DE69920679T2 - Neue behandlungen für nervenkrankheiten - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue Behandlungen für verschiedene Störungen des Nervensystems, einschließlich: Zwangsneurosen und Panikstörungen. Die Behandlung beinhaltet die Verabreichung des Arzneimittels Reboxetin.
- HINTERGRUND
- Die Einführung trizyklischer Antidepressiva in den frühen 1960ern bedeutete einen großen Fortschritt in der Behandlung von neuropsychiatrischen Störungen. Reaktive und endogene Depressionen, zuvor Diagnosen mit sehr ungünstiger prognostischer Tragweite, wurden durch die Einführung der Trizyklika zu behandelbaren Krankheiten mit einer sehr viel geringeren Belastung des Patienten und der Gesellschaft im Allgemeinen.
- Bei den frühen trizyklischen Verbindungen handelte es sich um Wiederaufnahmehemmer aller Catecholamine, die im synaptischen Spalt freigesetzt wurden, was zu einer Verlängerung und Verstärkung der Wirkung von Dopamin (DA), Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-Hydroxytryptamin – 5-HT) führt. Die fehlende Selektivität verursacht auch unerwünschte Nebenwirkungen, insbesondere bei der durch Acetylcholin (besonders der Muskarinkomponente) und Histamin vermittelten Neurotransmission.
- Aufgrund dieser unerwünschten pharmakodynamischen Wirkungen, der kognitiven Defizite, der Sedierung, der Störungen der Harnwege und des Gastrointestinaltrakts und des erhöhten Augeninnendrucks war die klinische Anwendung dieser Verbindungen begrenzt und eine Behandlung musste häufig abgebrochen werden. Besonders schwer wogen auch die toxischen Auswirkungen auf das Herz und die krampfauslösende Wirkung dieser Arzneimittelgruppe.
- Vor kurzem wurden selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) eingeführt, die aufgrund der geringeren Nebenwirkungen ohne Verlust der Wirksamkeit eindeutige Vorteile aufweisen.
- Hier stellen wir das überraschende Ergebnis vor, dass ein bestimmtes Arzneimittel einer neuen Kategorie Antidepressiva, ein so genannter Noradrenalin (NA)-Wiederaufnahmehemmer, zur Beherrschung oder Behandlung einiger bestimmter Krankheiten herangezogen werden kann, Krankheiten mit Symptomen, die gewöhnlich nicht als Symptome einer Depression betrachtet werden.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Diese Patentanmeldung beschreibt die Behandlung von Zwangsneurosen (Obessive Compulsive Disorders OCD) und Panikstörungen (Panic Disorder PD), umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Dosis Reboxetin und Derivaten und/oder pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon an einen Patienten.
- Reboxetin ist der Freiname des pharmazeutischen Stoffs mit der chemischen Bezeichnung 2-(1-((2-Ethoxyphenoxy)benzyl)-morpholin und dessen pharmazeutisch unbedenklicher Salze. Reboxetin kann als freie Base vorliegen oder Reboxetin-Methansulfonat (auch Reboxetin-Mesylat genannt) oder jedes andere pharmazeutisch unbedenkliche Salz einschließen, das die pharmazeutische Wirkung des Stoffes nicht wesentlich beeinflusst.
- Ein bevorzugter Dosierbereich beträgt 4 bis 10 mg pro Patient pro Tag und die am meisten bevorzugte Dosis ist, abhängig vom Patienten, 6 bis 8 mg oder 8 bis 10 mg täglich pro Patient, die zweimal täglich (b.i.d.) verabreicht wird.
- WEITERE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM(EN)
- Reboxetin ist der Freiname des pharmazeutischen Stoffes mit der chemischen Bezeichnung 2-(1-((2-Ethoxyphenoxy)benzyl)-morpholin und dessen pharmazeutisch unbedenklicher Salze. Reboxetin kann als freie Base vorliegen oder Reboxetin-Methansulfonat (auch Reboxetin-Mesylat genannt) oder jedes andere pharmazeutisch unbedenkliche Salz einschließen, das die pharmazeutische Wirkung des Stoffes nicht wesentlich beeinflusst. Reboxetin und ein Syntheseverfahren sind in US-Patent 9,229,999, erteilt am 21. Oktober 1980, Melloni et al., beschrieben, Herstellungsverfahren sind in US-Patent 5,068,933, erteilt am 26. November 1991, Melloni et al. und in US-Patent 5,391,735, erteilt am 21. Februar 1995, beschrieben. Reboxetin ist auch unter der Handelsbezeichnung EDRONAXTM bekannt.
- Mit den gegenwärtigen Formulierungen ist eine Verabreichung zweimal täglich bevorzugt.
