PL192441B1 - Sposób wytwarzania aglomeratów i postać dawkowania środka farmakologicznie aktywnego - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania aglomeratów, znamienny tym, ze obejmuje nast epuj ace etapy: (a) aglomeruje si e cz astki co najmniej jednej substancji podstawowej, któr a stanowi srodek farmakologicznie aktywny i cz astki co najmniej jednej sta lej substancji wiaz acej, która to substan- cja podstawowa i/lub sta la substancja wiaz aca zawiera przekszta lcaln a form e bezpostaciow a zdoln a do przekszta lcenia jej w form e krystaliczn a po ekspozycji na wilgo c powietrza; przy czym wytwarza si e aglomeraty zawierajace przekszta lcaln a form e bezpostaciow a w ilo sci mieszcz acej sie w zakresie 1-50% w warunkach zapewniaj acych utrzymanie tej ilo sci podczas procesu aglome- racji; a nast epnie (b) eksponuje si e uzyskane aglomeraty na dzia lanie wilgoci powietrza tak, aby doprowadzi c do konwersji przekszta lcalnej formy bezpostaciowej w form e krystaliczn a. 35. Posta c dawkowania srodka farmakologicznie aktywnego przydatna w leczeniu metod a inhalacji doustnych, znamienna tym, ze sk lada si e z aglomeratów cz astek srodka farmakologicz- nie aktywnego i cz astek krystalicznej sta lej substancji wi azacej, przy czym cz astki te maj a sredni a wielko sc wynosz ac a 10 µm lub mniej i s a obecne w stosunku wagowym ( srodek farmakologicznie aktywny do substancji wi az acej) mieszcz acym si e w zakresie od 100:1 do 1:500, natomiast srednia wielko sc cz astek aglomeratów jest w zakresie 400-700 µm, ich g esto sc nasypowa jest w zakresie 0,2-0,4 g/cm 3 a ich wytrzyma losc na zgniatanie jest w zakresie 200-1500 mg, przy czym aglomera- ty daj a si e wytworzy c sposobem okre slonym w zastrz. 1. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania aglomeratów i postać dawkowania środka farmakologicznie aktywnego. Ogólnie, wynalazek dotyczy dziedziny projektowania farmaceutycznych dawek jednostkowych, a zwłaszcza wytwarzania unikalnych zaglomerowanych postaci dawkowania do podawania chorym środków o aktywności farmakologicznej. Preparaty według niniejszego wynalazku w szczególny sposób nadają się do inhalacji przez usta i/lub przez nos.

Istnieje wiele różnych sposobów leczenia chorób i stanów chorobowych górnych i dolnych dróg oddechowych oraz płuc. Do stanów takich należą, na przykład, astma i zapalenie śluzówki nosa. Jeden ze sposobów tego rodzaju polega na podawaniu określonych, farmakologicznie aktywnych środków lub leków takich jak, na przykład, pirośluzan mometazonu, miejscowo do dróg oddechowych lub płuc, w postaci nadającej się do doraźnego użycia. Pirośluzan mometazonu jest działającym miejscowo steroidowym środkiem przeciwzapalnym.

Doustna terapia inhalacyjna jest jednym ze sposobów dostarczania tego rodzaju leków aktywnych miejscowo. Taki sposób dostarczania leków obejmuje wprowadzenie drogą doustną, bezpośrednio na powierzchnię dotkniętą chorobą, suchego, sproszkowanego leku w postaci łatwo nadającej się do natychmiastowego spowodowania dobroczynnego skutku.

Jednakże, leczenie metodą inhalacyjną, w sposób szczególny wymaga używania terapeutycznego systemu dawkującego, a z tym wiąże się osobny zespół problemów dotyczących unikalnego rozwiązania konstrukcyjnego i jego efektywności. Spośród tych problemów, jeden związany jest z dokładnością i powtarzalnością dawkowania. Trzeba, mianowicie, starać się o to, aby zapewnione było podawanie za każdym razem zawsze takiej samej ilości leku. Ponadto, inaczej niż w przypadku pigułek, kapsułek i kremów, w leczeniu polegającym na inhalacji przez usta, musi się tu brać pod uwagę nie tylko samą postać dawkowania jako taką, ale także urządzenie do dostarczania leku i ich wzajemne oddziaływanie. Aby zrozumieć znaczenie tego problemu należy tylko wziąć pod uwagę donosowe spray'e rozprowadzane bez recept. Gdy naciska się typową buteleczkę do wyciskania, trudno jest użyć siły o takiej samej wielkości za każdym razem. Z niewielkiej nawet różnicy wielkości przykładanej siły mogą wyniknąć różnice ilości podawanego leku. Nawet w przypadku pracujących w sposób bardziej powtarzalny aplikatorów aerozolowych z urządzeniem pompującym, mogą wystąpić wahania dawkowania. O ile takie wahania nie stanowią zazwyczaj większego problemu przy podawaniu donosowych preparatów aerozolowych wydawanych bez recepty, o tyle tego rodzaju zmiany poziomu dawkowania należy zminimalizować, i to wszędzie tam gdzie tylko jest to możliwe, przy podawaniu choremu leków zaordynowanych przez lekarza, w szczególności w przypadku tak poważnych stanów chorobowych jak astma. Może bowiem wystąpić niebezpieczeństwo przedawkowania lub niedodawkowania leku i konsekwencje takiego niepożądanego odchylenia mogą okazać się bardzo poważne. Problem ten staje się nawet jeszcze bardziej skomplikowany wtedy, gdy dawki są tak małe, jak dawki często stosowane w doustnej terapii inhalacyjnej.

W celu złagodzenia tych problemów, w spółkach takich jak Schering Corporation opracowano kompleksowe i pracujące z wysoką dokładnością terapeutyczne systemy inhalacyjne przeznaczone do podawania leków sproszkowanych, a mianowicie takie, jakie opisano w zgłoszeniu patentowym PCT, opublikowanym 7 lipca 1994 WO 94/14492, którego treść jest włączona do niniejszego opisu jako odnośnik. Opisane tam terapeutyczne systemy inhalacyjne zaprojektowano tak, aby odmierzały dokładnie taką samą dawkę sproszkowanego leku dzięki użyciu dawkującej komory o określonej wielkości. Komora ta jest przed podaniem leku całkowicie nim wypełniona i choremu zostaje dostarczona poprzez dyszę pełna jej zawartość. Wówczas komora dawkująca ponownie zostaje napełniona lekiem, stanowiącym następną dawkę. Urządzenia te zostały specjalnie skonstruowane w celu eliminacji, w stopniu, w jakim jest to możliwe, błędów mimowolnie popełnianych przez użytkownika urządzenia dostarczającego lek i mechanicznie spowodowanej zmienności dawkowania.

Aczkolwiek wspomniane urządzenia stanowią znaczny postęp w dziedzinie doustnej terapii inhalacyjnej, ciągle jeszcze istnieją okoliczności, które mogą stwarzać pewne problemy. Problemy te ogniskują się na właściwościach środka farmakologicznie aktywnego i jego wzajemnym oddziaływaniu z inhalatorem. I tak, na przykład, pewne leki pozbawione są cechy sypkości („swobodnego spływania) i mogą wystąpić trudności z przemieszczaniem się leku, zawartego w zbiorniku zasobnikowym, do odmierzania w komorze dawkującej w celu wydobycia się z inhalatora. Innych leków mogą dotyczyć problemy związane z ładunkiem elektrostatycznym, względnie mogą one wykazywać niedostateczny stopień siły kohezji. Leki takie mogą być lepkie, nawet w postaci proszku. Mogą one zatykać inhalaPL 192 441 B1 tor/aplikator, oddziaływując na jego zdolność do właściwego odmierzania wymaganej ilości leku. Proszki takie mogą także przywierać do dyszy aplikatora, zmniejszając w ten sposób ilość leku faktycznie uwalnianego. Zjawisko to jest często określane jako przerwanie zaprojektowanego dawkowania leku. Leki mogą także być puszyste, co powoduje, że manipulowanie lekiem i załadowanie komory dawkującej dostateczną ilością leku staje się prawdziwym wyzwaniem. Te i inne fizyczne właściwości rozmaitych środków farmakologicznie aktywnych mogą się zmieniać nawet w obrębie pojedynczej szarży produktu, co stwarza jeszcze większe problemy. Może to zniweczyć wysiłki zmierzające do skompensowania wad.

Podobne problemy wynikać mogą także z niewielkich rozmiarów cząstek zwykle stosowanych w leczeniu metodą inhalacyjną. W tego rodzaju terapii zazwyczaj stosuje się cząstki leku o wymiarach rzędu 10 μm lub mniejsze. Zapewnia to dokładne przenikanie leku do płuc chorego, jak również należyte miejscowe pokrycie powierzchni. W celu zapewnienia odpowiedniego rozproszenia leków tego rodzaju, utrzymać należy ścisłą kontrolę wielkości cząstek leku. Jednakże, obróbka proszków o cząstkach tej wielkości jest nadzwyczaj trudna, zwłaszcza wtedy, gdy potrzebne są małe dawki leku. Proszki takie typowo wykazują brak zdolności do „swobodnego spływania i zazwyczaj są z natury lekkie, pyliste lub puszyste, stwarzając problemy przy manipulowaniu nimi, obróbce i przechowywaniu. W dodatku, może się okazać trudne wielokrotne i dokładne wprowadzanie takich substancji do komory dawkującej inhalatora. Tak więc, źródłem poważnych problemów w tym zakresie są nie tylko właściwości leku, ale także wymagana wielkość cząstek drobnoziarnistej substancji leczniczej.

Jeden ze sposobów zwiększenia możliwości stosowania leków subtelnie rozdrobnionych polega na włączeniu do nich suchych substancji pomocniczych, takich jak, na przykład sucha laktoza. Jednakże, ustalono, że w przypadku, gdy potrzebne są szczególnie małe dawki leku, takie jak dawki leku mieszczące się w zakresie około 100 - 200 μg, włączenie typowych substancji pomocniczych może nie w pełni kompensować problemy związane z użyciem cząstek subtelnie rozdrobnionych. Oprócz tego, rozmiary cząstek zwykle stosowanych suchych substancji pomocniczych są, na ogół, znacznie większe od rozmiarów cząstek leku. Niestety, zastosowanie takich dużych cząstek może w zasadniczy sposób wpływać, w zależności od dawki, na ilość leku dostarczanego choremu. Ponadto, w miarę zmniejszania się dawki maleją także zamierzone korzyści wynikające z użycia tego rodzaju substancji pomocniczych. Toteż, przerwanie zaprojektowanego podawania leku albo jego zatrzymywanie w urządzeniu dostarczającym lek w zamierzonej ilości lub w dyszy inhalatora, albo inne kwestie związane z manipulowaniem mogą stawać się nasilającym się problemem.

Alternatywnie, produkty lecznicze można opracować w postaci aglomeratów lub peletek, które, ogólnie, odznaczają się lepszą sypkością i mają większą gęstość nasypową. Jeden ze sposobów aglomerowania leków opisano w publikacji zgłoszenia patentowego PCT WO 95/09616, opublikowanego 13 kwietnia 1995. Zgodnie z opisanym tam sposobem, można wytworzyć aglomeraty subtelnie rozdrobnionych leków w proszku, takich jak proszki zmikronizowane o wielkości cząstek poniżej 10 μm, z pominięciem użycia substancji wiążących. Jednakże, można je wytwarzać z udziałem substancji pomocniczych. Aglomeraty te można następnie podawać choremu z wykorzystaniem inhalatora dla leków sproszkowanych.

Zdolność tworzenia cząstek bez użycia substancji wiążącej jest ważna z punktu widzenia leczenia metodą inhalacyjną i może zapewniać dużą przewagę nad innymi metodami, wykorzystującymi wodę lub inne tradycyjne substancje wiążące do tworzenia aglomeratów. Aglomeraty złożone z cząstek czystego leku mogą zapewnić duże korzyści w przypadku formułowania proszków i manipulowania nimi. Jednakże stwierdzono, że dla dawek leku takiego jak pirośluzan mometazonu, mieszczących się w zakresie około 100 - 200 μg i mniejszych, aglomeraty czystego leku mogą być narażone na wystąpienie zjawiska przerwania zaprojektowanego podawania leku i zmienność dawek może sprawiać prawdziwy kłopot. Nawet w przypadku terapeutycznych systemów dozujących zaprojektowanych tak, aby dostarczały większe dawki środka farmakologicznie aktywnego, a mianowicie dawki o wielkości 400 μg lub więcej, utworzone aglomeraty czystego leku ciągle jeszcze mogą być narażone na problemy związane z integralnością aglomeratu. Aglomeraty tego rodzaju są ciągle jeszcze względnie miękkie i mogą zostać zgniecione w trakcie odmierzania wymaganej ilości, powodując tym samym zmienność dawkowania. Materiał taki może zostać łatwo zniszczony, na przykład przez upadek inhalatora z wysokości około 1,22 m. Prowadzi to przedwcześnie do utworzenia się mniejszych cząstek, trudniejszych w manipulowaniu. Faktycznie, aglomerację wymusiły w pierwszym rzędzie trudności występujące w manipulowaniu subtelnie rozdrobnionymi cząstkami leku.

