ES2228035T3 - Tratamientos novedosos para trastornos nerviosos. - Google Patents
Tratamientos novedosos para trastornos nerviosos.Info
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Abstract
El uso de reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de trastornos obsesivos compulsivos (OCD) y/o de trastorno de pánico (PD) y/o de los síntomas de cualquiera de estos trastornos.
Description
Tratamientos novedosos para trastornos
nerviosos.
Esta invención describe tratamientos novedosos
para varios trastornos del sistema nervioso, que incluyen:
Trastornos obsesivos compulsivos y Trastorno de pánico. El
tratamiento implica la administración del fármaco reboxetina.
La introducción de los antidepresivos tricíclicos
al inicio de los años 60 ha proporcionado un adelanto importante en
el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos. Las depresiones
reactivas y endógenas, diagnósticos que anteriormente comportaban
implicaciones de pronóstico grave, se han vuelto, con la
introducción de los tricíclicos, trastornos manejables con una carga
mucho menor para el paciente y la sociedad en su conjunto.
Los primeros compuestos tricíclicos eran
inhibidores de la recaptación de todas las catecolaminas que se
liberaban en la sinapsis, dando como resultado la prolongación y
potenciación de la acción de la dopamina (DA), noradrenalina (NA) y
serotonina (5-hidroxitriptamina =
5-HT). La falta de selectividad provoca también
efectos secundarios indeseables en particular sobre la
neurotransmisión mediada por la acetilcolina (especialmente el
componente muscarínico) y la histamina.
Estas actividades farmacodinámicas indeseables,
deterioro cognitivo, sedación, trastornos del sistema urinario y
gastrointestinal, aumento de la presión intraocular, eran factores
limitantes en el uso clínico de estos compuestos y a menudo era
necesario interrumpir el tratamiento. Las preocupaciones principales
eran los efectos tóxicos cardiacos y la actividad convulsionante de
este grupo de fármacos.
Más recientemente, se han introducido inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) con ventajas
definitivas en lo que respecta a menores efectos secundarios sin
pérdida de la eficacia.
En la presente memoria, los inventores presentan
el sorprendente hallazgo de que un fármaco particular de una nueva
categoría de antidepresivos, un denominado inhibidor de la
recaptación de noradrenalina (NA) puede usarse para controlar o
tratar unas pocas enfermedades especiales que tienen síntomas
distintos de lo que normalmente se considera síntomas de
depresión.
Esta solicitud de patente describe el tratamiento
de Trastornos obsesivos compulsivos (OCD) y Trastorno de pánico
(PD), que comprende la administración de una dosis no tóxica,
terapéuticamente eficaz de reboxetina y sus derivados y/o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma a un paciente.
Reboxetina es el nombre genérico de la sustancia
farmacéutica con el nombre químico de
2-(1-((2-etoxifenoxi)bencil)morfolina
y sus sales farmacéuticamente aceptables. La reboxetina puede ser
una base libre o puede incluir reboxetina metanosulfonato (también
denominada reboxetina mesilato) o cualquier otra sal
farmacéuticamente aceptable que no afecte significativamente la
actividad farmacéutica de la sustancia.
Un intervalo de dosis preferido es de 4 a 10 mg
por paciente y día y la dosis más preferida es de 6 a 8 mg o 8 a 10
mg por paciente y día, dependiendo del paciente, administrado dos
veces al día.
Reboxetina es el nombre genérico de la sustancia
farmacéutica con el nombre químico de
2-(1-((2-etoxifenoxi)bencil)morfolina
y sus sales farmacéuticamente aceptables. La reboxetina puede ser
una base libre o puede incluir reboxetina metanosulfonato (también
denominada reboxetina mesilato) o cualquier otra sal
farmacéuticamente aceptable que no afecte significativamente la
actividad farmacéutica de la sustancia. La reboxetina y un
procedimiento de síntesis se describen en el documento US 4.229.449
expedido el 21 de octubre de 1980, de Melloni y cols,
procedimientos para la preparación se describen en el documento US
5.068.433, expedido el 26 de noviembre de 1991, Melloni y cols. y
en el documento US 5.391.735, expedido el 21 de febrero de 1995. La
reboxetina puede conocerse también con el nombre comercial de
EDRONAX™.
Con las formulaciones actuales es preferible una
dosificación de dos veces al día.
