JPH0656809A - チアゾールの分枝状アルキルアミノ誘導体、製造方法および医薬組成物 - Google Patents
チアゾールの分枝状アルキルアミノ誘導体、製造方法および医薬組成物Info
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- JPH0656809A JPH0656809A JP5152479A JP15247993A JPH0656809A JP H0656809 A JPH0656809 A JP H0656809A JP 5152479 A JP5152479 A JP 5152479A JP 15247993 A JP15247993 A JP 15247993A JP H0656809 A JPH0656809 A JP H0656809A
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明はチアゾールの分枝状アルキルアミノ
誘導体、その製造方法及びこれを含む医薬組成物を提供
するものである。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1はフェニルまたはナフチル基；Ｒ2は水素原
子、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシメチル基ま
たはホルミル基；Ｒ3はアルキル基、シクロアルキル
基、アルケニル基、シクロアルキルアルキル基またはフ
ェニル基；Ｒ4は水素原子、アルキル基、シクロアルキ
ル基またはシクロアルキルアルキル基；Ｒ5は、アルキ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
アルケニル基またはフェニルアルキル基；Ｒ6はフェニ
ル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピロリル基、チエ
ニル基、フリル基またはシクロアルキル基；ｍおよびｎ
は同一または異なって、それぞれ０または１を表す〕で
示される化合物類、それらの立体異性体類、または無機
または有機酸との付加塩類。
誘導体、その製造方法及びこれを含む医薬組成物を提供
するものである。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1はフェニルまたはナフチル基；Ｒ2は水素原
子、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシメチル基ま
たはホルミル基；Ｒ3はアルキル基、シクロアルキル
基、アルケニル基、シクロアルキルアルキル基またはフ
ェニル基；Ｒ4は水素原子、アルキル基、シクロアルキ
ル基またはシクロアルキルアルキル基；Ｒ5は、アルキ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
アルケニル基またはフェニルアルキル基；Ｒ6はフェニ
ル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピロリル基、チエ
ニル基、フリル基またはシクロアルキル基；ｍおよびｎ
は同一または異なって、それぞれ０または１を表す〕で
示される化合物類、それらの立体異性体類、または無機
または有機酸との付加塩類。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はチアゾールの分枝状アル
キルアミノ誘導体、その製造方法及びこれを含む医薬組
成物に関する。
キルアミノ誘導体、その製造方法及びこれを含む医薬組
成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】２−
アミノチアゾールのいくつかのものは既に知られてい
る。特許出願ＥＰ−０４６２２６４号は２位の第３級ア
ミンが、それぞれ１個のヘテロ原子を有する２個の置換
基を有する、２−アミノチアゾール誘導体を記載してい
る。これらの置換基は芳香族または脂肪族アミンの誘導
体であるか、または酸、ケトン、アミドまたはチオケト
ンの誘導体である。これらのすべての化合物はＰＡＦ−
アシザー（acether）の拮抗剤であり、それらはぜん
息、ある種のアレルギーまたは炎症、心臓血管病、高血
圧および種々の腎臓病の処置に、または、避妊剤として
適用されている。ＧＢ−２０２２２８５出願は免疫反応
調節活性および抗炎症性を有する化合物を記載してい
る。これらは２位が第２級アミン基で置換されたチアゾ
ール誘導体である。
アミノチアゾールのいくつかのものは既に知られてい
る。特許出願ＥＰ−０４６２２６４号は２位の第３級ア
ミンが、それぞれ１個のヘテロ原子を有する２個の置換
基を有する、２−アミノチアゾール誘導体を記載してい
る。これらの置換基は芳香族または脂肪族アミンの誘導
体であるか、または酸、ケトン、アミドまたはチオケト
ンの誘導体である。これらのすべての化合物はＰＡＦ−
アシザー（acether）の拮抗剤であり、それらはぜん
息、ある種のアレルギーまたは炎症、心臓血管病、高血
圧および種々の腎臓病の処置に、または、避妊剤として
適用されている。ＧＢ−２０２２２８５出願は免疫反応
調節活性および抗炎症性を有する化合物を記載してい
る。これらは２位が第２級アミン基で置換されたチアゾ
ール誘導体である。
【０００３】２−（アシルアミノ）チアゾールのヘテロ
環誘導体が、特許出願ＥＰ−０４３２０４０に記載され
ている。これらはコレシストキニンおよびガストリン拮
抗剤である。抗炎症作用を有する２−アミノ−４，５−
ジフェニルチアゾール誘導体もまた公知である（特許出
願ＪＰ−０１７５４７５）。２−アミノ−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）チアゾール誘導体は、２，２−ジア
リールクレメノチアゾール誘導体の合成中間体として有
用であり、これは公知である（特許出願ＥＰ−０２０５
０６９）。２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）チ
アゾール誘導体もまた、ジャーナル・オブ・ケミカル・
ソサイエティ（J.Chem.Soc.）、パーキン、トランス１
（１９８４）２，pp.１４７−１５３およびジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサイエティ、パーキン、トランス
１（１９８３）２，pp.３４１−３４７に記載されてい
る。
環誘導体が、特許出願ＥＰ−０４３２０４０に記載され
ている。これらはコレシストキニンおよびガストリン拮
抗剤である。抗炎症作用を有する２−アミノ−４，５−
ジフェニルチアゾール誘導体もまた公知である（特許出
願ＪＰ−０１７５４７５）。２−アミノ−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）チアゾール誘導体は、２，２−ジア
リールクレメノチアゾール誘導体の合成中間体として有
用であり、これは公知である（特許出願ＥＰ−０２０５
０６９）。２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）チ
アゾール誘導体もまた、ジャーナル・オブ・ケミカル・
ソサイエティ（J.Chem.Soc.）、パーキン、トランス１
（１９８４）２，pp.１４７−１５３およびジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサイエティ、パーキン、トランス
１（１９８３）２，pp.３４１−３４７に記載されてい
る。
【０００４】特許出願ＥＰ−０２８３９０はチアゾール
誘導体のうち、式：
誘導体のうち、式：
【化１２】 で示される、２−〔Ｎ−アルキル−Ｎ−（ピリジルアル
キル）アミノ〕チアゾール誘導体を特許請求の範囲に記
載している。
キル）アミノ〕チアゾール誘導体を特許請求の範囲に記
載している。
【０００５】２位のアミンが１個のピリジル（非分枝状
アルキル）基で置換されているこれらの誘導体は薬理学
的に有効な性質を示し、特に、中枢コリン様伝達に対す
る刺激活性を有している。従って、これらはムスカリン
性受容体拮抗剤として用いられ、記憶障害および老人性
痴呆の処置に適用されている。
アルキル）基で置換されているこれらの誘導体は薬理学
的に有効な性質を示し、特に、中枢コリン様伝達に対す
る刺激活性を有している。従って、これらはムスカリン
性受容体拮抗剤として用いられ、記憶障害および老人性
痴呆の処置に適用されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、それ
らの新規な構造および新規な薬理学的特徴において文献
に記載の他の２−アミノチアゾール誘導体とは異なる。
らの新規な構造および新規な薬理学的特徴において文献
に記載の他の２−アミノチアゾール誘導体とは異なる。
【０００７】それらは２位のアミンがアルキルまたはア
リール（分枝状アルキル）置換基を有する第３級アミン
である。
リール（分枝状アルキル）置換基を有する第３級アミン
である。
【０００８】この特別の構造は本発明の生成物に薬理学
的に有用な性質を与える。事実、本発明の化合物は非常
に低濃度−１０μＭ以下−でラット皮質膜上に存在する
特定の受容体に対する125Ｉ−ＣＲＦの結合を排除す
る。従って、本発明の化合物は、副腎皮質刺激ホルモン
放出ホルモン因子（ＣＲＦ）、視床下部下垂体副腎の中
枢神経作用を抑制する神経ペプチドの作用調節剤であ
り、ストレス関連疾患、具体的には、一般的には、例え
ば、精神病、不安症、神経性食欲不振などのＣＲＦに関
連する疾患の処置に適用される。
的に有用な性質を与える。事実、本発明の化合物は非常
に低濃度−１０μＭ以下−でラット皮質膜上に存在する
特定の受容体に対する125Ｉ−ＣＲＦの結合を排除す
る。従って、本発明の化合物は、副腎皮質刺激ホルモン
放出ホルモン因子（ＣＲＦ）、視床下部下垂体副腎の中
枢神経作用を抑制する神経ペプチドの作用調節剤であ
り、ストレス関連疾患、具体的には、一般的には、例え
ば、精神病、不安症、神経性食欲不振などのＣＲＦに関
連する疾患の処置に適用される。
【０００９】 本発明の主題は、より具体的には、式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化１３】 〔式中、 −Ｒ1は、式（Ａ1）で示される基または式（Ａ2）で示
される基：
される基：
【化１４】 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは、同一または異なって、それ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有
するアルコキシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフル
オロメチル基、７〜９個の炭素原子を有するアラルキル
基を表す）； −Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原
子を有するアルキル基、ヒドロキシメチル基またはホル
ミル基； −Ｒ3は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、３
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、２〜６個
の炭素原子を有するアルケニル基、４〜５個の炭素原子
を有するシクロアルキルアルキル基、フェニル基； −Ｒ4は、水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、または直鎖状または分枝状の４〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキルアルキル基； −Ｒ5は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、所
望により１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基、直鎖状または分枝状の４〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキルアルキル基、２〜６個の炭素原子
を有するアルケニル基または式（Ｂ）:
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有
するアルコキシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフル
オロメチル基、７〜９個の炭素原子を有するアラルキル
基を表す）； −Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原
子を有するアルキル基、ヒドロキシメチル基またはホル
ミル基； −Ｒ3は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、３
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、２〜６個
の炭素原子を有するアルケニル基、４〜５個の炭素原子
を有するシクロアルキルアルキル基、フェニル基； −Ｒ4は、水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、または直鎖状または分枝状の４〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキルアルキル基； −Ｒ5は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、所
望により１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基、直鎖状または分枝状の４〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキルアルキル基、２〜６個の炭素原子
を有するアルケニル基または式（Ｂ）:
【化１５】 （式中、ｐは、０、１、２または３である）で示される
基； −Ｒ6は、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、
ピロリル基、チエニル基またはフリル基（これらの基
は、所望により、１個またはそれ以上のハロゲン原子、
１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５個の
炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基ま
たは式（Ｂ）で示される基で置換されていてもよい）、
または所望により、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基で置換されていてもよい３〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルキル基； −ｍおよびｎは、同一または異なって、それぞれ０また
は１を表す〕で示される化合物類、それらの立体異性体
類、または無機または有機酸との付加塩類である。
基； −Ｒ6は、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、
ピロリル基、チエニル基またはフリル基（これらの基
は、所望により、１個またはそれ以上のハロゲン原子、
１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５個の
炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基ま
たは式（Ｂ）で示される基で置換されていてもよい）、
または所望により、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基で置換されていてもよい３〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルキル基； −ｍおよびｎは、同一または異なって、それぞれ０また
は１を表す〕で示される化合物類、それらの立体異性体
類、または無機または有機酸との付加塩類である。
【００１０】本発明の好ましい化合物は式（Ｉ）〔式
中、Ｒ1が、式(Ａ1)で示される基； −Ｒ2が、ハロゲン原子または１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基； −Ｒ3が、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、３
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、２〜６個
の炭素原子を有するアルケニル基； −Ｒ5は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、所
望により１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基、直鎖状または分枝状の４〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキルアルキル基； −Ｒ4、Ｒ6、ｍおよびｎが、請求項１記載の式（Ｉ）に
おけると同じ意味；を表す〕で示される、請求項１記載
の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの立体異性体
類、または無機または有機酸との付加塩類である。
中、Ｒ1が、式(Ａ1)で示される基； −Ｒ2が、ハロゲン原子または１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基； −Ｒ3が、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、３
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、２〜６個
の炭素原子を有するアルケニル基； −Ｒ5は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、所
望により１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基、直鎖状または分枝状の４〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキルアルキル基； −Ｒ4、Ｒ6、ｍおよびｎが、請求項１記載の式（Ｉ）に
おけると同じ意味；を表す〕で示される、請求項１記載
の式（Ｉ）で示される化合物類、それらの立体異性体
類、または無機または有機酸との付加塩類である。
【００１１】これらのうち、具体的により好ましい化合
物群は式（ＩA）：
物群は式（ＩA）：
【化１６】 〔式中、 −ＹおよびＺが、式（Ｉ）におけると同じ意味； −Ｒ5が、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、所
望により１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基、直鎖状または分枝状の４〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキルアルキル基； −Ｒ6は、フェニル基、ピリジル基（これらの基は所望
により、１個またはそれ以上のハロゲン原子、１〜５個
の炭素原子を有するアルコキシ基または１〜５個の炭素
原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、
ニトロ基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基で置換
されていてもよい）、イミダゾリル基（所望により、１
〜５個の炭素原子を有するアルキル基で置換されていて
もよい）または３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キル基（所望により、１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基で置換されていてもよい）；を表す〕で示される
化合物類、それらの立体異性体類、または無機または有
機酸との付加塩類であり得る。
望により１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基、直鎖状または分枝状の４〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキルアルキル基； −Ｒ6は、フェニル基、ピリジル基（これらの基は所望
により、１個またはそれ以上のハロゲン原子、１〜５個
の炭素原子を有するアルコキシ基または１〜５個の炭素
原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、
ニトロ基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基で置換
されていてもよい）、イミダゾリル基（所望により、１
〜５個の炭素原子を有するアルキル基で置換されていて
もよい）または３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キル基（所望により、１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基で置換されていてもよい）；を表す〕で示される
化合物類、それらの立体異性体類、または無機または有
機酸との付加塩類であり得る。
【００１２】式（ＩA）の−Ｃ3Ｈ7基はｎ−プロピル基
である。
である。
【００１３】アルキル基またはアルケニル基なる術語は
直鎖状または分枝状の基を意味する。
直鎖状または分枝状の基を意味する。
【００１４】本発明の好ましい化合物として次のような
化合物が挙げられる。４−（４−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
〔１−（４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チアゾール、
４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メチル
−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピリジル）エ
チル〕アミノ｝チアゾール、４−（２−クロロ−４−メ
チルフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ
−〔１−（４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チアゾー
ル、４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−
メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピリジ
ル）エチル〕アミノ｝チアゾール、５−ブロモ−４−
（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛Ｎ−プロピル−
Ｎ−〔１−（４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チアゾー
ル、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−
２−｛Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−〔１−（４−ピリ
ジル）エチル〕アミノ｝チアゾール、４−（２，４−ジ
クロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α−メチ
ルベンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、４−
（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ
−〔シクロプロピル（４−ピリジル）メチル〕−Ｎ−プ