PL 192 441 B1

Jeżeli mają być użyte aglomeraty zawierające substancję wiążącą, aglomeraty takie można wytworzyć sposobami opisanymi, na przykład, w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4161516 i w patencie brytyjskim 1520247, w których ujawniono uż ycie pewnych środków wiążących, w tym wody, do wytworzenia aglomeratów przeznaczonych do inhalacji drogą doustną. Zgodnie z opisanymi tam sposobami, przed przeprowadzeniem aglomeracji zwiększa się zawartość wilgoci w pewnych samoaglomerujących lub higroskopijnych zmikronizowanych lekach. Po zwiększeniu zawartości wody w zmikronizowanym proszku do pożądanego poziomu, przeprowadza się operację aglomeracji. Substancje niehigroskopijne należy związać z zastosowaniem bardziej tradycyjnych środków wiążących, jak opisano w powyższych patentach.

Podobnie, w WO 95/05805 ujawniono sposób wytwarzania aglomeratów, w którym mieszaninę jednorodnych, zmikronizowanych substancji poddaje się działaniu pary wodnej w celu wyeliminowania jakiejkolwiek ilości przekształcalnej formy bezpostaciowej, która mogłaby później powodować destabilizację. Po potraktowaniu parą wodną, przeprowadza się aglomerację tak otrzymanego nowego materiału krystalicznego. Jednakże, wspomniane zgłoszenie patentowe ostrzega, że jeśli ekspozycji na parę wodną dokona się po dokonaniu aglomeracji, wtedy otrzymany produkt nie nadaje się do wykorzystania w urządzeniu do przeprowadzania inhalacji.

Wpływ wilgoci na charakterystykę operacji tabletkowania omówili Sebhatu, Elamin i Ahlneck w pracy pod tytuł em: Effect of Moisture Sorption on Tableting Characteristics and Spray Dried (15% Amorphous) Lactosę [Pharmaceutical Research, tom 11, nr 9, strony 1233 - 1238 (1994)]. Jednakże, w artykule tym nie omówiono tworzenia się aglomeratów lub wytwarzania aglomeratów, które mogł yby dostarczyć frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych, znanej także jako frakcja nadająca się do wdychania, przy stosowaniu jej jako elementu doustnej terapii inhalacyjnej.

W pracy Sebhatu i in. wykorzystano metod ę oznaczania zawartoś ci substancji bezpostaciowej, którą to metodę w pełni opisali T. Sebhatu, M. Angberg i C. Ahlneck w pracy pod tytułem Assessement of the Degree od Disorder in Crystalline Solids by Isothermal Microcalorimetry [International Journal of Pharmaceutics, tom 104, strony 135 - 144 (1994)]. Do oznaczania ciepła właściwego krystalizacji całkowicie bezpostaciowej laktozy użyty został izotermiczny mikrokalorymetr, po czym oznaczono procent nieuporządkowania (określany dla celów niniejszego opisu jako procent przekształcalnej formy bezpostaciowej) za pomocą podzielenia wartości ciepła właściwego krystalizacji dla próbki częściowo bezpostaciowej przez wartość otrzymaną poprzednio dla substancji całkowicie bezpostaciowej i otrzymany tak iloraz pomnożono przez 100. Opisana tam aparatura do przeprowadzania tych pomiarów wystarcza, jeśli chodzi o jej wykorzystanie w niniejszym wynalazku.

W publikacji WO 96/19206 opisano terapeutyczny preparat przeznaczony do inhalacji, zawierający hormon przytarczyc ewentualnie z substancją wiążącą w postaci agregatów. Preparat ten jest stosowany w leczeniu osteoporozy.

EP 0441740 dotyczy preparatów w formie agregatów, obejmujących zmikronizowany formoterol i laktozę , tworzących, po agregacji, peletki 50 - 2000 μ m.

Zalety niniejszego wynalazku wynikają z zastosowania substancji wiążącej w połączeniu z subtelnie rozdrobnionymi cząstkami leku, a także z cech charakterystycznych dla formy bezpostaciowej, którą można nadać stałej substancji wiążącej i/lub lekowi, aczkolwiek usiłowano eliminować takie cechy. Wynalazek niniejszy prowadzi także do uzyskania unikalnych aglomeratów krystalicznych złożonych z substancji podstawowej i substancji wiążącej, które odznaczają się odpowiednią sypkością, mają wystarczającą gęstość nasypową i są dostatecznie trwałe, aby można było nimi manipulować, odmierzać je i dostarczać, nawet w krańcowo małych dawkach. Jednocześnie, siła wiązań międzycząstkowych w aglomeratach jest na tyle słaba, że umożliwia rozpad aglomeratów w trakcie ich podawania poprzez inhalator, dzięki czemu uzyskuje się zadowalającą frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych. Wszystko to osiąga się w zasadzie bez użycia dodatkowej, bardziej konwencjonalnej substancji wiążącej.

Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania aglomeratów polega na tym, że:

(a) aglomeruje się cząstki co najmniej jednej substancji podstawowej, którą stanowi środek farmakologicznie aktywny i cząstki co najmniej jednej stałej substancji wiążącej, która to substancja podstawowa i/lub stała substancja wiążąca zawiera przekształcalną formę bezpostaciową zdolną do przekształcenia jej w formę krystaliczną po ekspozycji na wilgoć powietrza;

przy czym wytwarza się aglomeraty zawierające przekształcalną formę bezpostaciową w ilości mieszczącej się w zakresie 1-50% w warunkach zapewniających utrzymanie tej ilości podczas procesu aglomeracji; a następnie

PL 192 441 B1 (b) eksponuje się uzyskane aglomeraty na działanie wilgoci powietrza tak, aby doprowadzić do konwersji przekształcalnej formy bezpostaciowej w formę krystaliczną.

Korzystnie jako środek farmakologicznie aktywny stosuje się co najmniej jeden środek wybrany z grupy obejmującej kortykosteroidy, β-agonistów, środki antycholinergiczne, antagonistów leukotrienów i nadające się do inhalacji białka lub peptydy.

Konkretnie jako środek farmakologicznie aktywny stosuje się co najmniej jeden środek wybrany z grupy obejmującej : pirośluzan mometazonu; dipropionian beklometazonu; budezonid; flutikazon; deksametazon; flunizolid; triamcynolon; salbutamol; albuterol; terbutalina; salmeterol; bitolterol; bromek ipratropium; bromek oksytropium; kromoglikan sodowy; sól sodowa nedokromilu; zafirlukast; pranlukast; formoterol; eformoterol; bambuterol; fenoterol; klenbuterol; prokaterol; broksaterol; (22R)-6a,9a-difluoro-11e,21-dihydroksy-16a,17a-propylometylenodioksy-4-pregnen-3,20-dion; TA-2005; tipredan; insulina; interferony; kalcytoniny; hormony przytarczyc i czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów, a zwłaszcza środek wybrany z grupy obejmującej pirośluzan mometazonu, formoterol i budezonid, w szczególności pirośluzan mometazonu.

TA-2005 jest znanym β-agonistą o długotrwałym działaniu, pod względem chemicznym stanowiący monochlorowodorek [R-(R*,R*)]-8-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[2-(4-(metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2(1H)-chinolinonu, zidentyfikowany także przez Chemical Abstract Service Registry No. 137888-11-0 i ujawniony w patencie USA nr 4579854, którego tekst włączony jest do niniejszego opisu jako odnośnik.

W innym wykonaniu jako środek farmakologicznie aktywny stosuje się kombinację kortykosteroidu i β-agonisty.

Korzystnie jako środek farmakologicznie aktywny stosuje się środek farmakologicznie aktywny o średniej wielkości cząstek wynoszącej 10 Lim lub mniej .

Jako stałą substancję wiążącą korzystnie stosuje się co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej polihydroksyaldehydy, polihydroksyketony i aminokwasy.

Korzystnie jako stałą substancję wiążącą stosuje się uwodniony lub bezwodny sacharyd, a w szczególności bezwodną laktozę lub uwodnioną laktozę, zwłaszcza bezwodną laktozę.

Korzystnie jako stałą substancję wiążącą stosuje się stałą substancję wiążącą o średniej wielkości cząstek wynoszącej 10 L m lub mniej.

Sposób według wynalazku prowadzi do wytworzenia aglomeratu zawierającego, przed ekspozycją na wstępnie dobrany bodziec, przekształcalną formę bezpostaciową w ilości korzystnie mieszczącej się w zakresie 3-30%, a korzystniej w zakresie 5-25%.

W innym wykonaniu, sposób według wynalazku obejmuje ponadto etap mieszania cząstek środka farmakologicznie aktywnego i stałej substancji wiążącej przed etapem aglomeracji, korzystnie aż do uzyskania jednorodności.

Aglomerację cząstek środka farmakologicznie aktywnego i stałej substancji wiążącej można przeprowadzać w obrotowej misie o ruchu mimośrodowym.

Sposobem według wynalazku wytwarza się aglomeraty o średniej wielkości cząstek korzystnie mieszczącej się w zakresie 100-1500 L m, korzystniej - w zakresie 300-1000 L m, a najkorzystniej w zakresie 400-700 L m.

W korzystnym wykonaniu stałą substancję wiążącą utrzymuje się, przed krystalizacją, w atmosferze o zawartości wilgoci mniejszej lub równej wilgotności względnej wynoszącej 25%, korzystniej 20% przy pomiarze w temperaturze 21°C.

W korzystnym wykonaniu dokonuje się konwersji przekształcalnej formy bezpostaciowej aglomeratu w formę krystaliczną przez ekspozycję aglomeratów na działanie atmosfery o zawartości wilgoci równej wilgotności względnej mieszczącej się w zakresie 30-80%, a korzystniej - w zakresie 40-60% przy pomiarze w temperaturze 25°C.

Wzajemne związanie ze sobą cząstek aglomeratu korzystnie jest silniejsze po konwersji przekształcalnej formy bezpostaciowej w formę krystaliczną, niż przed konwersją.

Sposób według wynalazku prowadzi do wytworzenia aglomeratów wykazujących wytrzymałość na zgniatanie, korzystnie mieszczącą się w zakresie 50-5000 mg, a korzystniej - w zakresie 200-1500 mg po konwersji przekształcalnej formy bezpostaciowej.

W pewnym wykonaniu sposób według wynalazku obejmuje ponadto etap mikronizacji stałej substancji wiążącej i/lub substancji podstawowej poprzedzający etap aglomeracji, aby nadać tym substancjom formę bezpostaciową w wymaganej ilości.

PL 192 441 B1

Korzystnie stałą substancję wiążącą poddaje się mikronizacji w młynie strumieniowym z udziałem bezwodnego gazu.

W korzystnym wykonaniu środek farmakologicznie aktywny i stałą substancję wiążącą miesza się we wzajemnym stosunku wagowym mieszczącym się w zakresie od 1000:1 do 1:1000, a korzystniej - w zakresie od 100:1 do 1:500, jeszcze korzystniej - w zakresie od 100:1 do 1:300, jeszcze bardziej korzystnie - w zakresie od 20:1 do 1:20, a najkorzystniej -w zakresie od 1:3 do 1:10.

Co najmniej jedna z dwu grup cząstek stosowanych w sposobie według wynalazku, leku lub substancji wiążącej, obejmuje, jako ich część, przekształcalną formę bezpostaciową we wstępnie dobranej ilości, wystarczającej do tego, aby po swym skrystalizowaniu umożliwiać utworzenie się aglomeratu w całości krystalicznego. Ta obecna (w ilości z góry określonej) przekształcalna bezpostaciowa forma substancji wiążącej i/lub leku jest zdolna do przekształcenia się w formę krystaliczną po ekspozycji na wilgoć.

Następnie cząstki poddaje się aglomeracji, ale z utrzymaniem wstępnie dobranej lub z góry określonej ilości przekształcalnej formy bezpostaciowej. Po zakończeniu aglomeracji, przekształcalną formę bezpostaciową obecną wewnątrz aglomeratów, eksponuje się na wilgoć i dokonuje jej konwersji w formę krystaliczną. Przez określenie krystaliczna należy rozumieć, że aglomeraty według niniejszego wynalazku mogą ciągle jeszcze zawierać pewną ilość formy bezpostaciowej, przeważnie nieprzekształcalnej fazy amorficznej, ewentualnie łącznie z pewną ilością nieskonwertowanej przekształcalnej formy bezpostaciowej. Ilość tej ostatniej należy zminimalizować. Bez zamiaru ograniczania się jakąkolwiek konkretną teorią naukową, przyjmuje się, że konwersja przekształcalnej formy bezpostaciowej powoduje powstanie wiązań krystalicznych między cząstkami. Wiązania te są dostatecznie mocne dla zapewnienia integralności aglomeratów podczas manipulacji, przechowywania i odmierzania ustalonej ilości, jednakże są one na tyle słabe, że są niweczone przez handlowo dostępne inhalatory tak, że przy dawkowaniu otrzymuje się zadowalającą frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych.

