DE69929807T2

DE69929807T2 - Derivate der thiazolin-säure

Info

Publication number: DE69929807T2
Application number: DE69929807T
Authority: DE
Inventors: J. Raymond Gainesville BERGERON
Original assignee: University of Florida; University of Florida Research Foundation Inc
Current assignee: University of Florida; University of Florida Research Foundation Inc
Priority date: 1998-08-31
Filing date: 1999-08-31
Publication date: 2006-11-02
Anticipated expiration: 2019-09-01
Also published as: CA2342210A1; NZ509899A; US20070238767A1; WO2000012493A9; US20030236417A1; NO321028B1; WO2000012493A1; US6083966A; CN100455574C; EP1109795A1; ATE317392T1; HUP0103165A3; CN1313856A; NO20011003D0; BR9913441B1; JP4817498B2; US6559315B1; US8008502B2; CZ2001711A3; US20100094016A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolinsäuren und Derivate derselben, die als Chelatbildner dreiwertiger Metalle bei therapeutischen Anwendungen verwendbar sind.
Diskussion des Standes der Technik
Während viele Organismen für Fe(III) auxotroph sind, hat die Natur wegen der Unlöslichkeit des Hydroxids (K_sp = 1 × 10^–38; Acc. Chem. Res., Band 12, Raymond et al., "Coordination Chemistry and Microbial Iron Transport", S. 183-190 (1979), das unter physiologischen Bedingungen gebildet wird, ziemlich komplizierte Eisenspeicherungs- und -transportsysteme entwickelt. Mikroorganismen nutzen Liganden mit niedrigem Molekulargewicht, Siderophore, während Eukaryoten dazu neigen, Proteine zum Transport von Eisen, beispielsweise Transferrin, und zur Speicherung von Eisen, beispielsweise Ferritin, zu nutzen (Trends in Biochem. Sci., Band 11, Bergeron, "Iron: A Controlling Nutrient in Proliferative Processes", S. 133-136 (1986)).
Der Eisenmetabolismus bei Primaten ist durch ein hoch effizientes Recyclingverfahren ohne speziellen Mechanismus zur Eliminierung dieses Übergangsmetalls gekennzeichnet (Clin. Physiol. Biochem., Band 4, Finch et al., "Iron Metabolism", S. 5-10 (1986); Ann. Rev. Nutri., Band 1, Hallberg, "Bioavailability of Dietary Iron in Man", S. 123-147 (1981); N. Engl. J. Med., Band 306, Finch et al., "Perspectives in Iron Metabolism", S. 1520-1528 (1982); und Medicine (Baltimore), Band 49, Finch et al., "Ferrokinetics in Man," S. 17-53 (1970)). Da es nicht wirksam ausgeschieden werden kann, führt die Einführung von "überschüssigem Eisen" in diese geschlossene Metabolisierungsschleife zu chronischer Überlastung und letztendlich zu peroxidativer Gewebeschädigung (The Molecular Basis of Blood Diseases, Seligman et al., "Molecular Mechanisms of Iron Metabolism", S. 219 (1987); Biochem. J., Band 229, O'Connell et al., "The Role of Iron in Ferritin- and Haemosiderin-Mediated Lipid Peroxidation in Liposomes", S. 135-139 (1985); und J. Biol. Chem., Band 260, Thomas et al., "Ferritin and Superoxide-Dependent Lipid Peroxidation", S. 3275-3280 (1985)). Es gibt eine Zahl von Szenarien, die eine "Eisenüberlastung" ausmachen können, beispielsweise eisenreiche Ernährung, akute Eisenaufnahme oder Malabsorption des Metalls. In jeder dieser Situationen kann der Patient durch Phlebotomie behandelt werden (Med. Clin. N. Am., Band 50, Weintraub et al., "The Treatment of Hemochromatosis by Phlebotomy", S. 1579-1590 (1966)). Jedoch gibt es Eisenüberlastungssyndrome infolge einer chronischen Transfusionstherapie, beispielsweise aplastische Anämie und Thalassämie, bei denen Phlebotomie keine Option ist (Iron in Biochemistry and Medicine, Band II, Hoffbrand, "Transfusion Siderosis and Chelation Therapy", S. 499 (London, 1980)). Der Patient kann nicht zur Ader gelassen werden, da der Ursprung des übermäßigen Eisens die übertragenen roten Blutzellen sind; daher ist die einzige Alternative eine Chelationstherapie. Jedoch muss ein Chelatbildner, um therapeutisch wirksam zu sein, ein Minimum von zwischen 0,25 und 0,40 mg Fe/kg pro Tag entfernen können (Semin. Hematol., Band 27, Brittenham, "Pyridoxal Isonicotinoyl Hydrazone: An Effective Iron-Chelator After Oral Administration", S. 112-116 (1990)).