ロピルアミノ｝チアゾール、４−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１
−（４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チアゾール、４−
（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ
−〔１−（２−メチル−４−ピリジル）エチル〕−Ｎ−
プロピルアミノ｝チアゾール、４−（２，４−ジクロロ
フェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−〔１−（４−イミ
ダゾリル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾー
ル、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−
２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピリジル）プロ
ピル〕アミノ｝チアゾール、４−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−〔２−メチル−１−
（４−ピリジル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝チ
アゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メ
チル−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピル−ベンジル）−
Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、４−（２，４−ジク
ロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α−シクロ
プロピル−４−メトキシベンジル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ〕チアゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル）−
５−メチル−２−｛Ｎ−〔シクロプロピル（２−チエニ
ル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、４−
（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ
−（ジシクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミノ〕
チアゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−
メチル−２−〔Ｎ−（α−シクロペンチル−ベンジル）
−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、４−（２，４−ジ
クロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−〔シクロペ
ンチル（４−ピリジル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝チアゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル）−
５−メチル−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピル−４−フ
ルオロベンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、
４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
｛Ｎ−〔（３−クロロ−４−ピリジル）（シクロプロピ
ル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾール、４−
（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ
−プロピル−Ｎ−〔α−（４−ピリジル）ベンジル〕ア
ミノ｝チアゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル）
−５−メチル−２−｛Ｎ−〔シクロプロピル（４−イミ
ダゾリル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾー
ル、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−
２−｛Ｎ−〔α−シクロプロピル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンジル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾー
ル、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−
２−｛Ｎ−〔シクロペンチル（シクロプロピル）メチ
ル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾール、４−（２，４
−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−〔シク
ロプロピル（１−メチル−４−イミダゾリル）メチル〕
−Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾール、４−（２，４−ジ
クロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−〔シクロプ
ロピル（１−ベンジル−４−イミダゾリル）メチル〕−
Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾール、４−（２，４−ジク
ロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−〔シクロプロ
ピル（２−ピリジル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝
チアゾール、４−（２−クロロ−４−メチルフェニル）
−５−メチル−２−〔Ｎ−（ジシクロプロピルメチル〕
−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、４−（２，４−ジ
クロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−〔シクロプ
ロピル（３−ピリジル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝チアゾール、４−（２−クロロ−４−メトキシフェ
ニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（ジシクロプロピルメ
チル〕−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、４−（２，
４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α
−シクロブチルルベンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チ
アゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メ
チル−２−〔Ｎ−（２，２−ジシクロプロピルエチル）
−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、
化合物が挙げられる。４−（４−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
〔１−（４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チアゾール、
４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メチル
−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピリジル）エ
チル〕アミノ｝チアゾール、４−（２−クロロ−４−メ
チルフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ
−〔１−（４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チアゾー
ル、４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−
メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピリジ
ル）エチル〕アミノ｝チアゾール、５−ブロモ−４−
（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛Ｎ−プロピル−
Ｎ−〔１−（４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チアゾー
ル、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−
２−｛Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−〔１−（４−ピリ
ジル）エチル〕アミノ｝チアゾール、４−（２，４−ジ
クロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α−メチ
ルベンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、４−
（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ
−〔シクロプロピル（４−ピリジル）メチル〕−Ｎ−プ
ロピルアミノ｝チアゾール、４−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１
−（４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チアゾール、４−
（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ
−〔１−（２−メチル−４−ピリジル）エチル〕−Ｎ−
プロピルアミノ｝チアゾール、４−（２，４−ジクロロ
フェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−〔１−（４−イミ
ダゾリル）エチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾー
ル、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−
２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピリジル）プロ
ピル〕アミノ｝チアゾール、４−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−〔２−メチル−１−
（４−ピリジル）プロピル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝チ
アゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メ
チル−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピル−ベンジル）−
Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、４−（２，４−ジク
ロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α−シクロ
プロピル−４−メトキシベンジル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ〕チアゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル）−
５−メチル−２−｛Ｎ−〔シクロプロピル（２−チエニ
ル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、４−
（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ
−（ジシクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミノ〕
チアゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−
メチル−２−〔Ｎ−（α−シクロペンチル−ベンジル）
−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、４−（２，４−ジ
クロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−〔シクロペ
ンチル（４−ピリジル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝チアゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル）−
５−メチル−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピル−４−フ
ルオロベンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、
４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
｛Ｎ−〔（３−クロロ−４−ピリジル）（シクロプロピ
ル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾール、４−
（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ
−プロピル−Ｎ−〔α−（４−ピリジル）ベンジル〕ア
ミノ｝チアゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル）
−５−メチル−２−｛Ｎ−〔シクロプロピル（４−イミ
ダゾリル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾー
ル、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−
２−｛Ｎ−〔α−シクロプロピル−３−（トリフルオロ
メチル）ベンジル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾー
ル、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−
２−｛Ｎ−〔シクロペンチル（シクロプロピル）メチ
ル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾール、４−（２，４
−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−〔シク
ロプロピル（１−メチル−４−イミダゾリル）メチル〕
−Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾール、４−（２，４−ジ
クロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−〔シクロプ
ロピル（１−ベンジル−４−イミダゾリル）メチル〕−
Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾール、４−（２，４−ジク
ロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−〔シクロプロ
ピル（２−ピリジル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝
チアゾール、４−（２−クロロ−４−メチルフェニル）
−５−メチル−２−〔Ｎ−（ジシクロプロピルメチル〕
−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、４−（２，４−ジ
クロロフェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−〔シクロプ
ロピル（３−ピリジル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ｝チアゾール、４−（２−クロロ−４−メトキシフェ
ニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（ジシクロプロピルメ
チル〕−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、４−（２，
４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α
−シクロブチルルベンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チ
アゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メ
チル−２−〔Ｎ−（２，２−ジシクロプロピルエチル）
−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール、
【００１５】これらの化合物はすべて、遊離塩基の形ま
たは塩の形のいずれでもあり得る。
たは塩の形のいずれでもあり得る。
【００１６】式（Ｉ）の化合物の製造方法もまた、本発
明の主題であり、式（II）：
明の主題であり、式（II）：
【化１７】 〔式中、Ｒ1が、式（Ｉ）におけると同じ意味であり、
Ｒ'2が水素原子または１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基、およびＨａｌがハロゲン原子を表す〕で示され
るアルファ−ハロ、好ましくはアルファ−ブロモ、カル
ボニル誘導体を、式（III）：
Ｒ'2が水素原子または１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基、およびＨａｌがハロゲン原子を表す〕で示され
るアルファ−ハロ、好ましくはアルファ−ブロモ、カル
ボニル誘導体を、式（III）：
【化１８】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｎは式（Ｉ）におけ
ると同じ意味であり、Ｒ'6が、Ｒ6が、反応性窒素原子
を伴う官能基を含む場合は、Ｒ'6は、上記反応性官能基
水素がアルカリ性媒体中での加水分解に抵抗し得る保護
基により置換されたＲ6に該当する基を示す以外はＲ'6
は式（Ｉ）におけると同じ意味を表す〕で示されるチオ
ウレアと反応させ、式（Ｉ'）：
ると同じ意味であり、Ｒ'6が、Ｒ6が、反応性窒素原子
を伴う官能基を含む場合は、Ｒ'6は、上記反応性官能基
水素がアルカリ性媒体中での加水分解に抵抗し得る保護
基により置換されたＲ6に該当する基を示す以外はＲ'6
は式（Ｉ）におけると同じ意味を表す〕で示されるチオ
ウレアと反応させ、式（Ｉ'）：
【化１９】 〔式中、 −Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｎは式（Ｉ）における
と同じ意味； −Ｒ'2が、式（II）におけると同じ意味; −Ｒ'6が、式（III）におけると同じ意味である〕で示
される化合物を生成させるか、または、式（IIIA）：
と同じ意味； −Ｒ'2が、式（II）におけると同じ意味; −Ｒ'6が、式（III）におけると同じ意味である〕で示
される化合物を生成させるか、または、式（IIIA）：
【化２０】 〔式中、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｎは式（Ｉ）におけると同
じ意味であり、Ｒ'6は式(III)におけると同じ意味であ
る〕で示されるチオウレアと反応させ、式(IV):
じ意味であり、Ｒ'6は式(III)におけると同じ意味であ
る〕で示されるチオウレアと反応させ、式(IV):
【化２１】
【００１７】〔式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよひｎは式
（Ｉ）におけると同じ意味であり、Ｒ'2は式（II）にお
けると同じ意味であり、Ｒ'6は式（III）におけると同
じ意味である〕で示される化合物を生成させ、これを、
式（Ｖ）： Ｈａｌ−Ｒ3 〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ3は式（Ｉ）
におけると同じ意味である〕で示されるハライドと反応
させ、式（Ｉ'）で示される化合物を生成させるかし
て、ついで、
（Ｉ）におけると同じ意味であり、Ｒ'2は式（II）にお
けると同じ意味であり、Ｒ'6は式（III）におけると同
じ意味である〕で示される化合物を生成させ、これを、
式（Ｖ）： Ｈａｌ−Ｒ3 〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ3は式（Ｉ）
におけると同じ意味である〕で示されるハライドと反応
させ、式（Ｉ'）で示される化合物を生成させるかし
て、ついで、
【００１８】式（Ｉ'）〔式中、Ｒ'2はハロゲン原子を
表す〕で示される化合物に、・ハロゲンを作用させ、請
求項１記載の式（Ｉ）〔式中、Ｒ2はハロゲン原子を表
す〕で示される化合物を生成させ、ついで、Ｒ2が臭素
を表すときは、他のハロゲンを作用させ、式（Ｉ）で示
される化合物〔式中、Ｒ2は当該ハロゲン原子を表し得
る〕を生成させ得るか、または・オキザリルクロリドを
作用させ、式（Ｉ）〔式中、Ｒ2はホルミル基を表す〕
で示される化合物を製造し、ついでこれを還元に付し、
式（Ｉ）〔式中、Ｒ2はヒドロキシメチル基を表す〕で
示される化合物を得るかして、
表す〕で示される化合物に、・ハロゲンを作用させ、請
求項１記載の式（Ｉ）〔式中、Ｒ2はハロゲン原子を表
す〕で示される化合物を生成させ、ついで、Ｒ2が臭素
を表すときは、他のハロゲンを作用させ、式（Ｉ）で示
される化合物〔式中、Ｒ2は当該ハロゲン原子を表し得
る〕を生成させ得るか、または・オキザリルクロリドを
作用させ、式（Ｉ）〔式中、Ｒ2はホルミル基を表す〕
で示される化合物を製造し、ついでこれを還元に付し、
式（Ｉ）〔式中、Ｒ2はヒドロキシメチル基を表す〕で
示される化合物を得るかして、
【００１９】または、−式（Ｉ'）〔式中、基Ｒ'6は保
護基を有する反応性窒素原子を伴う官能基表す〕で示さ
れる化合物であるときは酸性加水分解に付し、式（Ｉ）
〔式中、Ｒ6は第１級または第２級アミンを含む基を表
す〕で示される化合物を得、
護基を有する反応性窒素原子を伴う官能基表す〕で示さ
れる化合物であるときは酸性加水分解に付し、式（Ｉ）
〔式中、Ｒ6は第１級または第２級アミンを含む基を表
す〕で示される化合物を得、
【００２０】その後、適当ならば、ついで、式（Ｉ）で
示される化合物から立体異性体の分離および／または無
機または有機酸との塩の製造を行う方法である。
示される化合物から立体異性体の分離および／または無
機または有機酸との塩の製造を行う方法である。
【００２１】式Ｉの化合物の製造のための有用な中間体
である式ＩＶの化合物も、本発明の一部を構成する。
である式ＩＶの化合物も、本発明の一部を構成する。
【００２２】式ＩＩの誘導体は、式Ｒ1−ＣＯ−ＣＨ2−
Ｒ2'の対応する非ハロゲン化ケトンから、適当な有機溶
媒、例えば酢酸、四塩化炭素又はエチルエーテル中、臭
素の作用によるか又はブレチン・ケミカル・ソサエティ
・ジャパン(Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．Ｊapan)(１９８７)６