W aspekcie niniejszego wynalazku ważny jest fakt, że w aglomeratach, podczas ich wytwarzania, znajduje się określona ilość przekształcalnej formy bezpostaciowej. Określenie przekształcalna oznacza formę bezpostaciową, która w warunkach ekspozycji na z góry określone, lub wstępnie dobrane, bodźce (wilgoć powietrza) ulega konwersji ze stanu bezpostaciowego w postać krystaliczną. Taka przekształcalna forma bezpostaciowa może stanowić część leku, część substancji wiążącej lub ich obu. Rozmieszczenie formy bezpostaciowej w cząstkach nie jest, na ogół, istotne dopóty, dopóki przekształcalna forma bezpostaciowa obecna jest w ilości dostatecznej, korzystnie jednak jest ona rozmieszczona w zasadzie równomiernie w całym układzie.

Fakt, że substancja wiążąca może zawierać jakąś ilość formy bezpostaciowej lub też może nie zawierać jej wcale, jako taki nie ma istotnego znaczenia. W takich przypadkach, substancja wiążąca nadaje pewne korzystne cechy wytwarzanym aglomeratom w tym sensie, że wzmaga ich zdolność do „swobodnego spływania, zwiększa ich gęstość nasypową, ich wytrzymałość i zdolność do przeciwstawiania się zjawisku przerwania zaprojektowanego dawkowania leku.

Jak wskazano powyżej, zgodnie z korzystnym sposobem wykonania wynalazku stosuje się co najmniej jeden stały środek farmakologicznie aktywny o wielkości cząstek wynoszącej mniej niż około μm i co najmniej jedną substancję wiążącą. Korzystnie, większa część substancji wiążącej także występuje w postaci cząstek o wielkości poniżej 10 μm. Ogólnie, substancja wiążąca zawiera przekształcalną formę bezpostaciową w ilości wstępnie dobranej, wystarczającej do tego, aby umożliwiać tworzenie się aglomeratów ze środkiem aktywnym farmaceutycznie, po krystalizacji w wyniku ekspozycji na wilgoć powietrza. Następny etap polega na utworzeniu zasadniczo jednorodnej mieszaniny cząstek przy utrzymywaniu wstępnie dobranej ilości przekształcalnej formy bezpostaciowej. Następnie, mieszaninę poddaje się aglomeracji, z utrzymywaniem w dalszym ciągu wstępnie dobranej ilości formy bezpostaciowej. W końcu, dokonuje się konwersji przekształcalnej formy bezpostaciowej substancji wiążącej i/lub leku obecnego w aglomeracie w formę krystaliczną przez ekspozycję na wilgoć powietrza. Otrzymane tak aglomeraty są sypkie i charakteryzują się występowaniem mostków lub wiązań między cząstkami, na przykład, między cząstkami środka farmakologicznie aktywnego i cząstkami substancji wiążącej (a nawet między cząstkami samej substancji wiążącej), które to wiązania są wystarczająco silne, aby wytrzymać manipulowanie, ale na tyle słabe, że umożliwiają dostarczanie zadowalającej frakcji subtelnie rozdrobnionych wolnych cząstek środka farmakologicznie aktywnego.

W rezultacie, z uwagi na wskazane wyżej cechy aglomeratu, wytworzono postać dawkowania środka farmakologicznie aktywnego, użyteczną jako element terapii inhalacyjnej stosowanej przez usta i/lub nos.

PL 192 441 B1

Według wynalazku, postać dawkowania środka farmakologicznie aktywnego przydatna w leczeniu metodą inhalacji doustnych składa się z aglomeratów cząstek środka farmakologicznie aktywnego i cząstek krystalicznej stałej substancji wiążącej. Średnia wielkość wskazanych powyżej cząstek wynosi 10 μm lub mniej, natomiast stosunek wagowy (środek farmakologicznie aktywny do substancji wiążącej) jest w zakresie od 100:1 do 1:500 (w zależności od ilości leku, jaka ma być podana, od pożądanej frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych i od ilości i względnego rozmieszczenia przekształcalnej formy bezpostaciowej obecnej w leku i/lub substancji wiążącej), zaś średnia wielkość cząstek aglomeratów jest w zakresie 400-700 μm, ich gęstość nasypowa jest w zakresie 0,2-0,4 g/cm³, a ich wytrzymałość na zgniatanie jest w zakresie 200-1500 mg, przy czym aglomeraty dają się wytworzyć sposobem określonym powyżej.

W korzystnej postaci dawkowania środek farmakologicznie aktywny stanowi pirośluzan mometazonu, formoterol lub budezonid, a w szczególności pirośluzan mometazonu.

W innej korzystnej postaci wykonania środek farmakologicznie aktywny stanowi kombinacja kortykosteroidu i β-agonisty.

W korzystnej postaci dawkowania krystaliczną stałą substancją wiążącą jest laktoza, w szczególności laktoza bezwodna.

₃

W korzystnej postaci dawkowania gęstość nasypowa aglomeratów jest w zakresie 0,29-0,38 g/cm³.

W korzystnej postaci dawkowania aglomerat nie zawiera żadnej substancji wiążącej innego niż stała substancja wiążąca.

Niniejszy wynalazek ujawnia ponadto aglomerat pośredni, przydatny do wytwarzania postaci dawkowania środka farmakologicznie aktywnego w formie sypkiego aglomeratu krystalicznego. Aglomerat pośredni zawiera cząstki środka farmakologicznie aktywnego i cząstki substancji wiążącej, korzystnie bezwodnej laktozy. Cząstki substancji wiążącej i/lub leku obejmują wstępnie dobraną ilość przekształcalnej formy bezpostaciowej, wystarczającą dla umożliwienia tworzenia się aglomeratów krystalicznych po ekspozycji na wstępnie dobrany bodziec (wilgoć powietrza). Średnia wielkość cząstek środka farmakologicznie aktywnego i cząstek substancji wiążącej wynosi około 10 μm, lub mniej, przy czym występują one we wzajemnym stosunku mieszczącym się w zakresie od około 100 : 1 do około 1 : 500, a nawet, bardziej korzystnie, w zakresie od około 100 : 1 do około 1 : 300. Wielkość wytworzonych aglomeratów mieści się w zakresie od około 100 μm do około 1500 μm, a ich średnia wielkość jest w zakresie od 300 do 1000 um. Ich gęstość nasypowa mieści się, na ogół, w zakresie od około 0,2 do około 0,4 g/cm³.

Takie pośrednie aglomeraty są zbyt słabe, aby wytrzymać warunki normalnego manipulowania i dlatego nie nadają się do sporządzania z nich postaci dawkowania. Wykazują one także względnie wysoki poziom przerywania zaprojektowanego dawkowania leku w dyszy inhalatora. Również, aglomeraty takie nie są trwałe. Z upływem czasu, ulegają one, w sposób niekontrolowany, konwersji w postać krystaliczną. Wywołuje to podwyższony poziom zmienności pod względem siły wiązania i równomierności dawkowania. Jednakże, tego rodzaju aglomeraty bezpostaciowe są bardzo użyteczne przy otrzymywaniu krystalicznych postaci dawkowania, w przypadku których co najmniej zasadnicza część całej przekształcalnej formy bezpostaciowej ulega konwersji do postaci krystalicznej w warunkach ekspozycji na wstępnie dobrany bodziec (wilgoć powietrza).

Niniejszy wynalazek w szczególnie korzystnym aspekcie dostarcza ponadto sposobu zapewniania wyższego poziomu jednolitości dawkowania w przypadku bardzo małych dawek środków lub leków farmakologicznie aktywnych inhalowanych przez usta (około 400 ug leku lub mniej). Sposób ten obejmuje odmierzanie, w ustalonej wielkości, dawki zaglomerowanego środka farmakologicznie aktywnego tak, jak to poprzednio opisano i podawanie tak uzyskanej dawki zaglomerowanego środka farmakologicznie aktywnego potrzebującemu tego pacjentowi.

Wielkość odmierzanej dawki może zmieniać się w szerokim zakresie, dochodząc do około 50000 ug środka farmakologicznie aktywnego na jeden wdech. Zdolność do akomodacji takiego szerokiego zakresu poziomów dawkowania bezpośrednio wynika z korzyści związanych z zastosowania niniejszego wynalazku do wytwarzania aglomeratów. Jednakże, wynalazek niniejszy jest najbardziej przydatny w kontekście dawek bardzo małych, włącznie z dawkami sięgającymi około 400 ug rozdrobnionego środka farmakologicznie aktywnego, przy czym ilość dopełniającą stanowi laktoza jako substancja wiążąca. Bardziej szczegółowo, dawka zawiera około 100 ug, lub mniej, środka farmakologicznie aktywnego. Najbardziej pożądanymi postaciami dawkowania są postaci przeznaczone dla niższych poziomów dawkowania.

PL 192 441 B1

Jak to już zaznaczono w powyższej części niniejszego opisu, inhalacja środka farmakologicznie aktywnego przez usta może wymagać nie tylko dysponowania urządzeniem dawkującym, ale także stosownymi preparatami. Okazuje się, że postać dawkowania musi spełniać jednocześnie szereg kryteriów, przy czym o wielu z nich sądzono, że się wzajemnie wykluczają. I tak, na przykład, jest rzeczą bardzo ważną, aby aglomeraty tworzone były w wysoce powtarzalny, stały sposób, z bardzo nieznacznymi tylko odchyleniami pod względem swej wielkości, zawartości leku i siły wiązań międzycząstkowych. Aglomeraty muszą być także wystarczająco mocne, aby można je było poddawać obróbce, przesiewać, sferonizować i w jakikolwiek inny sposób manipulować nimi bez spowodowania ich rozpadu. Jednocześnie, aglomeraty muszą być na tyle słabe, aby możliwe było zachodzenie ich rozpadu podczas inhalacji i aby dawały, w zakresie, w jakim jest to możliwe, małe, wolne cząstki leku w sposób terapeutycznie skuteczny. Innymi przykładowymi kryteriami, które muszą spełniać aglomeraty, jest ich dostateczna sypkość, umożliwiająca napełnianie nimi inhalatora, możliwość zaprojektowanego odmierzania dawek przez inhalator i uwalniania się z niego przy tak małej, jak jest to tylko możliwe, zatrzymującej się przy tym pozostałości. Jednakże, sformowanie aglomeratów z substancji z natury sypkich może okazać się trudne.

Jednym z najbardziej interesujących aspektów niniejszego wynalazku jest uświadomienie sobie, że próba zrównoważenia tych często konkurujących ze sobą kryteriów efektywności nie jest ani możliwa ani konieczna. Wynalazek wykorzystuje więc pewne właściwości, gdy właściwości te są korzystne. Natomiast, gdy te same cechy stałyby się niekorzystne, aglomerat jest zasadniczo zmieniony, z całkowitym wyeliminowaniem tych cech i wówczas powstaje nowy, krystaliczny aglomerat. Ten nowy aglomerat nie zachowuje żadnej z tych właściwości poprzedniego aglomeratu, które wprawdzie były użyteczne przy jego tworzeniu, ale są szkodliwe przy manipulowaniu aglomeratem, odmierzaniu go w zaprojektowanej ilości i stosowaniu.

Natomiast, nowe aglomeraty, po konwersji przekształcalnej formy bezpostaciowej substancji wiążącej i/lub leku, stają się sypkie i bardzo ustabilizowane w sensie wielkości zaglomerowanych cząstek i rozkładu wielkości ziaren. Ponadto, aglomeraty są wystarczająco odporne mechanicznie, dzięki czemu staje się możliwe manipulowanie nimi, odmierzanie ich w zaprojektowanej ilości, a nawet upuszczanie inhalatora nimi wypełnionego, bez szkodliwych tego konsekwencji stwierdzanych w dotychczasowym stanie techniki. Zarazem, w przypadku użycia ich w kombinacji z inhalatorem, który może wytwarzać odpowiednią siłę, strukturalną integralność tych mechanicznie odpornych aglomeratów można przerwać w sposób wystarczający do uzyskania zadowalającej frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych.

Toteż, w innym aspekcie wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania krystalicznego aglomeratu złożonego z cząstek leku o średniej wielkości cząstek wynoszącej 10 μιίτι lub mniej i cząstek stałej substancji wiążącej. Cząstki te zostają związane ze sobą w wyniku zajścia konwersji części przekształcalnego regionu bezpostaciowego leku, substancji wiążącej, albo ich obu. Nie występuje tu potrzeba użycia jakiejś dodatkowej substancji wiążącej. Aglomeraty te dostarcza się razem z inhalatorem donosowym lub doustnym tak skonstruowanym, aby mógł dostarczać frakcję subtelnie rozdrobnionych cząstek leku w ilości stanowiącej co najmniej 10% ogółu cząstek. Ogólnie, aglomeraty tak wytwarzane wykazują wytrzymałość na zgniatanie mieszczącą się w zakresie 50 - 5000 mg, korzystniej w zakresie 200 - 1500 mg. I tak, inhalator używany do dawkowania tych aglomeratów powinien zapewniać, jako minimum, siłę dostateczną do przezwyciężenia samoistnej wytrzymałości aglomeratu w takim stopniu, aby możliwe było uzyskiwanie frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych wynoszącej co najmniej 10% lub więcej. Oznacza to, że co najmniej 10% leku zostaje sprowadzone do poziomu frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych o wielkości 6,8 nm lub mniej. Nie należy zatem być zaskoczonym faktem, że w przypadku, gdy inhalator jest skonstruowany w sposób zapewniający uzyskiwanie co najmniej 10% frakcji subtelnie rozdrobnionych cząstek leku, przy wytrzymałości aglomeratu wynoszącej 5000 mg, ten sam inhalator będzie dawał o wiele większą frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych, gdy zostanie użyty w kombinacji z aglomeratami uzyskanymi sposobem według niniejszego wynalazku o wytrzymałości wynoszącej, na przykład, 500 mg.