Obwohl beträchtliche Anstrengungen in die Entwicklung neuer Therapeutika zum Umgang mit Thalassämie investiert wurden, ist die subkutane (sc) Infusion von Desferrioxamin B, einem sechsfach koordinierenden Hydroxamat-Eisenchelatbildner, der durch Streptomyces pilosus produziert wird, (Helv. Chim. Acta, Band 43, Bickel et al., "Metabolic Properties of Actinomycetes. Ferioxamine B", S. 2129-2138 (1960)) immer noch das Protokoll der Wahl. Obwohl die Wirksamkeit und Langzeittolerierbarkeit des Arzneimittels gut dokumentiert sind, leidet es an einer Zahl von Nachteilen, die mit geringer Effizienz und marginaler oraler Aktivität verbunden sind.
Obwohl eine wesentliche Zahl synthetischer Eisenchelatbildner in den letzten Jahren als potentielle oral aktive Therapeutika untersucht wurde, beispielsweise Pyridoxylisonicotinoylhydrazon (PIH) (FEBS Lett., Band 97, Ponka et al., "Mobilization of Iron from Reticulocytes: Identification of Pyridoxal Isonicotinoyl Hydrazone as a New Iron Chelating Agent", S. 317-321 (1979)), Hydroxypyridone (J. Med. Chem., Band 36, Uhlir et al., "Specific Sequestering Agents for the Actinides. 21. Synthesis and Initial Biological Testing of Octadentate Mixded Catecholatehydroxypyridinonate Ligands", S. 504-509 (1993); und Lancet, Band 1, Kontoghiorghes et al., "1,2-Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-on, an Orally Active Chelator for the Treatment of Iron Overlaod", S. 1294-1295 (1987)) und Bis(o-hydroxybenzyl)-ethylendiamindiessigsäure (HBED)-Analoga (Ann. N.Y. Acad. Sci., Band 612, Grady et al., "HBED: A Potential Oral Iron Chelator," S. 361-368 (1990)), erwies sich keiner als vollständig zufriedenstellend. Interessanterweise blieben die Siderophore bei dieser Recherche relativ unberührt. Deren Bewertung als Eisenausscheidungsmittel verlief überhaupt nicht parallel zur Rate ihrer Isolierung und Strukturaufklärung. Tatsächlich wurden bis vor kurzem jenseits der DFO nur zwei von einigen 100 identifizierten Siderophoren in Tiermodellen untersucht: Enterobactin (Gen. Pharmac., Band 9, Guterman et al., "Feasibility of Enterochelin as an Iron-Chelating Drug: Studies with Human Serum and a Mouse Model System", S. 123-127 (1978)) und Rhodotorulasäure (J. Pharmacol. Exp. Ther., Band 209, Grady et al., "Rhodotorulic Acid-Investigation of its Potential as an Iron-Chelating Drug," S. 342-346 (1979)). Während das Erstere bei der Ausscheidung von Eisen nur marginal wirksam war, war die letztere Verbindung deutlich aktiv. Ungünstigerweise zeigten beide dieser cyclischen Siderophore eine inakzeptable Toxizität und keines von beiden besaß irgendeine orale Aktivität. Sie wurden fallengelassen, da es eine Zahl synthetischer Chelatbildner mit in gleicher Weise unzureichenden Eigenschaften gab, aus denen gewählt werden konnte.