０ １１５９−１１６０及び２６６７−２６６８に記載
される方法に従って四級アンモニウム・三臭素化物の作
用によるか、又は有機溶媒、例えばクロロホルムと酢酸
エチルとの混合物中、臭化第２銅の作用により(ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミトストリー(Ｊ．Ｏr
g．Ｃhem．)(１９６４)．２９．３４５１−３４６１)に
より、得られる。
Ｒ2'の対応する非ハロゲン化ケトンから、適当な有機溶
媒、例えば酢酸、四塩化炭素又はエチルエーテル中、臭
素の作用によるか又はブレチン・ケミカル・ソサエティ
・ジャパン(Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．Ｊapan)(１９８７)６
０ １１５９−１１６０及び２６６７−２６６８に記載
される方法に従って四級アンモニウム・三臭素化物の作
用によるか、又は有機溶媒、例えばクロロホルムと酢酸
エチルとの混合物中、臭化第２銅の作用により(ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミトストリー(Ｊ．Ｏr
g．Ｃhem．)(１９６４)．２９．３４５１−３４６１)に
より、得られる。
【００２３】式Ｒ1−ＣＯ−ＣＨ2−Ｒ2'の化合物は、一
般に既知であり、商業的に入手可能な生成物である。こ
れらの化合物は、ルイス酸の存在下、式Ｒ1Ｈの化合物
と式Ｒ2'ＣＨ2ＣＯＨalのアシルハライド、好ましくは
式Ｒ2'ＣＨ2ＣＯＣlの塩化アシルとのフリーデルークラ
スト反応により製造しうる
般に既知であり、商業的に入手可能な生成物である。こ
れらの化合物は、ルイス酸の存在下、式Ｒ1Ｈの化合物
と式Ｒ2'ＣＨ2ＣＯＨalのアシルハライド、好ましくは
式Ｒ2'ＣＨ2ＣＯＣlの塩化アシルとのフリーデルークラ
スト反応により製造しうる
【００２４】式ＩＩ(式中、Ｒ1は、２位及び４位がハロ
ゲン原子で置換した式Ａ1の基を示し、Ｒ2'はメチル基
を示す)の化合物は、ハロゲン化ベンゼン誘導体から、
特に１,３−ジハロゲン化ベンゼンを用いて得られ、こ
れらを塩化アルミニウムの存在下、臭化２−ブロモプロ
ピオニルと反応させる。
ゲン原子で置換した式Ａ1の基を示し、Ｒ2'はメチル基
を示す)の化合物は、ハロゲン化ベンゼン誘導体から、
特に１,３−ジハロゲン化ベンゼンを用いて得られ、こ
れらを塩化アルミニウムの存在下、臭化２−ブロモプロ
ピオニルと反応させる。
【００２５】式ＩＩ及びＩＩＩA の化合物は式ＶＩ
【化２２】 (式中、Ｒ3'は式Ｉと同意義を有するか水素原子を示
し、Ｒ6'は式ＩＩＩについて与えた意義を有し、Ｗはフ
ェニル基又は第三ブチル基を示す)の化合物から、
し、Ｒ6'は式ＩＩＩについて与えた意義を有し、Ｗはフ
ェニル基又は第三ブチル基を示す)の化合物から、
【００２６】酸処理により、好ましくは塩酸を用いるか
又は塩基処理により、好ましくは水酸化ナトリウムを用
い得られる。
又は塩基処理により、好ましくは水酸化ナトリウムを用
い得られる。
【００２７】Ｗがフェニル基の場合、無機酸による処理
は、Ｒ6'がピリジル基を示す場合好んで用いられる。塩
基処理は、Ｒ6がシクロアルキル基、例えばシクロプロ
ピルでＲ6がアリカリ媒体中加水分解に耐える保護基で
窒素上置換されたイミダゾリル基である場合に実施され
る。
は、Ｒ6'がピリジル基を示す場合好んで用いられる。塩
基処理は、Ｒ6がシクロアルキル基、例えばシクロプロ
ピルでＲ6がアリカリ媒体中加水分解に耐える保護基で
窒素上置換されたイミダゾリル基である場合に実施され
る。
【００２８】Ｗがt−ブチル基を示すとき、式ＩＩＩ及
びＩＩＩA のチオ尿素誘導体が、１０℃と１００℃の間
の温度で強酸、例えば濃塩酸の作用により、得られる。
びＩＩＩA のチオ尿素誘導体が、１０℃と１００℃の間
の温度で強酸、例えば濃塩酸の作用により、得られる。
【００２９】式ＶＩの化合物は、ベンゾイルイソチオシ
アナート又はピバロイルイソチオシアナートと式ＶＩＩ
アナート又はピバロイルイソチオシアナートと式ＶＩＩ
【化２３】 (式中、Ｒ4,Ｒ5,m及びnは式Ｉについてと同意義を有
し、Ｒ2'は式ＶＩについて与えた意義を有し、Ｒ6'は式
ＩＩＩについて与えた意義を有する)のアミンと反応さ
せることにより得られる。
し、Ｒ2'は式ＶＩについて与えた意義を有し、Ｒ6'は式
ＩＩＩについて与えた意義を有する)のアミンと反応さ
せることにより得られる。
【００３０】式ＶＩＩのアミンは、二級アミンに関し
て、標準的方法により製造しうる。
て、標準的方法により製造しうる。
【００３１】第一の方法については、対応する一級アミ
ンＶＩＩA
ンＶＩＩA
【化２４】 のアルキル化は、式Ｖのハロゲン化アルキルＨal−Ｒ3
により、好ましくは加熱状態で、極性有機溶媒、例えば
ジメチルホルムアミド中、アルカリ金属塩の存在で実施
する。
により、好ましくは加熱状態で、極性有機溶媒、例えば
ジメチルホルムアミド中、アルカリ金属塩の存在で実施
する。
【００３２】アルキル化の他の方法に従って、式ＶＩＩ
A のアミンは、ハロゲン化炭化水素、例えばメチレンク
ロリドから選ばれた有機溶媒中、プロトン受容体、好ま
しくはトリエチルアミンの存在下、酸ハロゲン化物又は
酸無水物の作用に付す。この反応から導かれたアミン
を、次いでエーテル型の有機溶媒中、水素化物(ＡlＬi
Ｈ4等)で還元する。
A のアミンは、ハロゲン化炭化水素、例えばメチレンク
ロリドから選ばれた有機溶媒中、プロトン受容体、好ま
しくはトリエチルアミンの存在下、酸ハロゲン化物又は
酸無水物の作用に付す。この反応から導かれたアミン
を、次いでエーテル型の有機溶媒中、水素化物(ＡlＬi
Ｈ4等)で還元する。
【００３３】上述した二方法は純粋な異性体の形での式
ＶＩＩの化合物の製造に好んで用いられる。
ＶＩＩの化合物の製造に好んで用いられる。
【００３４】式ＶＩＩの化合物の製造の他の方法は、式
Ｒ2ＮＨ2の一級アミンを、ケトンと脱水媒体中、縮合
し、対応するイミンを形成させ、次いでこれを金属水素
化物、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによるか、又
は適当な触媒の存在下、水素による、慣用手段で還元す
ることよりなる。式Ｒ3ＭＨ2の一級アミンとケトンとの
脱水媒体中での反応では、塩化チタニウムＩＶ(ＴiＣ
l4)又はＰ−トルエンスルホン酸による触媒作用を用い
るのが好ましい。
Ｒ2ＮＨ2の一級アミンを、ケトンと脱水媒体中、縮合
し、対応するイミンを形成させ、次いでこれを金属水素
化物、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによるか、又
は適当な触媒の存在下、水素による、慣用手段で還元す
ることよりなる。式Ｒ3ＭＨ2の一級アミンとケトンとの
脱水媒体中での反応では、塩化チタニウムＩＶ(ＴiＣ
l4)又はＰ−トルエンスルホン酸による触媒作用を用い
るのが好ましい。
【００３５】m及びnがゼロに等しい式ＶＩＩのアミン
は、好ましくは、その原理が以下の表に与えられる方法
に従って製造される。 段階Ａ
は、好ましくは、その原理が以下の表に与えられる方法
に従って製造される。 段階Ａ
【化２５】
【００３６】段階Ｂ
【化２６】
【００３７】段階Ａにおけるアルデヒドと一級アミンと
の縮合は好ましくはエタノール中又はトルエン中室温で
実施し、段階Ｂにおけるイミンとアルキルリチウム誘導
体との反応は、エチルエーテル又はテトラヒドロフラン
中、０℃と１５℃の温度で実施する。
の縮合は好ましくはエタノール中又はトルエン中室温で
実施し、段階Ｂにおけるイミンとアルキルリチウム誘導
体との反応は、エチルエーテル又はテトラヒドロフラン
中、０℃と１５℃の温度で実施する。
【００３８】既に上述したように、置換基Ｒ6が反応性
官能基を有する場合は、これらの官能基は慣用手段で保
護すべきである。例えばＲ6がイミダゾリル基を示す場
合、その反応性(ＮＨ)基はトリチル基でブロックしう
る。式Ｉの誘導体の形成後、保護基の除去は無機酸、例
えば塩酸を用い実施する。所望ならば次いでイミダゾー
ル基上で置換した誘導体を製造することも可能である。
この目的のために、Ｒ６がイミダゾリル基を示す式Ｉの
化合物は、例えばハロゲン化アルキル又はハロゲン化ア
ラルキルと反応させる。反応は極性有機溶媒、例えば、
ジメチルホルムアミド中、アルカリ金属塩の存在で、好
ましくは加熱状態で実施する。これによりＮ−アルキル
又はＮ−アラルキルイミダゾリル誘導体が得られる。
官能基を有する場合は、これらの官能基は慣用手段で保
護すべきである。例えばＲ6がイミダゾリル基を示す場
合、その反応性(ＮＨ)基はトリチル基でブロックしう
る。式Ｉの誘導体の形成後、保護基の除去は無機酸、例
えば塩酸を用い実施する。所望ならば次いでイミダゾー
ル基上で置換した誘導体を製造することも可能である。
この目的のために、Ｒ６がイミダゾリル基を示す式Ｉの
化合物は、例えばハロゲン化アルキル又はハロゲン化ア
ラルキルと反応させる。反応は極性有機溶媒、例えば、
ジメチルホルムアミド中、アルカリ金属塩の存在で、好
ましくは加熱状態で実施する。これによりＮ−アルキル
又はＮ−アラルキルイミダゾリル誘導体が得られる。
【００３９】式ＩＶの化合物のアルキル化は塩基（水酸
化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)の存在
で実施する。反応を炭酸アルカリ金属の存在で実施する
場合、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドを溶媒と
して用いる。アルキル化を水素化物の存在で実施する場
合、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。芳香族炭
化水素を用いることも可能である。反応をリチウムアミ
ドの存在で実施する場合、好ましくはテトラヒドロフラ
ンを溶媒として用いる。式ＩＩの化合物と式ＩＩＩ又は
ＩＩＩaのチオ尿素との反応は、有機媒体中、有機塩
基、例えばトリエチルアミンの存在で実施する。
化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)の存在
で実施する。反応を炭酸アルカリ金属の存在で実施する
場合、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドを溶媒と
して用いる。アルキル化を水素化物の存在で実施する場
合、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。芳香族炭
化水素を用いることも可能である。反応をリチウムアミ
ドの存在で実施する場合、好ましくはテトラヒドロフラ
ンを溶媒として用いる。式ＩＩの化合物と式ＩＩＩ又は
ＩＩＩaのチオ尿素との反応は、有機媒体中、有機塩
基、例えばトリエチルアミンの存在で実施する。
【００４０】５位が未置換の式Ｉの化合物から５位がハ
ロゲン原子で置換された式Ｉのチアゾール誘導体の製造
のために、反応は、ハロゲン化アルキルを溶媒として用
い、好ましくはプロトン受容体の存在で、室温で実施す
る。
ロゲン原子で置換された式Ｉのチアゾール誘導体の製造
のために、反応は、ハロゲン化アルキルを溶媒として用
い、好ましくはプロトン受容体の存在で、室温で実施す
る。
【００４１】５位がハロゲン原子で置換された式Ｉの化
合物は、それらの類似体である５位が臭素原子で置換さ
れた式Ｉの化合物から製造しうる。後者の化合物はハロ
ゲン／金属交換後、ハロゲン化剤の作用に付す。
合物は、それらの類似体である５位が臭素原子で置換さ
れた式Ｉの化合物から製造しうる。後者の化合物はハロ
ゲン／金属交換後、ハロゲン化剤の作用に付す。
【００４２】５位がホルミル基で置換した式Ｉのチアゾ
ール誘導体は、５位が未置換の対応する誘導体からオキ
サリルクロリドとの反応後得られる。反応は好ましくは
有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で実施する。
５位がホルミル基で置換した式Ｉのチアゾール誘導体を
還元剤、例えば水素化ホウ素基ナトリウムと作用させる
と、チアゾール複素環の５位がヒドロキシメチル基で置
換した式Ｉの化合物が得られる。反応はアルコール溶媒
中、約０℃−３５℃の温度で実施する。
ール誘導体は、５位が未置換の対応する誘導体からオキ
サリルクロリドとの反応後得られる。反応は好ましくは
有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で実施する。
５位がホルミル基で置換した式Ｉのチアゾール誘導体を
還元剤、例えば水素化ホウ素基ナトリウムと作用させる
と、チアゾール複素環の５位がヒドロキシメチル基で置
換した式Ｉの化合物が得られる。反応はアルコール溶媒
中、約０℃−３５℃の温度で実施する。
【００４３】式Ｉ(式中、Ｒ1は少くとも つの水酸基で
置換された式Ａ1又はＡ2の式を示す)の化合物は式Ｉ(式
中、Ｒ1は１又はそれ以上のメトキシ基で置換された式
Ａ1の又は式Ａ2の基を示す)の化合物から得られる。こ
の目的のために、後者の化合物は酸、例えば臭化水素酸
の作用に付す。この場合、反応は加熱状態で実施する。
置換された式Ａ1又はＡ2の式を示す)の化合物は式Ｉ(式
中、Ｒ1は１又はそれ以上のメトキシ基で置換された式
Ａ1の又は式Ａ2の基を示す)の化合物から得られる。こ
の目的のために、後者の化合物は酸、例えば臭化水素酸
の作用に付す。この場合、反応は加熱状態で実施する。
【００４４】式Ｉの化合物と製薬上許容しうる酸又は塩
基との塩は、好ましい塩であるが、これらは式Ｉの化合
物を分離することが可能であり、特にこれらを純粋にし
又は純粋な異性体を得ることも本発明の主題である。
基との塩は、好ましい塩であるが、これらは式Ｉの化合
物を分離することが可能であり、特にこれらを純粋にし
又は純粋な異性体を得ることも本発明の主題である。
【００４５】式Ｉの化合物との付加塩の製造のための製
薬上許容しうる酸には、塩酸、リン酸、フマル酸、クエ
ン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレ
イン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ラクトビオン
酸、グルコン酸、グルカル酸、ヒドロキシエチルメタン
スルホン酸、サクシニルスルホン酸等を挙げうる。
薬上許容しうる酸には、塩酸、リン酸、フマル酸、クエ
ン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレ
イン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ラクトビオン
酸、グルコン酸、グルカル酸、ヒドロキシエチルメタン
スルホン酸、サクシニルスルホン酸等を挙げうる。
【００４６】本発明の化合物はきわめて有利な薬理的性
質を有する。本発明の化合物は、特に１０ｍＭ以下の濃
度で（０.０１〜１０μＭ）、ド・ソウザＥ．Ｂ．によ
り記載された方法（ジャーナル・オブ・ニューロサイエ
ンス（Ｊ．Ｎewrosci）（１９８７）、７（１）８８−
１００）により、ラット皮質膜上にある特異的受容体へ
の125Ｉ−ＣＲＦの結合を置換する。これは、そのチア
ゾール環の２位でアミンが分枝した置換基を含まないが
本発明の化合物の構造と近似の構造の化合物が、125Ｉ
−ＣＲＦ結合を有意に置換しないので、驚くべきことで
あり、又、予想できないことである。
質を有する。本発明の化合物は、特に１０ｍＭ以下の濃
度で（０.０１〜１０μＭ）、ド・ソウザＥ．Ｂ．によ
り記載された方法（ジャーナル・オブ・ニューロサイエ
ンス（Ｊ．Ｎewrosci）（１９８７）、７（１）８８−
１００）により、ラット皮質膜上にある特異的受容体へ
の125Ｉ−ＣＲＦの結合を置換する。これは、そのチア
ゾール環の２位でアミンが分枝した置換基を含まないが
本発明の化合物の構造と近似の構造の化合物が、125Ｉ
−ＣＲＦ結合を有意に置換しないので、驚くべきことで
あり、又、予想できないことである。
【００４７】事実、特許出願ＥＰ−０,２８３,３９０の
実施例１１２に記載される化合物である２−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ〕−４−（２,
４,６−トリメチルフェニル）チアゾールは１０-5Ｍの
濃度でわずかに約８％の置換を生ずるだけである。
実施例１１２に記載される化合物である２−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ〕−４−（２,
４,６−トリメチルフェニル）チアゾールは１０-5Ｍの
濃度でわずかに約８％の置換を生ずるだけである。
【００４８】コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は視
床下部下重体副腎軸の活性を調節する神経ペプチドであ
る。この因子はストレス関連内分泌及び行動反応に応答
可能である。
床下部下重体副腎軸の活性を調節する神経ペプチドであ
る。この因子はストレス関連内分泌及び行動反応に応答
可能である。
【００４９】事実、ＣＲＦは行動及び自律神経系のある
機能を調節できることを示した（Ｇ．Ｆ．クーブ、Ｆ．
Ｅ．ブルーム、フェデレーション・プロシーディングス
（Ｆed，Ｐroc．）（１９８５）、４４、２５９、Ｍ．
Ｒ．ブラウン、Ｌ．Ａ．フィッシャー、フェデレーショ
ン・プロシーディングス（Ｆed．Ｐroc．）（１９８
５）、４４、２４３）。さらに特にＣＲＦはコルチコト
ロピン(ＡＣＴＨ)、β−エンドルフィン、及びプロ−オ
ピオメラノコルチンから誘導された他のペプチドの分泌
を誘導する。(Ａ．タジ薬、レギュレイトリィ・ペプタ
イズ(Ｒegul.Ｐeptides)(１９８７)１８、３７、Ｍ.Ｒ.
ブラウン等、レギュレイトリィ・ペプタイズ(Ｒegul.Ｐ
eptides)(１９８６)１６、３２１.Ｃ.Ｌ.ウイリアムス
等、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジィ
(Ａm.Ｊ.Ｐhysiol.)(１９８７)、Ｇ５８２、Ｐ.２５
３)。
機能を調節できることを示した（Ｇ．Ｆ．クーブ、Ｆ．
Ｅ．ブルーム、フェデレーション・プロシーディングス
（Ｆed，Ｐroc．）（１９８５）、４４、２５９、Ｍ．
Ｒ．ブラウン、Ｌ．Ａ．フィッシャー、フェデレーショ
ン・プロシーディングス（Ｆed．Ｐroc．）（１９８
５）、４４、２４３）。さらに特にＣＲＦはコルチコト
ロピン(ＡＣＴＨ)、β−エンドルフィン、及びプロ−オ
ピオメラノコルチンから誘導された他のペプチドの分泌
を誘導する。(Ａ．タジ薬、レギュレイトリィ・ペプタ
イズ(Ｒegul.Ｐeptides)(１９８７)１８、３７、Ｍ.Ｒ.
ブラウン等、レギュレイトリィ・ペプタイズ(Ｒegul.Ｐ
eptides)(１９８６)１６、３２１.Ｃ.Ｌ.ウイリアムス
等、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジィ
(Ａm.Ｊ.Ｐhysiol.)(１９８７)、Ｇ５８２、Ｐ.２５
３)。
【００５０】従って、本発明の化合物はこれらの内因性
物質の分泌の調節に有用である。それらはスレトス(行
動、情緒的状態、胃腸及び心臓血管の障害、免疫系の障
害)に対する反応を減ずるために特に、又、ＣＲＦを含
んでいる病理、例えば精神障害、不安、神経性食欲不振
等に特にそれらの適用を見出す。
物質の分泌の調節に有用である。それらはスレトス(行
動、情緒的状態、胃腸及び心臓血管の障害、免疫系の障
害)に対する反応を減ずるために特に、又、ＣＲＦを含
んでいる病理、例えば精神障害、不安、神経性食欲不振
等に特にそれらの適用を見出す。
【００５１】本発明は、又、活性要素として一般式Ｉの
少くとも一つの化合物、或いは製薬上適合しうる無機又
は有機酸とのその塩を含み、一又はそれ以上の不活性で
適当な賦形剤と組合せた医薬組成物に及ぶ。
少くとも一つの化合物、或いは製薬上適合しうる無機又
は有機酸とのその塩を含み、一又はそれ以上の不活性で
適当な賦形剤と組合せた医薬組成物に及ぶ。
【００５２】こうして得られた医薬組成物は種々の形
態、例えば錠剤、糖衣錠、ハードゼラチンカプセル、座
薬及び注射又は経口投与用の溶液で有利に与えられる。
態、例えば錠剤、糖衣錠、ハードゼラチンカプセル、座
薬及び注射又は経口投与用の溶液で有利に与えられる。
【００５３】用量は患者の年令及び体重、病気の性質及
び苦しさ及び投与経路により広く変る。一般的に云え
ば、一回の用量は０.５mgと２００mgの間であり、ヒト
の治療に用いることができる一日の用量は０.５mgと８
００mgの間である。
び苦しさ及び投与経路により広く変る。一般的に云え
ば、一回の用量は０.５mgと２００mgの間であり、ヒト
の治療に用いることができる一日の用量は０.５mgと８
００mgの間である。
【００５４】好ましい投与経路は経口又は非経口的経路
である。
である。
【００５５】続く、限定を暗示することなく与えられる
実施例が本発明を説明する。融点はマイクロ−コフラー
技術によって測定した。式Ｉの化合物のプロント核磁気
共鳴（1ＨＮＭＲ）は、適切に、２００ＭＨＺないし１
００ＭＨＺで又は８０ＭＨＺで記録した。本発明の化合
物は理論値と一致する分析百分率を有する。
実施例が本発明を説明する。融点はマイクロ−コフラー
技術によって測定した。式Ｉの化合物のプロント核磁気
共鳴（1ＨＮＭＲ）は、適切に、２００ＭＨＺないし１
００ＭＨＺで又は８０ＭＨＺで記録した。本発明の化合
物は理論値と一致する分析百分率を有する。
【００５６】製造 式ＩＩの化合物の製造 製造Ｉ ２−ブロモ−１−（２,４,６−トリメチルフェニル）−
１−エタノン（化合物１） ２００ｍｌの水酢酸に０.３モルの１−（２,４,６−ト
リメチルフェニル）−１−エタノンを溶解し、反応媒体
を１０℃以下の温度に維持しながら３１.８ｇの臭素を
滴下する。添加が完了すると反応媒体を室温にもどし、
この温度で２時間放置する。次いで、反応媒体を５００
ｍｌの氷冷水に注ぎ、エチルエーテルで水性相を抽出す
る。有機抽出物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で、次い
で塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を蒸発後、油を得、これはさらに精製することなく用
いうる。
１−エタノン（化合物１） ２００ｍｌの水酢酸に０.３モルの１−（２,４,６−ト
リメチルフェニル）−１−エタノンを溶解し、反応媒体
を１０℃以下の温度に維持しながら３１.８ｇの臭素を
滴下する。添加が完了すると反応媒体を室温にもどし、
この温度で２時間放置する。次いで、反応媒体を５００
ｍｌの氷冷水に注ぎ、エチルエーテルで水性相を抽出す
る。有機抽出物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で、次い
で塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を蒸発後、油を得、これはさらに精製することなく用
いうる。
【００５７】他の化合物（化合物２ないし１３） 以下の化合物は、出発物質として適当なケトンを用い、
２−ブロモ−１−（２,４,６−トリメチルフェニル）−
１−エタノンの製造について記載した方法に従って得
た。 化合物２：２−ブロモ−１−（２−ナフチル）−１−プ
ロパノン 化合物３：２−ブロモ−１−（２,４−ジメチルフェニ
ル）−１−プロパノン 化合物４：２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−メチル
フェニル）−１−プロパノン 化合物５：２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メチル
フェニル）−１−プロパノン 化合物６：２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキ
シフェニル）−１−プロパノン 化合物７：２−ブロモ−１−（２,４−ジメトキシフェ
ニル）−１−プロパノン 化合物８：２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−