Stwierdzono również, że dzięki użyciu substancji wiążącej o zakresie wielkości cząstek podobnym do zakresu wielkości cząstek leku, możliwe jest otrzymanie zasadniczo jednolitego rozmieszczenia leku w każdej odmierzonej dawce, nawet wtedy, gdy odmierzane w zaprojektowanej wielkości dawki leku wynoszą tylko około 400 μg lub mniej.

Podsumowując, stwierdzono, że za pomocą konwersji bezpostaciowej formy substancji wiążącej lub leku w formę krystaliczną we wstępnie utworzonym aglomeracie, gdy już aglomeracja zaszła

PL 192 441 B1 do końca, można nadawać produktowi pożądane właściwości. Gdy forma bezpostaciowa aglomeratów ulegnie konwersji w postać krystaliczną, aglomeraty stają się trwałe. Są one rzeczywiście mniej wrażliwe na działanie czynników takich jak wilgotność i temperatura. Substancje krystaliczne są także sypkie i wykazują obniżoną podatność na przerwanie zaprojektowanego podawania leku w porównaniu z podatnością takiego samego aglomeratu, ale przed dokonaniem konwersji. Produkt otrzymany sposobem według wynalazku łatwiej jest załadować do inhalatora, a do tego łatwiej wydostaje się on z komory dawkującej, w wyniku czego zapewnione jest dostarczanie ustalonej ilości. To wszystko, w połączeniu z wysoką trwałością i jednorodnością omawianego produktu, umożliwia stałość dawkowania bardzo małych dawek.

Tak więc, stwierdzono, że dzięki niniejszemu wynalazkowi stało się możliwe dostarczenie substancji w idealny sposób nadających się do aglomeracji właśnie wtedy, gdy występuje potrzeba ich zaglomerowania, a także wytwarzanie aglomeratów w idealny sposób przystosowanych do podawania substancji farmakologicznie aktywnych poprzez terapeutyczny doustny system inhalacyjny.

Innym ważnym aspektem niniejszego wynalazku jest zmiana typowego podejścia do roli formy bezpostaciowej w cząstkach. W przemyśle od długiego czasu znany jest fakt nadawania pewnym substancjom amorficznego charakteru przez takie procesy jak mikronizacja, suszenie rozpyłowe, liofilizacja i mielenie w młynach kulowych. W pewnym stopniu, ten charakter bezpostaciowy jest nadawany substancjom w sposób nieunikniony, a mianowicie wtedy, gdy w rezultacie zastosowania wspomnianych metod zmniejszeniu ulega wielkość cząstek. Jednakże, z powodu zmienności, która może wynikać z samego charakteru takich materiałów bezpostaciowych, w przemyśle już od dłuższego czasu poszukiwano sposobu zminimalizowania lub wyeliminowania powstawania form bezpostaciowych w trakcie wytwarzania mikroczą stek.

W rzeczywistości, stanowi to istotną kwestię podnoszoną w dokumencie patentowym WO 95/05605. To zgłoszenie patentowe PCT ukierunkowane jest na otrzymanie, w stopniu w jakim jest to możliwe, jednorodnej mieszaniny cząstek o tak jednolitych właściwościach jak jest to możliwe tak, aby zapewnić wytwarzanie aglomeratów o ściślej kontrolowanych rozmiarach. Prezentowana tam teoria głosi, że jeżeli zapewni się jednorodność w odniesieniu do wielkości cząstek, do mieszaniny cząstek i do krystaliczności, wtedy łatwiejsze będzie kontrolowanie uzyskiwanych rozmiarów i składu aglomeratów. Stąd też, do cząstek wprowadzana jest wilgoć, jeszcze przed aglomeracją, w celu zapewnienia całkowitej konwersji przekształcalnej formy bezpostaciowej w formę krystaliczną.

Jednakże, zgodnie z niniejszym wynalazkiem stwierdzono, że amorficzny charakter leku i/lub substancji wiążącej można spożytkować z korzyścią dla producenta formułującego lek. Dzięki wykorzystaniu formy bezpostaciowej, obecnej w mieszaninie, jako substancji wiążącej, można wyeliminować potrzebę użycia dodatkowych substancji wiążących. Zrealizować to można jednak tylko wtedy, gdy aglomerację przeprowadzi się przed ekspozycją na znaczną wilgotność powietrza. Bowiem, gdy już dokona się ekspozycji materiału drobnoziarnistego na działanie wilgoci, konwersja przekształcalnej formy bezpostaciowej zapobiegnie aglomeracji w stanie stałym i tworzeniu bezpośrednich wiązań międzykrystalicznych.

Ponadto stwierdzono, że samo tylko nadanie cząstkom formy bezpostaciowej nie wystarcza. Oczywiście, wiedziano o tym od dawna w odniesieniu do leków mikronizowanych. Jednakże, z uwagi na naturalną stabilność wielu leków, nie można tego było przenieść wprost na krystaliczne aglomeraty omawiane w niniejszym opisie. Natomiast stwierdzono, że przez nadanie, w pewnym zakresie, charakteru amorficznego stałemu środkowi wiążącemu, który jest zdolny do łatwego ulegania ponownej konwersji w formę krystaliczną, można zrealizować korzyści zapewniane przez niniejszy wynalazek. Stwierdzono również, że użycie stałej substancji metastabilnej jako substancji wiążącej zapewnia korzyści zarówno wtedy, gdy substancja wiążąca występuje w formie bezpostaciowej, jak i wtedy, gdy znajduje się ponownie w formie krystalicznej, a przy tym dopóty, dopóki te różne formy wykorzystywane są w zamierzony sposób i we właściwym czasie.

Krótki opis rysunków

Figura 1 przedstawia wykres ilustrujący pobór wody przez aglomeraty według niniejszego wynalazku eksponowane na działanie wilgoci i po poddaniu konwersji.

Figura 2 przedstawia schemat blokowy ilustrujący schemat wytwarzania aglomeratów samej laktozy, albo pirośluzanu mometazonu i laktozy.

Figura 3 przedstawia wykres ilustrujący wyniki testu z upadkiem z wysokości 122 cm, na którym to wykresie:

PL 192 441 B1 ° - odnosi się do inhalatora 1, • V - odnosi się do inhalatora 3, ▼ □ - odnosi się do inhalatora 5,

Δ - odnosi się do inhalatora 7, ▲ ◊ - odnosi się do inhalatora 9 i ♦ odnosi się do inhalatora 2,

- odnosi się do inhalatora 4, odnosi się do inhalatora 6,

- odnosi się do inhalatora 8, odnosi się do inhalatora 10.

odnosi się do inhalatora 1,

- odnosi się do inhalatora 3, odnosi się do inhalatora 5, odnosi się do inhalatora 7, odnosi się do inhalatora 9 i

Figura 4 przedstawia wykres ilustrujący wyniki kontroli dla testu z upadkiem z wysokości 122 cm, na którym to wykresie:

• - odnosi się do inhalatora 2, ▼ - odnosi się do inhalatora 4,

- odnosi się do inhalatora 6, ▲ - odnosi się do inhalatora 8, ♦ - odnosi się do inhalatora 10.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem aglomeratem jest związana masa małych cząstek. Aglomeraty zawierają co najmniej jedną substancję podstawową i co najmniej jedną substancję wiążącą. Zgodnie z wynalazkiem, substancję podstawową może stanowić jakakolwiek substancja, gdyż, w rzeczywistości, wynalazek niniejszy można wykorzystać w szerokim zakresie, a mianowicie do wytwarzania sypkich aglomeratów przydatnych w jakiejkolwiek dziedzinie, w tym w medycynie, kosmetyce, produkcji żywności, środków aromatyzujących itp. Jednakże, korzystnie, substancja podstawowa jest środkiem farmakologicznie aktywnym lub lekiem przeznaczonym do podawania choremu potrzebującemu leczenia w taki sposób. Środek farmakologicznie aktywny można stosować profilaktycznie, jako środek zapobiegający, albo w trakcie leczenia zaistniałego stanu chorobowego, jako lek lub środek leczący.

Najkorzystniej, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, środek farmakologicznie aktywny lub lek jest to substancja nadająca się do dostarczania, w postaci suchego proszku, do układu oddechowego, włącznie z płucami. I tak, na przykład, zgodnie z niniejszym wynalazkiem lek można podawać w taki sposób, aby został zaabsorbowany przez płuca do krwiobiegu. Korzystniej jednak, środkiem farmakologicznie aktywnym jest lek sproszkowany, skuteczny w leczeniu pewnych stanów chorobowych płuc lub układu oddechowego bezpośrednio i/lub miejscowo. Do szczególnie korzystnych środków farmakologicznie aktywnych według niniejszego wynalazku należą, ale nie wyłącznie, kortykosteroidy, takie jak: pirośluzan mometazonu; dipropionian beklometazonu; budezonid; flutykazon; deksametazon; flunizolid; triamcynolon; (22R)-6a,9a-difluoro-11 e,21-dihydroksy-16a,17a-propylometyleno-dioksy-4-pregnen-3,20-dion; tipredan itp. Można także stosować tu związki o działaniu β-agonistycznym (włącznie z β₁- i e₂-agonistami), w tym z takimi lekami (ale bez ograniczania się tylko do nich) jak salbutamol (albuterol), terbutalina, salmeterol i bitolterol. W leczeniu odwracalnych czopujących schorzeń płuc o różnorakiej genezie, a zwłaszcza stanów astmatycznych, skuteczny okazuje się formoterol (znany także pod nazwą eformoterolu), na przykład w postaci fumaranu lub winianu, będący wysoce selektywnym e₂-adrenergicznym agonistą o długotrwałym działaniu, wywołującym skurcz oskrzeli. Innym β-agonistą o długotrwałym działaniu, który można stosować sposobem według niniejszego wynalazku jest znany środek TA-2005.

Można tu także stosować leki antycholinergiczne, takie jak bromek ipratropium i bromek oksytropium. Stosować można także kromoglikan sodowy, sól sodową nedokromilu i antagonistów leukotrienowych, takich jak zafirlukast i pranlukast, a także bambuterol (na przykład w postaci chlorowodorku), fenoterol (na przykład jako bromowodorek), klenbuterol (na przykład jako chlorowodorek), prokaterol (na przykład w postaci chlorowodorku) i broksaterol, które są wysoce selektywnymi agonistami e₂-adrenergicznymi. Szereg tych związków można podawać w postaci farmaceutycznie dozwolonych estrów, soli, solwatów, takich jak hydraty, albo solwatów wspomnianych estrów lub soli (jeżeli takie istnieją). Rozumie się, że termin ten obejmuje swym zakresem zarówno mieszaniny racemiczne, jak również jeden, lub większą ilość izomerów optycznych. Lekiem według niniejszego wynalazku może być także nadające się do inhalacji białko lub peptyd, na przykład insulina, interferony, kalcytoniny, hormony przytarczyc, czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów itp. Stosowane w niniejszym opisie określenie lek może odnosić się zarówno do pojedynczej substancji farmakologicznie aktywnej, jak i do kombinacji dwóch lub większej ilości takich substancji, przy czym przykładową kombinację tego rodzaju może stanowić, na przykład, postać dawkowania obejmująca zarówno kortykosteroid, jak i β-agonistę. Korzystnym środkiem farmakologicznie aktywnym przeznaczonym do wykorzystania w sposobie według niniejszego wynalazku jest pirośluzan mometazonu.

PL 192 441 B1

Dla skutecznego działania miejscowego w płucach albo górnych i/lub dolnych drogach oddechowych ważne jest, aby środek aktywny farmakologicznie był uwalniany w postaci cząstek o wielkości wynoszącej około 10 um lub mniej. Patrz: Task Group on Lung Dynamics, Deposition and Retention Models For Internal Dosimetry of the Human Respiratory Tract, Health Phys., 12, 173 (1966). O zdolności postaci dawkowania do rzeczywistego podawania wolnych cząstek o wielkości, która jest terapeutycznie skuteczna, stanowi wielkość frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych. Tak więc, frakcja cząstek subtelnie rozdrobnionych jest miarą procentowości związanych cząstek leku uwalnianych, podczas podawania, jako wolne cząstki leku o rozmiarach mniejszych od pewnej wartości progowej. Frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych można mierzyć przy użyciu cieczowego wielostopniowego miernika kaskadowego produkcji Copley Instruments (Nottingham) LTD z zastosowaniem protokołów wytwórcy. Według niniejszego wynalazku, zadowalająca frakcja cząstek subtelnie rozdrobnionych stanowi co najmniej 10% wag leku cząstek dostępnych jako cząstki wolne, o aerodynamicznej wielkości wynoszącej 6,8 um lub mniej, zmierzonej przy szybkości przepływu wynoszącej 60 litrów/min.