Die US-A-5 840 739, veröffentlicht am 24. November 1998, offenbart bestimmte 2-Pyridyl-Δ²-thiazolin-4-carbonsäuren und Derivate derselben, die zur Behandlung humaner und nicht humaner Lebewesen, die eine Therapie benötigen, die die Prävention der Ablagerung von dreiwertigen Metallen und Verbindungen derselben in deren Geweben sowie die Eliminierung derartiger Metalle und Verbindungen aus biologischen Systemen, die damit überladen sind, mit sich bringt, verwendbar sind.
Die US 4 457 936 offenbart bestimmte Hydroxyphenyl-thiazol-, -thiazolin- und Thiazolincarbonsäuren und deren Verwendung zur Beeinflussung des Collagenmetabolismus.
Die WO 94/11367 beschreibt 2-(Pyrid-2'-yl)-2-thiazolin-4-carbonsäurederivate und deren Verwendung bei der Behandlung pathologischer Zustände, die mit einem Überschuss von dreiwertigen Metallionen im Körper verbunden sind.
Bergeron et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 2072-2078 gibt die Bewertung von Desferrithiocin und dessen synthetischen Analoga als oral wirksame Eisenchelatbildner an.
Kishore et al., Indian J. Chem., Sect. B, (1977), 15(B)3, 255-7 offenbart die Synthese von α-Poly-[N-(2-aryl-Δ²-thiazolin-4-carbony)-L-lysinen] mit antiviraler Aktivität.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von weiteren neuen Thiazolinsäuren und Derivaten derselben, die wegen unterschiedlicher Verteilungsvolumina bei Patienten und unterschiedlicher Lipophiliegrade gegenüber den Derivaten des Standes der Technik die Fähigkeit zur Steuerung der pharmakokinetischen Eigenschaften und Toxizitäten der Arzneimittel ergeben.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von humanen und nichthumanen Lebewesen, die eine Therapie benötigen, die die Prävention der Ablagerung von dreiwertigen Metallen und Verbindungen derselben in Geweben derselben sowie die Eliminierung derartiger Metalle und Verbindungen aus damit überladenen Systemen mit sich bringen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die obigen und andere Aufgaben werden durch die vorliegende Erfindung realisiert.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung gemäß der Definition in dem angehängten Anspruch 1 bereit.
Ferner wird durch die Erfindung die Verwendung einer Verbindung gemäß der Definition in dem angehängten Anspruch 10 bereitgestellt.
Die Erfindung stellt ferner eine Verbindung zur Verwendung in der Medizin gemäß der Definition in dem angehängten Anspruch 22 bereit.
Bevorzugte Aspekte der Erfindung sind in den angehängten Ansprüchen 2 bis 9, 11 bis 21 und 23 bis 34 definiert.
Kurze Beschreibung der Zeichnung
1 zeigt ein Reaktionsschema zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass Verbindungen der Erfindung nutzbare biologisch aktive Chelatbildner oder Komplexbildner für dreiwertige Metalle, wie Fe, Al und Cr, sind. Sie können humanen und nichthumanen Säugern zur Verhinderung der Ablagerung von beispielsweise Eisen in den Geweben derselben verabreicht werden. Sie sind auch zur Eliminierung von beispielsweise Eisen aus derartigen Säugern, die beispielsweise von Hämochromatose, Hämosiderose und auch Zirrhose betroffen sind, verwendbar. Sie finden auch Anwendung bei Dialyse, Enzephalopathie, Osteomalazie und Alzheimer-Krankheit.
Die oben beschriebenen Verbindungen sind durch das mit einem Sternchen (*) markierte asymmetrische Kohlenstoffatom gekennzeichnet. Die diese Kohlenstoffatome umgebenden Bindungen sind tetraedrisch angeordnet und die auf diese Weise an die asymmetrischen Kohlenstoffatome gebundenen Substituenten sind an fixierten Positionen. Die Formel bezeichnet optische Antipoden, die entweder die (S)- oder (R)-Konformation zeigen, wie im Folgenden bei (i) und (ii) gezeigt ist.
