DE69901006T2 - Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzothiophen-, Benzofuran- und Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Diese neuen Verbindungen sind wegen ihrer therapeutischen Wirksamkeit im Bereich der Fibrinolyse und der Thrombose wirksam aufgrund ihrer inhibierenden Wirkung auf die Aktivität von PAI-1.
  • PAI-1 ist ein starker Inhibitor von Plasminogen-Aktivatoren (Gewebeaktivator von Plasminogen und Urokinase). Er verursacht in vitro und in vivo eine Inhibierung der Lyse von Fibrin-Klumpen, die durch die Wirkung von Thrombin auf Fibrinogen gebildet werden. Eine Vielzahl von epidemiologischen Untersuchungen am Menschen hat gezeigt, daß erhöhte Gehalte an PAI-1 mit dem häufigen Auftreten von thromboembolischen Krankheiten verknüpft sind. Weiterhin vermindert bei experimentellen Modellen der Thrombose und der Thrombolyse die Inhibierung der Aktivität von PAI-1 durch monoklonale Anti-PAI-1-Antikörper das Auftreten von Thrombosen oder von Reokklusionen. Daher ist das therapeutische Interesse von Molekülen, die die Fähigkeit besitzen, die Aktivität von PAI-1 im Bereich des gebildeten oder sich bildenden Fibrin-Klumpens zu inhibieren, darin zu sehen, seine vorzeitige Lyse vor der Komplexbildung mit dem Faktor XIIIa zu ermöglichen und in dieser Weise das Auftreten von thromboembolischen Vorfällen bei Patienten, die erhöhte Gehalte an PAI-1 aufweisen, zu verringern. Solche Verbindungen besitzen ein therapeutisches Interesse für sämtliche pathologischen Zustände, deren Ursprung die Thrombose ist (wie Myokardinfarkt. Angor, intermittierende Durchblutungsstörungen, Tiefvenenthrombose oder Lungenembolie) sowie für die Behandlung von pathologischen Zuständen, bei denen ein Thromboserisiko erhöht ist (wie der Hypertension, der Hypercholesterinämie, des Diabetes, der Fettsucht, von genetischen Blutgerinnungsanomalien (Faktor V- Leiden, Mangel an Protein C und Protein S) oder erworbene Blutgerinnungsanomalien).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sich, abgesehen von der Tatsache, daß sie neu sind, als stärkere Inhibitoren von PAI-1 erwiesen, als die in der Literatur beschriebenen Verbindungen, was sie potenziell nützlich macht für die Behandlung der Thrombose oder von pathologischen Zuständen, deren Ursprung die Thrombose ist.
  • Es wurde bereits eine bestimmte Zahl von antithrombotischen Mitteln in der Literatur beschrieben. Dies trifft insbesondere auf die Verbindungen zu, die in den Patenten WO 97/45424, WO 94/08962, EP 540051 oder GB 2225012 beschrieben sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher genauer die Verbindungen der Formel (I):
  • in der:
  • X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR&sub3; darstellt, worin R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppe, Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe bedeutet,
  • Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR&sub3; darstellt, worin die Gruppe R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder eine Einfachbindung bedeuten kann, wenn X eine Gruppe NR'&sub3; darstellt, worin R'&sub3; eine geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe bedeutet,
  • Z ein Stickstoffatom, wenn die Bindung, welche diese Gruppe mit dem benachbarten Kohlenstoffatom bindet, einfach (---) ist, ein Kohlenstoffatom oder eine Gruppe CH in Abhängigkeit davon, ob die Bindung, mit der diese Gruppe mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden ist, einfach (---) oder doppelt ( ) ist, bedeutet,
  • A eine Einfachbindung, eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C &sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, geradkettigen oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Cycloalkyl und einem Heterocyclus substituiert ist, eine Arylengruppe, eine Cycloalkylengruppe, einen Heterocyclus oder eine Gruppe -SO&sub2;-R&sub4;- darstellt, worin R&sub4; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylengruppe, eine Arylengruppe, eine geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylengruppe, eine Cycloalkylengruppe oder einen Heterocyclus bedeutet.
  • W eine Hydrogruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine geradkeatige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxygruppe, eine Cycloalkyloxygruppe, einen Heterocyclus, der an ein Sauerstoffatom gebunden ist, eine Hydroxyaminogruppe oder eine Aminogruppe, welche ihrerseits durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl oder Cycloalkyl ausgewählt sind, bedeutet,
  • Ra, Rb, Rc und Rd, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppen, Carboxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppen, Aryloxygruppen, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxygruppen, Heteroaryloxygruppen, geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxygruppen oder Aminogruppen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl ausgewählt sind, bedeuten,
  • oder Ra + Rb, Rb + Rc oder Rc + Rd eine Gruppe der Formel -U&sub1;-V-U&sub2; (und in diesem Fall die Gruppen Ra, Rb, Rc oder Rd eine der oben angegebenen Bedeutungen annehmen) bedeuten, worin:
  • - U&sub1; und U&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Gruppen NH ocler CH&sub2; bedeuten,
  • - V eine geradkettige (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen, Heteroarylgruppen, geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen substituiert ist, oder V eine Gruppe der Formel
  • bedeutet,
  • wobei es sich versteht, daß Ra, Rb, Re und Rd nicht gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten,
  • R&sub1;:
  • - eine Arylgruppe, die durch eins bis fünf gleichartige oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxycarbonyl, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkyl, welches gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert ist; geradkettigem oder verzweigtem Trihalogen-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Aminoalkoxy, wobei der Aminorest durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkylgruppen substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem Alkoxycarbonyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Aryloxy, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxy, Arylamino, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino, Arylsulfanyl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-sulfanyl, Heteroaryl, geradkettigem oder verzweigtem Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Heteroaryloxy, geradkettigem oder verzweigtem Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxy, Heteroarylamino, geradkettigem oder verzweigtem Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino, Heteroarylsulfanyl, geradkettigem oder verzweigtem Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylsulfanyl, Amino, welches gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppen substituiert ist, wobei eine dieser Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylaminogruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Dialkylaminogruppe substituiert sein kann;
  • - eine Gruppe der Formel
  • worin r eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 2 einschließlich darstellt,
  • - eine 1-Hydroxy-2(1H)-pyrdinongruppe oder
  • - eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe bedeutet, und
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus oder einen Heterocyclus, der an eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe gebunden ist, darstellt, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure. Camphersäure, etc...
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid. Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
  • Unter einer Arylgruppe ist eine Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Dihydronaphthylgruppe zu verstehen, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls in identischer oder verschiedenartiger Weise durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppen, Carboxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen, Aminogruppen (die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppen substituiert sind) substituiert sein kann.
  • Unter einer Cycloalkylgruppe ist eine mono- oder bicyclische Gruppe zu verstehen, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist.
  • Unter einem Heterocyclus ist eine gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische Gruppe zu verstehen, mit aromatischem oder nichtaromatischem Charakter mit 5 bis 12 Kettengliedern, welche ein, zwei oder drei gleichartige oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei es sich versteht, daß der Heterocyclus gegebenenfalls in identischer oder verschiedenartiger Weise substituiert sein kann durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen, Nitrogruppen, Oxogruppen oder gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituierte Aminogruppen.
  • Unter Heteroaryl versteht man insbesondere einen Heterocyclus, der gegebenenfalls substituiert ist, mono- oder bicyclisch ist und ungesättigt ist, wobei mindestens einer der Ringe einen aromatischen Charakter besitzt. In nicht einschränkender Weise kann man als Heteroarylgruppen Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, 1,3-Dihydro-2H-pyrrolopyridin-2-on, 3H-Imidazogyridin, 1H- Pyrrolopyridin, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthypyridin und 2,3-Dihydro-1H-pyrrolopyridin nennen.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, bei denen X ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR&sub3; darstellt, worin R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, bei denen Y ein Sauerstoffatom darstellt.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten R&sub1; sind Gruppen ausgewählt aus Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert ist, gegebenenfalls substituiertem Chinolyl und gegebenenfalls substituiertem Pyridinyl.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten R&sub2; sind die Gruppen, die ausgewählt sind aus Aryl und Heterocyclen, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist. Gemäß einer bevorzugten Ausfsührungsform handelt es sich bei dem bevorzugten Substituenten R&sub2; um die Pyridinylgruppe.
  • Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen jene, bei denen X ein Schwefelatom und Y ein Sauerstoffatom bedeuten.
  • Gemäß einer weiteren besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen jene, bei denen:
  • - X ein Schwefelatom,
  • - Y ein Sauerstoffatom,
  • - R&sub1; eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Pyridinylgruppe und
  • - A eine Einfachbindung, wenn Z ein Kohlenstoffatom oder eine CH-Gruppe darstellt, bedeuten.
  • Gemäß einer dritten vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen jene, bei denen:
  • - X ein Schwefelatom,
  • - Y ein Sauerstoffatom,
  • - R&sub1; eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert worden ist, substituiert ist,
  • - A eine Alkylengruppe (die gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl- (C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe substituiert ist) oder eine Arylengruppe, wenn Z ein Stickstoffatom bedeutet.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
  • - (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure,
  • - (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4- pyridinyl)-2-propensäure,
  • - (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(4-benzyloxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4- pyridinyl)-2-propensäure,
  • - (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(3-pyridinyloxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure,
  • - (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(4-hydroxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4- pyridinyl)-2-propensäure,
  • - (E)-3-{5,6-Bis(benzyloxy)-3-[(6-methyl-3-pyridinyl)-oxy]-benzo[b]thiophen-2-yl}- 2-(4-pyridinyl)-2-propensäure,
  • - (E)-3-{5-(Benzyloxy)-3-[4-(benzyloxy)-phenoxy]-6-methoxy-benzo[b]thiophen-2- yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure,
  • - (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(6-chinolinyloxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure,
  • - (E)-3-{5,6-Bis(benzyloxy)-3-[(6-methoxy-3-pyridinyl)-oxy]-benzo[b]thiophen-2- yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure,
  • - (E)-3-{5,6-Bis(benzyloxy)-3-[4-(4-pyridinyl)-phenoxy-benzo[b]thiophen-2-yl}-2- (4-pyridinyl)-2-propensäure und
  • - (E)-3-[5-Benzyloxy-6-methoxy-3-(3-pyridinyl)-oxy-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4- pyridinyl)-2-propensäure.
  • Die Isomeren sowie die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base der bevorzugten Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
  • in der Ra, Rb, Re, Rd und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Q ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet und Q vorzugsweise ein Halogenatom bedeutet, wenn X ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR&sub3; darstellt, worin R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Q eine Hydroxygruppe darstellt, wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet,
  • welche Verbindung der Formel (II) man unter basischen Bedingungen
  • - entweder, wenn Q ein Halogenatom bedeutet:
  • -- mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt:
  • H-Y&sub1;-R&sub1; (III)
  • in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Y&sub1; ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR&sub3; bedeutet, worin R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV/a):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, X und Y&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • -- oder mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt:
  • (HO)&sub2;B-R&sub1; (V)
  • in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV/b):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X&sub1; eine Gruppe NR&sub3; darstellt, worin R&sub3; eine geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe bedeutet,
  • - oder, wenn Q eine Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (VI) umsetzt:
  • Hal-R&sub1; (VI)
  • in der Hal ein Halogenatom darstellt und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV/c):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, X und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (IV/a), (IV/b) und (IV/c) die Verbindungen der Formel (IV) bildet:
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, X und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche Verbindungen der Formel (IV):
  • -- man in Gegenwart von Essigsäureanhydrid mit einer Verbindung der Formel (VII) kondensiert:
  • in der R'&sub2; die gleichen Bedeutungen wie R&sub2; bezüglich der Formel (I) besitzt mit der Ausnahme, daß R'&sub2; kein Wasserstoffatom bedeuten kann und W&sub1; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxygruppe, Cycloalkyloxygruppe, einen an ein Sauerstoffatom gebundenen Heterocyclus oder eine Aminogruppe (die ihrerseits unabhängig voneinander durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl oder Cycloalkyl substituiert sein kann) bedeutet,
  • zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R'&sub2;, X, Y und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche Verbindungen der Formel (I/a) man gewünschtenfalls:
  • -- entweder den Bedingungen der katalytischen Hydrierung in Gegenwart von Palladium unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R'&sub2;, X, Y und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • -- oder den Bedingungen der Hydrolyse in basischem Medium unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R'&sub2;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • bei welchen Verbindungen der Formel (I/c) man gewünschtenfalls die Doppelbindung durch katalytische Hydrierung reduziert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R'&sub2;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • -- oder man der Einwirkung eines Phosphorylids der Formel (VIII) unterwirft:
  • in der R' eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und A&sub1; eine Einfachbindung, eine (gegebenenfalls durch eine oder mehrere, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettige oder verzweigte Aryl- (C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen, Cycloalkylgruppen oder Heterocyclen substituierte) Alkylengruppe, eine Arylengruppe, eine Cycloalkylengruppe oder einen Heterocyclus bedeutet,
  • zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, X, Y, A&sub1; und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • welche Verbindungen der Formel (I/e) man gewünschtenfalls:
  • -- entweder den Bedingungen der Hydrolyse unter basischen Bedingungen unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, Y, X und A&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • -- oder den Bedingungen der katalytischen Hydrierung unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, X, Y, A1 und W1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche Verbindungen der Formel (I/g) man unter den Bedingungen der basischen Hydrolyse behandeln kann, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, X, Y und A&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • -- oder deren Aldehydfunktion man mit einem primären Alkohol reduziert zur Bildung der Verbindungen der Formel (IX):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, X und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • bei welchen Verbindungen der Formel (IX) man die endständige Hydroxygruppe unter Anwendung klassischer Bedingungen durch ein Halogen substituiert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (X):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
  • bei welchen Verbindungen der Formel (X):
  • -- man das Halogenatom unter basischen Bedingungen mit einem Aminderivat der Formel (XI) substituiert:
  • R&sub2;-NH-A&sub1;-CO-W&sub1; (XI)
  • in der R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und A&sub1; und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, X, Y, A&sub1; und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • bei welchen Verbindungen der Formel (I/i) man die endständige Carbonylgruppe unter basischen Bedingungen hydrolysiert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/j), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, X, Y und A&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • -- oder welche man in einer ersten Stufe mit Natriumazid behandelt und das erhaltene Azid unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung zu einem primären Amin reduziert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XII):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, X und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche Verbindungen der Formel (XII) man unter basischen Bedingungen mit einem Chlorsulfonylderivat der Formel (XIII) kondensiert:
  • Cl-SO&sub2;-R&sub4;-CO-W&sub1; (XIII)
  • in der R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/k), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub4;, X, Y und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche Verbindungen der Formel (I/k):
  • - man gewünschtenfalls den Bedingungen der Hydrolyse unter basischen Bedingungen unterwirft, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/l), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub4;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - oder man in basischem Medium mit einer Verbindung der Formel (XIV) kondensiert:
  • Hal-R'&sub2; (XIV)
  • in der Hal ein Halogenatom, wie ein Iodatom bedeutet, und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/m), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R'&sub2;, R&sub4;, X, Y und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche Verbindungen der Formel (I/m) man in basischem Medium bei den Bedingungen der Hydrolyse behandelt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/n), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Re, Rd, R&sub1;, R'&sub2;, R&sub4;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/c), (I/d), (I/f), (I/h), (I/j), (I/l) und (I/n) die Verbindungen der Formel (I') bildet:
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, X, Y, Z und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche Verbindungen der Formel (I') man mit einem O-substituierten Hydroxylamin umsetzt, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Hydroxylaminfunktion die Verbindungen der Formel (I/o) erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
  • in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, X, Y, Z und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/o), welche die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren aufgetrennt werden können und welche man gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Additionssalze umwandeln kann.
  • Man erhält die Verbindungen der Formel (II) mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese. Insbesondere erhält man die Verbindungen der Formel (II), in der X ein Sauerstoffatom und Q eine Hydroxygruppe bedeuten, ausgehend von den Verbindungen der Formel (II/A):
  • deren Syntheseschema in J. Med. Chem., 35 (1992), 958-965 beschrieben worden ist und in der Ra, Rb, Rc und Rd die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt, deren Hydroxy-Funktion man unter basischen Bedingungen mit einer Trialkylsilylgruppe schützt, worauf man die Esterfunktion durch Einwirkung von beispielsweise LiAlH&sub4; zu einer primären Alkoholfunktion reduziert, welchletztere anschließend zu einer Aldehydfuniktion oxidiert wird, wonach man die Schutzgruppe der Alkoholfunktion unter der Einwirkung von nBu&sub4;NF abspaltet unter Erhalt der besonderen Verbindungen der Formel (I), worin X ein Sauerstoffatom und Q eine Hydroxygruppe bedeuten.