La reboxetina actúa como un antidepresivo. Los
antidepresivos se agrupan frecuentemente en categorías o
"generaciones". La primera generación de antidepresivos eran
habitualmente antidepresivos tricíclicos tales como maprotilina que
afectaban a varios sistemas de neurotransmisores y están asociados
a muchos efectos secundarios indeseables. La segunda generación de
antidepresivos, tales como mianserina, mirtrazapina y trazodona
carecían en gran medida de acción anticolinérgica y sus efectos
adrenolíticos y antihistamínicos son más débiles. Estos contrastan
con la tercera generación de antidepresivos (por ejemplo, SSRI,
ipsapirona, viloxazina, reboxetina, bupropiona) que median
únicamente uno de los tres sistemas principales de neurotransmisores
de la depresión (5-HT, noradrenalina, dopamina) y
no afectan los sistemas cerebrales muscarínico, histamínico ni
adrenérgico. Svetska, J. "Antidepressives of the 3rd, 4th y 5th
generation." Cesk-Psychiatr. febrero de
1994; 90(1):3-19 (Czech).
La reboxetina, sin embargo, no actúa como la
mayoría de los antidepresivos. Al contrario que los antidepresivos
tricíclicos e incluso los inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (SSRI), la reboxetina es ineficaz en el test de
hipotermia de 8-OH-DPAT, lo que
indica que la reboxetina no es un inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina, en vez de esto, es selectiva para el
sistema noradrenérgico. De este modo, la reboxetina no es un SSRI,
sino que se considera un inhibidor novedoso y selectivo de la
recaptación de noradrenalina (NARI). Leonard-BE,
"Noradrenaline in basic models of depression." European
Neuropsychopharmacol. 7 de abril de 1997; suplemento 1:
S11-6; descripción S71-3. Al
contrario que la mayoría de los fármacos, reboxetina es un
inhibidor altamente selectivo de la recaptación de norepinefrina,
únicamente con una actividad marginal de inhibición de serotonina y
nula de inhibición de la recaptación de dopamina. El compuesto
presenta únicamente una actividad anticolinérgica débil o nula en
diferentes modelos animales y carece de actividad inhibidora de
monoamina oxidasa (MAO).
La reboxetina es muy potente y de actuación
rápida. Nuestras investigaciones indican que reboxetina tiene una
actividad potente contra reserpina y combina las propiedades
inhibidoras de los antidepresivos tricíclicos clásicos sobre la
recaptación de la noradrenalina con una capacidad de desensibilizar
la función del receptor adrenérgico \alpha sin mostrar ninguna
interacción apreciable con los receptores muscarínicos,
colinérgicos ni \beta-adrenérgicos. Además, la
reboxetina muestra una actividad vagolítica menor que otros
antidepresivos tricíclicos.
Los inventores han descubierto que, además de sus
propiedades únicas, que se mencionan anteriormente, se ha encontrado
que la reboxetina es especialmente útil para tratar o potenciar el
tratamiento de algunos síntomas o trastornos psiquiátricos, con una
eficacia mayor y con efectos secundarios menores que con el
tratamiento con fármacos conocidos. Además, los presentes inventores
han descubierto que la reboxetina puede usarse también para tratar
o para potenciar el tratamiento de otros pocos síntomas o
trastornos psiquiátricos específicos. Los síntomas o trastornos
nuevos que son sensibles a tratamiento con reboxetina se
proporcionan más adelante.
La dosis que se usa para tratar todos los
trastornos que se describen aquí es la siguiente. La reboxetina se
tolera bien y tiene un intervalo de seguridad amplio, puede
administrarse en un intervalo de dosis de ingrediente activo de
aproximadamente 1 a más de 20 mg/kg. Se proporciona más comúnmente
en dosis desde 1 a 20 mg por paciente y día. El compuesto puede
administrarse por cualquier procedimiento adecuado incluyendo una
forma farmacéutica oral conveniente. Un procedimiento preferido es
la administración oral dos veces al día. El intervalo de dosis
preferido es de 4 a 10 mg por paciente y día y la dosis más
preferida es de 6 a 8 mg o 8 a 10 mg por paciente y día, dependiendo
del paciente, administrados dos veces al día. También puede
administrarse en dosis de 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 mg/paciente y día o
sus fracciones. Por ejemplo, las administraciones adecuadas podrían
ser 4 mg por la mañana y 2 ó 4 mg por la tarde. En algunos
pacientes, la pauta ideal sería 3-5 mg por la mañana
y 3-5 mg por la tarde. Sería de esperar que un
experto determinara el nivel de dosis preciso. La dosis ideal sería
determinada de forma rutinaria mediante la evaluación de ensayos
clínicos y las necesidades del paciente.
Las enfermedades que se describen en la presente
memoria para tratamiento son:
El Trastorno obsesivo compulsivo es una afección
o estado de ansiedad que puede tratarse con reboxetina.