１−プロパノン 化合物９：２−ブロモ−１−（１−ナフチル）−１−プ
ロパノン 化合物１０：２−ブロモ−１−（２,４−ジクロロフェ
ニル）−１−エタノン 化合物１１：２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニ
ル）−１−プロパノン 化合物１２：２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−メト
キシフェニル）−１−プロパノン 化合物１３：２−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）
−１−プロパノン
２−ブロモ−１−（２,４,６−トリメチルフェニル）−
１−エタノンの製造について記載した方法に従って得
た。 化合物２：２−ブロモ−１−（２−ナフチル）−１−プ
ロパノン 化合物３：２−ブロモ−１−（２,４−ジメチルフェニ
ル）−１−プロパノン 化合物４：２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−メチル
フェニル）−１−プロパノン 化合物５：２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メチル
フェニル）−１−プロパノン 化合物６：２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキ
シフェニル）−１−プロパノン 化合物７：２−ブロモ−１−（２,４−ジメトキシフェ
ニル）−１−プロパノン 化合物８：２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−
１−プロパノン 化合物９：２−ブロモ−１−（１−ナフチル）−１−プ
ロパノン 化合物１０：２−ブロモ−１−（２,４−ジクロロフェ
ニル）−１−エタノン 化合物１１：２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニ
ル）−１−プロパノン 化合物１２：２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−メト
キシフェニル）−１−プロパノン 化合物１３：２−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）
−１−プロパノン
【００５８】製造ＩＩ ２−ブロモ−１−（２,４,６−トリメトキシフェニル）
−１−プロパノン （化合物１４） １５０ｍｌの酢酸エチル中４５.３ｇの臭化第二銅の懸
濁液を還流し、２５.１ｇの１−（２,４,６−トリメト
キシフェニル）−１−プロパノンを加え、速やかにこの
温度で１５０ｍｌのクロロホルムに溶解する。大量の緑
黄色沈澱が現れる。反応媒体を２時間３０分還流する。
次いで室温にもどし、不溶塩を濾去し、酢酸エチルで洗
浄する。
−１−プロパノン （化合物１４） １５０ｍｌの酢酸エチル中４５.３ｇの臭化第二銅の懸
濁液を還流し、２５.１ｇの１−（２,４,６−トリメト
キシフェニル）−１−プロパノンを加え、速やかにこの
温度で１５０ｍｌのクロロホルムに溶解する。大量の緑
黄色沈澱が現れる。反応媒体を２時間３０分還流する。
次いで室温にもどし、不溶塩を濾去し、酢酸エチルで洗
浄する。
【００５９】有機相を動物炭で処理する。濾過により固
形分を除去後、減圧下に濃縮して油を得る。シクロヘキ
サンと酢酸エチル（６：４ｖ／ｖ）の混合物を溶出液と
して用い、シリカカラム上クロマトグラフィにより精製
する。 油。 収率：６０％
形分を除去後、減圧下に濃縮して油を得る。シクロヘキ
サンと酢酸エチル（６：４ｖ／ｖ）の混合物を溶出液と
して用い、シリカカラム上クロマトグラフィにより精製
する。 油。 収率：６０％
【００６０】製造ＩＩＩ ２−ブロモ−１−（２,４−ジクロロフェニル）−１−
プロパノン （化合物１５） ４２０ｍｌのメチレンクロリドと１４０ｍｌのメタノー
ルの混合物に溶解した７ｇの１−（２,４−ジクロロフ
ェニル）−１−プロパノンに、室温で１７.４ｇのｔ−
ブチルアンモニウムトリブロミドを加える。２４時間
後、反応媒体を蒸発して減圧下に乾燥する。水にとり、
酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥す
る。減圧下に蒸発し、次いでシクロヘキサンと酢酸エチ
ル（２０：１ｖ／ｖ）の混合物を溶出液として用い、シ
リカカラム上で精製する。 油。 収率：７８％ ２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニ
ル）−１−プロパノン（化合物６）も同様の方法で得ら
れうる。
プロパノン （化合物１５） ４２０ｍｌのメチレンクロリドと１４０ｍｌのメタノー
ルの混合物に溶解した７ｇの１−（２,４−ジクロロフ
ェニル）−１−プロパノンに、室温で１７.４ｇのｔ−
ブチルアンモニウムトリブロミドを加える。２４時間
後、反応媒体を蒸発して減圧下に乾燥する。水にとり、
酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥す
る。減圧下に蒸発し、次いでシクロヘキサンと酢酸エチ
ル（２０：１ｖ／ｖ）の混合物を溶出液として用い、シ
リカカラム上で精製する。 油。 収率：７８％ ２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニ
ル）−１−プロパノン（化合物６）も同様の方法で得ら
れうる。
【００６１】製造ＩＶ ２−ブロモ−１−（２,４−ジブロモフェニル）−１−
プロパノン （化合物１６） ２５０ｍｌの二硫化炭素中２５ｇの１,３−ジブロモベ
ンゼンに１５ｇの塩化アルミニウムを０℃で慎重に加
え、次いで２２.８６ｇの２−ブロモプロピオニルブロ
ミドをゆっくりと注ぐ。８時間還流し、次いで減圧下に
二硫化炭素を留去し、反応媒体を砕氷に注ぐ。ヘプタン
で２回抽出し、蒸発させて乾燥し、次いでシクロヘキサ
ンと酢酸エチル（１０：１ｖ／ｖ）の混合物を溶出液と
して用いシリカカラム上で精製し、予期される生成物を
得る。収率：７６％
プロパノン （化合物１６） ２５０ｍｌの二硫化炭素中２５ｇの１,３−ジブロモベ
ンゼンに１５ｇの塩化アルミニウムを０℃で慎重に加
え、次いで２２.８６ｇの２−ブロモプロピオニルブロ
ミドをゆっくりと注ぐ。８時間還流し、次いで減圧下に
二硫化炭素を留去し、反応媒体を砕氷に注ぐ。ヘプタン
で２回抽出し、蒸発させて乾燥し、次いでシクロヘキサ
ンと酢酸エチル（１０：１ｖ／ｖ）の混合物を溶出液と
して用いシリカカラム上で精製し、予期される生成物を
得る。収率：７６％
【００６２】上述した方法は２−ブロモ−１−（２，４
−ジクロロフェニル）−１−プロパノン（化合物１５）
及び２−ブロモ−１−（３,５−ジクロロフェニル）−
１−プロパノン（化合物１７）を製造するのに用いう
る。同様の方法で、２−ブロモ−１−（２−クロロ−４
−ヨードフェニル）−１−プロパノン（化合物１８）
を、出発物質として１,３−ジブロモベンゼンの代りに
１−クロロ−３−ヨードベンゼンを用い製造した。
−ジクロロフェニル）−１−プロパノン（化合物１５）
及び２−ブロモ−１−（３,５−ジクロロフェニル）−
１−プロパノン（化合物１７）を製造するのに用いう
る。同様の方法で、２−ブロモ−１−（２−クロロ−４
−ヨードフェニル）−１−プロパノン（化合物１８）
を、出発物質として１,３−ジブロモベンゼンの代りに
１−クロロ−３−ヨードベンゼンを用い製造した。
【００６３】式ＶＩＩの化合物の製造 製造Ｖ Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）プロピルアミン
（化合物１９） ６０ｍｌの無水トルエン中１０ｇのシクロプロピルフェ
ニルケトンに４Åモレキュラーシーブで１００ｍｇのｐ
−トルエンスルホン酸を、次いで６ｇのプロピルアミン
を加える。イミン形成をガスクロマトグラフィ分析でモ
ニターする。５５℃で６日間加熱したのち、反応混合物
を冷却し、モレキュラーシーブで濾去し、蒸発して減圧
下に乾燥する。残渣を１００ｍｌの無水エタノールに取
る。０℃に冷却し、２.６５ｇの水素化ホウ素ナトリウ
ムを小量ずつ加える。一夜室温で撹拌したのち、蒸発さ
せて減圧下に乾燥し、水に取り、Ｎ塩酸でｐＨを２とし
加水分解し、酢酸エチルで洗浄する。２Ｎ水酸化ナトリ
ウムを加えることによりｐＨ９とし、次いでメチレンク
ロリドで数回抽出する。有機相は、乾燥及び蒸発後、油
を与え、これは直接用いうる。 収率：６０％
（化合物１９） ６０ｍｌの無水トルエン中１０ｇのシクロプロピルフェ
ニルケトンに４Åモレキュラーシーブで１００ｍｇのｐ
−トルエンスルホン酸を、次いで６ｇのプロピルアミン
を加える。イミン形成をガスクロマトグラフィ分析でモ
ニターする。５５℃で６日間加熱したのち、反応混合物
を冷却し、モレキュラーシーブで濾去し、蒸発して減圧
下に乾燥する。残渣を１００ｍｌの無水エタノールに取
る。０℃に冷却し、２.６５ｇの水素化ホウ素ナトリウ
ムを小量ずつ加える。一夜室温で撹拌したのち、蒸発さ
せて減圧下に乾燥し、水に取り、Ｎ塩酸でｐＨを２とし
加水分解し、酢酸エチルで洗浄する。２Ｎ水酸化ナトリ
ウムを加えることによりｐＨ９とし、次いでメチレンク
ロリドで数回抽出する。有機相は、乾燥及び蒸発後、油
を与え、これは直接用いうる。 収率：６０％
【００６４】 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3） ０.１５−１.７ｐｐｍ，ｍ，１１Ｈ：２.４ｐｐｍ，ｔ
＋ｄ，２Ｈ：２.８０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ：７.３−７.４
ｐｐｍ，ｍ，５Ｈ。
＋ｄ，２Ｈ：２.８０ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ：７.３−７.４
ｐｐｍ，ｍ，５Ｈ。
【００６５】他の化合物（化合物２０−４７） 第１表に示されるアミンは上述した方法によって得られ
る。
る。
【００６６】
【表１】
【００６７】
【表２】
【００６８】
【表３】
【００６９】製造ＶＩ Ｎ−〔シクロプロピル（４−ピリジル）メチル〕プロピ
ルアミン （化合物２０） Ｎ−〔シクロプロピル（４−ピリジル）メチル〕プロピ
ルアミンは又、以下の方法で製造しうる。
ルアミン （化合物２０） Ｎ−〔シクロプロピル（４−ピリジル）メチル〕プロピ
ルアミンは又、以下の方法で製造しうる。
【００７０】段階Ａ １０ｍｌの無水エタノールに１.０７ｇの４−ピリジン
カルブアルデヒドを溶解し、０.８ｇのｎ−プロピルア
ミンをゆっくりと加える。３０分間撹拌後、蒸発させて
乾燥し、１.４８ｇの油を得る。 収率：９９％
カルブアルデヒドを溶解し、０.８ｇのｎ−プロピルア
ミンをゆっくりと加える。３０分間撹拌後、蒸発させて
乾燥し、１.４８ｇの油を得る。 収率：９９％
【００７１】段階Ｂ １０ｍｌの無水イソプロピルエーテルに前段階で得たイ
ミンを加える。イソプロピルエーテル中、シクロプロピ
ルリチウム（２０ｍモル）の３０ｍｌの溶液に０℃で撹
拌しながらこの溶液を加える。室温で２時間撹拌後、０
℃に冷却し、３ｍｌのメタノール、次いで１０ｍｌの３
０％水性塩化アンモニウム溶液を滴下する。エーテル相
をＮ塩酸で抽出する。酸性水相を炭酸ナトリウムで中和
し、酢酸エチルで抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させて乾燥し、無色油を得る。 収率：８０％
ミンを加える。イソプロピルエーテル中、シクロプロピ
ルリチウム（２０ｍモル）の３０ｍｌの溶液に０℃で撹
拌しながらこの溶液を加える。室温で２時間撹拌後、０
℃に冷却し、３ｍｌのメタノール、次いで１０ｍｌの３
０％水性塩化アンモニウム溶液を滴下する。エーテル相
をＮ塩酸で抽出する。酸性水相を炭酸ナトリウムで中和
し、酢酸エチルで抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させて乾燥し、無色油を得る。 収率：８０％
【００７２】プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ
Ｃｌ3）：０.２８−１.７６ｐｐｍ，ｍ，８Ｈ：０.８８
ｐｐｍ，ｔ，３Ｈ：１.４８ｐｐ，ｍ，２Ｈ：２.３１−
２.４９ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ：２.７８ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ： ７.３５ｐｐｍ，ｄｄ，２Ｈ：８.５４ｐｐｍ，ｄｄ，２
Ｈ。
Ｃｌ3）：０.２８−１.７６ｐｐｍ，ｍ，８Ｈ：０.８８
ｐｐｍ，ｔ，３Ｈ：１.４８ｐｐ，ｍ，２Ｈ：２.３１−
２.４９ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ：２.７８ｐｐｍ，ｄ，１Ｈ： ７.３５ｐｐｍ，ｄｄ，２Ｈ：８.５４ｐｐｍ，ｄｄ，２
Ｈ。
【００７３】他の化合物（化合物４８−６０） 第ＩＩ表に示されるアミンは上述した方法によって得ら
れる。
れる。
【表４】
【００７４】
【表５】
【００７５】製造VII Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１−(４−ピリジル)エチ
ルアミン(化合物６１) 段階Ａ ２５０mlの三首フラスコ中で、３.２mlのシクロプロパ
ンカルボン酸を２０mlの無水メチレンにアルゴン下溶解
する。氷浴中で冷却し、２０mlの無水塩化メチレンに溶
解した８.４ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを添
加する。３０分かき混ぜ、５ｇの１−(４−ピリジル)エ
チルアミンを添加する。一晩室温でかき混ぜた後、濾過
し、白色結晶を廃棄する。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸
エチルおよびヘキサン(１：９Ｖ／Ｖ)の混合物を溶出液
として使用したシリカカラムで精製し、白色粉末を得
る。 収率：９５％。
ルアミン(化合物６１) 段階Ａ ２５０mlの三首フラスコ中で、３.２mlのシクロプロパ
ンカルボン酸を２０mlの無水メチレンにアルゴン下溶解
する。氷浴中で冷却し、２０mlの無水塩化メチレンに溶
解した８.４ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを添
加する。３０分かき混ぜ、５ｇの１−(４−ピリジル)エ
チルアミンを添加する。一晩室温でかき混ぜた後、濾過
し、白色結晶を廃棄する。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸
エチルおよびヘキサン(１：９Ｖ／Ｖ)の混合物を溶出液
として使用したシリカカラムで精製し、白色粉末を得
る。 収率：９５％。
【００７６】段階Ｂ 段階Ａで得られた６ｇのアミドを、２０mlの無水テトラ
ヒドロフランに滴下じょうごおよび凝縮装置がついた三
首フラスコ中で溶解する。熱して還流し、(２Ｎ)テトラ
ヒドロフラン溶液中の６３mlのボラン−ジメチルスルフ
ィド複合体を加える。３時間還流する。冷却し、２０ml
の３Ｎ塩酸を滴下する。１時間熱して還流する。苛性ソ
ーダでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。 収率：８８％。
ヒドロフランに滴下じょうごおよび凝縮装置がついた三
首フラスコ中で溶解する。熱して還流し、(２Ｎ)テトラ
ヒドロフラン溶液中の６３mlのボラン−ジメチルスルフ
ィド複合体を加える。３時間還流する。冷却し、２０ml
の３Ｎ塩酸を滴下する。１時間熱して還流する。苛性ソ
ーダでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。 収率：８８％。
【００７７】水素原子核磁気共鳴(溶媒ＣＤＣｌ3)：０.
０２−０.０７ ppm、ｍ、２Ｈ；０.３７−０.５０ pp
m、ｍ、２Ｈ；０.８７−０.９４ ppm、ｍ、１Ｈ；１.３
３ ppm、ｄ、３Ｈ；２.２９ ppm、ｄｄ、２Ｈ；３.７７
ppm、ｑ、１Ｈ；７.２２−７.２５ ppm、ｄｄ、２Ｈ；
８.５３ ppm、ｄ、２Ｈ。
０２−０.０７ ppm、ｍ、２Ｈ；０.３７−０.５０ pp
m、ｍ、２Ｈ；０.８７−０.９４ ppm、ｍ、１Ｈ；１.３
３ ppm、ｄ、３Ｈ；２.２９ ppm、ｄｄ、２Ｈ；３.７７
ppm、ｑ、１Ｈ；７.２２−７.２５ ppm、ｄｄ、２Ｈ；
８.５３ ppm、ｄ、２Ｈ。
【００７８】製造VIII Ｎ−プロピル−α−メチルベンジルアミン(化合物６２) ２３mlのプロピルアミンを２００mlのジメチルフォルム
アミドに入れ、３２ｇのセシウムカルボネートおよび
９.２５ｇの臭化α−メチルベンジルを加える。４時間
室温で放置する。蒸発乾固し、水で吸収する。酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固
し、目的の産物を得る。収率：９５％。
アミドに入れ、３２ｇのセシウムカルボネートおよび
９.２５ｇの臭化α−メチルベンジルを加える。４時間
室温で放置する。蒸発乾固し、水で吸収する。酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固
し、目的の産物を得る。収率：９５％。
【００７９】水素原子核磁気共鳴(溶媒ＣＤＣｌ3)：０.
８６ ppm、ｔ、３Ｈ；１.３４ ppm、ｄ、３Ｈ；１.１７
−１.６４ ppm、ｍ、２Ｈ；２.１９−２.５４ ppm、
ｍ、２Ｈ；３.７５ ppm、ｑ、１Ｈ；７.１９−７.２９
ppm、ｍ、５Ｈ。
８６ ppm、ｔ、３Ｈ；１.３４ ppm、ｄ、３Ｈ；１.１７
−１.６４ ppm、ｍ、２Ｈ；２.１９−２.５４ ppm、
ｍ、２Ｈ；３.７５ ppm、ｑ、１Ｈ；７.１９−７.２９
ppm、ｍ、５Ｈ。
【００８０】製造IX Ｎ−〔シクロプロピル(３−ピリジル)メチル〕プロピル
アミン(化合物６３) 段階Ａ ４５mlの無水エチルエーテル中０.６２５Ｍシクロプロ
ピルリチウム溶液を−７８℃でかき混ぜながら、７０ml
の無水エチルエーテル中の３ｇの３−ピリジンカルボア
ルデヒド中に滴下する。室温に戻す。塩化アンモニウム
で飽和した水を加え、エチルエーテル、次に塩化メチレ
ンで抽出する。 収率：７８％。
アミン(化合物６３) 段階Ａ ４５mlの無水エチルエーテル中０.６２５Ｍシクロプロ
ピルリチウム溶液を−７８℃でかき混ぜながら、７０ml
の無水エチルエーテル中の３ｇの３−ピリジンカルボア
ルデヒド中に滴下する。室温に戻す。塩化アンモニウム
で飽和した水を加え、エチルエーテル、次に塩化メチレ
ンで抽出する。 収率：７８％。
【００８１】段階Ｂ ３.３５ｇの前段階で得られた化合物、シクロプロピル
(３−ピリジル)メタノールを７５mlのジオキサンに溶解
し、１３.６６ｇのマンガンジオキサイドを加える。４
時間還流してかき混ぜた後、反応溶液を熱い間にセライ
ト(Celite)を通して濾過する。得られた有機溶液を、真
空で蒸発した後、残渣を溶出液としてシクロヘキサンお
よび酢酸エチル(１：１Ｖ／Ｖ)の混合物を使用したシリ
カカラムクロマトグラフィーで精製し、シクロプロピル
３−ピリジルケトンを得る。 収率：８０％。 水素原子核磁気共鳴(溶媒ＣＤＣｌ3)：１.０６−１.３
４ ppm、ｍ、４Ｈ；２.６８ ppm、ｍ、１Ｈ；７.４２ p
pm、ｍ、１Ｈ；８.２３ ppm、ｍ、１Ｈ；８.７８ ppm、
ｍ、１Ｈ；９.２６ ppm、ｍ、１Ｈ。
(３−ピリジル)メタノールを７５mlのジオキサンに溶解
し、１３.６６ｇのマンガンジオキサイドを加える。４
時間還流してかき混ぜた後、反応溶液を熱い間にセライ
ト(Celite)を通して濾過する。得られた有機溶液を、真
空で蒸発した後、残渣を溶出液としてシクロヘキサンお
よび酢酸エチル(１：１Ｖ／Ｖ)の混合物を使用したシリ
カカラムクロマトグラフィーで精製し、シクロプロピル
３−ピリジルケトンを得る。 収率：８０％。 水素原子核磁気共鳴(溶媒ＣＤＣｌ3)：１.０６−１.３
４ ppm、ｍ、４Ｈ；２.６８ ppm、ｍ、１Ｈ；７.４２ p
pm、ｍ、１Ｈ；８.２３ ppm、ｍ、１Ｈ；８.７８ ppm、
ｍ、１Ｈ；９.２６ ppm、ｍ、１Ｈ。
【００８２】段階Ｃ 先に述べた製造Ｖのように、前段階で得られたケトンを
使用してＮ−〔シクロプロピル(３−ピリジル)メチル〕
プロピルアミンを製造する。
使用してＮ−〔シクロプロピル(３−ピリジル)メチル〕
プロピルアミンを製造する。
【００８３】製造Ｘ Ｎ−〔シクロプロピル(２−メチル−４−ピリジル)メチ
ル〕プロピルアミン（化合物６４） 段階Ａ １３０mlのテトラヒドロフラン中の０.７Ｍシクロプロ
ピルリチウム溶液を−６５℃で１００mlの無水テトラヒ
ドロフラン中の７.３ｇの４−シアノ−２−メチルピリ
ジンに加える。４時間かき混ぜた後、メタノールおよび
硫酸アンモニウム溶液(２０ml水中６.３ｇ)を加える。
エチルエーテルで抽出後、水で有機層を洗浄し、乾燥
し、真空下蒸発する。残渣をシリカカラムで塩化メチレ
ンおよびメタノール(９８：Ｖ／Ｖ)の混合物を溶出液と
して使用して精製する。シクロプロピル２−メチル−４
−ピリジルケトンがこれにより得られる。 収率：５９％。
ル〕プロピルアミン（化合物６４） 段階Ａ １３０mlのテトラヒドロフラン中の０.７Ｍシクロプロ
ピルリチウム溶液を−６５℃で１００mlの無水テトラヒ
ドロフラン中の７.３ｇの４−シアノ−２−メチルピリ
ジンに加える。４時間かき混ぜた後、メタノールおよび
硫酸アンモニウム溶液(２０ml水中６.３ｇ)を加える。
エチルエーテルで抽出後、水で有機層を洗浄し、乾燥
し、真空下蒸発する。残渣をシリカカラムで塩化メチレ
ンおよびメタノール(９８：Ｖ／Ｖ)の混合物を溶出液と
して使用して精製する。シクロプロピル２−メチル−４
−ピリジルケトンがこれにより得られる。 収率：５９％。
【００８４】 水素原子核磁気共鳴(溶媒ＣＤＣｌ3)：０.９４−１.３
８ ppm、ｍ、４Ｈ；２.６２ ppm、ｓ、３Ｈ；２.５２−
２.６５ppm、ｍ、１Ｈ；７.５７ ppm、ｍ、２Ｈ；８.６
５ ppm、ｄ、１Ｈ。
８ ppm、ｍ、４Ｈ；２.６２ ppm、ｓ、３Ｈ；２.５２−
２.６５ppm、ｍ、１Ｈ；７.５７ ppm、ｍ、２Ｈ；８.６
５ ppm、ｄ、１Ｈ。
【００８５】段階Ｂ 製造Ｖで述べた方法に従って、前段階で得られたケトン
を使用して、Ｎ−〔シクロプロピル(２−メチル−４−
ピリジル)メチル〕プロピルアミンを製造する。
を使用して、Ｎ−〔シクロプロピル(２−メチル−４−
ピリジル)メチル〕プロピルアミンを製造する。
【００８６】製造XI Ｎ−(１,２−ジシクロプロピルエチル)プロピルアミン
(化合物６５) ６.９mlのプロピルアミンを８５mlの塩化メチレン中の
２.２ｇのシクロプロピルメチルシクロプロピルケトン
に加える。７mlのチタニウム(IV)の１Ｍ溶液を塩化メチ
レンに室温で滴下する。１８時間かき混ぜた後、４０ml
の無水メタノールを加える。０℃に冷却し、１.０ｇの
ナトリウムボロハイドライドを少量加える。一晩室温で
かき混ぜた後、１０mlの水を加え、真空下で蒸発する。
水中に取り込み、塩化メチレンで抽出する。２Ｎ塩酸で
抽出する。エチルエーテルで洗浄する。水層を濃縮水酸
化ナトリウムで中和する。塩化メチレンで抽出し、無水
硫酸ナトリムで乾燥し、蒸発乾固し、無色の油を得る。 収率：７６％。
(化合物６５) ６.９mlのプロピルアミンを８５mlの塩化メチレン中の
２.２ｇのシクロプロピルメチルシクロプロピルケトン
に加える。７mlのチタニウム(IV)の１Ｍ溶液を塩化メチ
レンに室温で滴下する。１８時間かき混ぜた後、４０ml
の無水メタノールを加える。０℃に冷却し、１.０ｇの
ナトリウムボロハイドライドを少量加える。一晩室温で
かき混ぜた後、１０mlの水を加え、真空下で蒸発する。
水中に取り込み、塩化メチレンで抽出する。２Ｎ塩酸で
抽出する。エチルエーテルで洗浄する。水層を濃縮水酸
化ナトリウムで中和する。塩化メチレンで抽出し、無水
硫酸ナトリムで乾燥し、蒸発乾固し、無色の油を得る。 収率：７６％。
【００８７】水素原子核磁気共鳴(溶媒ＣＤＣｌ3)：０.