- Reboxetin wirkt als Antidepressivum. Antidepressiva werden häufig in Kategorien oder "Generationen" unterteilt. Als erste Generation Antidepressiva gelten gewöhnlich trizyklische Antidepressiva, wie Maprotilin, die auf verschiedene Neurotransmittersysteme einwirken und mit zahlreichen unerwünschten Nebenwirkungen verknüpft sind. Die zweite Generation Antidepressiva, wie Mianserin, Mirtrazapin und Trazodon, zeigen im Großen und Ganzen keine anticholinerge Wirkung und ihre adrenolytische und antihistaminische Wirkung ist geringer. Im Gegensatz dazu wirkt die dritte Generation Antidepressiva (z. B. SSRI, Ipsapiron, Viloxazin, Reboxetin, Bupropion) nur auf eines der drei wichtigsten Neurotransmittersysteme der Depression (5-HT, Noradrenalin, Dopamin) ein und sie haben keinen Einfluss auf das muskarine, Histamin- und adrenerge Cerebralsystem. Svestka. J. "Antidepressives of the 3rd, 4th and 5th generation," Cesk-Psvchiatr. 1999 Februar; 90 (1): 3–19. (Tschechisch).
- Reboxetins Wirkung unterscheidet sich jedoch von der der meisten Antidepressiva. Im Gegensatz zu trizyklischen Antidepressiva und sogar selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) zeigt Reboxetin beim 8-OH-DPAT-Hypothermietest keine Wirkung, was anzeigt, dass Reboxetin kein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ist, sondern stattdessen selektiv auf das noradrenerge System wirkt. Reboxetin ist demgemäß kein SSRI, sondern wird vielmehr als ein neuer selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NARI) betrachtet. Leonard-BE, "Noradrenaline in basic models of depression." European Neuropsychopharmacol. 1997 April, 7 Ergänzungsband 1: S11-6; Besprechung S71-3. Im Gegensatz zu den meisten Arzneimitteln ist Reboxetin ein hoch selektiver Norepinephrin-Aufnahmehemmer mit nur geringfügiger Serotonin-Aufnahme hemmenden und keiner Dopamin-Aufnahme hemmenden Wirkung. Die Verbindung zeigt in verschiedenen Tiexmodellen nur geringe oder keine anticholinerge Wirkung und überhaupt keine Monoaminoxidase (MAO) hemmende Wirkung.
- Reboxetin hat eine sehr starke und sehr schnelle Wirkung. Unsere Untersuchungen zeigen, dass Reboxetin eine kräftige antireserpine Wirkung hat und die hemmenden Eigenschaften klassischer trizyklischer Antidepressiva bei der Wiederaufnahme von Noradrenalin mit der Fähigkeit verbindet, die θ-adrenerge Rezeptorfunktion zu desensibilisieren, ohne merkbare Wechselwirkungen mit muskarinen, cholinergen und Iadrenergen Rezeptoren zu zeigen. Außerdem zeigt Reboxetin eine geringere vagolytische Wirkung als andere trizyklische Antidepressiva.
- Die Erfinder haben festgestellt, dass sich Reboxetin über die vorstehend genannten einmaligen Eigenschaften hinaus auch bei der Behandlung oder Verbesserung der Behandlung einiger psychiatrischer Symptome oder Störungen als ausgesprochen nützlich erwiesen hat, wobei die Wirksamkeit größer war und die Nebenwirkungen geringer waren als bei der Behandlung mit bekannten Arzneimitteln. Außerdem haben die Erfinder festgestellt, dass Reboxetin auch zur Behandlung oder zur Verbesserung der Behandlung einiger anderer bestimmter psychiatrischer Symptome oder Störungen verwendet werden kann. Die neuen Symptome oder Störungen, die sich zur Behandlung mit Reboxetin eignen, sind nachstehend aufgeführt.
- Die zur Behandlung aller nachstehend beschriebenen Störungen verwendete Dosis ist wie folgt. Reboxetin wird gut vertragen und hat eine große Sicherheitsspanne, es kann in einem Dosierbereich des Wirkstoffs von etwa 1 bis über 20 mg/kg verabreicht werden. Es wird üblicherweise in Dosen von 1 bis 20 mg pro Patient pro Tag bereitgestellt. Die Verbindung kann mittels jedes geeigneten Verfahrens, einschließlich einer passenden oralen Dosisform, verabreicht werden. Ein bevorzugtes Verfahren ist die orale Dosierung zweimal täglich. Der bevorzugte Dosierbereich beträgt 4 bis 10 mg pro Patient pro Tag und die am meisten bevorzugte Dosis ist, abhängig vom Patienten, b bis 8 mg oder 8 bis 10 mg täglich pro Patient, die zweimal täglich (b.i.d.) verabreicht wird. Es kann auch in Dosen von 2, 4, 6, 8, 10 oder 12 mg/Patient pro Tag oder Bruchteilen davon verabreicht werden: Geeignete Verabreichungen können beispielsweise 4 mg morgens und 2 oder 4 mg abends darstellen. Bei einigen Patienten beträgt die ideale Dosis 3–5 mg morgens und 3–5 mg abends. Man kann davon ausgehen, dass ein Fachmann das genaue Dosisniveau bestimmen kann. Die ideale Dosierung wird routinemäßig durch eine Beurteilung der klinischen Versuche und der Bedürfnisse des Patienten ermittelt.