Ilość podawanego leku będzie się zmieniać w zależności od szeregu czynników obejmujących, bez ograniczania się tylko do nich, wiek, płeć, masa ciała i stan chorego, rodzaj leku, przebieg leczenia, ilość dawek/dzień itp. W przypadku pirośluzanu mometazonu, ilość leku uwalnianego/dawkę, na przykład w postaci inhalacji, mieścić się będzie, na ogół, w zakresie od około 10,0 ug do około 10000 ug, Korzystne są dawki wynoszące 25 ug, 50 ug, 75 ug, 100 ug, 125 ug, 150 ug, 175 ug, 200 ug, 250 ug, 300 ug 400 ug i/lub 500 ug.

Lek może obejmować część, albo całość przekształcalnej formy bezpostaciowej aglomeratów, jak to omówiono w niniejszym opisie.

Stałą substancją wiążącą według niniejszego wynalazku może być jakakolwiek substancja, którą można dostarczyć w postaci cząstek o wielkości (lub której cząstki można zmniejszyć do wielkości) w przybliżeniu zgodnej z wielkością cząstek środka farmakologicznie aktywnego, jak to opisano w powyższej części niniejszego opisu. I tak, na przykład, aglomeraty bezwodnego pirośluzanu mometazonu USP korzystnie dostarcza się jako cząstki co najmniej w 80% < 5 um i co najmniej w 95% <, 10 um (jak to zmierzono metodą rozkładu objętości). Substancje wiążące, takie jak laktoza bezwodna NF, dostarcza się w postaci cząstek co najmniej w 60% < 5 um, co najmniej w 90% poniżej 10 um i co najmniej w 95% < 20 um. Średnia wielkość cząstek w obu przypadkach jest w przybliżeniu taka sama i wynosi mniej niż 10 um.

W przypadku postaci krystalicznej, to znaczy w przypadku, gdy całość, lub prawie całość przekształcalnej substancji bezpostaciowej uległa konwersji do postaci krystalicznej, substancja wiążąca musi być trwała, zdolna do pełnienia funkcji nośnika i utrzymywania w całości aglomeratu oraz wiązania cząstek środków farmakologicznie aktywnych w taki sposób, aby mogły być one uwalniane w postaci frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych. Substancja wiążąca musi także nadawać krystalicznemu aglomeratowi pożądany zakres właściwości, włączając w to gęstość nasypową, wytrzymałość, odpowiednią sypkość i trwałość przy przechowywaniu.

Korzystnie, przekształcalna forma bezpostaciowa stałej substancji wiążącej, jeśli rzeczywiście stanowi część lub całość przekształcalnej substancji bezpostaciowej aglomeratu, przekształca się z formy bezpostaciowej w formę krystaliczną w warunkach ekspozycji na wstępnie dobrany lub z góry określony bodziec, taki jak wilgoć powietrza, wyrażona poprzez wilgotność. Jednakże, można także użyć substancji, które spełniając wszystkie wyżej wspomniane kryteria, będą przekształcać się w odpowiedzi na inne wstępnie dobrane bodźce, takie jak, na przykład, temperatura, napromienianie, para rozpuszczalnika itp. Do korzystnych stałych substancji wiążących należą polihydroksyaldehydy i polihydroksyketony oraz aminokwasy. Korzystnymi polihydroksyaldehydami i polihydroksyketanami są uwodnione i bezwodne sacharydy włącznie z laktozą, glukozą, fruktozą, galaktozą, treahalozą, sacharozą, maltozą, rafinozą, mannitem, melizytozą, skrobią, ksylitolem, mannitem, mioinozytolem i ich pochodnymi itp., ale bez ograniczania się tylko do nich.

Do szczególnie korzystnych aminokwasów należą glicyna, alanina, betaina i lizyna.

W przypadku, gdy lek jest w całości krystaliczny, lub gdy zawiera on jedynie nieprzekształcalną formę bezpostaciową, stała substancja wiążąca musi dostarczać całość formy bezpostaciowej układu aglomeratu, i vice versa. Nie ma potrzeby, aby stała substancja wiążąca czy też lek, zawierały jako takie tego rodzaju formę bezpostaciową, jeżeli tylko taka forma bezpostaciowa może być im nadana w sposób odwracalny.

Istnieje także możliwość, że lek, substancja wiążąca lub obie te substancje zawierają pewien procent formy bezpostaciowej, która stanowi nieprzekształcalną formę lub jest stabilna w warunkach

PL 192 441 B1 stosowania i przechowywania, także wtedy, gdy zostały użyte wstępnie dobrane bodźce. Tego rodzaju forma bezpostaciowa nie stanowi części powyżej omówionej przekształcalnej formy bezpostaciowej. Na ogół jest tak, że ta stabilna forma bezpostaciowa odgrywa pewną rolę w wiązaniu międzycząstkowym. Jednakże, nie przyczynia się ona do wiązania międzycząstkowego wynikającego z konwersji zachodzącej między substancjami bezpostaciowymi i krystalicznymi według niniejszego wynalazku.

Tak więc, w niektórych preparatach, takich jak preparaty wytworzone z udziałem, na przykład, pirośluzanu mometazonu, całość przekształcalnej formy bezpostaciowej wnoszona jest przez stałą substancję wiążącą. Jeśli tak, należy substancję wiążącą wprowadzić w ilości dostatecznej do tego, aby układ aglomeratu zaopatrzyć w wystarczająco dużą ilość przekształcalnej formy bezpostaciowej. Jednakże, w przypadku innego leku, takiego jak, na przykład, siarczan albuterolu, który jako taki może zawierać przekształcalną formę bezpostaciową, może okazać się możliwe użycie substancji wiążącej niezawierającej formy bezpostaciowej, albo wykorzystanie mieszaniny stałej substancji wiążącej, zawierającej niski procent formy bezpostaciowej, z albuterolem. Użycie przekształcalnej formy bezpostaciowej w zbyt dużej ilości może doprowadzić do powstania aglomeratów związanych zbyt ściśle, aby mogły dostarczać pożądaną frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych. Ogólnie, ilość formy bezpostaciowej obecnej w układzie powinna mieścić się w zakresie od około 1 do około 50% wag, a korzystniej w zakresie od około 3 do 30% wag. Najkorzystniej, ilość przekształcalnej formy bezpostaciowej w układzie będzie się mieścić w zakresie od około 5 do około 25% wag. Oczywiście, również zadowalające jest indywidualne scharakteryzowanie zawartości formy bezpostaciowej, zarówno w substancji wiążącej, jak też w leku, jako procentu formy bezpostaciowej zawartej w całym układzie. I tak, w przypadku, gdy substancja wiążąca zawiera 20% formy bezpostaciowej i jest wprowadzona do leku we wzajemnym wagowym stosunku ilościowym wynoszącym 1 : 1, wtedy całkowita ilość przekształcalnej formy bezpostaciowej zawartej w układzie wynosić będzie 10% wag.

Przekształcalny charakter bezpostaciowy można w pewnym stopniu nadać określonym substancjom w trakcie zmniejszania rozmiarów cząstek tych substancji. I tak, na przykład, jeżeli bezwodną laktozę poddaje się mikronizacji w mikronizerze takim jak MICRON-MASTER^® Jet Pulverizer, dostępnym z firmy Jet Pulverizer Co., Palmyra, New Jersey, możliwe jest otrzymanie nie tylko cząstek o pożądanej wielkości, ale także nadanie im w pewnej mierze cechy bezpostaciowości. Można tego dokonać także przy zastosowaniu innych typowych urządzeń służących do otrzymywania mikrocząstek, takich jak aparatura używana do mielenia, w tym mielenia w młynie kulowym, i do suszenia rozpyłowego. Patrz: Briggner, Buckton, Bystrom i Darcy, The use of isothermal microcalorimetry in the study of changes in crystallinity induced during the processing of powders, International Journal of Pharmaceutics, 105, 125 - 135 (1994). Jednak, podczas gdy w innych rozwiązaniach próbowano zminimalizować ilość powstającej formy bezpostaciowej i uważano tę bezpostaciową formę za niefortunny, ale, na ogół, niemożliwy do uniknięcia skutek zmniejszania rozmiarów cząstek, w niniejszym wynalazku właśnie dąży się do wykorzystania obecności tej formy bezpostaciowej, obecnej w określonej ilości.

Wynalazek niniejszy ukierunkowany jest także na zapewnienie kontroli i utrzymania tego charakteru bezpostaciowego stałej substancji wiążącej i/lub leku, aż do osiągnięcia określonego momentu procesu aglomeracji. W tym celu, przeprowadza się pewne etapy procesu, aby nadać charakter bezpostaciowy wstępnie dobranej ilości cząstek i utrzymać taki charakter stałej substancji wiążącej i/lub leku. I tak, na przykład, w przypadku proszkowania laktozy przy użyciu urządzenia Jet Pulverizer, jak poprzednio omówiono, operację proszkowania prowadzi się pod znacznym ciśnieniem, takim jak, na przykład, nadciśnienie mieszczące się w zakresie od 3,45 do 8,27 x 10⁵ Pa. Korzystne jest nadciśnienie mieszczące się w zakresie od 5,51 do 6,89 x 10⁵ Pa. Rezultatem stosowania tak wysokiego ciśnienia jest powstawanie środowiska szczególnie gwałtownego tworzenia się cząstek i, ogólnie, podwyższenie poziomu udziału formy bezpostaciowej. Ponadto, w sposobie według niniejszego wynalazku, do proszkowania stałej substancji wiążącej korzystnie używa się suchego, sprężonego azotu gazowego, ponieważ twórcy wynalazku stwierdzili, że ekspozycja formy bezpostaciowej na działanie wilgoci podczas tworzenia się cząstek może powodować przedwczesną rekonwersję formy bezpostaciowej z powrotem do formy krystalicznej.

Oczywiście, można także nadać charakter bezpostaciowy powierzchni cząstek stałej substancji wiążącej i/lub leku już mających stosowną wielkość, albo wykorzystać materiał rozdrobniony z natury z natury bezpostaciowy, który daje się przekształcić w formę krystaliczną.

Gdy już osiągnięto wystarczającą zawartość formy bezpostaciowej, ten charakter bezpostaciowy należy utrzymać aż do momentu, który jest pożądany z punktu widzenia przekształcenia cząstek w formę całkowicie krystaliczną. W przypadku stałych substancji wiążących lub leków, takich jak laktoPL 192 441 B1 za, które są wrażliwe na działanie wilgoci, dokonać tego można na drodze obróbki i przechowywania w warunkach zapewniających atmosferę o niskim poziomie wilgoci.

Korzystnie, substancje zmikronizowanie przechowuje się następnie i/lub poddaje obróbce w warunkach zapewniających wilgotność względną (RH) na poziomie około 30% lub niższym, a korzystnie poniżej 20% RH w temperaturze 21°C. Należy przez to rozumieć, że substancje zmikronizowane poddaje się obróbce i przechowywaniu w warunkach wilgotności powietrza równej 30% RH w temperaturze 21°C, lub mniejszej. Dokładne wartości dotyczące zawartości wilgoci w powietrzu w różnych temperaturach można zaczerpnąć z tabeli 5.27 w: Mass of Water Vapor in Saturated Air, str. 5.150 w: John A. Dean, Lange's Handbook of Chemistry, wyd. XIV, McGraw-Hill Inc., Nowy Jork (1992). Szczególnie korzystne jest przechowywanie jakichkolwiek substancji obejmujących przekształcalną formę bezpostaciową w warunkach wilgotności mniejszej od 10% RH w temperaturze 21°C, a najkorzystniej przy wilgotności względnej tak bliskiej zera, jak tylko jest to praktycznie możliwe. Wszystkie operacje związane z obróbką przeprowadzać można w dowolnej temperaturze. Jednakże, obróbki korzystniej dokonuje się w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 0°C do 38°C.

Ogólnie, w praktycznym wykonaniu niniejszego wynalazku, wykorzystać można jakikolwiek sposób przeprowadzania aglomeracji stałej substancji wiążącej i środka farmakologicznie aktywnego, który to sposób można zrealizować bez przedwczesnego przekształcenia formy bezpostaciowej stałej substancji wiążącej w formę krystaliczną i bez potrzeby użycia dodatkowej substancji wiążącej. Z tego powodu, nie ma potrzeby realizacji sposobów aglomeracji ujawnionych w powyżej wspomnianym patencie USA nr 4161516, według którego wodę i/lub wilgoć wprowadza się jako substancję wiążącą jeszcze przed aglomeracją. Postępowanie takie powodowałoby przedwczesną częściową lub całkowitą konwersję formy bezpostaciowej do formy krystalicznej, co powodowałoby w rzeczywistości zwolnienie procesu aglomeracji i prowadziło do zmienności dawek. Zmienność taka powodowałaby bowiem tworzenie aglomeratów zbyt twardych i za mocnych. Nawet w przypadku podawania tego rodzaju aglomeratów przy użyciu inhalatora zapewniającego szczególnie gwałtowne działanie dyspergujące, aglomeraty te nie dawałyby zadowalającej frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych.