０−０.９ ppm、ｍ、１３Ｈ；１.２−１.７５ ppm、
ｍ、５Ｈ；２.３−２.７ppm、ｍ、２Ｈ。
０−０.９ ppm、ｍ、１３Ｈ；１.２−１.７５ ppm、
ｍ、５Ｈ；２.３−２.７ppm、ｍ、２Ｈ。
【００８８】他の化合物(化合物６６から７０) 第III表に示したアミンは製造XIに記載した方法に従っ
て得られる。化合物７０はシクロプロピルメチルフェニ
ルケトンから製造された。後者の化合物はシクロプロピ
ルアセトニトリルおよび臭化フェニルマグネシウムから
得られた。
て得られる。化合物７０はシクロプロピルメチルフェニ
ルケトンから製造された。後者の化合物はシクロプロピ
ルアセトニトリルおよび臭化フェニルマグネシウムから
得られた。
【表６】
【００８９】製造XII Ｎ−(２,２−ジシクロプロピルエチル)プロピルアミン
(化合物７１) この化合物は２,２−ジシクロプロピルアセトアルデヒ
ドから製造Ｖに記載した方法に従って製造した。
(化合物７１) この化合物は２,２−ジシクロプロピルアセトアルデヒ
ドから製造Ｖに記載した方法に従って製造した。
【００９０】製造XIII Ｎ−(１−フェニル−４−ペンテニル)プロピルアミン
(化合物７２) 段階Ａ ０.４８mlの臭化シクロプロピルメチルを−７０℃でア
ルゴン下２０mlのエチルエーテルに溶解し、次に３mlの
第３級−ブチルリチウム(ペンタン中１.７Ｍ)を加え
る。３０分かき混ぜ続ける。
(化合物７２) 段階Ａ ０.４８mlの臭化シクロプロピルメチルを−７０℃でア
ルゴン下２０mlのエチルエーテルに溶解し、次に３mlの
第３級−ブチルリチウム(ペンタン中１.７Ｍ)を加え
る。３０分かき混ぜ続ける。
【００９１】段階Ｂ 製造VIの段階Ａに記載した方法で４−ピリジンカルボア
ルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用して行う。 段階Ｃ ２mlのエチルエーテルに溶解した段階Ｂで得られた７３
０mgのイミンを段階Ａで得られた反応溶液にゆっくり溶
解する。温度を０℃まで上昇させ、塩化アンモニウム溶
液を滴下する。エーテル層を水層から分離し、水層をエ
チルエーテルで抽出する。エーテル層を一緒にし、２回
５０mlの１Ｎ塩酸で抽出する。水層は１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性にし、次に３回５０mlの塩化メチ
レンで抽出する。一緒にした有機層は水および塩化ナト
リウムで飽和した水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、次に蒸発乾燥固し、油を得る。 収率：８１％。 水素原子核磁気共鳴(溶媒ＣＤＣｌ3)：０.７７−０.９
２ ppm、ｍ、３Ｈ；１.２７−１.９３ ppm、ｍ、６Ｈ；
２.２３−２.４５ ppm、ｍ、２Ｈ；３.５７ ppm、ｔ、
１Ｈ；４.８７−５.０３ ppm、ｍ、２Ｈ；５.６０−５.
８２ ppm、ｍ、１Ｈ；７.２５−７.４１ ppm、ｍ、５
Ｈ。
ルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用して行う。 段階Ｃ ２mlのエチルエーテルに溶解した段階Ｂで得られた７３
０mgのイミンを段階Ａで得られた反応溶液にゆっくり溶
解する。温度を０℃まで上昇させ、塩化アンモニウム溶
液を滴下する。エーテル層を水層から分離し、水層をエ
チルエーテルで抽出する。エーテル層を一緒にし、２回
５０mlの１Ｎ塩酸で抽出する。水層は１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性にし、次に３回５０mlの塩化メチ
レンで抽出する。一緒にした有機層は水および塩化ナト
リウムで飽和した水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、次に蒸発乾燥固し、油を得る。 収率：８１％。 水素原子核磁気共鳴(溶媒ＣＤＣｌ3)：０.７７−０.９
２ ppm、ｍ、３Ｈ；１.２７−１.９３ ppm、ｍ、６Ｈ；
２.２３−２.４５ ppm、ｍ、２Ｈ；３.５７ ppm、ｔ、
１Ｈ；４.８７−５.０３ ppm、ｍ、２Ｈ；５.６０−５.
８２ ppm、ｍ、１Ｈ；７.２５−７.４１ ppm、ｍ、５
Ｈ。
【００９２】製造XIV Ｎ−(α−第３級−ブチルベンジル)プロピルアミン(化
合物７３) ２０mlのエチルエーテルを３mlの第３級−ブチルリチウ
ム容液(ペンタン中１Ｍ)に加え、−７０℃で約３０分か
き混ぜながら放置する。次に製造XIIIの段階Ｂで製造法
を述べた７３０mgのイミンを２mlのエチルエーテルに溶
解する。温度を０℃まで上昇させ、次に水性塩化アンモ
ニウム溶液で加水分解する。エーテル層を分離し、水層
をエチルエーテルで抽出する。エーテル層を一緒にし、
１００mlの塩酸で抽出する。酸性水性層は次に水酸化ナ
トリウムでアルカリ性化し、続いて塩化メチレンで抽出
する。
合物７３) ２０mlのエチルエーテルを３mlの第３級−ブチルリチウ
ム容液(ペンタン中１Ｍ)に加え、−７０℃で約３０分か
き混ぜながら放置する。次に製造XIIIの段階Ｂで製造法
を述べた７３０mgのイミンを２mlのエチルエーテルに溶
解する。温度を０℃まで上昇させ、次に水性塩化アンモ
ニウム溶液で加水分解する。エーテル層を分離し、水層
をエチルエーテルで抽出する。エーテル層を一緒にし、
１００mlの塩酸で抽出する。酸性水性層は次に水酸化ナ
トリウムでアルカリ性化し、続いて塩化メチレンで抽出
する。
【００９３】有機抽出物は次に水で、続いて塩化ナトリ
ウムで飽和された水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発乾固し、油を得る。 収率：８８％。 水素原子核磁気共鳴(溶媒ＣＤＣｌ3)：０.８４−１.０
ppm、ｍ、１２Ｈ；１.３６−１.５５ ppm、ｍ、２Ｈ；
２.２９−２.４６ ppm、ｍ、２Ｈ；３.３０ ppm、ｓ、
１Ｈ；７.１９−７.３５ ppm、ｍ、５Ｈ。
ウムで飽和された水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発乾固し、油を得る。 収率：８８％。 水素原子核磁気共鳴(溶媒ＣＤＣｌ3)：０.８４−１.０
ppm、ｍ、１２Ｈ；１.３６−１.５５ ppm、ｍ、２Ｈ；
２.２９−２.４６ ppm、ｍ、２Ｈ；３.３０ ppm、ｓ、
１Ｈ；７.１９−７.３５ ppm、ｍ、５Ｈ。
【００９４】式IIIで示される化合物の製造 製造XV Ｎ−〔シクロピロピル(４−ピリジル)メチル〕−Ｎ−プ
ロピルチオウレア(化合物７４) 段階Ａ Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−〔シクロプロピル(４−ピリジ
ル)メチル〕−Ｎ−プロピルチオウレア ６mlの無水アセトンに０.８８ｇのアンモニウムチオシ
アン酸を溶解する。０℃まで冷却し、１mlアセトン中の
１.１mlの塩化ベンゾイルをゆっくり加える。１０分間
還流し、次に１０mlのアセトンに溶解した２ｇのＮ−
〔シクロプロピル(４−ピリジル)メチル〕プロピルアミ
ン(化合物２０)を添加する。１時間加熱後、溶媒を蒸発
する。残渣を水に取り出し、目的の化合物を白色結晶の
形で得る。 融点：１７１℃。
ロピルチオウレア(化合物７４) 段階Ａ Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−〔シクロプロピル(４−ピリジ
ル)メチル〕−Ｎ−プロピルチオウレア ６mlの無水アセトンに０.８８ｇのアンモニウムチオシ
アン酸を溶解する。０℃まで冷却し、１mlアセトン中の
１.１mlの塩化ベンゾイルをゆっくり加える。１０分間
還流し、次に１０mlのアセトンに溶解した２ｇのＮ−
〔シクロプロピル(４−ピリジル)メチル〕プロピルアミ
ン(化合物２０)を添加する。１時間加熱後、溶媒を蒸発
する。残渣を水に取り出し、目的の化合物を白色結晶の
形で得る。 融点：１７１℃。
【００９５】段階Ｂ １８mlの１Ｎ水酸化ナトリウムを５０mlエタノールに溶
解した２.５ｇの前段階で得られた化合物に加える。反
応溶液を４８時間８０℃にし、次にさらに１０mlの１Ｎ
水酸化ナトリウムを加え、再び２４時間８０℃にする。
真空でエタノールを蒸発させた後、残った水層を塩化メ
チレンで抽出する。有機層を乾燥し、真空で蒸発する。
残渣を、溶出液として塩化メチレンおよびメタノール
(９８：２Ｖ／Ｖ)混合物を使用したシリカカラムクロマ
トグラフィーで精製する。 収率：６８％。 融点：油。
解した２.５ｇの前段階で得られた化合物に加える。反
応溶液を４８時間８０℃にし、次にさらに１０mlの１Ｎ
水酸化ナトリウムを加え、再び２４時間８０℃にする。
真空でエタノールを蒸発させた後、残った水層を塩化メ
チレンで抽出する。有機層を乾燥し、真空で蒸発する。
残渣を、溶出液として塩化メチレンおよびメタノール
(９８：２Ｖ／Ｖ)混合物を使用したシリカカラムクロマ
トグラフィーで精製する。 収率：６８％。 融点：油。
【００９６】水素原子核磁気共鳴(溶媒ＣＤＣｌ3)：０.
８５ ppm、ｔ、３Ｈ；０.５４−１.２５ ppm、ｍ、８
Ｈ；１.７８ ppm、ｍ、２Ｈ；２.８４−３.３５ ppm、
ｍ、２Ｈ；６.０３ ppm、ｄ、１Ｈ；６.１９ ppm、ｓ、
２Ｈ；７.４２ ppm、ｄ、２Ｈ；８.５８ ppm、ｄｄ、２
Ｈ。
８５ ppm、ｔ、３Ｈ；０.５４−１.２５ ppm、ｍ、８
Ｈ；１.７８ ppm、ｍ、２Ｈ；２.８４−３.３５ ppm、
ｍ、２Ｈ；６.０３ ppm、ｄ、１Ｈ；６.１９ ppm、ｓ、
２Ｈ；７.４２ ppm、ｄ、２Ｈ；８.５８ ppm、ｄｄ、２
Ｈ。
【００９７】他の化合物(化合物７５から１１３) 第IVa表および第IVb表に示されるチオウレア誘導体はＮ
−〔シクロプロピル(４−ピリジル)メチル〕−Ｎ−プロ
ピルチオウレアに対する方法で記載した方法に従って、
製造法は上記(式VIIで示される化合物の製造)に述べた
適当なアミン類を使用してまたは市販されているアミン
類を使用して製造する。
−〔シクロプロピル(４−ピリジル)メチル〕−Ｎ−プロ
ピルチオウレアに対する方法で記載した方法に従って、
製造法は上記(式VIIで示される化合物の製造)に述べた
適当なアミン類を使用してまたは市販されているアミン
類を使用して製造する。
【表７】
【００９８】
【表８】
【００９９】
【表９】
【０１００】
【表１０】
【０１０１】
【表１１】
【０１０２】
【表１２】
【０１０３】製造ＸＶＩ Ｎ−〔１−(３−クロロ−４−ピリジル)エチル〕−Ｎ−
プロピルチオウレア（化合物１１６） 段階Ａ Ｎ’−ベンゾイル−Ｎ−〔１−(３−クロロ−４−ピリ
ジル)エチル〕−Ｎ−プロピルチオウレア アンモニアチオシアネート１.１４ｇ、ベンゾイルクロ
リド１.７４ｍｌおよびＮ−〔１−(３−クロロ−４−ピ
リジル)エチル〕−Ｎ−プロピルアミン（化合物２２）
２.７ｇから製造ＸＶの段階Ａ記載の方法に従い、この
化合物を合成する。
プロピルチオウレア（化合物１１６） 段階Ａ Ｎ’−ベンゾイル−Ｎ−〔１−(３−クロロ−４−ピリ
ジル)エチル〕−Ｎ−プロピルチオウレア アンモニアチオシアネート１.１４ｇ、ベンゾイルクロ
リド１.７４ｍｌおよびＮ−〔１−(３−クロロ−４−ピ
リジル)エチル〕−Ｎ−プロピルアミン（化合物２２）
２.７ｇから製造ＸＶの段階Ａ記載の方法に従い、この
化合物を合成する。
【０１０４】段階Ｂ 段階Ａで得られた化合物１.１８ｇに３２％塩酸６ｍｌ
を加える。反応溶液を１時間かけて８０℃にした後、冷
却して水を加える。塩化メチレンで抽出し、有機相を除
去した。水相を炭酸ナトリウムでアルカリ化し塩化メチ
レンで抽出する。減圧下で有機相を蒸発させて乾燥し、
残留物を塩化メチレンとメタノールの混合液（９８：２
Ｖ／Ｖ）を溶離液として用いて、シリカカラムでのクロ
マトグラフィーで精製する。 収率：９８％ 油状1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3）：0.73 ppm，
t，3Ｈ；1.05−1.66 ppm，m，2Ｈ；1.63 ppm，d，3Ｈ；
3.16 ppm，t，2Ｈ；5.87 ppm，s，2Ｈ；6.77 ppm，q，1
Ｈ；7.29 ppm，d，1Ｈ；8.53 ppm，d，1Ｈ；8.59 ppm，
s，1Ｈ
を加える。反応溶液を１時間かけて８０℃にした後、冷
却して水を加える。塩化メチレンで抽出し、有機相を除
去した。水相を炭酸ナトリウムでアルカリ化し塩化メチ
レンで抽出する。減圧下で有機相を蒸発させて乾燥し、
残留物を塩化メチレンとメタノールの混合液（９８：２
Ｖ／Ｖ）を溶離液として用いて、シリカカラムでのクロ
マトグラフィーで精製する。 収率：９８％ 油状1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3）：0.73 ppm，
t，3Ｈ；1.05−1.66 ppm，m，2Ｈ；1.63 ppm，d，3Ｈ；
3.16 ppm，t，2Ｈ；5.87 ppm，s，2Ｈ；6.77 ppm，q，1
Ｈ；7.29 ppm，d，1Ｈ；8.53 ppm，d，1Ｈ；8.59 ppm，
s，1Ｈ
【０１０５】他の化合物（化合物１１７から１２１） 第５表に示したチオウレア誘導体はＮ−〔１−(３−ク
ロロ−４−ピリジル)エチル〕−Ｎ−プロピルチオウレ
アの製造で記載した方法により得られる。
ロロ−４−ピリジル)エチル〕−Ｎ−プロピルチオウレ
アの製造で記載した方法により得られる。
【表１３】
【０１０６】製造ＸＶＩＩ Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−〔１−(４−ピリジル)
エチル〕−チオウレア（化合物１２２） 段階Ａ Ｎ'−ピバロイル−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−
〔１−(４−ピリジル)エチル〕−チオウレア １００ｍｌ三つ口フラスコを用い、アルゴン下、ポタジ
ウムチオシアネート２.９ｇをアセトン３０ｍｌに溶解
し、０℃に冷却して、３.４ｍｌの塩化ピバロイルを滴
下して加える。０℃で５時間撹拌し、４.８ｇのＮ−(シ
クロプロピルメチル)−１−(４−ピリジル)エチルアミ
ン（化合物６１）を加える。室温で一晩、撹拌後、蒸発
して乾燥する。残留物を水に溶解し、塩化メチレンで抽
出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得
られた粉末をヘキサンで洗浄し、濾過する。 収率：７５％1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3）：0.02−0.07
ppm，m，2Ｈ；0.4−0.5 ppm，m，2Ｈ；0.96 ppm，m，1
Ｈ；1.28 ppm，s，9Ｈ；1.77 ppm，d，3Ｈ；2.90 ppm，
dd，2Ｈ；3.4 ppm，m，1Ｈ；6.5 ppm，s，1Ｈ；7.4 pp
m，m，2Ｈ；8.61ppm，d，2Ｈ
エチル〕−チオウレア（化合物１２２） 段階Ａ Ｎ'−ピバロイル−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−
〔１−(４−ピリジル)エチル〕−チオウレア １００ｍｌ三つ口フラスコを用い、アルゴン下、ポタジ
ウムチオシアネート２.９ｇをアセトン３０ｍｌに溶解
し、０℃に冷却して、３.４ｍｌの塩化ピバロイルを滴
下して加える。０℃で５時間撹拌し、４.８ｇのＮ−(シ
クロプロピルメチル)−１−(４−ピリジル)エチルアミ
ン（化合物６１）を加える。室温で一晩、撹拌後、蒸発
して乾燥する。残留物を水に溶解し、塩化メチレンで抽
出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得
られた粉末をヘキサンで洗浄し、濾過する。 収率：７５％1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3）：0.02−0.07
ppm，m，2Ｈ；0.4−0.5 ppm，m，2Ｈ；0.96 ppm，m，1
Ｈ；1.28 ppm，s，9Ｈ；1.77 ppm，d，3Ｈ；2.90 ppm，
dd，2Ｈ；3.4 ppm，m，1Ｈ；6.5 ppm，s，1Ｈ；7.4 pp
m，m，2Ｈ；8.61ppm，d，2Ｈ
【０１０７】段階Ｂ 先の段階で得られた生成物２ｇを３２％塩酸１５ｍｌに
溶解し、１時間かけて７０℃に加熱後、冷却し飽和重炭
酸ナトリウム水溶液でアルカリ化する。酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、蒸発してさらに乾
燥する。残留物をヘキサンと酢酸エチルの混合物（８：
２Ｖ／Ｖ）に溶解する。濾過して白色結晶を単離する。 収率：８７％ 他の化合物（化合物１２３から１２９） 第６表に示したチオウレアは製造ＸＶＩＩに記載した方
法により得られる。
溶解し、１時間かけて７０℃に加熱後、冷却し飽和重炭
酸ナトリウム水溶液でアルカリ化する。酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、蒸発してさらに乾
燥する。残留物をヘキサンと酢酸エチルの混合物（８：
２Ｖ／Ｖ）に溶解する。濾過して白色結晶を単離する。 収率：８７％ 他の化合物（化合物１２３から１２９） 第６表に示したチオウレアは製造ＸＶＩＩに記載した方
法により得られる。
【０１０８】
【表１４】
【０１０９】
【表１５】
【０１１０】実施例 実施例１ ４−(２,４−ジクロロフエニル)−５−メチル−２−
〔Ｎ−(α−シクロプロピルベンジル)−Ｎ−プロピルア
ミノ〕チアゾール エタノール３５ｍｌ中１.３５ｇのＮ−(α−シクロプロ
ピルベンジル)−Ｎ−プロピルチオウレア（化合物７
５）に５４６ｍｇのトリエチルアミンを加え、更に１.
