; bromek oksytropium; sól sodowa kromoglikanu, sól sodowa nedokromilu; zafirlukast; pranlukast; formoterol; eformoterol; bambuterol; fenoterol; klenbuterol; prokaterol; broksaterol; (22R)-6a,9a-difluoro-11 e,21-dihydroksy-16a, 17a-propylometylenodioksy-4-pregneno-3,20-dion; TA-2005; tipredan; insulinę; interferony; kalcytoniny; hormony przytarczyc; oraz czynnik stymulujący kolonie granulocytów.

9. Aglomerat pośredni według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek farmakologicznie aktywny zawiera środek wybrany z grupy obejmującej pirośluzan mometazonu, formoterol i budezonid.

10. Aglomerat pośredni według zastrz. 9, znamienny tym, że jako środek farmakologicznie aktywny zawiera pirośluzan mometazonu.

11. Aglomerat pośredni według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek farmakologicznie aktywny zawiera kombinację kortykosteroidu i β-agonisty.

12. Aglomerat pośredni według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera od 1 do 50% wagowych przekształcalnej postaci amorficznej.

13. Aglomerat pośredni według zastrz. 12, znamienny tym, że zawiera od 3 do 30% wagowych przekształcalnej postaci amorficznej.

14. Aglomerat pośredni według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera od 5 do około 25% wagowych przekształcalnej postaci amorficznej.