  • Die besonderen Verbindungen der Formel (II), in der X eine Gruppe NR&sub3; darstellt, erhält man ausgehend von den Verbindungen der Formel (II/B):
  • deren Syntheseschema in Heterocycles, 34(12), (1992), 2349-2362 und Synthesis, (1994), 862-865) beschrieben ist, und in der Ra, Rb, Rc, Rd und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt,
  • deren Esterfunktion man zu einer primären Alkoholfunktion reduziert, diese dann unter der Einwirkung von Mangandioxid zu einer Aldehydfunktion oxidiert zur Bildung der Verbindungen der Formel (II), in der X eine Gruppe NR&sub3; und Q ein Halogenatom bedeuten.
  • Die besonderen Verbindungen der Formel (II), in der X ein Schwefelatom darstellt, erhält man ausgehend von den Verbindungen der Formel (II/C):
  • deren Syntheseschema in J. Heterocyclic. Chem., 8 (1971), 711-714 beschrieben ist, und in der Ra, Rb, Rc und Rd die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Carbonsäurefunktion man zunächst zu einer primären Alkoholfunktion reduziert und dann zu einem Aldehyd oxidiert zur Bildung der Verbindungen der Formel (II), in der X ein Schwefelatom und Q ein Halogenatom bedeuten.
  • Die Verbindungen der Formeln (III), (IV), (VII), (VIII), (XI), (XIII) und (XIV) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder können mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I), seine optischen Isomeren oder seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intrasmuskulärem oder subkutanem), perkutanem, transkutanem, nasale, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege verabreicht werden können, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Aerosole, Augentropfen, Nasentropfen, etc...
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art und der Schwere der Erkrankung und eventuellen Begleitbehandlungen, und erstreckt sich von 0,1 mg bis 1 g bei einer oder mehreren Gaben täglich.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Die verwendeten Ausgangsprodukte sind neue Produkte oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellte.
  • Die verschiedenen Stadien der Synthese führen zu Synthese-Zwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
  • Die Strukturen der in den Beispielen und den Synthesestufen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Methoden (Infrarotspektrum, NMR-Spektrum, Massenspektrum, ...) bestimmt.
    • BEISPIEL 1: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]-thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäureethylester Stufe A: 3-Chlor-5,6-dimethoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid
  • Man gibt zu einer Suspension von 0,25 ml 3,4-Dimethoxyzimtsäure in 350 ml Chlorbenzol nacheinander bei Raumtemperatur 0,025 Mol Pyridin und tropfenweise 1,27 Mol SOCl&sub2;. Anschließend erhitzt man das Reaktionsmedium während 2 Tagen zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Hexan gespült und getrocknet wird, wobei man 53,7 g des erwarteten Produkts erhält.
  • Schmelzpunkt: 202ºC
    • Stufe B: 3-Chlor-5,6-dimethoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 70 mMol der Verbindung der Stufe A in 250 ml Dioxan 40 ml Wasser. Nach 20-stündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß und dem Abkühlen auf Raumtemperatur bildet sich ein Niederschlag. Nach dem Filtrieren, dem Spülen mit Wasser bis zur Neutralität trocknet man den Niederschlag über P&sub2;O&sub5; unter vermindertem Druck. Man isoliert in dieser Weise 18,6 g des erwarteten Produkts.
  • Schmelzpunkt: > 260ºC
    • Stufe C: (3-Chlor-5,6-dimethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl)-methanol
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,1 Mol LiAlH&sub4; in 60 ml Tetrahydrofuran unter einer inerten Atmosphäre bei 5ºC eine Suspension von 68 mMol der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in 150 ml Tetrahydrofuran. Nach 4-stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur hydrolysiert man die Reaktionsmischung durch Zugabe von Wasser und dann einer 2 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man die Reaktionsmischung über Celit, engt die organische Phase unter vermindertem Druck ein, nimmt mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung. Nach dem Trocknen der organischen Plhase über Calciumsulfat engt man die Lösung unter vermindertem Druck ein, wobei man 15,7 g des erwarteten Produkts erhält. Schmelzpunkt: 164ºC
    • Stufe D: 3-Chlor-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carbaldehyd
  • Man gibt zu einer Suspension von 60,4 mMol der in der Stufe C erhaltenen Verbindung in 360 ml Toluol bei Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre 96 mMol (1,6 Äquivalente) MnO&sub2;. Nach 6-stündiger Umsetzung bei 80ºC gibt man 0,6 Äquivalente MnO&sub2; zu dem Reaktionsmedium und nach 6 weiteren Stunden 0,6 Äquivalente MnO&sub2;. Man filtriert das Reaktionsmedium anschließend in der Wärme über Celit und spült mit Toluol. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur fällt aus dem Filtrat ein Niederschlag aus. Durch Abfiltrieren des Niederschlags, gefolgt von einer Spülung mit Toluol und dann mit Pentan erhält man 8,65 g des erwarteten Produkts.
  • Schmelzpunkt: 280ºC
    • Stufe E: 5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-carbaldehyd
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,036 Mol 4-Methoxyphenol in 250 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre 1,1 Äquivalente Natriumhydrid und dann 0,033 Mol des in der Stufe D erhaltenen Produkts. Nach eine Umsetzung während 12 Stunden engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein, verdünnt dann den Rückstand mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser und dann mit einer wäßrigen NaCl-Lösung, trocknet über Calciumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Eine Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat: 98/2) liefert 8,6 g des erwarteten Produkts.
  • Schmelzpunkt: 138ºC
    • Stufe F: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]- 2-(4-pyridinyl)-2-propensäureethylester
  • Man erhitzt eine Lösung, die 6 mMol des in der Stufe E erhaltenen Produkts, 30 mMol 4-Pyridylessigsäureethylester und 5 ml Essigsäureanhydrid enthält, während 18 Stunden auf 100ºC. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur hydrolysiert man die Reaktionsmischung mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser und dann mit einer NaCl-Lösung, trocknet über Calciumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol: 98/2) kann man das erwartete Produkt isolieren.
  • Schmelzpunkt: 164ºC
    • BEISPIEL 2: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man erhitzt eine Lösung, die 3 mMol des Produkts des Beispiels 1,6 ml einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung und 20 ml Ethanol enthält, während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein, verdünnt den Rückstand mit Wasser und nimmt mit Ethylether auf. Man säuert dann die organische Phase durch Zugabe von 6 ml einer 1 N HCl-Lösung an, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert, mit Wasser gespült und unter vermindertem Druck getrocknet wird und 1,3 g der erwarteten Verbindung liefert.
  • Schmelzpunkt: 208ºC
    • BEISPIEL 3: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man gibt zu einer Suspension von 1,16 g des Produkts des Beispiels 2 in 2,5 ml 1 N Natriumhydroxidlösung Wasser bis zur vollständigen Verdünnung. Durch Gefriertrocknung kann man 1,22 g des erwarteten Produkts isolieren.
  • IR-Spektrum: 1630-1575 cm&supmin;¹ (νS (C = O); νS (C = C); νS (C = N))
    • BEISPIEL 4: (E)-{3-[4-(Benzyloxy)-phenoxy]-5,6-dimethoxy-benzo[b]thiphen- 2-yl}-4-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe E als Reaktionsteilnehmer 4-Benzyloxyphenol einsetzt, und dann gemäß den Beispielen 2 und 3.