５２ｇの２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロフェニル)
−１−プロパノン（化合物１５）をゆっくりと加える。
３時間７５℃で加熱した後、濾過によって得られた沈殿
を除去する。エタノール性溶液を蒸発して乾燥し、残留
物をエチルエーテルに溶解し、臭素イオンがなくなるま
で水洗する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さ
らに蒸発して乾燥する。シクロヘキサンと酢酸エチルの
混合液（１０：１Ｖ／Ｖ）を溶離液として用いて、シリ
カカラムで精製し、所望の生成物を得る。アセトニトリ
ルで再結晶した（白色結晶）。 収率：７９％ 融点：７８℃−８１℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示した。
〔Ｎ−(α−シクロプロピルベンジル)−Ｎ−プロピルア
ミノ〕チアゾール エタノール３５ｍｌ中１.３５ｇのＮ−(α−シクロプロ
ピルベンジル)−Ｎ−プロピルチオウレア（化合物７
５）に５４６ｍｇのトリエチルアミンを加え、更に１.
５２ｇの２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロフェニル)
−１−プロパノン（化合物１５）をゆっくりと加える。
３時間７５℃で加熱した後、濾過によって得られた沈殿
を除去する。エタノール性溶液を蒸発して乾燥し、残留
物をエチルエーテルに溶解し、臭素イオンがなくなるま
で水洗する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さ
らに蒸発して乾燥する。シクロヘキサンと酢酸エチルの
混合液（１０：１Ｖ／Ｖ）を溶離液として用いて、シリ
カカラムで精製し、所望の生成物を得る。アセトニトリ
ルで再結晶した（白色結晶）。 収率：７９％ 融点：７８℃−８１℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示した。
【０１１１】実施例２ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−〔シクロプロピル(４−ピリジル)メチル〕−Ｎ−プロ
ピルアミノ}チアゾール この化合物を実施例１記載の方法に従い、Ｎ−〔シクロ
プロピル(４−ピリジル)メチル〕−Ｎ−プロピルチオウ
レア（化合物７４）１.２ｇおよび２−ブロモ−１−
(２,４−ジクロロフェニル)−１−プロパノン（化合物
１５）１.５２ｇを出発物質として合成する。生成物を
塩化メチレンとメタノールの混合物（９８：２Ｖ／Ｖ）
を溶離液として用いて、シリカカラムで精製した。 油状 収率：７８％
−〔シクロプロピル(４−ピリジル)メチル〕−Ｎ−プロ
ピルアミノ}チアゾール この化合物を実施例１記載の方法に従い、Ｎ−〔シクロ
プロピル(４−ピリジル)メチル〕−Ｎ−プロピルチオウ
レア（化合物７４）１.２ｇおよび２−ブロモ−１−
(２,４−ジクロロフェニル)−１−プロパノン（化合物
１５）１.５２ｇを出発物質として合成する。生成物を
塩化メチレンとメタノールの混合物（９８：２Ｖ／Ｖ）
を溶離液として用いて、シリカカラムで精製した。 油状 収率：７８％
【０１１２】この塩基から適当な酸のエタノール溶液を
用いて、次の塩を得た。 −ヘミフマレート：融点：９８℃ −ハイドロクロリド：融点：６８℃ −ジスルフェート：融点：１８６℃ この生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示した。
用いて、次の塩を得た。 −ヘミフマレート：融点：９８℃ −ハイドロクロリド：融点：６８℃ −ジスルフェート：融点：１８６℃ この生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示した。
【０１１３】実施例３から４０ 実施例１記載の方法に従い、実施例３から４０の化合物
は適当なブロモケトンおよびチオウレア誘導体を用いて
得られる。これらのスペクトル特性は表７に示した。
は適当なブロモケトンおよびチオウレア誘導体を用いて
得られる。これらのスペクトル特性は表７に示した。
【０１１４】実施例４１ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−
〔Ｎ−(α−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピル
メチル）アミノ〕チアゾール 無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中０.５ｇの４−(２,４
−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−〔Ｎ−(α−メ
チルベンジル）アミノ〕チアゾール（実施例１記載の方
法に従い、化合物９２と化合物１５から合成される）お
よび６６ｍｇの水酸化ナトリウムを０℃で加える。室温
で３０分撹拌後、シクロプロピルメチルブロミド０.６
７ｍｌに注ぐ。８時間、還流、冷却および塩化メチレン
で反応液を希釈しながら放置した後、その反応液を氷に
注ぐ。有機相を乾燥、蒸発して油状物質を得、それをシ
クロヘキサンと酢酸エチルの混合液（４０：１Ｖ／Ｖ）
を溶離液として用いて、シリカカラムで精製する。 収率：５７％ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−
〔Ｎ−(α−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピル
メチル）アミノ〕チアゾールの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は表７に示す。
〔Ｎ−(α−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピル
メチル）アミノ〕チアゾール 無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中０.５ｇの４−(２,４
−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−〔Ｎ−(α−メ
チルベンジル）アミノ〕チアゾール（実施例１記載の方
法に従い、化合物９２と化合物１５から合成される）お
よび６６ｍｇの水酸化ナトリウムを０℃で加える。室温
で３０分撹拌後、シクロプロピルメチルブロミド０.６
７ｍｌに注ぐ。８時間、還流、冷却および塩化メチレン
で反応液を希釈しながら放置した後、その反応液を氷に
注ぐ。有機相を乾燥、蒸発して油状物質を得、それをシ
クロヘキサンと酢酸エチルの混合液（４０：１Ｖ／Ｖ）
を溶離液として用いて、シリカカラムで精製する。 収率：５７％ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−
〔Ｎ−(α−メチルベンジル）−Ｎ−（シクロプロピル
メチル）アミノ〕チアゾールの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は表７に示す。
【０１１５】実施例４２ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−{Ｎ−〔シクロプ
ロピル(４−イミダゾイル)メチル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ}−５−メチルチアゾール 段階Ａ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−〔シクロプロピル(１−トリチル−４−イミダゾイル)
メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾールこの化合物
は、実施例１記載の方法により、Ｎ−〔シクロプロピル
(１−トリチル−４−イミダゾイル)メチル〕−Ｎ−プロ
ピルチオウレア（化合物８６）と２−ブロモ−１−(２,
４−ジクロロフェニル)−１−プロパノン（化合物１
５）から合成される。
ロピル(４−イミダゾイル)メチル〕−Ｎ−プロピルアミ
ノ}−５−メチルチアゾール 段階Ａ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−〔シクロプロピル(１−トリチル−４−イミダゾイル)
メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾールこの化合物
は、実施例１記載の方法により、Ｎ−〔シクロプロピル
(１−トリチル−４−イミダゾイル)メチル〕−Ｎ−プロ
ピルチオウレア（化合物８６）と２−ブロモ−１−(２,
４−ジクロロフェニル)−１−プロパノン（化合物１
５）から合成される。
【０１１６】段階Ｂ ２Ｎの塩酸４５ｍｌを４５ｍｌのアセトンに溶解してい
る前段階で得られた生成物３ｇに加える。室温で一晩放
置した後、アセトンを蒸発除去し、エチルエーテルで残
っている水相を洗浄後、重炭酸ナトリウムを加える。得
られた沈澱を酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出する。有
機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。更に減圧下で蒸発させ、４−(２,
４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−〔シク
ロプロピル(４−イミダゾイル)メチル〕−Ｎ−プロピル
アミノ}チアゾールの白色粉末を得た。 収率：９０％ 融点：８３℃ 生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示す。
る前段階で得られた生成物３ｇに加える。室温で一晩放
置した後、アセトンを蒸発除去し、エチルエーテルで残
っている水相を洗浄後、重炭酸ナトリウムを加える。得
られた沈澱を酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出する。有
機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。更に減圧下で蒸発させ、４−(２,
４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−〔シク
ロプロピル(４−イミダゾイル)メチル〕−Ｎ−プロピル
アミノ}チアゾールの白色粉末を得た。 収率：９０％ 融点：８３℃ 生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示す。
【０１１７】実施例４３ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−〔１−(４−イミダゾイル)エチル〕−Ｎ−プロピルア
ミノ}チアゾール この化合物を実施例４２記載の方法に従い、段階Ａでチ
オウレア誘導体としてＮ−〔１−(１−トリチル−４−
イミダゾイル)エチル〕−Ｎ−プロピルチオウレア（化
合物８７）を用いて合成した。
−〔１−(４−イミダゾイル)エチル〕−Ｎ−プロピルア
ミノ}チアゾール この化合物を実施例４２記載の方法に従い、段階Ａでチ
オウレア誘導体としてＮ−〔１−(１−トリチル−４−
イミダゾイル)エチル〕−Ｎ−プロピルチオウレア（化
合物８７）を用いて合成した。
【０１１８】実施例４４ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−〔シクロプロピル(１−ベンジル−４−イミダゾイル)
メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール 炭酸カリウム３２０ｍｇを１０ｍｌのジメチルホルムア
ミドに溶解している実施例４２の化合物４９２ｍｇに加
えた後、更に０℃で、１ｍｌのジメチルホルムアミドに
溶解しているベンジルクロリド０.１２ｍｌをゆっくり
と加える。約６０℃で、３時間反応させた後、水を加え
て、沈澱を得る。酢酸エチルで抽出し、有機相は飽和塩
化ナトリウムで溶液で洗浄する。蒸発して乾燥させ、得
られた残留物をシクロヘキサンと酢酸エチル（２：１Ｖ
／Ｖ）を溶離液として用いるシリカカラム上クロマトグ
ラフィーで精製する。 収率：６７％ イソプロパノールに溶解している０.１Ｎの塩酸の適量
を加え、対応するジヒドロクロリドを生成する。 融点：１１５℃ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−〔シクロプロピル(１−ベンジル−４−イミダゾイル)
メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾールの１Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルは表７に示す。
−〔シクロプロピル(１−ベンジル−４−イミダゾイル)
メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール 炭酸カリウム３２０ｍｇを１０ｍｌのジメチルホルムア
ミドに溶解している実施例４２の化合物４９２ｍｇに加
えた後、更に０℃で、１ｍｌのジメチルホルムアミドに
溶解しているベンジルクロリド０.１２ｍｌをゆっくり
と加える。約６０℃で、３時間反応させた後、水を加え
て、沈澱を得る。酢酸エチルで抽出し、有機相は飽和塩
化ナトリウムで溶液で洗浄する。蒸発して乾燥させ、得
られた残留物をシクロヘキサンと酢酸エチル（２：１Ｖ
／Ｖ）を溶離液として用いるシリカカラム上クロマトグ
ラフィーで精製する。 収率：６７％ イソプロパノールに溶解している０.１Ｎの塩酸の適量
を加え、対応するジヒドロクロリドを生成する。 融点：１１５℃ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ
−〔シクロプロピル(１−ベンジル−４−イミダゾイル)
メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾールの１Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルは表７に示す。
【０１１９】実施例４５ ４−（２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−
{Ｎ−〔シクロプロピル(１−メチル−４−イミダゾイ
ル)メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール 粉末状水酸化カリウム５７０ｍｇを１０ｍｌのアセトン
に溶解している実施例４２の化合物８５６ｍｇに加え、
５分間撹拌後、０.１４ｍｌのメチルイオジドを加え
る。室温で１５分後、反応混合物を１００ｍｌのジクロ
ロメタンで希釈し、水および塩化ナトリウム飽和水で洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、更に蒸発し
て乾燥させた後、得られた残留物をシクロヘキサンと酢
酸エチルの混合液（１：１Ｖ／Ｖ）を溶離液として用い
て、シリカカラムでのクロマトグラフィーにかける。 こうして、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチ
ル−２−{Ｎ−〔シクロプロピル(１−メチル−４−イミ
ダゾイル)メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾールお
よび４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２
−{Ｎ−〔シクロプロピル(３−メチル−４−イミダゾイ
ル)メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール（３７：
６３）を分離する。 収率：３３％
{Ｎ−〔シクロプロピル(１−メチル−４−イミダゾイ
ル)メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール 粉末状水酸化カリウム５７０ｍｇを１０ｍｌのアセトン
に溶解している実施例４２の化合物８５６ｍｇに加え、
５分間撹拌後、０.１４ｍｌのメチルイオジドを加え
る。室温で１５分後、反応混合物を１００ｍｌのジクロ
ロメタンで希釈し、水および塩化ナトリウム飽和水で洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、更に蒸発し
て乾燥させた後、得られた残留物をシクロヘキサンと酢
酸エチルの混合液（１：１Ｖ／Ｖ）を溶離液として用い
て、シリカカラムでのクロマトグラフィーにかける。 こうして、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチ
ル−２−{Ｎ−〔シクロプロピル(１−メチル−４−イミ
ダゾイル)メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾールお
よび４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２
−{Ｎ−〔シクロプロピル(３−メチル−４−イミダゾイ
ル)メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ}チアゾール（３７：
６３）を分離する。 収率：３３％
【０１２０】実施例４６ ５−ブロモ−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−{Ｎ
−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピリジル）エチル〕アミ
ノ}チアゾール 実施例２５の化合物、４−(２,４−ジクロロフェニル)
−２−{Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピリジル）エ
チル〕アミノ}チアゾール１ｇを２０ｍｌの塩化メチレ
ンに溶解する。０.１５ｍｌの臭素を加え、一晩撹拌
後、蒸発して乾燥する。得られた残留物を極少量のイソ
プロパノールに溶解し、エチルエーテルで沈澱物を得
る。濾過、更にエチルエーテルで洗浄後、５％の炭酸カ
リウム水溶液に溶解する。酢酸エチルで抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、さらに蒸発して乾燥させ、所
望の生成物を油状で得る。 収率：８０％ ５−ブロモ−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−{Ｎ
−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピリジル）エチル〕アミ
ノ}チアゾールの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示す。
−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピリジル）エチル〕アミ
ノ}チアゾール 実施例２５の化合物、４−(２,４−ジクロロフェニル)
−２−{Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピリジル）エ
チル〕アミノ}チアゾール１ｇを２０ｍｌの塩化メチレ
ンに溶解する。０.１５ｍｌの臭素を加え、一晩撹拌
後、蒸発して乾燥する。得られた残留物を極少量のイソ
プロパノールに溶解し、エチルエーテルで沈澱物を得
る。濾過、更にエチルエーテルで洗浄後、５％の炭酸カ
リウム水溶液に溶解する。酢酸エチルで抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、さらに蒸発して乾燥させ、所
望の生成物を油状で得る。 収率：８０％ ５−ブロモ−４−(２,４−ジクロロフェニル)−２−{Ｎ
−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピリジル）エチル〕アミ
ノ}チアゾールの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示す。
【０１２１】実施例４７ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−
〔Ｎ−（ジクロロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ〕チアゾール 無水エタノール２５ｍｌに溶解している１ｇのＮ−（ジ
クロロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルチオウレア（化
合物８８）に０.５４ｍｌのトリエチルアミンを加た
後、更にゆっくりと２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ
フェニル)−１−プロパノン（化合物１５）１ｇを加え
る。エタノールの還流下で２時間加熱後、蒸発させて乾
燥する。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、臭素
イオンが完全に除去されるまで、水洗する。有機相を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に蒸発して乾燥させる。
得られた残留物をシクロヘキサンと酢酸エチルの混合液
（２０：１Ｖ／Ｖ）を溶離液として用いて、シリカカラ
ムで精製し、所望の生成物を油状で得る。 収率：８８％1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示す。対応するサルフ
ェートを得るために、この塩基にエタノール中１Ｍの硫
酸を適量加える。 融点：１４０℃
〔Ｎ−（ジクロロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ〕チアゾール 無水エタノール２５ｍｌに溶解している１ｇのＮ−（ジ
クロロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルチオウレア（化
合物８８）に０.５４ｍｌのトリエチルアミンを加た
後、更にゆっくりと２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロ
フェニル)−１−プロパノン（化合物１５）１ｇを加え
る。エタノールの還流下で２時間加熱後、蒸発させて乾
燥する。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、臭素
イオンが完全に除去されるまで、水洗する。有機相を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に蒸発して乾燥させる。
得られた残留物をシクロヘキサンと酢酸エチルの混合液
（２０：１Ｖ／Ｖ）を溶離液として用いて、シリカカラ
ムで精製し、所望の生成物を油状で得る。 収率：８８％1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示す。対応するサルフ
ェートを得るために、この塩基にエタノール中１Ｍの硫
酸を適量加える。 融点：１４０℃
【０１２２】実施例４８ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−
｛Ｎ−〔シクロペンチル（シクロプロピル）メチル〕−
Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール この化合物は実施例４７記載の方法に従い得られた。た
だしＮ−〔シクロペンチル（シクロプロピル）メチル〕
−Ｎ−プロピルチオウレア（化合物９０）をチオウレア
誘導体として用いる。シリカカラムでの精製では、シク
ロヘキサンと酢酸エチルの混合液（１０：１Ｖ／Ｖ）を
溶離液として用いる。 収率：９５％1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示す。
｛Ｎ−〔シクロペンチル（シクロプロピル）メチル〕−
Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール この化合物は実施例４７記載の方法に従い得られた。た
だしＮ−〔シクロペンチル（シクロプロピル）メチル〕
−Ｎ−プロピルチオウレア（化合物９０）をチオウレア
誘導体として用いる。シリカカラムでの精製では、シク
ロヘキサンと酢酸エチルの混合液（１０：１Ｖ／Ｖ）を
溶離液として用いる。 収率：９５％1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示す。
【０１２３】実施例４９ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−ホルミル−２−
｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−(４−ピリジル）エチル〕
アミノ｝チアゾール １００ｍｌ丸底フラスコにジメチルホルムアミド３ｍｌ
を入れ、−３０℃まで冷却して、０.４５ｍｌのオキサ
リルクロリドを滴下して加える。０℃で３０分間撹拌し
た後、温度を上昇させる。更に、実施例２５の化合物
０.５ｇを加え、６時間撹拌する。一晩、反応させる。
水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ化し、
得られた沈殿を濾過して、ゴム質を得る。極小量のエチ
ルエーテルに溶解し、ゴム質の光沢がわずかに曇り出す
までヘキサンを加える。沈殿させ、濾過後、ヘキサンで
洗浄して所望の生成物をオレンジ色の結晶で得る。 収率：７５％ 融点：１１４℃ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−ホルミル−２−
｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−(４−ピリジル）エチル〕
アミノ｝チアゾールの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に
示す。
｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−(４−ピリジル）エチル〕
アミノ｝チアゾール １００ｍｌ丸底フラスコにジメチルホルムアミド３ｍｌ
を入れ、−３０℃まで冷却して、０.４５ｍｌのオキサ
リルクロリドを滴下して加える。０℃で３０分間撹拌し
た後、温度を上昇させる。更に、実施例２５の化合物
０.５ｇを加え、６時間撹拌する。一晩、反応させる。
水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ化し、
得られた沈殿を濾過して、ゴム質を得る。極小量のエチ
ルエーテルに溶解し、ゴム質の光沢がわずかに曇り出す
までヘキサンを加える。沈殿させ、濾過後、ヘキサンで
洗浄して所望の生成物をオレンジ色の結晶で得る。 収率：７５％ 融点：１１４℃ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−ホルミル−２−
｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−(４−ピリジル）エチル〕
アミノ｝チアゾールの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に
示す。
【０１２４】実施例５０ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−ヒドロキシメチ
ル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−(４−ピリジル）
エチル〕アミノ｝チアゾール 無水メタノール２０ｍｌ中実施例４９の化合物１.１ｇ
を含む溶液を氷浴中で冷却し、０.２ｇのホウ化水素ナ
トリウムを少しづつ加える。室温で反応させた後、溶媒
を蒸発除去する。得られた残留物を酢酸エチルで抽出
し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に蒸発さ
せて乾燥後、得られた残留物をエチルエーテルに溶解す
る。ヘキサンで沈殿させ、所望の生成物をオレンジ色の
粉末で得る。 収率：７２％ 融点：１１３℃ この生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示す。
ル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−(４−ピリジル）
エチル〕アミノ｝チアゾール 無水メタノール２０ｍｌ中実施例４９の化合物１.１ｇ
を含む溶液を氷浴中で冷却し、０.２ｇのホウ化水素ナ
トリウムを少しづつ加える。室温で反応させた後、溶媒
を蒸発除去する。得られた残留物を酢酸エチルで抽出
し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に蒸発さ
せて乾燥後、得られた残留物をエチルエーテルに溶解す
る。ヘキサンで沈殿させ、所望の生成物をオレンジ色の
粉末で得る。 収率：７２％ 融点：１１３℃ この生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示す。
【０１２５】実施例５１ ４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−
｛Ｎ−(２−プロペニル)−Ｎ−〔１−(４−ピリジル）
エチル〕アミノ｝チアゾール アルゴン下三つ口フラスコを用いて、２.０ｇの４−
(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−
〔１−(４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チアゾール
（実施例１記載の方法に従いＮ−〔１−(４−ピリジ
ル）エチル〕チオウレアおよび２−ブロモ−１−(２,４
−ジクロロフェニル)−１−プロパノン（化合物１５）
から合成）を２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解
する。リチウムアミド０.４ｇを加え、５０℃で１時間
撹拌する。更にアリルブロミド０.４３ｇを加え、６０
℃で４８時間加熱する。蒸発させて乾燥した後、１０％
水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加える。酢酸エチル
で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
更に蒸発させて乾燥する。得られた残留物を酢酸エチル
とヘキサンの混合液（７５：２５Ｖ／Ｖ）を溶離液とし
て用いて、シリカカラムでのクロマトグラフィーで精製
し、所望の生成物を油状で得る。 収率：２０％1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示す。４−(２,４−ジ
クロロフェニル)−５−メチル−２−｛Ｎ−(２−プロペ