Jest rzeczą ważną, że sposobem według wynalazku otrzymuje się aglomeraty o wielkości mieszczącej się w zakresie od około 100 do około 1500 μm. Ogólnie, średnia wielkość aglomeratów mieści się w zakresie od około 300 do około 1000 μm. Korzystnie, średnia wielkość aglomeratów mieści się w zakresie od około 400 do około 700 μm. Najkorzystniej, średnia wielkość aglomeratów mieści się w zakresie około 500 do 600 μm. Wytworzone aglomeraty wykazują gęstość nasypową mieszczącą się w zakresie od około 0,2 do około 0,4 g/cm³, korzystniej w zakresie od około 0,29 do około 0,38 g/cm³, a najkorzystniej, gęstość nasypowa aglomeratów mieści się w zakresie od około 0,31 do około 0,36 g/cm³.

Z punktu widzenia dawkowania środka farmakologicznie aktywnego ważne jest także to, aby proces aglomeracji dostarczał względnie wąskiego rozkładu wielkości cząstek. W tym kontekście, rozmiary cząstek odnoszą się do rozmiarów aglomeratów. Korzystnie, nie więcej niż około 10% aglomeratów jest o 50% mniejszych lub o 50% większych od średniej lub docelowej wielkości aglomeratu. Tak więc, w przypadku pożądanych aglomeratów o wielkości cząstek wynoszącej 300 Lim, nie więcej niż 10% aglomeratów będą to aglomeraty mniejsze od około 150 urn lub większe od około 450 Lm.

Korzystny sposób wytwarzania aglomeratów według wynalazku, spełniający wszystkie wyżej omówione kryteria, polega na zmieszaniu, użytych we wstępnie dobranych ilościach, jednego, lub większej ilości środków farmakologicznie aktywnych ze zmikronizowaną, zawierającą formę bezpostaciową, suchą stałą substancją wiążącą, we wzajemnym stosunku mieszczącym się w zakresie od około 100 : 1 do około1 : 500, a nawet jeszcze korzystniej w zakresie od około 100 : 1 do około 300 : 1 (lek : substancja wiążącą) lub, korzystnie, w stosunku mieszczącym się w zakresie od 20 : 1 do około 1 : 20. Najkorzystniej, lek stosuje się w stosunku do stałej substancji wiążącej w zakresie od 1 : 3 do około 1 : 10.

Następnie, otrzymane tak cząstki miesza się we właściwym mechanicznym urządzeniu mieszającym. Korzystnie, mieszanie takie powinno zapewniać uzyskanie zasadniczej jednorodności mieszaniny. Oczywiście, nie ma możliwości uzyskania jednorodności absolutnej. Jednakże, dopuszczalna jest tolerancja ± 10% podczas mieszania 1 ± 5% podczas aglomerowania. Mieszanie takich składników, występujących w postaci cząstek subtelnie rozdrobnionych, jako takie może stanowić wyzwanie dla wykonawcy. Zmieszania można dokonać, przykładowo, przy użyciu mieszarki pierścieniowej Patterson-Kelly ze stalowym prętem intensyfikującym mieszanie. Korzystnie, operację mieszania przeprowadza się w czystym pomieszczeniu i, jak to zaznaczono w powyższej części niniejszego opisu, z zapewnieniem regulacji wilgotności i temperatury. I tak, na przykład, w temperaturze 21°C i przy

PL 192 441 B1

20% RH, konwersja formy bezpostaciowej zachodzi w tempie na tyle wolnym, że umożliwia to przeprowadzenie mieszania. W zależności od wielkości szarży, mieszania można dokonać w czasie mieszczącym się, w zakresie, ogółem, od 3 do 15 minut. W przypadku, gdy mieszanina zmikronizowanego leku i stałej substancji wiążącej nie ma być od razu dalej mikronizowana, należy ją przechować w warunkach niskiej wilgotności i niskiej temperatury.

W przypadku użycia szczególnie małej ilości leku w stosunku do ilości stałej substancji wiążącej, zastosowanie typowej techniki mieszania może nie doprowadzić do uzyskania zadowalająco jednorodnej mieszaniny. W takim przypadku, należy wykorzystać następujące podejścia do zagadnienia:

1) zmieszanie leku, lub leków, ze stałą substancją wiążącą przed mikronizacją;

2) w przypadku, gdy stosuje się mieszaninę środków farmakologicznie aktywnych, a zwłaszcza wtedy, gdy jeden z nich występuje w ilości znacznie większej niż drugi, zmieszanie obu składników ze sobą, zmikronizowanie otrzymanej tak mieszaniny, a następnie zmieszanie ze zmikronizowanym stałą substancją wiążącą zawierającą przkształcalną formę bezpostaciową; i/lub

3) utworzenie mikrokulek za pomocą suszenia rozpyłowego przez:

a) rozpuszczenie lub zawieszenie leku w roztworze wodnym rozcieńczalnika lub nośnika, takiego jak laktoza, suszenie rozpyłowe, a następnie zmieszanie otrzymanych tak mikrokulek ze zmikronizowaną stałą substancją wiążącą zawierającą przekształcalną formę bezpostaciową; albo

b) suszenie rozpyłowe niewodnego roztworu lub zawiesiny leku, który to roztwór zawiera zawieszone w nim cząstki zmikronizowanego rozcieńczalnika lub nośnika, takiego jak laktoza, a następnie zmieszanie z cząstkami stałej substancji wiążącej zawierającej przekształcalną formę bezpostaciową.

W praktyce, nawet w przypadku większych ilości leku, może okazać się pożądane zastosowanie pierwszego podejścia.

Zmieszane z sobą cząstki wylewa się z mieszarki do typowego zestawu złożonego z połączonych ze sobą sita i misy w celu utworzenia aglomeratów. Cząstki można uważać za aglomerat wtedy, gdy nie zachowują one dłużej swojej indywidualnej tożsamości. Nie są one aglomeratami jak to opisano w niniejszym opisie, jeżeli nie stanowią mniejszych, zindywidualizowanych zbiorów cząstek na ogół o kształcie kulistym i/lub większej gęstości.

Następnie, sito wraz z misą wprowadza się w kołowy ruch mimośrodowy, w płaszczyźnie równoległej do podłogi, ręcznie, albo z użyciem wstrząsarki do sit. Prostopadle do powierzchni misy stuka się okresowo, wypychając pewną ilość materiału przez sito do misy poniżej, przy czym mimośrodowy ruch misy pobudza tworzenie się aglomeratów jak poprzednio opisano. Jednocześnie następuje sferonizacja aglomeratów. Oczywiście, taki sposób postępowania przy wytwarzaniu aglomeratów, jak zresztą i w każdym innym przypadku wytwarzania aglomeratów sposobem według niniejszego wynalazku, należy realizować w warunkach niskiej wilgotności, w celu zapobieżenia niepożądanej, przedwczesnej konwersji formy bezpostaciowej stałej substancji wiążącej w formę krystaliczną.

Po utworzeniu aglomeratów i uzyskaniu przez nie odpowiedniej wielkości za pomocą, na przykład, przepuszczenia ich przez inne sito, eksponuje się je na działanie wstępnie dobranego bodźca (zgodnie z wynalazkiem - takiego jak wyższa wilgotność), w celu spowodowania zasadniczo pełnej konwersji przekształcalnej formy bezpostaciowej zawartej w aglomeratach, w formę krystaliczną.

Oczywiście, im wyższa jest wilgotność, tym krótszy czas ekspozycji jest potrzebny. Jednakże, korzystna jest konwersja zachodząca w pewnej mierze stopniowo i w sposób kontrolowany, ponieważ wytrzymałość aglomeratów powinna być ściśle regulowana. Aglomeraty zawierające przekształcalną formę bezpostaciową można eksponować na wilgotność względną mieszczącą się w zakresie od około 30% do około 60% (w temperaturze 25°C) przez czas wystarczająco długi do zajścia konwersji całej formy bezpostaciowej. Korzystniej, przekształcalna forma bezpostaciowa ulega konwersji w warunkach ekspozycji na atmosferę o zawartości wody równej wilgotności względnej mieszczącej się w zakresie od około 40% do około 60% (przy pomiarze w temperaturze około 25°C). Jest to szczególnie użyteczne wtedy, gdy stała substancja wiążąca jest bezwodna, jak w przypadku laktozy bezwodnej. Długość czasu może zmieniać się drastycznie wraz ze zmianami wielkości i gęstości aglomeratów oraz pola powierzchni poddawanej ekspozycji. I tak, na przykład, gdy umieści się cienką warstwę aglomeratów na płaskiej, otwartej tacy, uzyska się o wiele szybszą konwersję ogólną niż w przypadku umieszczenia tej samej ilości aglomeratu w wąskim słoju. W pewnych przypadkach, długość ekspozycji musi być rzędu kilkudziesięciu minut. W innych, potrzebny być może dzień lub dwa.

PL 192 441 B1

Ponieważ, korzystnie, ekspozycję reguluje się w taki sposób, aby zapewnić wilgotność względną 65% lub niższą (w temperaturze 25°C), w mniejszym stopniu odnosi się to do nadmiernej ekspozycji. O ile zachowany jest czas wystarczający do umożliwienia konwersji całej przekształcalnej formy bezpostaciowej aglomeratów w formę krystaliczną, fakt, że może dojść do dodatkowej ekspozycji nie ma, na ogół, jakiegokolwiek znaczenia. Jednakże, jeżeli przyjmuje się poziom wilgotności ponad 65%, wtedy para wodna może w rzeczywistości działać jako substancja wiążąca. Aczkolwiek zastosowanie wody jako substancji wiążącej jest dobrze poznane, jest ono szkodliwe dla zdolności tworzenia frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych, zwłaszcza gdy jest ona zastosowana w kombinacji z podstawowym sposobem wiązania opisanym w niniejszym opisie, a mianowicie - wiązaniem krystalicznym. Toteż, ciągle jeszcze pożądane jest ograniczenie ekspozycji aglomeratów na wilgotność podwyższoną poza punkt niezbędny do spowodowania całkowitej konwersji. Po przeprowadzeniu konwersji, aglomeraty wykazują siłę wiązania międzycząstkowego mierzalnie większą od siły wiązania międzycząstkowego występującej przed konwersją.

Wytworzone aglomeraty, jak to poprzednio opisano, mają na ogół charakter krystaliczny, są sypkie, odporne mechanicznie i odporne na przerwanie zaprojektowanego podawania leku. Aglomeraty takie można przechowywać, można nimi manipulować, można je odmierzać w ustalonej ilości i dawkować, ciągle z zachowaniem ich integralności strukturalnej. Aglomeraty te odznaczają się także pożądaną i bardzo stałą wielkością cząstek i rozkładem wielkości ziaren. Być może najważniejsze jest to, że krystaliczne aglomeraty według niniejszego wynalazku posiadają wytrzymałość umożliwiającą manipulowanie nimi i pozwalającą znosić traktowanie narażające na uraz. Równocześnie, aglomeraty pozostają miękkie na tyle, że w wystarczającym stopniu ulegają rozerwaniu w trakcie dawkowania tak, że dostarczają zadowalającą frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych. Ogólnie, aglomeraty wykazują wytrzymałość mieszczącą się w zakresie od około 50 mg do około 5000 mg, a najkorzystniej w zakresie od około 200 mg do około 1500 mg. Wytrzymałość na zgniatanie testowano przy użyciu aparatu Seiko TMA/SS 120C Thermomechanical Analyzer, dostępnego z firmy Seiko Instruments, Inc. Tokio, Japonia, z zastosowaniem sposobów postępowania dostępnych u wytwórcy. Należy zauważyć, że na wytrzymałość mierzoną w ten sposób wywierają wpływ tak rodzaj, jak i siła międzycząstkowego krystalicznego wiązania opisanego w niniejszym opisie. Jednakże, rozmiary aglomeratów także odgrywają rolę, jeśli chodzi o mierzoną wytrzymałość na zgniatanie. Ogólnie, większe aglomeraty wymagają większej siły do zgniecenia niż cząstki małe.

W przypadku stosowania aglomeratów wytworzonych zgodnie z protokołem podanym w przykładzie 1 w dawce wynoszącej 100 L g/inhalację przy użyciu inhalatora proszkowego opisanego w dokumencie patentowym WO 94/14492 (z przeniesieniem praw na Schering Corporation), wytwarzana była siła dostatecznie gwałtowna, aby aglomeraty rozerwać w stopniu wystarczającym do uzyskania pożądanej ilości wolnych cząstek leku o wielkości wynoszącej około 6,8 L m lub mniej. Oczywiście, wielkość siły, która musi być wytwarzana podczas dawkowania aglomeratów, zależy od siły wiązań wewnętrznych występujących w aglomeratach. Im większa jest siła wiązań, tym większa musi być siła potrzebna do uzyskania zadowalającej frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych. Aglomeraty według niniejszego wynalazku, aczkolwiek za mocne i zbyt trwałe, żeby je można było stosować w inhalatorach niektórych typów są, tym niemniej, użyteczne w innych dostępnych w handlu inhalatorach i dawkowane przy ich użyciu zapewniają uzyskanie zadowalającej frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych. Do inhalatorów tego rodzaju należą, bez ograniczania się tylko do nich: inhalator Scheringa, jak powyżej omówiono, Diskhaler (Allen & Hanburys), Accuhaler (Allen & Hanburys), Diskus (Glaxo), Spiros (Dura), Easyhaler (Orion), Cyclohaler (Pharmachemie), Cyclovent (Pharmachemie), Rotahaler (Glaxo), Spinhaler (Fisons), FlowCaps (Hovione), Turbospin (PH&T), Turbohaler (Astra), EZ Breath (Norton Helathcare/VAX), MIAT-HALER (Miat), Pulvinal (Chiesi), Ultrahaler (Fisons/Rhone Poulenc Rorer), MAG-Haler (GGU), Prohaler (Yalois), Taifun (Leiras), JAGO DPI (JAGO), M L Laboratories'DPI (M L Laboratories).