  • Massenspektrum: FAB: [M + H]&spplus;: m/z = 562; [M + Na]&spplus;: m/z = 584
    • BEISPIEL 5: (E)-3-{5,6-Dimethoxy-3-[(6-methoxy-2-naphthyl)-oxy]-benzo[b]- thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 4 beschrieben, wobei man in der Stufe E 6-Methoxy-2-naphthol einsetzt. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 6: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-phenyl-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von Phenylethansäure als Reaktionsteilnehmer in der Stufe F umd arbeitet dann wie In Beispiel 3 beschrieben weiter. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 7: (E)-3-{5,6-Dimethoxy-3-[(6-methoxy-2-naphthyl)-oxy]-benzo[b]- thiophen-2-yl]-2-phenyl-2-propensäure
  • Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung des Reagens des Beispiels 5 in der Stufe E und des Reaktionsteilnehmers des Beispiels 6 in der Stufe F.
  • Schmelzpunkt: 274ºC Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 8: 3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiopheny-2- yl]-2-phenyl-propansäure
  • Man verwendet als Substrat die in Beispiel 6 nach der Stufe F erhaltene Verbindung und behandelt sie mit Wasserstoff in Gegenwart von 10% Pd/C in Methan während 24 Stunden. Durch Filtration, gefolgt von einer Chromatographie über Kieselgel, isoliert man das erwartete Produkt. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 9: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-propensäureethylester
  • Man gibt zu einer Suspension von 0,02 Mol (Carboethoxymethyl)-triphenylphosphoniumbromid in 90 ml Tetrahydrofuran unter einer inerten Atmosphäre tropfenweise bei 0ºC 20 ml einer 1 M Kalium-tert.-butylat-Lösung in Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Zugabe und Erwärmung auf Raumtemperatur gibt man 0,01 Mol der in der Stufe E des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung in Lösung in 30 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 12 Stunden hydrolysiert man das Reaktionsmedium durch Zugabe von 100 ml einer 1 N HCl-Lösung und extrahiert dann mit Ethylacetat. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Pentan/Ethylacetat: 90/10) isoliert man 2,78 g des erwarteten Produkts.
  • Schmelzpunkt: 110ºC Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 10: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei man das in Beispiel 9 erhaltene Produkt als Substrat verwendet. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 11: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man als Substrat das in Beispiel 10 erhaltene Produkt einsetzt. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 12: 3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-propansäureethylester
  • Man hält eine Lösung, die 0,8 mMol des in Beispiel 9 erhaltenen Produkts in 20 ml Methanol und 0,2 g 10% Pd/C enthält, während 24 Stunden bei 40ºC unter einem Wasserstoffstrom. Nach der Filtration und dem Einengen unter vermindertem Druck und einer Chromatographie über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 80/20) erhält man das erwartete Produkt.
    • BEISPIEL 13: 3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-propansäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben und dann wie in Beispiel 3 unter Verwendung des in Beispiel 12 erhaltenen Produkts als Substrat. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 14: 2-({[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-methyl}-anilino)-essigsäureethylester Stufe G: (5,6-Dimethoxy-3-(4-methyloxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl)- methanol
  • Man gibt zu einer Lösung von 24 mMol der in der Stufe E des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung in 100 ml Methanol bei Raumtemperatur 26 mMol NaBH&sub4;. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden gibt man ein Äquivalent NaBH&sub4; zu dem Reaktionsmedium. Nach 12-stündiger Reaktion engt man die Lösung ein, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit eine 1 N HCl-Lösung, dann mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Calciumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat: 95/5) isoliert man 6,07 g des erwarteten Produkts.
  • Schmelzpunkt: 132ºC
    • Stufe H: [2-Chlormethyl-5,6-dimethoxy-3-(4-methyloxyphenoxy)]-benzo[b]- thiophen
  • Man gibt zu 4 mMol der in 10 ml Dichlormethan verdünnten Verbindung der Stufe G tropfenweise und bei 0ºC 0,63 ml SOCl&sub2;. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur und dem Erhitzen zum Rückfluß in Dichlormethan während 6 Stunden engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein und erhält 1,6 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls. Mikroelementaranalyse:
    • Stufe I: 2-({[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]- methyl}-anilino)-essigsäureethylester
  • Man erhitzt eine Lösung, die 6,5 mMol der in der Stufe H erhaltenen Verbindung in 16 ml Dimethylformamid, 1,5 Äquivalente N-Phenylglycinethylester und 1,5 Äquivalente K&sub2;CO&sub3; enthält, während 18 Stunden auf 80ºC. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verdünnt man den Rückstand mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Calciumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Toluol/Ethylacetat: 98/2) isoliert man 2,56 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
    • BEISPIEL 15: 2-({[5,6-Dimethoxy-3-(4-methyloxyphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-methyl}-anilino)-ethansäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei man in der Stufe I die Verbindung des Beispiels 14 als Substrat verwendet. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 16: 2-({[5,6-Dimethory-3-(4-methyloxyphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-methyl}-anilino)-essigsäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man die in Beispiel 15 erhaltene Verbindung als Substrat einsetzt. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 17: 2-(Benzyl-{[5,6-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl}-amino)-easigsäure
  • Man verfährt wie in Beispiel. 14 beschrieben, wobei man in der Stufe I als Reaktionsteilnehmer N-Benzylglycinethylester einsetzt und dann wie in Beispiel 15 weiterarbeitet.
    • BEISPIEL 18: 2-(Benzyl-{[5,6-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]}-amino)-essigsäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 16 beschrieben, wobei man das in Beispiel 17 erhaltene Produkt als Substrat verwendet. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 19: 2-({[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-methyl}-amino)-essigsäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei man in der Stufe I als Reaktionsteilnehmer Glycin-benzylat einsetzt und dann nach der Methode des Beispiels 15 und des Beispiels 16 weiterarbeitet. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 20 : 2-({(5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-methyl}-amino)-benzoesäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 19 beschrieben, wobei man in der Stufe I Anthranilsäureethylester als Reaktionsteilnehmer einsetzt.
  • Schmelzpunkt: 250ºC
  • Massenspektrum: ESI±: [M + H]&spplus; = 488; [M + Na]&spplus; = 510
    • BEISPIEL 21 : 4-({[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-methyl}-amino)-benzoesäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 19 beschrieben, wobei man in der Stufe I als Reaktionsteilnehmer 4-Aminobenzoesäureethylester einsetzt. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 22: 3-({[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-methyl}-amino)-benzoesäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 19 beschrieben, wobei man in der Stufe I als Reaktionsteilnehmer 3-Aminobenzoesäuremethylester einsetzt. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 23: 2(S)-({[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b)thiophen- 2-yl]-methyl}-amino)-3-phenylpropionsäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 19 beschrieben, wobei man in der Stufe I als Reaktionsteilnehmer Benzyl(S)-phenylalanin verwendet. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 24: 2-[({[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-methyl}-amino)-sulfonyl]-benzoesäuremethylester Stufe J: [2-Azidomethyl-5,6-dimethoxp-3-(4-methoxyphenoxy)]-benzo[b]- thiophen
  • Man rührt eine Lösung, die 41 mMol der in der Stufe H des Beispiels 14 erhaltenen Verbindung und 78 mMol Natriumazid in 80 ml Dimethylformamid enthält, während 48 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein, verdünnt den Rückstand mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet die organische Phase anschließend über Calciumsulfat, filtriert, dampft ein und erhält 15,4 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
    • Stufe K: [2-Aminomethyl-5,6-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)]-benzo[b]- thiophen
  • Man bringt eine Lösung, die 41 mMol der in der Stufe J erhaltenen Verbindung und 1 g Pd/C in 6,5 ml Chloroform und 300 ml wasserfreiem Methanol enthält, bei Raumtemperatur unter eine Wasserstoffatmosphäre. Nach 12 Stunden filtriert man das Reaktionsmedium, engt unter vermindertem Druck ein und erhält 14,5 g des erwarteten Produkts.
  • Schmelzpunkt: 245ºC
    • Stufe L: 2-[({[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]- methyl}-amino)-sulfonyl]-benzoesäuremethylester
  • Man rührt eine Lösung, die 6,5 mMol der in der Stufe K erhaltenen Verbindung, 6,5 mMol 2-(Chlorsulfonyl)-benzoesäuremethylester, 15,7 mMol N-Methyl-morpholin in 50 ml Dichlormethan enthält, bei Raumtemperatur. Nach 12 Stunden wäscht man das Reaktionsmedium mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat: 98/2) isoliert man 1,1 g des erwarteten Produkts.