- Bei den Krankheiten, die in Verbindung mit der Behandlung beschrieben wurden, handelt es sich um:
- I. ZWANGSNEUROSEN (OCD)
- Die Zwangsneurose ist ein Angstzustand, der mit Reboxetin behandelbar ist. Allgemeine Beschreibungen der OCD sind in vielen Standardquellen zu finden, wie The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, zweite Ausgabe, Herausgeber: Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky und John A. Talbott, Copyright 1994, insbesondere im Kapitel "Anxiety Disorders". Eine weitere von vielen Schriften ist das Manual of Psychiatric Therapeutics, zweite Ausgabe, Herausgeber Richard I. Shader, insbesondere Kapitel 5, Obsessions and Compulsions, genauer Abschnitt III dieses Kapitels, "OCD" S. 36 ff.
- Die Behandlung von Zwangsneurosen (OCD) umfasst die Verabreichung von Reboxetin auf eine Weise und in einer Form, die eine Linderung der Krankheitssymptome bietet. Siehe vorstehend die allgemeine Beschreibung zur Verabreichung von Reboxetin.
- Die folgende Studie zeigt die therapeutische Wirksamkeit der Verwendung von Reboxetin in Dosen von 6 bis 8 mg zur Behandlung von OCD. Diese Studie dient zur Veranschaulichung der Nützlichkeit der Verwendung von Reboxetin zur Behandlung von OCD und die hier beschriebene Erfindung wird durch dieses Beispiel nicht eingeschränkt.
- Bei einem Versuch wurden 10 Patienten, bei denen eine Zwangsneurose nach DSM-III-R diagnostiziert wurde, alle für einen Zeitraum von 3 bis 4 Wochen mit Reboxetin behandelt, wobei die Dosis in der ersten Woche 6 mg (9 mg morgens und 2 mg abends) betrug und diese in der zweiten Woche auf 8 mg (4 mg b.i.d.) erhöht wurde. Bei der letzten Beurteilung anhand von CGI wurde bei einem Patienten eine sehr deutliche Verbesserung festgestellt, bei 4 eine deutliche Verbesserung, bei 2 eine geringe Verbesserung und bei 3 keine Änderung. Bei den Patienten, die angesprochen hatten, wurde anhand der CPRS-OC-Rating-Skala ein Rückgang der Zwangssymptomatologie von mehr als 30 % und bis zu 73 festgestellt.
- II. ZWANGSNEUROSE (PD)
- Die Panikstörung ist ein Angstzustand, der mit Reboxetin behandelbar ist. Allgemeine Beschreibungen der PD sind in vielen Standardquellen zu finden, wie The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, zweite Ausgabe, Herausgeber; Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky und John A. Talbott, Copyright 1994, insbesondere im Kapitel "Anxiety Disorders", eine weitere von vielen Schriften ist das Manual of Psychiatric Therapeutics, zweite Ausgabe, Herausgeber Richard I. Shader, insbesondere Kapitel 25, "Approaches to the Treatment of Anxiety States".
- Die Behandlung der Panikstörung umfasst die Verabreichung von Reboxetin auf eine Weise und in einer Form, die eine Linderung der Krankheitssymptome ermöglicht. Siehe vorstehend die allgemeine Beschreibung zur Verabreichung von Reboxetin.
- Die folgende Studie zeigt die therapeutische Wirksamkeit der Verwendung von Reboxetin in Dosen von 6 bis 8 mg zur Behandlung der Panikstörung. Diese Studie dient zur Veranschaulichung der Nützlichkeit der Verwendung von Reboxetin zur Behandlung von PD und die hier beschriebene Erfindung wird durch dieses Beispiel nicht eingeschränkt.
- Bei einem Versuch mit 75 Patienten, die die DSM-III-Kriterien zur Diagnose einer Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie (300.01, 300.21) erfüllten und in dem Monat vor ihrer Aufnahme wenigstens 4 Panikattacken erlebt hatten, in einem randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Parallelgruppen-Design, 37 mit Reboxetin und 38 mit Placebo, war die durchschnittliche Anzahl massiver Panikattacken bei Patienten, die mit Reboxetin behandelt wurden, wesentlich geringer als die bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Patienten, die mit Reboxetin behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten, zu irgendeinem Zeitpunkt im Laufe der Behandlung alle eine Besserung der phobischen Symptome, der Erwartungsangst, der beruflichen Funktionsfähigkeit und sozialer und familiärer Bindungen.
Claims (5)
- Verwendung von Reboxin oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Zwangsneurosen (OCD) und/oder Panikstbrungen (PD) und/oder den Symptomen jeder dieser Störungen.
- Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von OCD.
- Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von PD.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zur Verwendung in einem Reboxetin-Dosierbereich von 4 bis 10 mg pro Patient pro Tag.
- Verwendung nach Anspruch 4, zur Verwendung in einem Reboxetin-Dosierbereich von 6 bis 8 mg pro Patient pro Tag.
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