Descripciones generales de los OCD, pueden encontrarse en muchas
fuentes estándar, tales como, The American Psychiatric Press
Textbook of Psychiatry, Segunda edición, editado por Robert E.
Hales, Stuart C. Yudofsky y John A. Talbott, copyright 1994,
especialmente el capítulo sobre "Anxiety Disorders". Otro de
los muchos textos es el Manual of Psychiatric Therapeutics, Segunda
Edición, editado por Richard I. Shader, especialmente el Capítulo 5,
"Obsessions and Compulsions", más particularmente, la Sección
III de ese capítulo "OCD", páginas 36 y siguientes.
El tratamiento de los Trastornos obsesivos
compulsivos (OCD) implica la administración de reboxetina de manera
y forma que proporcione una reducción de los síntomas de la
enfermedad. Véase la descripción general anterior para la
administración de reboxetina.
El siguiente estudio muestra la eficacia
terapéutica del uso de reboxetina en dosis que varían desde 6 a 8
mg para tratar OCD. Este estudio se proporciona para ilustrar la
utilidad de reboxetina como tratamiento para los OCD y la invención
que se describe en la presente memoria no debería considerarse
limitada por este ejemplo.
En un ensayo que implicaba 10 pacientes con un
diagnóstico según el DSM-III-R de
trastorno obsesivo compulsivo que fueron todos tratados con
reboxetina durante un periodo de 3 a 4 semanas con la dosis para la
primera semana de 6 mg (4 mg por la mañana y 2 mg por la tarde)
aumentando la dosis la segunda semana a 8 mg (4 mg, dos veces al
día). En la última evaluación de CGI, se dictaminó que un paciente
había mejorado muchísimo, se dictaminó que 4 habían mejorado mucho,
2 habían mejorado de forma mínima y 3 permanecían sin cambios. De
los pacientes que respondieron, mostraron un descenso de la
sintomatología obsesiva compulsiva, medida mediante la escala de
calificación CPRS-OC, de más de 30 y hasta el
73%.
El Trastorno de pánico es una afección o estado
de ansiedad que puede tratarse con reboxetina. Descripciones
generales del PD, pueden encontrarse en muchas fuentes estándar,
tales como, The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry,
Segunda edición, editado por Robert E. Hales, Stuart C. Yudofsky y
John A. Talbott, copyright 1994, especialmente el capítulo sobre
"Anxiety Disorders". Otro de los muchos textos es el Manual of
Psychiatric Therapeutics, Segunda Edición, editado por Richard I.
Shader, especialmente el Capítulo 25, "Approaches to the
Treatment of Anxiety States".
El tratamiento del Trastorno de pánico implica la
administración de reboxetina de manera y forma que proporcione una
reducción de los síntomas de la enfermedad. Véase la descripción
general anterior para la administración de reboxetina.
El siguiente estudio muestra la eficacia
terapéutica del uso de reboxetina en dosis que varían desde 6 a 8
mg para tratar el Trastorno de pánico. Este estudio se proporciona
para ilustrar la utilidad de reboxetina como tratamiento para el PD
y la invención que se describe en la presente memoria no debería
considerarse limitada por este ejemplo.
En un ensayo que implicaba 75 pacientes que
cumplían los criterios de DSM-III para el
diagnóstico de Trastorno de pánico con o sin Agorafobia (300.01,
300.21) y habían sufrido al menos 4 ataques de pánico en el mes
anterior a su admisión, con un diseño de doble ciego, de grupos
paralelos controlados por placebo, aleatorio, 37 pacientes con
reboxetina y 38 con placebo, el número medio de ataques de pánico
importantes para los pacientes tratados con reboxetina fue
significativamente inferior que el de los que tomaban placebo. Los
síntomas de fobia, ansiedad anticipatoria, funcionamiento
ocupacional, ajuste social y familiar fueron todos mejor en algún
momento para los pacientes tratados con reboxetina que para los
pacientes que tomaban placebo.
Claims (5)
1. El uso de reboxetina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un
medicamento para usar en el tratamiento de trastornos obsesivos
compulsivos (OCD) y/o de trastorno de pánico (PD) y/o de los
síntomas de cualquiera de estos trastornos.
2. El uso de la reivindicación 1, para el
tratamiento de OCD.
3. El uso de la reivindicación 1, para el
tratamiento de PD.
4. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, para usar a un intervalo de dosis de
reboxetina de 4 a 10 mg por paciente y día.
5. El uso de la reivindicación 4, para usar a un
intervalo de dosis de reboxetina de 6 a 8 mg por paciente y
día.
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