Inhalator musi być zdolny do wytwarzania siły dostatecznej do rozerwania każdego aglomeratu tak, aby wytworzyć zadowalającą frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych. Dlatego też, aglomerat wykazujący wytrzymałość na zgniatanie wynoszącą 1000 mg, zmierzoną w sposób opisany w niniejszym opisie, trzeba stosować w kombinacji z takim inhalatorem, który jest zdolny do wytwarzania siły dostatecznej do zapewnienia, że z każdej dawki uzyska się co najmniej 10% frakcji cząstek subtelnie rozdrobnionych.

Jak to pokazano na fig. 1, aglomeraty złożone z mometazonu i laktozy bezwodnej w stosunku wagowym 1 : 5,8 eksponowano na działanie wilgotności względnej wynoszącej 50% w temperaturze

PL 192 441 B1

25° C przed konwersją i po niej. Na wykresie linia ciągła (I) przedstawia pobór wilgoci przez aglomerat w warunkach ekspozycji na działanie wilgoci przed przekształceniem aglomeratów w postać krystaliczną. Wilgoć jest absorbowana bardzo szybko, osiągając maksimum. W punkcie tym zachodzi konwersja do formy krystalicznej. W wyniku tej konwersji woda jest w praktyce odprowadzana i cała zawartość wilgoci wykapuje. Na tym samym wykresie widać, że gdy aglomeraty, które wpierw uległy konwersji, zostają eksponowane na działanie wilgoci, zdolne są z początku do jej zaabsorbowania w nieznacznym tylko stopniu, ale potem pobór wilgoci przebiega już jednostajnie (patrz: płaska linia przerywana II). Wśród innych faktów, fig. 1 uwidacznia uzyskaną stabilność aglomeratów wytworzonych sposobem według niniejszego wynalazku.

Stwierdzenie i wykorzystanie zwiększonej wytrzymałości wiązań krystalicznych aglomeratów jest ważne z szeregu powodów. Po pierwsze, wytworzone aglomeraty odznaczają się odpowiednią sypkością („swobodnym spływaniem) i trwałością i są podatne na manipulowanie i pakowanie w odpowiedni sposób. Po drugie, aglomeraty zapewniają jednorodność i gęstość nasypową niezbędną dla umożliwienia jednakowego wypełniania komory dawkującej inhalatora, nawet w szczególnie małych dawkach. Tak więc, aglomeraty krystaliczne można dokładnie oznaczać, odmierzać i dostarczać w stosownej dawce. Przedstawiono to odpowiednio na fig. 2. W przypadku przeprowadzenia omawianego procesu z udziałem samej tylko laktozy, i gdy wilgoć wprowadzono do laktozy przed aglomeracją, otrzymany tak aglomerat laktozy okazał się za miękki, aby można było nim manipulować. Dochodziło więc do zaistnienia poważnych problemów dotyczących powtarzalności dawkowania. Takie same wyniki obserwowano wtedy, gdy mieszaniny złożone z leku i laktozy eksponowano na działanie wilgoci przed aglomeracją.

W rzeczywistości, przy formułowaniu szarży według niniejszego wynalazku sposobem opisanym w przykładzie 1, użyto laktozy bezwodnej już przekształconej. Faktu tego nie znano w tym czasie. Gdy protokół z przeprowadzonej aglomeracji nie wykazał uzyskania pożądanych wyników, zbadano przyczynę takiego stanu rzeczy. W następstwie tego stwierdzono, że laktoza już wpierw uległa konwersji. Tak więc, jest rzeczą ważną utrzymanie przekształcalnej formy bezpostaciowej leku i/lub substancji wiążącej w tym właśnie, nieskonwertowanym stanie, aż do czasu utworzenia aglomeratów, jak to opisano w niniejszym opisie.

W innym eksperymencie, także objaśnionym na fig. 2, inhalator napełniono zawierającymi mometazon aglomeratami przed dokonaniem stabilizacji z udziałem wilgoci. Produkt końcowy okazał się nietrwały i dostarczał niewielką tylko dawkę w rezultacie wysokiego poziomu przerywania zaprojektowanego podawania leku w dyszy inhalatora i w innym jego miejscu. A gdy aglomeraty zawierające te same leki zostały ustabilizowane przez ekspozycję na działanie wilgoci, jak to omówiono w niniejszym opisie, powstałe tak aglomeraty okazały się twarde, sypkie i łatwe w manipulowaniu. Siła wewnętrznych wiązań zwiększyła się, umożliwiając wystąpienie właściwych cech charakterystycznych. Aglomeraty takie pozostawały jednak dostatecznie miękkie, aby dostarczać zadowalającą frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych.

Wynikiem realizacji niniejszego wynalazku jest wyższy poziom jednolitości dawkowania. Jak to uwidoczniono w poniższej tabeli 1, aglomeratami wytworzonymi sposobem według niniejszego wynalazku załadowano 10 inhalatorów, jak opisano w wyżej wspomnianym dokumencie patentowym WO 94/14492. Inhalatory nastawiono tak, aby dostarczały w jednej inhalacji 100 μg pirośluzanu mometazonu. Pirośluzan mometazonu podawano w stosunku do laktozy bezwodnej wynoszącym 1 : 5,8 (680 μg całego aglomeratu), a aglomeraty wytwarzano sposobem opisanym w poniższym przykładzie 1.

PL 192 441 B1

T a b e l a 1

Jednolitość dawek w ciągu oznaczonej liczby inhalacji (dawka wyemitowana)

Numer inhalatora	Początkowa dawka jednostkowa Inhalacja 1 (ug)	Pośrednia dawka jednostkowa Inhalacja 60 (ug)	Końcowa dawka jednostkowa Inhalacja 120 (ug)
1	91	101	98
2	91	96	93
3	99	89	90
4	88	100	100
5	105	100	96
6	95	95	96
7	106	106	96
8	92	96	89
9	109	100	93
10	90	95	100
Średnio	97	98	95
% CV **	7,9	4,7	4,0

* Dawka idealna wynosi 100 u g. ** Współczynnik zmienności (%).

Wyemitowaną dawkę oznaczano przy użyciu aparatu do pobierania dawek jednostkowych z inhalatorów dla suchych proszków, podobnego do urządzenia opisanego w Pharmaceutical Forum, tom 20, nr 3, str. 7494 (1994). Wyemitowaną dawkę zbierano przy użyciu rozdzielacza połączonego jednym końcem z filtrem ze spiekanego szkła, przy szybkości przepływu powietrza wynoszącej 60 litrów/min, w ciągu ogółem 4 sekund. Następnie lek rozpuszczono w rozpuszczalniku i poddano analizie metodą HPLC, w sposób znany w tej dziedzinie techniki. Z przeglądu danych zamieszczonych w powyższej tabeli 1 wynika w sposób oczywisty, że od dawki inhalacyjnej 1, aż do dawki 120, występuje duża stałość poziomu dawkowania. Oprócz tego, ta stałość obserwowana niezależnie od inhalatora jest znacząco wyższa niż można by tego normalnie oczekiwać. Być może, najbardziej ważne jest to, że średnie wartości wszystkich 120 dawek dla 10 inhalatorów wykazują wysoką zgodność. Liczby te wskazują także na to, że w trakcie dawkowania traci się tylko bardzo małą ilość substancji. Tak więc, zminimalizowaniu ulegają problemy związane z przerywaniem zaprojektowanego dawkowania leku i dotyczące samego dawkowania, a wynikające z wypełniania komory dawkującej.

Przetestowano także frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych (oznaczając ją jako procent całej dawki), otrzymywaną z wyemitowanych jak wyżej dawek (tabela 2). Frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych (< 6,8 um) oznaczano przy szybkości przepływu wynoszącej 60 litrów/min, z zastosowaniem cieczowego wielostopniowego (5-stopniowego) miernika kaskadowego produkcji firmy Copley Industries (Nottin-gham (LTD)).

T a b e l a 2

Numer inhalatora	Początkowa dawka jednostkowa Inhalacja 1	Pośrednia dawka jednostkowa Inhalacja 60	Końcowa dawka jednostkowa Inhalacja 120
1	28	24	25
2	19	21	22
3	27	25	22
Średnio	24	23	23

PL 192 441 B1

Zmierzona frakcja cząstek subtelnie rozdrobnionych uzyskana z każdego inhalatora stanowiła więcej niż 10%, a oprócz tego była w wysokim stopniu jednolita dla wszystkich dawek począwszy od dawki 1 do dawki 120.

Wielostopniowy miernik kaskadowy umożliwia dokonanie pomiaru frakcji cząstek o określonych rozmiarach w każdym etapie. Jak to przedstawiono w poniższej tabeli 3, obserwuje się wysoką jednolitość, począwszy od dawki 1, aż do dawki 120, jeśli chodzi o skumulowaną frakcję cząstek subtelnie rozdrobnionych, obejmującą cząstki poniżej 13 Lm, poniżej 6,8 Lm, poniżej 3,1 Lm i poniżej 1,7 Lm.

T a b e l a 3

Wielkość cząstek (ąm)	Początkowa dawka jednostkowa* Inhalacja 1	Pośrednia dawka jednostkowa* Inhalacja 60	Końcowa dawka jednostkowa* Inhalacja 120
< 13,0	28	26	26
< 6,8	24	23	23
< 3,1	15	16	16
< 1,7	7	8	8

* Ś rednia z trzech oznaczeń

W końcu, jak to pokazano na fig. 3 i 4, okazało się, że aglomeraty według niniejszego wynalazku są bardzo trwałe. Figura 4 odnosi się do kontroli. W tym przypadku, graficznie przedstawiono (w procentach wagowych) procent masy dawki uwalnianej lub dawkę emitowaną z 10 inhalatorów, w 120 dawkach z każdego z nich. Użyto tu inhalatorów dla suchych proszków produkowanych przez firmę Schering, poprzednio opisanych, a lek podawano w 100 Lg dawkach, zawierających pirośluzan mometazonu i laktozę bezwodną jako substancję wiążącą, przygotowanych w sposób opisany w poniższym przykładzie 1. Figura 3 przedstawia te same dane, dla identycznie skonstruowanych inhalatorów, po ich wcześniejszym upadku na twardą powierzchnię z wysokości około 122 cm. Porównanie wyników uwidocznionych na fig. 3 i fig. 4 wykazuje przejawianie bardzo niewielkich tylko różnic.

Wynalazek niniejszy pomaga uzyskać bezprecedensowy poziom jednolitości aglomeratów, który wyraźnie przyczynia się do zmniejszenia zmienności dozowania, jak to poprzednio zademonstrowano. I tak, w przypadku, gdy wilgocią podziała się przed aglomeracją lub podczas aglomeracji, pewien procent stałej substancji wiążącej zaczyna przekształcać się w postać krystaliczną. Stopień tworzenia się formy krystalicznej może być bardzo różny dla różnych cząstek, w wyniku czego zmianie ulega w znacznym stopniu wielkość aglomeratów i wytrzymałość mechaniczna wiązań międzycząstkowych. Oprócz tego, substancja wiążąca może w tych warunkach zacząć się rozpuszczać, a to może oznaczać powstawanie zbyt mocnych wiązań. Zjawisko to natychmiast przekłada się na zmienność dawek podawanych podczas inhalacji i zmienność wielkości dostarczanej frakcji subtelnie rozdrobnionych cząstek leku. Dzięki niniejszemu wynalazkowi pokonuje się ten problem i w sposób wydajny otrzymuje jednolite aglomeraty nie stwarzające trudności przy wytwarzaniu, przechowywaniu, manipulowaniu i stosowaniu.

P r z y k ł a d 1

W celu zapewnienia należytej jakości i jednolitości produktu, przyjęto następujące warunki otoczenia, odnoszące się do manipulowania aglomeratami według niniejszego wynalazku i ich wytwarzania.

• Mikronizacja mometazonu i laktozy: temperatura 21°C ± 2°, RH 20% + 5%.

• Przechowywanie zmikronizowanej laktozy: temperatura 21°C ± 2°, RH poniżej 15%.

• Mieszanie proszków i aglomeracja: 21°C ± 2°, RH 20% + 5%.

• Konwersja aglomeratów proszkowych: 25°C ± 2°, RH 50% ± 5%.

Mieszarkę pierścieniową Patterson-Kelley ze stalowym prętem intensyfikującym mieszanie zainstalowano w czystym pomieszczeniu klimatyzowanym, o ustalonej temperaturze 21°C i wilgotności względnej (RH) 20%. Do mieszarki wprowadzono połowę wsadu zmikronizowanej laktozy bezwodnej, po czym dodano zmikronizowany bezwodny pirośluzan mometazonu. Następnie wprowadzono dopełniającą ilość zmikronizowanej laktozy bezwodnej.