    • BEISPIEL 25: 2-[({[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-methyl}-amino)-sulfonyl]-benzoesäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben unter Verwendung der in der Stufe L des Beispiels 24 erhaltenen Verbindung als Substrat. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 26: 2-[({[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-methyl}-amino)-sulfonyl]-benzoesäure-ammoniumsalz
  • Durch Überführung der in Beispiel 25 erhaltenen Verbindung über eine HPLC-Säule, gefolgt von einer Gefriertrocknung, erhält man das Salz des Beispiels 26. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 27: 2-{[{[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-methyl}-(methyl)-amino]-sulfonyl}-benzoesäuremethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,38 g der in der Stufe L des Beispiels 24 erhaltenen Verbindung in 5 ml Dimethylformamid unter einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur 24 mg Natriumhydrid. Nach 15-minütigem Rühren gibt man 0,15 g Methyliodid gelöst in 2 ml Dimethylformamid zu. Nach 18-stündiger Reaktion bei Raumtemperatur engt man die Reaktionsmischung ein, verdünnt den Rückstand mit Ethylacetat, wäscht mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung, dann mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Calciumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Eine Chromatographie über Kieselgel ermöglicht die Isolierung des erwarteten Produks.
    • BEISPIEL 28: 2-[({[5,6-Dimethox-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-methyl}-amino)-sulfonyl]-essigsäureethylester
  • Man verfährt wie in Beispiel 24 beschrieben unter Verwendung von 2- (Chlorsulfonyl)-ethansäureethylester als Reaktionsteilnehmer in der Stufe L.
    • BEISPIEL 29: 2-[({[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-methyl}-amino)-sulfonyl]-essigsäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man Wasser durch Ethanol ersetzt und die in dem Beispiel 28 erhaltene Verbindung als Substrat verwendet. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 30: 3-[5,6-Dlmethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-2-(4-pyridyl)-2-propansäureethylester
  • Man unterwirft die in der Stufe F des Beispiels 1 erhaltene Verbindung der in Beispiel 12 beschriebenen Hydrierbehandlung.
    • BEISPIEL 31: 3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-2-(4-pyridyl)-2-propansäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 2 und dann wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man das Produkt des Beispiels 30 als Substrat verwendet.
    • BEISPIEL 32: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(3-pentylphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe E als Reaktionsteilnehmer 3-Pentylphenol verwendet, wonach man die Verfahrensweise des Beispiels 2 und des Beispiels 3 anwendet. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 33: (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensänre
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man als Ausgangsprodukt in der Stufe A 3,4-Dibenzyloxyzimtsäure einsetzt und dann wie in Beispiel 2 beschrieben fortfährt.
    • BEISPIEL 34: (E)-3-[5,6-Dihydroxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 33 beschrieben, führt jedoch zwischen der Stufe E und der Stufe F folgende Zwischenstufe E' durch: Man unterwirft 5,6- Bis(benzyloxy)-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-carbaldehyd (den man in der Stufe E erhalten hat) einer Hydrogenolyse in Gegenwart von 10% Pd/C in Methanol. Nach 20-stündiger Reaktion bei Raumtemperatur filtriert man die Reaktionsmischung und engt darin unter vermindertem Druck ein. Eine Chromatographie über Kieselgel ermöglicht die Isolierung des erwarteten Produkts, welches anschließend dem in der Stufe F beschriebenen Verfahren unterworfen wird, anschließend arbeitet man nach der Methode des Beispiels 2.
    • BEISPIEL 35: (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(4-benzyloxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 33 beschrieben unter Verwendung von 4- Benzyloxyphenol als Reaktionsteilnehmer in der Stufe E und arbeitet dann wie in Beispiel 2 beschrieben weiter.
    • BEISPIEL 36: (E)-3-[5-Chlor-4,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]- thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man als Ausgangsprodukt in der Stufe A 3-Chlor-2,5-dimethoxyzimtsäure verwendet und dann nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 weiterarbeitet.
    • BEISPIEL 37: (E)-3-[6,7-Dichlor-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe A als Ausgangsprodukt 4,5-Dichlorzimtsäure verwendet und dann nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode weiterarbeitet.
    • BEISPIEL 38: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(2,4-difluorphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe E 2,4-Difluorphenol als Reaktionsteilnehmer einsetzt und dann nach der Methode des Beispiels 2 weiterarbeitet.
    • BEISPIEL 39: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(3-pyridinyloxy)-benzo[b]thiophen-2- yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 3- Hydroxypyridin als Reaktionsteilnehmer in der Stufe E und arbeitet dann nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode weiter.
    • BEISPIEL 40: (E)-3-{3-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)-oxy]-6-methoxy-1-benzofuran-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure Stufe 1: 3-[4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)-oxy]-6-methoxy-1-benzofuran-2- carbaldehyd
  • Man arbeitet wie in der Stufe E des Beispiels 1 beschrieben unter Verwendung von 3-Hydroxy-6-methoxy-1-benzofuran-2-carbaldehyd als Substrat und von 2-Chlor-4,6-dimethyl-pyrimidin als Reaktionsteilnehmer.
    • Stufe 2: (E)-3-{3-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)-oxy]-6-methoxy-1-benzofuran- 2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man arbeitet wie in der Stufe F des Beispiels 1 beschrieben und dann wie in Beispiel 2, wobei man als Substrat das in der oben beschriebenen Stufe 1 erhaltene Produkt einsetzt.
    • BEISPIEL 41: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-1H-2-indolyl]-2- (4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufe E und Stufe F beschrieben, wobei man in der Stufe E als Substrat 3-Brom-5,6-dimethoxy-1H-2-indolcarbaldehyd einsetzt, und arbeitet dann nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode weiter.
    • BEISPIEL 42: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-[(4-methoxyphenyl)-sulfanyl]-benzo[b]- thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe E 4-Methoxybenzolthiol als Reaktionsteilnehmer einsetzt und dann nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode verfährt.
    • BEISPIEL 43: (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man als Substrat das Produkt des Beispiels 33 einsetzt.
  • Schmelzpunkt: > 260ºC Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 44: (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(4-benzyloxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man als Substrat das Produkt des Beispiels 35 einsetzt.
  • Schmelzpunkt: > 260ºC Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 45: (E)-3-[6,7-Dichlor-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2- y]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man als Substrat das Produkt des Beispiels 37 verwendet. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 46: (E)-3-[3-(4-Chlorphenoxy)-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2- yl]2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe E 4- Chlorphenol als Reaktionsteilnehmer einsetzt, dann nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode und dann gemäß Beispiel 3 weiterarbeitet. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 47: 4-({2-[(E)-2-Natriumcarboxy-2-(4-pyridinyl)-ethenyl]-5,6-dimethoxy-1-benzo[b]thiophen-3-yl}-oxy)-benzoesäure-Natriumsalz
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 unter Verwendung von 4-Hydroxy-benzoesäuremethylester als Reaktionsteilnehmer in der Stu - fe E und verfährt dann nach der in Beispiel 2 und dann in Beispiel 3 beschriebenen Methode. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 48: (E)-3-[5-Chlor-4,7-dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]- thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben unter Verwendung des Produkts des Beispiels 36 als Substrat. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 49: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(2,4-difluorphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man als Substrat das Produkt des Beispiels 38 einsetzt. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 50: 3-(E)-{3-[4-(2-(Dimethylamino)-ethoxy)-phenoxy]-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-yl}-2-phenyl-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 2- (Dimethylamino)-ethoxy-phenol als Reaktionsteilnehmer in der Stufe E und von Phenylethansäure in der Stufe F und arbeitet dann nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode weiter. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 51: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(3-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe E 3- Methoxy-phenol als Reaktionsteilnehmer einsetzt und dann nach der in Beispiel 2 und dann in Beispiel 3 beschriebenen Methode weiterarbeitet. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 52: (E)-3-[3-(4-Trifluormethylphenoxy)-5,6-dimethoxy-benzo[b]- thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man fn der Stufe E 4-Trifluormethyl-phenol als Reaktionsteilnehmer einsetzt und dann nach der in Beispiel 2 und in Beispiel 3 beschriebenen Methode weiterarbeitet. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 53: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(2-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe E 2-Methoxy-phenol als Reaktionsteilnehmer einsetzt und dann nach der in Beispiel 2 und dann in Beispiel 3 beschriebenen Methode weiterarbeitet.