ニル)−Ｎ−〔１−(４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チ
アゾールのオキサレートを得るには、イソプロパノール
の極小量に０.４ｇの塩基を溶解し、予めイソプロパノ
ールに溶解しておいたシュウ酸１.８ｇを加える。蒸発
させて乾燥し、まずイソプロパノールとエチルエーテル
の混合液（５０：５０Ｖ／Ｖ）、次にイソプロパノール
で再結晶化する。 融点：１５０℃
｛Ｎ−(２−プロペニル)−Ｎ−〔１−(４−ピリジル）
エチル〕アミノ｝チアゾール アルゴン下三つ口フラスコを用いて、２.０ｇの４−
(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−{Ｎ−
〔１−(４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チアゾール
（実施例１記載の方法に従いＮ−〔１−(４−ピリジ
ル）エチル〕チオウレアおよび２−ブロモ−１−(２,４
−ジクロロフェニル)−１−プロパノン（化合物１５）
から合成）を２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解
する。リチウムアミド０.４ｇを加え、５０℃で１時間
撹拌する。更にアリルブロミド０.４３ｇを加え、６０
℃で４８時間加熱する。蒸発させて乾燥した後、１０％
水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加える。酢酸エチル
で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
更に蒸発させて乾燥する。得られた残留物を酢酸エチル
とヘキサンの混合液（７５：２５Ｖ／Ｖ）を溶離液とし
て用いて、シリカカラムでのクロマトグラフィーで精製
し、所望の生成物を油状で得る。 収率：２０％1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表７に示す。４−(２,４−ジ
クロロフェニル)−５−メチル−２−｛Ｎ−(２−プロペ
ニル)−Ｎ−〔１−(４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チ
アゾールのオキサレートを得るには、イソプロパノール
の極小量に０.４ｇの塩基を溶解し、予めイソプロパノ
ールに溶解しておいたシュウ酸１.８ｇを加える。蒸発
させて乾燥し、まずイソプロパノールとエチルエーテル
の混合液（５０：５０Ｖ／Ｖ）、次にイソプロパノール
で再結晶化する。 融点：１５０℃
【０１２６】４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）−５−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−
（４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チアゾール 濃臭化水素酸の３０ｍｌ中に溶解した実施例２２の化合
物である４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−
５−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピ
リジル）エチル〕アミノ｝チアゾール７００ｍｇを２４
時間還流する。蒸発乾固し、炭酸カリウムで飽和した水
に残渣を取る。塩化メチレンで抽出し、ついで有機溶媒
を蒸発させる。溶出液として酢酸エチルおよびメタノー
ルの混合液（９：１容量比）を使用して、シリカゲルカ
ラム上クロマトグラフィーにより残渣を精製し、油状の
所望の化合物を得る。 収率６７％ 本実施例の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルを第
ＶＩＩ表に掲げる。
ル）−５−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−
（４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チアゾール 濃臭化水素酸の３０ｍｌ中に溶解した実施例２２の化合
物である４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−
５−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピ
リジル）エチル〕アミノ｝チアゾール７００ｍｇを２４
時間還流する。蒸発乾固し、炭酸カリウムで飽和した水
に残渣を取る。塩化メチレンで抽出し、ついで有機溶媒
を蒸発させる。溶出液として酢酸エチルおよびメタノー
ルの混合液（９：１容量比）を使用して、シリカゲルカ
ラム上クロマトグラフィーにより残渣を精製し、油状の
所望の化合物を得る。 収率６７％ 本実施例の化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルを第
ＶＩＩ表に掲げる。
【０１２７】実施例５３ ４−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メ
チル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピリジ
ル）エチル〕アミノ｝チアゾール 本化合物を実施例５２に記載の方法に従って実施例２７
の化合物から得た。４−（２−クロロ−４−ヒドロキシ
フェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
〔１−（４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チアゾールの
プロトン核磁気共鳴スペクトルを第ＶＩＩ表に掲げる。
チル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−〔１−（４−ピリジ
ル）エチル〕アミノ｝チアゾール 本化合物を実施例５２に記載の方法に従って実施例２７
の化合物から得た。４−（２−クロロ−４−ヒドロキシ
フェニル）−５−メチル−２−｛Ｎ−プロピル−Ｎ−
〔１−（４−ピリジル）エチル〕アミノ｝チアゾールの
プロトン核磁気共鳴スペクトルを第ＶＩＩ表に掲げる。
【０１２８】実施例５４〜８８ 実施例１に記載の方法に従って、実施例５４〜８７の化
合物を適当な臭化アセトンおよびチオ尿素誘導体を使用
して得た。それらのスペクトル特性を第ＶＩＩ表に掲げ
る。
合物を適当な臭化アセトンおよびチオ尿素誘導体を使用
して得た。それらのスペクトル特性を第ＶＩＩ表に掲げ
る。
【０１２９】実施例８９ ５−ブロモ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピル
アミノ〕チアゾール 本化合物を実施例８２の化合物である４−（２，４−ジ
クロロフェニル）−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベ
ンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾールから、実施
例４６に記載の方法に従って製造した。プロトン核磁気
共鳴スペクトルを第ＶＩＩ表に掲げる。
〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピル
アミノ〕チアゾール 本化合物を実施例８２の化合物である４−（２，４−ジ
クロロフェニル）−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベ
ンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾールから、実施
例４６に記載の方法に従って製造した。プロトン核磁気
共鳴スペクトルを第ＶＩＩ表に掲げる。
【０１３０】実施例９０４−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−５−ヨード−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベ
ンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール 実施例８９の化合物である５−ブロモ−４−（２，４−
ジクロロフェニル）−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピル
ベンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール４９６ｍ
ｇをエチルエーテル２０ｍｌ中に溶解し、この溶液を−
７０℃に冷却し、ついで、ｔ−ブチルリチウムの溶液
０.８ｍｌをゆっくり加える（１.５Ｎペンタン中）。つ
いで、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中溶解したヨウ素３
０５ｍｇ中ゆっくり反応する。温度を０℃にゆっくり戻
し、飽和食塩水でゆっくりと加水分解し、チオ硫酸溶液
で洗浄する。実施例１記載と同様に精製し、所望の化合
物を得た。４−（２，４−クロロフェニル）−５−ヨー
ド−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ−
プロピルアミノ〕チアゾールのプロトン核磁気共鳴スペ
クトルを第ＶＩＩＩに掲げる。
ル）−５−ヨード−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベ
ンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール 実施例８９の化合物である５−ブロモ−４−（２，４−
ジクロロフェニル）−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピル
ベンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール４９６ｍ
ｇをエチルエーテル２０ｍｌ中に溶解し、この溶液を−
７０℃に冷却し、ついで、ｔ−ブチルリチウムの溶液
０.８ｍｌをゆっくり加える（１.５Ｎペンタン中）。つ
いで、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中溶解したヨウ素３
０５ｍｇ中ゆっくり反応する。温度を０℃にゆっくり戻
し、飽和食塩水でゆっくりと加水分解し、チオ硫酸溶液
で洗浄する。実施例１記載と同様に精製し、所望の化合
物を得た。４−（２，４−クロロフェニル）−５−ヨー
ド−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ−
プロピルアミノ〕チアゾールのプロトン核磁気共鳴スペ
クトルを第ＶＩＩＩに掲げる。
【０１３１】実施例９１ ４−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）−５−メチル
−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ〕チアゾール 本化合物を、実施例１に記載の方法に従ってＮ−（α−
シクロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピルチオ尿素（化
合物７５）および２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−
ヨードフェニル）−１−プロパノン（化合物１８）を製
造した。本化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルを第
ＶＩＩ表に掲げる。
−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ〕チアゾール 本化合物を、実施例１に記載の方法に従ってＮ−（α−
シクロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピルチオ尿素（化
合物７５）および２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−
ヨードフェニル）−１−プロパノン（化合物１８）を製
造した。本化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルを第
ＶＩＩ表に掲げる。
【０１３２】実施例９２ ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
〔Ｎ−（２，２−ジシクロプロピルエチル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ〕チアゾール 本化合物を、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−１−プロパノン（化合物１５）およびＮ−
（２，２−ジシクロプロピルエチル）−Ｎ−プロピルチ
オ尿素（化合物１１５）から実施例１に記載の方法に従
って得た。 融点：ゴム。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3）：０.
０〜０.７ｐｐｍ，ｍ，１１Ｈ；０.９ｐｐｍ，ｍ，３
Ｈ；１.４〜１.９ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；２.１０ｐｐｍ，
ｓ，３Ｈ；３.３〜３.５ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；７.１〜７.
４ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ．
〔Ｎ−（２，２−ジシクロプロピルエチル）−Ｎ−プロ
ピルアミノ〕チアゾール 本化合物を、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−１−プロパノン（化合物１５）およびＮ−
（２，２−ジシクロプロピルエチル）−Ｎ−プロピルチ
オ尿素（化合物１１５）から実施例１に記載の方法に従
って得た。 融点：ゴム。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ3）：０.
０〜０.７ｐｐｍ，ｍ，１１Ｈ；０.９ｐｐｍ，ｍ，３
Ｈ；１.４〜１.９ｐｐｍ，ｍ，２Ｈ；２.１０ｐｐｍ，
ｓ，３Ｈ；３.３〜３.５ｐｐｍ，ｍ，４Ｈ；７.１〜７.
４ｐｐｍ，ｍ，３Ｈ．
【０１３３】実施例９３ ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピル
アミノ〕チアゾール（＋）異性体および４−（２，４−
ジクロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α−シ
クロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾ
ール（−）異性体 ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピル
アミノ〕チアゾール（実施例１の化合物）の２種の立体
異性体を２種の方法により得た。
〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピル
アミノ〕チアゾール（＋）異性体および４−（２，４−
ジクロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α−シ
クロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾ
ール（−）異性体 ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピル
アミノ〕チアゾール（実施例１の化合物）の２種の立体
異性体を２種の方法により得た。
【０１３４】方法Ａ 段階Ａ α−シクロプロピルベンジルアミン 前以て乾燥した酢酸アンモニウム５００ｇおよびシアノ
水素化ホウ素ナトリム５０ｇを含むメタノール２０００
ｍｌ中シクロプロピルフェニルケトン１００ｇを４Å分
子ふるいの存在中アルゴン下４日間５０℃で撹拌した。
冷却後、分子ふるいを濾取し、ついで濃塩酸を加え、ｐ
Ｈを２にする。溶液を真空下蒸発乾固し、水中に残渣を
取る。水相をエチルエーテルで洗浄し、ついで濃水酸化
カリウム溶液を加えてｐＨが１０を越えるようにアルカ
リ化する。塩化メチレンで２回抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空下
濃縮し、α−シクロプロピルベンジルアミンを得、それ
を次ぎの段階で更に精製しないで使用する。 収率：７６％。
水素化ホウ素ナトリム５０ｇを含むメタノール２０００
ｍｌ中シクロプロピルフェニルケトン１００ｇを４Å分
子ふるいの存在中アルゴン下４日間５０℃で撹拌した。
冷却後、分子ふるいを濾取し、ついで濃塩酸を加え、ｐ
Ｈを２にする。溶液を真空下蒸発乾固し、水中に残渣を
取る。水相をエチルエーテルで洗浄し、ついで濃水酸化
カリウム溶液を加えてｐＨが１０を越えるようにアルカ
リ化する。塩化メチレンで２回抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空下
濃縮し、α−シクロプロピルベンジルアミンを得、それ
を次ぎの段階で更に精製しないで使用する。 収率：７６％。
【０１３５】段階Ｂ α−シクロプロピルベンジルアミン（＋）異性体および
α−シクロプロピルベンジルアミン（−）異性体 無水エタノール２７５ｍｌにＬ（＋）−酒石酸８０.６
ｇを加え、還流させる。ついで前段階で得られたα−シ
クロプロピルベンジルアミン７９ｇを滴加する。滴加が
完了するとき、反応媒体をゆっくりと冷却し、結晶を得
る。無水エタノールで５回これらの結晶を再結晶化す
る。得られたアミンの光学純度をマッシャー（Mosher'
s）試薬でガスクロマトグラフィーにより監視する。α
−シクロプロピルベンジルアミン（＋）異性体は、９６
％以上の光学純度を有する酒石酸の形態で得られる。 収率：２５％。 融点：１５０℃。 〔α〕203 365＝＋１３８.６℃（Ｃ＝０.５６％メタノー
ル中）
α−シクロプロピルベンジルアミン（−）異性体 無水エタノール２７５ｍｌにＬ（＋）−酒石酸８０.６
ｇを加え、還流させる。ついで前段階で得られたα−シ
クロプロピルベンジルアミン７９ｇを滴加する。滴加が
完了するとき、反応媒体をゆっくりと冷却し、結晶を得
る。無水エタノールで５回これらの結晶を再結晶化す
る。得られたアミンの光学純度をマッシャー（Mosher'
s）試薬でガスクロマトグラフィーにより監視する。α
−シクロプロピルベンジルアミン（＋）異性体は、９６
％以上の光学純度を有する酒石酸の形態で得られる。 収率：２５％。 融点：１５０℃。 〔α〕203 365＝＋１３８.６℃（Ｃ＝０.５６％メタノー
ル中）
【０１３６】塩から水に溶解し、溶液をアルカリ化し、
塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空下蒸発後、α−シクロプロピルベンジルアミン
（＋）異性体を得る。 〔α〕20 365＝＋１５９.６°（Ｃ＝０.９９％メタノー
ル中） 上記の再溶液とエタノール性溶液をあわせて、蒸発乾固
する。残渣を水に取り、アルカリ化し、塩化メチレンで
抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固す
る。上記の塩形成および再溶解方法を用いて、Ｄ（−）
−酒石酸塩を形成する。エタノールで４回再結晶化後、
α−シクロプロピルベンジルアミン（−）異性体の酒石
酸塩を９６％以上の光学純度で得る。 収率：２０％。 融点：１５１℃。 〔α〕20 365＝−１４１.９°（Ｃ＝０.９４％メタノー
ル中）
塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空下蒸発後、α−シクロプロピルベンジルアミン
（＋）異性体を得る。 〔α〕20 365＝＋１５９.６°（Ｃ＝０.９９％メタノー
ル中） 上記の再溶液とエタノール性溶液をあわせて、蒸発乾固
する。残渣を水に取り、アルカリ化し、塩化メチレンで
抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固す
る。上記の塩形成および再溶解方法を用いて、Ｄ（−）
−酒石酸塩を形成する。エタノールで４回再結晶化後、
α−シクロプロピルベンジルアミン（−）異性体の酒石
酸塩を９６％以上の光学純度で得る。 収率：２０％。 融点：１５１℃。 〔α〕20 365＝−１４１.９°（Ｃ＝０.９４％メタノー
ル中）
【０１３７】段階Ｃ ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）アミノ〕チアゾ
ール（−）異性体および４−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベ
ンジル）アミノ〕チアゾール（＋）異性体 アミンとしてα−シクロプロピルベンジルアミン（＋）
異性体を使用して、製造法ＸＶに記載と同様に行い、Ｎ
−（α−シクロプロピルベンジル）チオ尿素（＋）異性
体を得る。実施例１に記載の方法に従って、後者の化合
物と２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−
１−プロパノン（化合物１５）と反応し、４−（２，４
−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α−
シクロプロピルベンジル）アミノ〕チアゾール（−）異
性体を得る。 全収率：６２％。 〔α〕20 365＝−７２.８°（Ｃ＝０.８２％メタノール
中） 出発アミンとして、α−シクロプロピルベンジルアミン
（−）異性体を使用して、上記の方法に従って、４−
（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ
−（α−シクロプロピルベンジル）アミノ〕チアゾール
（＋）異性体を製造した。
〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）アミノ〕チアゾ
ール（−）異性体および４−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベ
ンジル）アミノ〕チアゾール（＋）異性体 アミンとしてα−シクロプロピルベンジルアミン（＋）
異性体を使用して、製造法ＸＶに記載と同様に行い、Ｎ
−（α−シクロプロピルベンジル）チオ尿素（＋）異性
体を得る。実施例１に記載の方法に従って、後者の化合
物と２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−
１−プロパノン（化合物１５）と反応し、４−（２，４
−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α−
シクロプロピルベンジル）アミノ〕チアゾール（−）異
性体を得る。 全収率：６２％。 〔α〕20 365＝−７２.８°（Ｃ＝０.８２％メタノール
中） 出発アミンとして、α−シクロプロピルベンジルアミン
（−）異性体を使用して、上記の方法に従って、４−
（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ
−（α−シクロプロピルベンジル）アミノ〕チアゾール
（＋）異性体を製造した。
【０１３８】段階Ｄ ついで無水ジメチルホルムアミド３５ｍｌ中４−（２，
４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α
−シクロプロピルベンジル）アミノ〕チアゾール（−）
異性体を溶解し、０℃で水素化ナトリウム１４５ｍｇ
を、ついでガス化を中止した後、臭化プロピル３７０ｍ
ｇを加える。２時間３０分７５℃に加熱する。蒸発乾固
し、水で加水分解する。水相を酢酸エチルで抽出する。
得られた有機相を塩化ナトリウム溶液で飽和した水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空下
蒸発し、残渣を得、それを溶出液としてシクロヘキサン
および酢酸エチル（２０：１容量比）の混合液を使用し
て、シリカゲルカラム上で精製する。
４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α
−シクロプロピルベンジル）アミノ〕チアゾール（−）
異性体を溶解し、０℃で水素化ナトリウム１４５ｍｇ
を、ついでガス化を中止した後、臭化プロピル３７０ｍ
ｇを加える。２時間３０分７５℃に加熱する。蒸発乾固
し、水で加水分解する。水相を酢酸エチルで抽出する。
得られた有機相を塩化ナトリウム溶液で飽和した水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで真空下
蒸発し、残渣を得、それを溶出液としてシクロヘキサン
および酢酸エチル（２０：１容量比）の混合液を使用し
て、シリカゲルカラム上で精製する。
【０１３９】４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−
メチル−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−
Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール（−）異性体をゴム状
形態で得る。 〔α〕20 365＝−４６１.０°（Ｃ＝１.０％メタノール
中） 塩基から、エタノールに溶解した適当な酸を使用して、
以下の塩を得た：−塩酸塩：融点：６６.５℃。 〔α〕20 365＝−４５２°（Ｃ＝０.６２％メタノール
中） 〔α〕20 D＝−８１.９°（Ｃ＝０.６２％メタノール
中） − ｐ−トルエンスルホネート：融点：７２℃。 ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピル
アミノ〕チアゾール（＋）異性体を、上記の方法に従っ
て、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−
２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）アミノ〕チ
アゾール（＋）異性体を使用して、製造した。
メチル−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−
Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール（−）異性体をゴム状
形態で得る。 〔α〕20 365＝−４６１.０°（Ｃ＝１.０％メタノール
中） 塩基から、エタノールに溶解した適当な酸を使用して、
以下の塩を得た：−塩酸塩：融点：６６.５℃。 〔α〕20 365＝−４５２°（Ｃ＝０.６２％メタノール
中） 〔α〕20 D＝−８１.９°（Ｃ＝０.６２％メタノール
中） − ｐ−トルエンスルホネート：融点：７２℃。 ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピル
アミノ〕チアゾール（＋）異性体を、上記の方法に従っ
て、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−
２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）アミノ〕チ
アゾール（＋）異性体を使用して、製造した。
【０１４０】対応する塩酸塩を４−（２，４−ジクロロ
フェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α−シクロプロ
ピルベンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール
（＋）異性体とメタノール中塩酸溶液を反応して製造し
た。 融点：７１℃。 〔α〕20 365＝＋４３９.７℃（Ｃ＝０.６９％メタノー
ル中） 〔α〕20 D＝＋７８.５℃（Ｃ＝０.６９％メタノール
中）
フェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α−シクロプロ
ピルベンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾール
（＋）異性体とメタノール中塩酸溶液を反応して製造し
た。 融点：７１℃。 〔α〕20 365＝＋４３９.７℃（Ｃ＝０.６９％メタノー
ル中） 〔α〕20 D＝＋７８.５℃（Ｃ＝０.６９％メタノール
中）
【０１４１】方法Ｂ 段階Ａ α−シクロプロピルベンジルアミン（＋）異性体および
α−シクロプロピルベンジルアミン（−）異性体 （Ｅ，Ｚ）−（シクロプロピルフェニルケトンオキシ
ム）を、Org. Synth.Coll.、第２巻、７０頁（ＡＨ、ブ
ラット、Ｊ．ウイレイ・アンド・サンズ社編集、ニュー
ヨーク、ロンドン、シドニー、コピーライト１９４３
年）に記載の方法に従って製造する。得られた混合物は
Ｅ異性体７６％およびＺ異性体２４％を含む。メタノー
ルで数回再結晶し、また以下の方法に従って、酸媒体中
異性化する。無水エチルエーテル２０ｍｌ中（Ｅ，Ｚ）
−（シクロプロピルフェニルケトンオキシム）２ｇを溶
解し、ガス状塩酸で飽和する。得られた沈殿を濾取し、
ついで１０％炭酸カリウム水溶液５０ｍｌを加える。塩
化メチレンで固体を抽出する。水で有機相を洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し（Ｅ）−
（シクロプロピルフェニルケトンオキシム）を得る。純
度：９８％。
α−シクロプロピルベンジルアミン（−）異性体 （Ｅ，Ｚ）−（シクロプロピルフェニルケトンオキシ
ム）を、Org. Synth.Coll.、第２巻、７０頁（ＡＨ、ブ
ラット、Ｊ．ウイレイ・アンド・サンズ社編集、ニュー
ヨーク、ロンドン、シドニー、コピーライト１９４３
年）に記載の方法に従って製造する。得られた混合物は
Ｅ異性体７６％およびＺ異性体２４％を含む。メタノー
ルで数回再結晶し、また以下の方法に従って、酸媒体中
異性化する。無水エチルエーテル２０ｍｌ中（Ｅ，Ｚ）
−（シクロプロピルフェニルケトンオキシム）２ｇを溶
解し、ガス状塩酸で飽和する。得られた沈殿を濾取し、
ついで１０％炭酸カリウム水溶液５０ｍｌを加える。塩
化メチレンで固体を抽出する。水で有機相を洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し（Ｅ）−
（シクロプロピルフェニルケトンオキシム）を得る。純
度：９８％。
【０１４２】無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶
解した得られたオキシム１.６１ｇを、無水ジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌ中水素化ナトリム２７６ｍｇを含む
溶液に加える。室温で撹拌１時間後、ヨウ化メチル０.