Mieszarkę wprowadzono w ruch obrotowy na okres 5 minut, przy szybkości obrotów wynoszącej około 24 obr/min, po czym bęben obracał się w ciągu 3 minut z uruchomionym, na czas pierwszej

PL 192 441 B1 minuty, prętem intensyfikującym mieszanie, przy szybkości końca pręta wynoszącej około 9 m/s. Następnie, powtórzono ten protokół mieszania.

Próbki pobierano, w celu zbadania jednorodności mieszaniny, z lewej i prawej strony mieszarki oraz z jej dna, przy użyciu zgłębnika do pobierania dawek jednostkowych.

W celu zaglomerowania wytworzonej tak mieszaniny, w czystym, klimatyzowanym pomieszczeniu o ustalonej temperaturze 21°C i wilgotności względnej 20%, zainstalowano wstrząsarkę do sit. Sita (30 mesh), misy i pojemniki ze stali nierdzewnej przemyto 70% alkoholem i wysuszono.

Złożono zestawy sito/misa i umieszczono na wstrząsarce do sit. Na każdy 30,5 cm zestaw sito 30 mesh/misa naniesiono 200 g mieszaniny mometazonu i laktozy bezwodnej o stosunku lek : substancja wiążąca wynoszącym 1 : 5,8. Sproszkowaną mieszaninę rozprowadzono na sicie w taki sposób, że poziom jej był niższy od krawędzi ramy sita. Zestaw sito/misa umieszczono na płycie podstawy sita wstrząsarki. Na wierzch sita nałożono pokrywę ze stali nierdzewnej.

Następnie ustawiono stoper na 10 minut i urządzenie wprawiono w ruch obrotowy tak, że następowało mimośrodowe wytrząsanie obrotowe z 2,54 cm (jednocalową) mimośrodową orbitą, przy szybkości wynoszącej około 280 obr/min. Zestaw sito/misa poddawano lekkiemu postukiwaniu z częstotliwością 150 stuknięć/min w celu przemieszczenia materiału przez sito. Następnie proces zatrzymywano i zawartość mis łączono.

Utworzone tak aglomeraty przesypano na sito 20 mesh i sito lekko opukiwano. Materiał pozostający na sicie 20 mesh odrzucano.

Aglomeraty, które przeszły przez sito 20 mesh przechowywano w odpowiednich pojemnikach.

Gdy materiał był już gotów do konwersji, aglomeraty rozprowadzono na tacy ze stali nierdzewnej i eksponowano na działanie wilgoci w czystym, klimatyzowanym pomieszczeniu o temperaturze 25°C i wilgotności względnej 50% w ciągu 24 godzin. Następnie, porcje aglomeratów połączono ze sobą i umieszczono w odpowiednim pojemniku.

Gęstość nasypową oznaczano przy użyciu aparatu Vanderkamp Tap Density Tester nastawionym na jedno uderzenie. Rozkład wielkości ziaren aglomeratów oznaczano przy użyciu analizatora mechanicznego Malvern 2605L.

P r z y k ł a d 2

Wytworzono trzy dodatkowe szarże zgodnie ze sposobem opisanym ogólnie w powyższym przykładzie 1. W poniższej tabeli 4 przedstawiono dane odnoszące się do wielkości szarży i stosunku leku do substancji wiążącej.

T a b e l a 4

Powtarzalność aglomeratów mometazon : laktoza

Wielkość szarży (kg)	Stosunek MMF: laktoza	Gęstość nasypowa (g/cm1 * 3)	Rozkład wielkości ziaren średnica (μιτι) poniżej :
10%	50%	90%	średnio
0,75	1 : 5,8	0,35	420	540	790	580
9,60	1 : 5,8	0,35	370	510	740	540
9,60	1 : 19	0,35	390	540	770	570

W powyższej tabeli 4 (oraz na fig. 2) MMF oznacza pirośluzanu mometazonu.

Jak łatwo można to ocenić, pomimo zmiennych stosunków substancji wiążącej i leku, jak również zmiennych wielkości szarż, obserwuje się wysoki stopień powtarzalności jeśli chodzi o gęstość nasypową i rozkład wielkości ziaren. Określenie wielkość ziaren w tym kontekście odnosi się do wielkości cząstek aglomeratu, a nie do wielkości cząstek substancji wiążącej i/lub leku.

Claims (42)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania aglomeratów, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:

   (a) aglomeruje się cząstki co najmniej jednej substancji podstawowej, którą stanowi środek farmakologicznie aktywny i cząstki co najmniej jednej stałej substancji wiążącej, która to substancja podstawowa i/lub stała substancja wiążąca zawiera przekształcalną formę bezpostaciową zdolną do przekształcenia jej w formę krystaliczną po ekspozycji na wilgoć powietrza; przy czym wytwarza się aglomeraty zawierające przekształcalną formę bezpostaciową w ilości mieszczącej się w zakresie 1-50% w warunkach zapewniających utrzymanie tej ilości podczas procesu aglomeracji; a następnie

   PL 192 441 B1 (b) eksponuje się uzyskane aglomeraty na działanie wilgoci powietrza tak, aby doprowadzić do konwersji przekształcalnej formy bezpostaciowej w formę krystaliczną.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek farmakologicznie aktywny stosuje się co najmniej jeden środek wybrany z grupy obejmującej kortykosteroidy, β-agonistów, środki antycholinergiczne, antagonistów leukotrienów i nadające się do inhalacji białka lub peptydy.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek farmakologicznie aktywny stosuje się co najmniej jeden środek wybrany z grupy obejmującej: pirośluzan mometazonu; dipropionian beklometazonu; budezonid; flutikazon; deksamatazon; flunizolid; triamcynolon; salbutamol; albuterol; terbutalina; salmeterol; bitolterol; bromek ipratropium; bromek oksytropium; kromoglikan sodowy; sól sodowa nedokromilu; zafirlukast; pranlukast; formoterol; eformoterol; bambuterol; fenoterol; klenbuterol; prokaterol; broksaterol; (22R)-6a,9a-difluoro-11e,21-dihydroksy-16a,17a-propylometylenodioksy-4-pregnen-3,20-dion; monochlorowodorek [R-(R*,R*)]-8-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-[[2-(4-(metoksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2(1H)-chinolinonu; tipredan; insulina; interferony; kalcytoniny; hormony przytarczyc i czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów.
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako środek farmakologicznie aktywny stosuje się środek wybrany z grupy obejmującej pirośluzan mometazonu, formoterol i budezonid.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako środek farmakologicznie aktywny stosuje się pirośluzan mometazonu.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek farmakologicznie aktywny stosuje się kombinację kortykosteroidu i β-agonisty.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek farmakologicznie aktywny stosuje się środek farmakologicznie aktywny o średniej wielkości cząstek wynoszącej 10 um lub mniej.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako stałą substancję wiążącą stosuje się co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej polihydroksyaldehydy, polihydroksyketony i aminokwasy.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako stałą substancję wiążącą stosuje się uwodniony lub bezwodny sacharyd.
10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako stałą substancję wiążącą stosuje się bezwodną laktozę lub uwodnioną laktozę.
11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako stałą substancję wiążącą stosuje się bezwodną laktozę.
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się stałą substancję wiążącą o średniej wielkości cząstek wynoszącej 10 um lub mniej.
13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się aglomerat zawierający przed ekspozycją na wstępnie dobrany bodziec przekształcalną formę bezpostaciową w ilości mieszczącej się w zakresie 3-30%.
14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że wytwarza się aglomerat zawierający przed ekspozycją na wstępnie dobrany bodziec przekształcalną formę bezpostaciową w ilości mieszczącej się w zakresie 5-25%.
15. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje ponadto etap mieszania cząstek środka farmakologicznie aktywnego i stałej substancji wiążącej przed etapem aglomeracji.
16. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że cząstki środka farmakologicznie aktywnego i stałej substancji wiążącej miesza się, aż do uzyskania jednorodności.
17. 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że aglomerację cząstek środka farmakologicznie aktywnego i stałej substancji wiążącej przeprowadza się w obrotowej misie o ruchu mimośrodowym.
18. 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się aglomeraty o średniej wielkości cząstek mieszczącej się w zakresie 100-1500 um.
19. 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że wytwarza się aglomeraty o średniej wielkości cząstek mieszczącej się w zakresie 300-1000 um.
20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że wytwarza się aglomeraty o średniej wielkości cząstek mieszczącej się w zakresie 400-700 um.
21. 21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stałą substancję wiążącą utrzymuje się, przed krystalizacją, w atmosferze o zawartości wilgoci mniejszej lub równej wilgotności względnej wynoszącej 25% przy pomiarze w temperaturze 21°C.

    PL 192 441 B1
22. 22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że stałą substancję wiążącą utrzymuje się, przed krystalizacją, w atmosferze o zawartości wilgoci mniejszej lub równej wilgotności względnej wynoszącej 20% przy pomiarze w temperaturze 21°C.
23. 23. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że konwersji przekształcalnej formy bezpostaciowej aglomeratu w formę krystaliczną dokonuje się przez ekspozycję aglomeratów na działanie atmosfery o zawartości wilgoci równej wilgotności względnej mieszczącej się w zakresie 30-80% przy pomiarze w temperaturze 25°C.
24. 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że konwersji przekształcalnej formy bezpostaciowej w formę krystaliczną dokonuje się przez ekspozycję aglomeratów na działanie atmosfery o zawartości wilgoci równej wilgotności względnej mieszczącej się w zakresie 40-60% przy pomiarze w temperaturze 25°C.
25. 25. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wzajemne związanie ze sobą cząstek aglomeratu jest silniejsze po konwersji przekształcalnej formy bezpostaciowej w formę krystaliczną, niż przed konwersją.
26. 26. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytworzone aglomeraty wykazują wytrzymałość na zgniatanie mieszczącą się w zakresie 50-5000 mg po konwersji przekształcalnej formy bezpostaciowej.
27. 27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że wytworzone aglomeraty wykazują wytrzymałość na zgniatanie mieszczącą się w zakresie 200-1500 mg po konwersji przekształcalnej formy bezpostaciowej.
28. 28. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje ponadto etap mikronizacji stałej substancji wiążącej i/lub substancji podstawowej poprzedzający etap aglomeracji, aby nadać tym substancjom formę bezpostaciową w wymaganej ilości.
29. 29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że stałą substancję wiążącą poddaje się mikronizacji w młynie strumieniowym z udziałem bezwodnego gazu.
30. 30. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środek farmakologicznie aktywny i stałą substancję wiążącą miesza się we wzajemnym stosunku wagowym mieszczącym się w zakresie od 1000:1 do 1:1000.
31. 31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że środek farmakologicznie aktywny i stałą substancję wiążącą miesza się we wzajemnym stosunku wagowym mieszczącym się w zakresie od 100:1 do 1:500.
32. 32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że środek farmakologicznie aktywny i stałą substancję wiążącą miesza się we wzajemnym stosunku wagowym mieszczącym się w zakresie od 100:1 do 1:300.
33. 33. Sposób według zastrz. 32, znamienny tym, że środek farmakologicznie aktywny i stałą substancję wiążącą aglomeruje się we wzajemnym stosunku wagowym mieszczącym się w zakresie od 20:1 do 1:20.
34. 34. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, że środek farmakologicznie aktywny i stałą substancję wiążącą aglomeruje się we wzajemnym stosunku wagowym mieszczącym się w zakresie od 1:3 do 1:10.
35. 35. Postać dawkowania środka farmakologicznie aktywnego przydatna w leczeniu metodą inhalacji doustnych, znamienna tym, że składa się z aglomeratów cząstek środka farmakologicznie aktywnego i cząstek krystalicznej stałej substancji wiążącej, przy czym cząstki te mają średnią wielkość wynoszącą 10 μm lub mniej i są obecne w stosunku wagowym (środek farmakologicznie aktywny do substancji wiążącej) mieszczącym się w zakresie od 100:1 do 1:500, natomiast średnia wielkość cząstek aglomeratów jest w zakresie 400-700 μm, ich gęstość nasypowa jest w zakresie 0,2-0,4 g/cm³ a ich wytrzymałość na zgniatanie jest w zakresie 200-1500 mg, przy czym aglomeraty dają się wytworzyć sposobem określonym w zastrz. 1.
36. 36. Postać dawkowania według zastrz. 35, znamienna tym, że środek farmakologicznie aktywny stanowi pirośluzan mometazonu, formoterol lub budezonid.
37. 37. Postać dawkowania według zastrz. 36, znamienna tym, że środek farmakologicznie aktywny stanowi pirośluzan mometazonu.
38. 38. Postać dawkowania według zastrz. 35, znamienna tym, że środek farmakologicznie aktywny stanowi kombinacja kortykosteroidu i β-agonisty.
39. 39. Postać dawkowania według zastrz. 35, znamienna tym, że krystaliczną stałą substancją wiążącą jest laktoza.

    PL 192 441 B1
40. 40. Postać dawkowania według zastrz. 39, znamienna tym, że krystaliczną stałą substancją wiążącą jest laktoza bezwodna.
41. 41. Postać dawkowania według zastrz. 35, znamienna tym, że gęstość nasypowa aglomeratów jest w zakresie 0,29-0,38 g/cm³.
42. 42. Postać dawkowania według zastrz. 35, znamienna tym, że aglomerat nie zawiera żadnej substancji wiążącej innej niż stała substancja wiążąca.