  • Massenspektrum: FAB: [M - H]&spplus; m/z = 486; [M - Na + 2H]&spplus;: m/z = 464; [M - H + 2Na]&supmin;: m/z = 508
    • BEISPIEL 54: (E)-3-{3-[4-Natriumcarboxymethyl)-phenoxy]-5,6-dimethoxy-1- benzo[b]thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Män verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 4- Hydroxyphenyl-ethansäureethylesrer als Reaktionsteilnehmer in der Stufe E und arbeitet dann nach der in Beispiel 2 und in Beispiel 3 beschriebenen Methode weiter. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 55: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-(trifluormethoxy)-phenoxy-benzo[b]- thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 4- (Trifluormethoxy)-phenol als Reaktionsteilnehmer in der Stufe E und arbeitet dann nach der in Beispiel 2 und in Beispiel 3 beschriebenen Methode weiter. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 56: (E)-3-{3-[4-(Acetylamino)-phenoxy]-5,6-dimethoxy-benzo[b]- thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe E 4-(Acetylamino)-phenol als Reaktionsteilnehmer einsetzt, und arbeitet dann nach der in Beispiel 2 und in Beispiel 3 beschriebenen Methode weiter.
  • Massenspektrum: FAB: [M + H]&spplus;: m/z = 513; [M + Na]&spplus;: m/z = 535
    • BEISPIEL 57: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(4-pyridinyl)-methyl-1H-indol-2-yl]-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufen B bis D und dann Stufe F beschrieben, wobei man in der Stufe B als Substrat 5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-1-(4-pyridinylmehyl)-2-indolin-carbonsäureethylester und als Reaktionsteilnehmer in der Stufe F 2-(Triphenylphosphoranyliden)-essigsäureethylester einsetzt. Anschließend arbeitet man nach der in Beispiel 2 und in Beispiel 3 beschriebenen Methode weiter. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 58: 3-(E)-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(pyridinyl-3-oxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe A 3,4-Bis(benzyloxy)-zimtsäure als Substrat und in der Stufe E als Reaktionsteilnehmer 3-Hydroxypyridin einsetzt und anschließend nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode weiterarbeitet.
  • Schmelzpunkt: 256ºC Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 59: 3-(E)-{5,6-Bis(benzyloxy)-3-[4-(hydroxy)-phenoxy)-benzo[b]- thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure Stufe 1: 5,6-Bis(benzyloxy)-3-[4-(3pyridinyl-4-oxy)-phenoxy]-benzo[b]thiophen-2-carbaldehyd
  • Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufen A bis E beschrieben, wobei man in der Stufe A 3,4-Bis(benzyloxy)-zimtsäure als Substrat und in der Stufe E 4- (Pyridinyl-4-oxy)-phenol als Reaktionsteilnehmer verwendet.
    • Stufe 2: (E)-3-{3-[4-(Acetyloxy)-phenoxy]-5,6-bis(benzyloxy)-benzo[b]thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäureethylester
  • Man arbeitet wie in der Stufe F des Beispiels 1 beschrieben, wobei man als Ausgangsprodukt die in der obigen Stufe 1 erhaltene Verbindung einsetzt.
    • Stufe 3: 3-(E)-{5,6-Bis(benzyloxy-3-[4-(hydroxy)-phenoxy]-benzo[b]thiophen- 2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt mit der in der Stufe 2 erhaltenen nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode weiter.
  • Schmelzpunkt: 256ºC Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 60: 3-(E)-{5,6-Bis(benzyloxy)-3-[6-(methyl)-pyridinyl-3-oxy]-benzo- [b]thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe A als Substrat 3,4-Bis(benzyloxy)-zimtsäure und in der Stufe E als Reaktionsteilnehmer 2-Methyl-5-hydroxy-pyridin einsetzt und anschließend nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode weiterarbeitet.
  • Schmelzpunkt: 228ºC Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 61: 3-(E)-{6-Benzyloxy-3-[4-(benzyloxy)-phenoxy]-5-methoxy-benzo(b)thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe A 4-Benzyloxy-3-methoxyzimtsäure als Substrat und in der Stufe E 4-(Benzyloxy)- phenol als Reaktionsteilnehmer einsetzt und dann nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode weiterarbeitet.
  • Schmelzpunkt: 216ºC Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 62: 3-(E)-{5-Benzyloxy-3-[4-(benzyloxy)-phenoxy]-6-methoxy-benzo[b]thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 61 beschrieben, wobei man als Ausgangsprodukt 3-Benzyloxy-4-methoxyzimtsäure verwendet.
  • Schmelzpunkt: 210ºC
    • BEISPIEL 63: (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(6-chinolinyloxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz Stufe 1: 3-(E)-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(6-chinolinyloxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]- 2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe A 3,4-Bis(benzyloxy)-zimtsäure als Substrat verwendet, in der Stufe E 6-Hydroxychinolin als Reaktionsteilnehmer und anschließend nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode weiterarbeitet.
    • Stufe 2: (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(6-chinolinyloxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]- 2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man als Substrat das in der obigen Stufe 2 erhaltene Produkt einsetzt. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 64: (E)-3-{5,6-Bis(benzyloxy)-3-[4-(1H-imidazol-1-yl)-phenoxy]-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 3,4- Bis(benzyloxy)-zimtsäure als Substrat in der Stufe A und von 4-(1H-Imidazol-1- yl)-phenyl als Reaktionsteilnehmer in der Stufe E und arbeitet dann nach der in Beispiel 2 und in Beispiel 3 beschreibenen Methode weiter. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 65: (E)-3-{5,6-Bis(benzyloxy)-3-[(6-methoxy-3-pyridinyl)-oxy]-benzo[b]thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe A als Substrat 3,4-Bis(benzyloxy)-zimtsäure und als Reaktionsteilnehmer in der Stufe E 6-Methoxy-3-pyridinol einsetzt und dann nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode weiterarbeitet.
  • Schmelzpunkt: 188ºC Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 66: (E)-3-{5,6-Bis(benzyloxy)-3-[4-(4-pyridinyl)-phenoxy-benzo[b]- thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 65 beschrieben, wobei man in der Stufe E als Reaktionsteilnehmer 4-(4-Pyridinyl)-phenol einsetzt.
  • Massenspektrum: FAB: [M + H]&spplus;: m/z = 663
    • BEISPIEL 67: (E)-3-[5-Benzyloxy-6-methoxy-3-(3-pyridinyl)-oxy-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz Stufe 1: (E)-3-[5-Benzyloxy-6-methoxy-3-(3-pyridinyl)-oxy-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe A 3- Benzyloxy-4-methoxyzimtsäure als Substrat einsetzt und in der Stufe E 3-Pyridinol als Reaktionsteilnehmer und anschließend nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode weiterarbeitet.
    • Stufe 2: (E)-3-[5-Benzyloxy-6-methoxy-3-(3-pyridinyl)-oxy-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-Natriumsalz
  • Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man das in der vorhergehenden Stufe 2 erhaltene Produkt als Substrat einsetzt. Mikroelementaranalyse:
    • BEISPIEL 68: (E)-3-{3-[(1-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyridinyl)-oxy]-5,6-dimethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe E 1,4-Dihydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin als Reaktionsteilnehmer einsetzt und dann nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode weiterarbeitet.
    • BEISPIEL 69: 3-(E)-{5,6-Dimethoxy-3-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-oxy]- benzo[b]thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe E 5-Hydroxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on als Reaktionsteilnehmer einsetzt.
    • BEISPIEL 70: 3-(E)-[3-(1H-Benzimidazol-5-yloxy)-5,6-dimethoxy-benzo[b]- thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe E 5-Hydroxy-1H-benzimidazol als Reaktionsteilnehmer einsetzt und dann nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode weiterarbeitet.
    • BEISPIEL 71: 3-(E)-[3-(1H-Indol-5-yloxy)-5,6-dimethoxy-benzo[b]thiopohen-2- yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man als Reaktionsteilnehmer in der Stufe E 5-Hydroxy-1H-indol verwendet und dann nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode weiterarbeitet.
    • BEISPIEL 72: 3-(E)-[5,6-Dimethoxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyloxy)- benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure
  • Man arbeitet wie in Beisspiel 2 beschrieben, wobei man in der Stufe E 1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolinol als Reaktionsteilnehmer einsetzt und dann nach der Methode des Beispiels 2 weiterarbeitet.