７５ｍｌを加える。撹拌４時間後、反応媒体を氷上に注
ぐ。酢酸エチルで抽出後、乾燥し、真空下蒸発し、溶出
液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチル（４０：１容
量比）の混合液を使用して、シリカゲルカラム上で精製
し、（Ｅ）−（シクロプロピルフェニルケトンオキシ
ム）メチルエーテルを得る。−３０℃で無水テトラヒド
ロフラン５ｍｌ中に溶解したノルエフェドリン（−）異
性体３８５ｍｇに、ついで１Ｍボラン−テトラヒドロフ
ラン複合体８.６ｍｌ、ついで無水テトラヒドロフラン
３ｍｌ中溶解した（Ｅ）−（シクロプロピルフェニルケ
トンオキシム）メチルエーテル３００ｍｇを加える。２
時間３０分還流し、ついで０℃で、水１０ｍｌおよび２
０％水酸化ナトリウム１０ｍｌを加える。１時間３０分
還流する。冷却後、塩化メチレンで抽出し、有機相を乾
燥し、蒸発乾固する。過剰のメタノール中残渣を取り、
５時間還流し、ついで蒸発乾固し、溶出液として塩化メ
チレンおよびメタノール（９６：４容量比）の混合液を
使用して、シリカゲル上で精製する。
解した得られたオキシム１.６１ｇを、無水ジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌ中水素化ナトリム２７６ｍｇを含む
溶液に加える。室温で撹拌１時間後、ヨウ化メチル０.
７５ｍｌを加える。撹拌４時間後、反応媒体を氷上に注
ぐ。酢酸エチルで抽出後、乾燥し、真空下蒸発し、溶出
液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチル（４０：１容
量比）の混合液を使用して、シリカゲルカラム上で精製
し、（Ｅ）−（シクロプロピルフェニルケトンオキシ
ム）メチルエーテルを得る。−３０℃で無水テトラヒド
ロフラン５ｍｌ中に溶解したノルエフェドリン（−）異
性体３８５ｍｇに、ついで１Ｍボラン−テトラヒドロフ
ラン複合体８.６ｍｌ、ついで無水テトラヒドロフラン
３ｍｌ中溶解した（Ｅ）−（シクロプロピルフェニルケ
トンオキシム）メチルエーテル３００ｍｇを加える。２
時間３０分還流し、ついで０℃で、水１０ｍｌおよび２
０％水酸化ナトリウム１０ｍｌを加える。１時間３０分
還流する。冷却後、塩化メチレンで抽出し、有機相を乾
燥し、蒸発乾固する。過剰のメタノール中残渣を取り、
５時間還流し、ついで蒸発乾固し、溶出液として塩化メ
チレンおよびメタノール（９６：４容量比）の混合液を
使用して、シリカゲル上で精製する。
【０１４３】α−シクロプロピルベンジルアミン（＋）
異性体を９０％以上の光学純度で得る。 収率：４０％。 α−シクロプロピルベンジルアミン（−）異性体を
（Ｅ）−（シクロプロピルフェニルケトンオキシム）メ
チルエーテルの還元中キラル試薬としてノルエフェドリ
ン（＋）異性体を使用すること以外、上記の方法に従っ
て得る。
異性体を９０％以上の光学純度で得る。 収率：４０％。 α−シクロプロピルベンジルアミン（−）異性体を
（Ｅ）−（シクロプロピルフェニルケトンオキシム）メ
チルエーテルの還元中キラル試薬としてノルエフェドリ
ン（＋）異性体を使用すること以外、上記の方法に従っ
て得る。
【０１４４】段階ＢおよびＣ ついで方法Ａ、段階ＣおよびＤに記載と同様に行い、４
−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピル
アミノ〕チアゾール（＋）異性体および４−（２，４−
ジクロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α−シ
クロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾ
ール（−）異性体を得る。
−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピル
アミノ〕チアゾール（＋）異性体および４−（２，４−
ジクロロフェニル）−５−メチル−２−〔Ｎ−（α−シ
クロプロピルベンジル）−Ｎ−プロピルアミノ〕チアゾ
ール（−）異性体を得る。
【表１６】
【０１４５】
【表１７】
【表１８】
【０１４６】
【表１９】
【０１４７】
【表２０】
【０１４８】
【表２１】
【０１４９】
【表２２】
【０１５０】
【表２３】
【０１５１】
【表２４】
【０１５２】
【表２５】
【０１５３】
【表２６】
【０１５４】
【表２７】
【０１５５】
【表２８】
【０１５６】
【表２９】
【０１５７】
【表３０】
【０１５８】
【表３１】
【０１５９】
【表３２】
【０１６０】
【表３３】
【０１６１】
【表３４】
【０１６２】医薬製剤 実施例９４ ４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔Ｎ−（ジク
ロロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５−メ
チルチアゾールスルフェートの２０ｍｇ用量を含む硬ゼ
ラチンカプセル。 ３号硬ゼラチンカプセル当たり ４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔Ｎ−（ジクロロプロピルメチル） −Ｎ−プロピルアミノ〕−５−メチルチアゾールスルフェート ２０ｍｇ とうもろこし澱粉 １５ｍｇ 乳糖 ２５ｍｇ タルク ５ｍｇ
ロロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルアミノ〕−５−メ
チルチアゾールスルフェートの２０ｍｇ用量を含む硬ゼ
ラチンカプセル。 ３号硬ゼラチンカプセル当たり ４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔Ｎ−（ジクロロプロピルメチル） −Ｎ−プロピルアミノ〕−５−メチルチアゾールスルフェート ２０ｍｇ とうもろこし澱粉 １５ｍｇ 乳糖 ２５ｍｇ タルク ５ｍｇ
フロントページの続き (72)発明者 ダニエル・ギュリー フランス31600ソバン、ルート・ドゥ・ロ ケット82番 (72)発明者 ピエール・ロジェ フランス78180モンティニュイ・ル・ブル トノー、リュ・ポール・ヴァレリー６番 (72)発明者 ジェラール・ヴァレット フランス31120ラクロワ・ファルガルド、 リュ・ドゥ・モンセギュール８番 (72)発明者 カミーユ・ジョルジュ・ウェルミュト フランス67100ストラスブール、リュ・ド ゥ・ラ・コート・ダジュール３番
Claims (12)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 −Ｒ1は、式（Ａ1）で示される基または式（Ａ2）で示
される基： 【化２】 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは、同一または異なって、それ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有
するアルコキシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフル
オロメチル基、７〜９個の炭素原子を有するアラルキル
基を表す）； −Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原
子を有するアルキル基、ヒドロキシメチル基またはホル
ミル基； −Ｒ3は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、３
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、２〜６個
の炭素原子を有するアルケニル基、４〜５個の炭素原子
を有するシクロアルキルアルキル基、フェニル基； −Ｒ4は、水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、または直鎖状または分枝状の４〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキルアルキル基； −Ｒ5は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、所
望により１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基、直鎖状または分枝状の４〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキルアルキル基、２〜６個の炭素原子
を有するアルケニル基または式（Ｂ）: 【化３】 （式中、ｐは、０、１、２または３である）で示される
基； −Ｒ6は、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、
ピロリル基、チエニル基またはフリル基（これらの基
は、所望により、１個またはそれ以上のハロゲン原子、
１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５個の
炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基ま
たは式（Ｂ）で示される基で置換されていてもよい）、
または所望により、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル基で置換されていてもよい３〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルキル基； −ｍおよびｎは、同一または異なって、それぞれ０また
は１を表す〕で示される化合物、それらの立体異性体、
または無機または有機酸との付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が、式（Ａ1）で示される基； −Ｒ2が、ハロゲン原子または１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基； −Ｒ3が、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、３
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、２〜６個
の炭素原子を有するアルケニル基； −Ｒ5は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、所
望により１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基、直鎖状または分枝状の４〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキルアルキル基； −Ｒ4、Ｒ6、ｍおよびｎが、請求項１記載の式（Ｉ）に
おけると同じ意味；を表す〕で示される、請求項１記載
の式（Ｉ）で示される化合物、それらの立体異性体、ま
たは無機または有機酸との付加塩。 - 【請求項３】 式（Ｉ）が、式（ＩA）： 【化４】 〔式中、 −ＹおよびＺが、請求項１記載の式（Ｉ）におけると同
じ意味； −Ｒ5が、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、所
望により１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基、直鎖状または分枝状の４〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキルアルキル基； −Ｒ6は、フェニル基、ピリジル基（所望により、１個
またはそれ以上のハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を
有するアルコキシ基または１〜５個の炭素原子を有する
アルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、ト
リフルオロメチル基、メチルチオ基で置換されていても
よい）、イミダゾリル基（所望により、１〜５個の炭素
原子を有するアルキル基で置換されていてもよい）また
は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（所望
により、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい）；を表す〕である、請求項１記載の
化合物、それらの立体異性体、または無機または有機酸
との付加塩。 - 【請求項４】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物である、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メ
チル−２−｛Ｎ−〔シクロ（４−ピリジル）メチル〕−
Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾール、またはその無機また
は有機酸との付加塩。 - 【請求項５】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物である、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メ
チル−２−〔Ｎ−（α−シクロプロピルベンジル）−Ｎ
−プロピルアミノ｝チアゾール、またはその無機または
有機酸との付加塩。 - 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物である、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メ
チル−２−〔Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−Ｎ−プ
ロピルアミノ〕チアゾール、またはその無機または有機
酸との付加塩。 - 【請求項７】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物である、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メ
チル−２−｛Ｎ−（シクロペンチル（シクロプロピル）
メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ｝チアゾール、またはそ
の無機または有機酸との付加塩。 - 【請求項８】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物である、４−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−
５−メチル−〔Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−Ｎ−
プロピルアミノ〕チアゾール、またはその無機または有
機酸との付加塩。 - 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物の製造方法であって、式（II）： 【化５】 〔式中、Ｒ1が、請求項１記載の式（Ｉ）におけると同
じ意味であり、Ｒ'2が水素原子または１〜５個の炭素原
子を有するアルキル基、およびＨａｌがハロゲン原子を
表す〕で示されるアルファ−ハロカルボニル誘導体を、
式（III）： 【化６】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｎは請求項１記載の
式（Ｉ）におけると同じ意味であり、Ｒ'6が、請求項１
記載の式（Ｉ）におけると同じ意味｛ただし、Ｒ6が、
反応性窒素原子を伴う官能基を含む場合は、Ｒ'6は、上
記反応性官能基水素がアルカリ性媒体中での加水分解に
抵抗し得る保護基により置換されたＲ6に該当する基を
示す｝を表す〕で示されるチオウレアと反応させ、式
（Ｉ'）： 【化７】 〔式中、 −Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｎは請求項１記載の式
（Ｉ）におけると同じ意味； −Ｒ'2が、式（II）におけると同じ意味; −Ｒ'6が、式（III）におけると同じ意味である〕で示
される化合物を生成させるか、または、式（IIIA）： 【化８】 〔式中、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｎは請求項１記載の式
（Ｉ）におけると同じ意味であり、Ｒ'6は式（III）に
おけると同じ意味である〕で示されるチオウレアと反応
させ、式（IV）: 【化９】 〔式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよひｎは請求項１記載の
式（Ｉ）におけると同じ意味であり、Ｒ'2は式（II）に
おけると同じ意味であり、Ｒ'6は式（III）におけると
同じ意味である〕で示される化合物を生成させ、これ
を、式（Ｖ）： Ｈａｌ−Ｒ3 〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ3は請求項１
記載の式（Ｉ）におけると同じ意味である〕で示される
ハライドと反応させ、式（Ｉ'）の化合物を生成させる
かして、ついで、式（Ｉ'）〔式中、Ｒ'2はハロゲン原
子を表す〕で示される化合物に、 ・ハロゲンを作用させ、請求項１記載の式（Ｉ）〔式
中、Ｒ2はハロゲン原子を表す〕で示される化合物を生
成させ、Ｒ2が臭素を表すときは、他のハロゲンを作用
させ、式（Ｉ）で示される化合物〔式中、Ｒ2は当該ハ
ロゲン原子を表し得る〕を生成させるか、または ・オキザリルクロリドを作用させ、請求項１記載の式
（Ｉ）〔式中、Ｒ2はホルミル基を表す〕で示される化
合物を得、ついでこれを還元に付し、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ2はヒドロキシメチル基を表す〕で示される化合物を
得るかして、または、 −式（Ｉ'）〔式中、Ｒ'6は保護基を有する反応性窒素
原子を伴う官能基表す〕で示される化合物であるときは
酸性加水分解に付し、請求項１記載の式（Ｉ）〔式中、
Ｒ6は第１級または第２級アミンを含む基を表す〕で示
される化合物を得、その後、適当ならば、請求項１記載
の式（Ｉ）で示される化合物から立体異性体の分離およ
び／または無機または有機酸との塩の製造を行う方法。 - 【請求項１０】 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンの
作用の調節を必要とする疾患の処置に使用し得る薬物の
製造にための、請求項１〜８のいずれか１項記載の式
（Ｉ）で示される化合物の使用。 - 【請求項１１】 請求項１〜８のいずれか１項記載の化
合物を有効成分を、塩基の形または医薬的に許容され得
る無機または有機酸との塩の形で、医薬的に許容され得
る毒性のない不活性添加物と組み合わせてまたは混合し
て含む医薬組成物。 - 【請求項１２】 式（IV）： 【化１０】 〔式中、 −Ｒ1、Ｒ4、ｍおよびｎは、請求項１記載の式（Ｉ）に
おけると同じ意味； −Ｒ'2は、水素原子または１〜５個の炭素原子を有する
アルキル基； −Ｒ5は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、所
望により１〜５個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基、直鎖状または分枝状の４〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキルアルキル基、２〜６個の炭素原子
を有するアルケニル基または式（Ｂ）: 【化１１】 （式中、ｐは、０、１、２または３である）で示される
基； −Ｒ'6は、請求項１記載の式（Ｉ）におけると同じ意味
（ただし、Ｒ6が、反応性窒素原子を伴う官能基を含む
場合は、Ｒ'6は、上記反応性官能基の水素がアルカリ性
媒体中での加水分解に耐え得る保護基により置換された
Ｒ6に該当する基を示す）を表す〕で示される化合物。
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