    • BEISPIEL 73: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyanilino)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-ethylester
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe E p-Anisidin als Reaktionsteilnehmer einsetzt.
    • BEISPIEL 74: (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(4-methoxyanilino)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure-ethylester
  • Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe A 3,4-Bis(benzyloxy)-zimtsäure als Substrat und in der Stufe E p-Anisidin als Reaktionsteilnehmer verwendet.
    • BEISPIEL 75: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-(4-methylphenyl)-2-propensäure-ethylester
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 4- Methylphenylessigsäureethylester als Reaktionsteilnehmer in der Stufe F.
    • BEISPIEL 76: (E)-3-[5,6-Dimethoxy-3-[4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen- 2-yl]-2-(3-thienyl)-2-propensäure-ethylester
  • Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe F 3- Thiophenessigsäureethylester als Reaktionsteilnehmer einsetzt.
    • BEISPIEL 77: (E)-3-[5,6-(1,3,4,6-Tetrahydro-2,5-benzodioxin-3,4-diyl)-3-(4- methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridiny1)-2- propensäure-ethylester
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe A als Substrat 3,4-(1,3,4,6-Tetrahydro-2,5-benzodioxin-3,4-diyl)-zimtsäure einsetzt, weichletztere Verbindung man durch Addition von Dibrom-o-xylol an 3,4- Dihydroxyzimtsäure erhält.
    • BEISPIEL 78: (E)-3-[3-Phenyl-9-(4-methoxyphenoxy)-3,4-dihydro-2H-thieno- [2,3-h][1,5]benzodioxepin-8-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-proopensäureethylester
  • Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe A (E)-3-(3-Phenyl-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl)-2-propensäure als Substrat verwendet.
    • BEISPIEL 79: (E)-3-[8-(4-Methoxyphenoxy)-2,3-diphenyl-2,3-dihydrothieno- [2,3-g][1,4]benzodioxin-7-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäureethylester
  • Man arbeitet wie in Beisspiel 1 beschrieben, wobei man in der Stufe A (E)-3-(2,3-Diphenyl-2,3-dihydro-1,9-benzodioxin-6-yl)-2-propensäure als Substrat verwendet.
    • PHARMAHOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN BEISPIEL 80: Inhibierung der Akaivität von PAI-1
  • Die Inhibierung der Aktivität von PAI-1 wurde in vitro in Mikroplattennäpfchen durchgeführt, in denen die Bildung und dann die Lyse eines Fibrin- Klumpens kontinuierlich turbidimetrisch mit Hilfe eines Spektrophotometers verfolgt wird. Hierzu verwendet man als Verdünnungsmittel einen 50 mM-Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4, der 0,05% Rinderserumalbumin und 50 ul des Inhibitors enthält und während 5 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 ul einer 2 nM Lösung von rekombinantem aktivem menschlichem PAI-1 ausgesetzt wird. Anschließend gibt man 50 ul einer 0,42 nM Gewebe-Plasminogen-Aktivatorlösung, 50 ul einer 800 nM menschlichen Plasminogen-Lösung und 50 ul einer 2 g/l Fibrinogenlösung zu und löst die Fibrinbildung durch Zugabe von 50 ul 14 nM gereinigtem menschlichem Thrombin aus. In Abwesenheit des Produkts mißt man die Inhibierung der Lyse zwei Stunden nach Beginn der Fibrinbildung durch die Abwesenheit des Klumpens, was 100% der PAI-1-Aktivität entspricht. In Abwesenheit des Produkts und von PAI-1 mißt man die Lyse durch Absorption des aufgelösten Klumpens, was einer PAI-1-Aktivität von 0% entspricht. Man bestimmt die Konzentration des Produkts, die die Aktivität von PAI-1 um 50% inhibiert durch Messen der Absorption des Klumpens zwei Stunden nach der Fibrinbildung in Gegenwart von PAI-1 und einer wachsenden Konzentration des Produkts. Die IC&sub5;&sub0;-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der Vergleichssubstanz XR 5082 sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben. Die Ergebnisse zeigen eine überlegene fibrinolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Tabelle 1: Fibrinolptische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
    • BEISPIEL 81: Pharmazeutische Zubereitung
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg:
  • Verbindung von Beispiel 10 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g
  • Polyvinylpyrrolidon 2 g
  • Getreidestärke 10 g
  • Lactose 100 g
  • Magnesiumstearat 3 g

Claims (23)

1. Verbindungen der Formel (I):
in der:
X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR&sub3; darstellt, worin R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppe, Arylgruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe oder geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe bedeutet,
Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR&sub3; darstellt, worin die Gruppe R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder eine Einfachbindung bedeuten kann, wenn X eine Gruppe NR'&sub3; darstellt, worin R'&sub3; eine geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe bedeutet,
Z ein Stickstoffatom, wenn die Bindung, welche diese Gruppe mit dem benachbarten Kohlenstoffatom bindet, einfach (---) ist, ein Kohlenstoffatom oder eine Gruppe CH in Abhängigkeit davon, ob die Bindung, mit der diese Gruppe mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden ist, einfach (---) oder doppelt ( ) ist, bedeutet,
A eine Einfachbindung, eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C &sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, geradkettigen oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Cyclo- alkyl und einem Heterocyclus substituiert ist, eine Arylengruppe, eine Cycloalkylengruppe, einen Heterocyclus oder eine Gruppe -SO&sub2;-R&sub4;- darstellt, worin R&sub4; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylengruppe, eine Arylengruppe eine geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylengruppe, eine Cycloalkylengruppe oder einen Heterocyclus bedeutet,
W eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxygruppe, eine Cycloalkyloxygruppe, einen Heterocyclus, der an ein Sauerstoffatom gebunden ist, eine Hydroxyaminogruppe oder eine Aminogruppe, welche ihrerseits durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl oder Cycloalkyl ausgewählt sind, bedeutet,
Ra, Rb, Rc und Rd, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppen, Carboxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppen, Aryloxygruppen, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxygruppen, Heteroaryloxygruppen, geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxygruppen oder Aminogruppen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl ausgewählt sind, bedeuten,
oder Ra + Rb, Rb + Rc oder Rc + Rd eine Gruppe der Formel -U&sub1;-V-U&sub2; bedeuten, worin:
- U&sub1; und U&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Gruppen NH oder CH&sub2; bedeuten,
- V eine geradkettige (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen, Heteroarylgruppen, geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen substituiert ist, oder V eine Gruppe der Formel
bedeutet,
wobei es sich versteht, daß Ra, Rb, Rc und Rd nicht gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten,
R&sub1;:
- eine Arylgruppe, die durch eins bis fünf gleichartige oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxycarbonyl, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkyl, welches gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert ist; geradkettigem oder verzweigtem Trihalogen-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Aminoalkoxy, wobei der Aminorest durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem Alkoxycarbonyl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-carbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Aryloxy, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxy, Arylamino, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino, Arylsulfanyl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl-sulfanyl, Heteroaryl, geradkettigem oder verzweigtem Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl, Heteroaryloxy, geradkettigem oder verzweigtem Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)- alkoxy, Heteroarylamino, geradkettigem oder verzweigtem Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino, Heteroarylsulfanyl, geradkettigem oder verzweigtem Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylsulfanyl, Amino, welches gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppen substituiert ist, wobei eine dieser Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylaminogruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Dialkylaminogruppe substituiert sein kann;
- eine Gruppe der Formel
worin r eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 2 einschließlich darstellt,
- eine 1-Hydroxy-2(1H)-pyrdinongruppe oder
- eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe bedeutet, und
R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus oder einen Heterocyclus, der an eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe gebunden ist, darstellt,
deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
wobei es sich versteht, daß:
- unter einer Arylgruppe eine Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Dihydronaphthylgruppe zu verstehen ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls in identischer oder verschiedenartiger Weise durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppen. Carboxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen, Aminogruppen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituiert sind, substituiert sein kann,
- unter einer Cycloalkylgruppe eine mono- oder bicyclische Gruppe zu verstehen ist, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist,
- unter einem Heterocyclus eine gesättigte oder ungesättigte mono- oder bicychlsche Gruppe zu verstehen ist mit aromatischem oder nichtaromatischem Kern und 5 bis 12 Kettengliedern, welche ein, zwei oder drei gleichartige oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei es sich versteht, daß der Heterocyclus gegebenenfalls in identischer oder verschiedenartiger Weise substituiert sein kann durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxygruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppen, Nitrogruppen, Oxogruppen oder gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituierte Aminogruppen,
- genauer unter Heteroaryl ein Heterocyclus zu verstehen ist, wie er oben definiert ist, der gegebenenfalls substituiert ist, mono- oder bicyclisch ist und ungesättigt ist, wobei mindestens einer der Ringe einen aromatischen Charakter besitzt.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR&sub3; bedeutet, worin R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Sauerstoffatom bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Schwefelatom und Y ein Sauerstoffatom bedeuten, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Pyridinylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Chinolylgruppe bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
7. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub2; eine Pyridinylgruppe bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß:
- X ein Schwefelatom,
- Y ein Sauerstoffatom,
- R&sub1; eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Pyridinylgruppe und
- A eine Einfachbindung, wenn Z ein Kohlenstoffatom oder eine CH-Gruppe darstellt,
bedeuten, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß:
- X ein Schwefelatom,
- Y ein Sauerstoffatom,
- R&sub1; eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert worden ist, substituiert ist,
- A eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl und geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl substituiert ist, oder eine Arylengruppe, wenn Z ein Stickstoffatom darstellt,
bedeuten, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
10. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (E)-3-[5,6-Dimethoxy- 3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
11. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(4-methoxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
12. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(4-benzyloxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
13. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(3-pyridinyloxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
14. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(4-hydroxyphenoxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
15. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (E)-3-{5,6-Bis(benzyloxy)-3-[(6-methyl-3-pyridinyl)-oxy]-benzo[b]thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
16. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (E)-3-{5-(Benzyloxy)-3- [4-(benzyloxy)-phenoxy]-6-methoxy-benzo[b]thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
17. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (E)-3-[5,6-Bis(benzyloxy)-3-(6-chinolinyloxy)-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
18. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (E)-3-{5,6-Bis(benzyloxy)-3-[(6-methoxy-3-pyridinyl)-oxy]-benzo[b]thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
19. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (E)-3-{5,6-Bis(benzyloxy)-3-[4-(4-pyridinyl)-phenoxy-benzo[b]thiophen-2-yl}-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure und deren Additionssalze, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
20. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (E)-3-[5-Benzyloxy-6- methoxy-3-(3-pyridinyl)-oxy-benzo[b]thiophen-2-yl]-2-(4-pyridinyl)-2-propensäure und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
in der Ra, Rb, Rc, Rd und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Q ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet und Q vorzugsweise ein Halogenatom bedeutet, wenn X ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR&sub3; darstellt, worin R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Q eine Hydroxygruppe darstellt, wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet.
welche Verbindung der Formel (II) man unter basischen Bedingungen
- wenn Q ein Halogenatom bedeutet:
-- mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt:
H-Y&sub1;-R&sub1; (III)
in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Y&sub1; ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR&sub3; bedeutet, worin R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV/a):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, X und Y&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
-- oder mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt:
(HO)&sub2;B-R&sub1; (V)
in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV/b):
in der Ra, Rb, Rc, Rd und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X&sub1; eine Gruppe NR&sub3; darstellt, worin R&sub3; eine geradkettige oder verzweigte Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppe bedeutet,
- oder, wenn Q eine Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (VI) umsetzt:
Hal-R&sub1; (VI)
in der Hal ein Halogenatom darstellt und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV/c):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, X und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (IV/a), (IV/b) und (IV/c) die Verbindungen der Formel (IV) bildet:
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, X und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (IV):
-- man in Gegenwart von Essigsäureanhydrid mit einer Verbindung der Formel (VII) kondensiert:
in der R'&sub2; die gleichen Bedeutungen wie R&sub2; bezüglich der Formel (I) besitzt mit der Ausnahme, daß R'&sub2; kein Wasserstoffatom bedeuten kann und W&sub1; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, geradkettige oder verzweigte Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxygruppe, Cycloalkyloxygruppe, einen an ein Sauerstoffatom gebundenen Heterocyclus oder eine Aminogruppe (die ihrerseits unabhängig voneinander durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl oder Cycloalkyl substituiert sein kann) bedeutet,
zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R'&sub2;, X, Y und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (I/a) man gewünschtenfalls:
- entweder den Bedingungen der katalytischen Hydrierung in Gegenwart von Palladium unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R'&sub2;, X, Y und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
-- oder den Bedingungen der Hydrolyse in basischem Medium unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R'&sub2;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei welchen Verbindungen der Formel (I/c) man gewünschtenfalls die Doppelbindung durch katalytische Hydrierung reduziert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R'&sub2;: X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
-- oder man der Einwirkung eines Phosphorylids der Formel (VIII) unterwirft:
in der R' eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und A&sub1; eine Einfachbindung, eine (gegebenenfalls durch eine oder mehrere, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, Arylgruppen, geradkettige oder verzweigte Aryl- (C&sub1;-C&sub6;)-alkylgruppen, Cycloalkylgruppen oder Heterocyclen substituierte) Alkylengruppe, eine Arylengruppe, eine Cycloalkylengruppe oder einen Heterocyclus bedeutet,
zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, X, Y, A&sub1; und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (I/e) man gewünschtenfalls:
-- entweder den Bedingungen der Hydrolyse unter basischen Bedingungen unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/f), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, Y, X und A&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
-- oder den Bedingungen der katalytischen Hydrierung unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/g), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, X, Y, A&sub1; und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (I/g) man unter den Bedingungen der basischen Hydrolyse behandeln kann, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/h), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, X, Y und A&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
-- oder deren Aldehydfunktion man mit einem primären Alkohol reduziert zur Bildung der Verbindungen der Formel (IX):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, X und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei welchen Verbindungen der Formel (IX) man die endständige Hydroxygruppe unter Anwendung klassischer Bedingungen durch ein Halogen substituiert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (X):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
bei welchen Verbindungen der Formel (X):
-- man das Halogenatom unter basischen Bedingungen mit einem Aminderivat der Formel (XI) substituiert:
R&sub2;-NH-A&sub1;-CO-W&sub1; (XI)
in der R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und A&sub1; und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, X, Y, A&sub1; und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei welchen Verbindungen der Formel (I/i) man die endständige Carbonylgruppe unter basischen Bedingungen hydrolysiert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/j), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, X, Y und A&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
-- oder welche man in einer ersten Stufe mit Natriumazid behandelt und das erhaltene Azid unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung zu einem primären Amin reduziert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XII):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, X und Y die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (XII) man unter basischen Bedingungen mit einem Chlorsulfonylderivat der Formel (XIII) kondensiert:
Cl-SO&sub2;-R&sub4;-CO-W&sub1; (XIII)
in der R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/k), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub4;, X, Y und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (I/k):
- man gewünschtenfalls den Bedingungen der Hydrolyse unter basischen Bedingungen unterwirft, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/l), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub4;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder man in basischem Medium mit einer Verbindung der Formel (XIV) kondensiert:
Hal-R'&sub2; (XIV)
in der Hal ein Halogenatom, wie ein Iodatom bedeutet, und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/m), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R'&sub2;, R&sub4;, X, Y und W&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (I/m) man in basischem Medium bei den Bedingungen der Hydrolyse behandelt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/n), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R'&sub2;, R&sub4;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (I/c), (I/d), (I/f), (I/h), (I/j), (I/l) und (I/n) die Verbindungen der Formel (I') bilden:
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, X, Y, Z und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (I') man mit einem O-substituierten Hydroxylamin umsetzt, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Hydroxylaminfunktion die Verbindungen der Formel (I/o) erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der Ra, Rb, Rc, Rd, R&sub1;, R&sub2;, X, Y, Z und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/o), welche die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren aufgetrennt werden können und welche man gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Additionssalze umwandeln kann.
22. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 20, allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
23. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 22 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 20, zur Behandlung von Thrombosen, pathologischen Zuständen mit der Thrombose als Ursprung und pathologischen Zuständen, die zu einer Erhöhung von Thromboserisiken führen.
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