In der obigen Formel ist R vorzugsweise H, es kann jedoch auch eine geeignete Acylgruppe sein, die unter physiologischen Bedingungen zu den freien Hydroxylverbindungen und einer biologisch akzeptablen Säure abspaltbar ist. Derartige Acylgruppen sind einschlägig bekannt, beispielsweise der Acylrest eines Carbonsäurehalbesters, insbesondere Carbonsäurehalb-C₁-C₄-alkylesters oder Carbonsäurehalb-oxaalkylesters, wobei Oxaalkyl 4-13 Kettenglieder aufweist, wie ein Acylrest -C(=O)-(O-CH₂-CH₂)_n-O-Alk, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und Alk für C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, steht. Derartige Acylgruppen sind beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder 2-(Methoxyethoxy)-ethoxycarbonyl. Weitere Acylreste sind beispielsweise C₁-C₃-Alkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl, oder monosubstituiertes oder disubstituiertes Carbamoyl, wie Di-C₁-C₄-alkylcarbamoyl, beispielsweise Dimethylcarbamoyl oder Diethylcarbamoyl, oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl-C₁-C₄-alkylcarbamoyl, beispielsweise Methoxycarbonylmethylcarbamoyl, Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl oder 2-Ethoxycarbonylethylcarbamoyl.
R₁, R₂, R₃ und R₅ können gleich oder verschieden sein und für H, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl, oder Arylalkyl, wobei der Arylteil Hydrocarbyl ist und der Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig ist, wobei die Arylalkylgruppe bis zu 14 Kohlenstoffatome aufweist, stehen.
R₄ steht für H oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl.
Verbindungen der Erfindung sind die der Formel:
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin:

a. Z CH ist und R=R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=H;
b. Z N ist und R=R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=H; und noch günstiger sind die optisch reinen Isomere derselben.

Es ist klar, dass Salze der Verbindungen der Erfindung mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung umfassen. Geeignete derartige Säuren umfassen Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure sowie Methansulfonsäure, Arginin, Lysin und dergleichen
Die Erfindung umfasst ferner pharmazeutisch akzeptable Salze der Carbonsäuren der obigen Verbindungen; daher Ammoniumsalze und Metallsalze, wie die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Salze zweiwertiger Metalle, wie Zink, und Salze mit geeigneten organischen Aminen, wobei für eine derartige Salzbildung insbesondere aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch/aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine und auch heterocyclische Basen in Betracht kommen. Derartige Amine sind beispielsweise Niederalkylamine, beispielsweise Triethylamin, Hydroxy-niederalkylamine, beispielsweise 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyethyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbon säuren, beispielsweise 4-Aminobenzoesäure-2-diethylaminoethylester, Niederalkylenamine, beispielsweise 1-Ethylpiperidin, Cycloalkylamine, beispielsweise Dicyclohexylamin, oder Benzylamine, beispielsweise N,N'-Dibenzylethylendiamin, ferner Basen des Pyridintyps, beispielsweise Pyridin, Collidin oder Chinolin. Weitere Salze umfassen innere Salze (zwitterionische Formen von Verbindungen der Erfindung), wobei eine basische Gruppe, beispielsweise das in dem Pyridinring vorhandene basische Stickstoffatom, durch ein von einer Säuregruppe in dem Molekül stammendes Wasserstoffion protoniert wird.
Aufgrund ihrer hohen Löslichkeit und guten Tolerierbarkeit können Metallionenkomplexe von Verbindungen der Erfindung, insbesondere mit geeigneten paramagnetischen und/oder radioaktiven Metallen als Kontrastmittel in der diagnostischen Medizin, beispielsweise der Röntgen-, Radionuklid-, Ultraschall- und/oder Magnetressonanzdiagnostik, verwendet werden.
Verbindungen der Erfindung können gemäß dem in 1 angegebenen Reaktionsschema, worin D-Cys D-Cystein oder ein reaktives funktionales Derivat desselben ist, synthetisiert werden.
Freie Hydroxygruppen, die in den Verbindungen der Erfindung vorhanden sind, werden optional durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt. Derartige Schutzgruppen schützen die Hydroxygruppen vor unerwünschten Kondensationsreaktionen, Substitutionsreaktionen und dergleichen. Die Schutzgruppen können problemlos, d. h. ohne dass unerwünschte Sekundärreaktionen beispielsweise durch Solvolyse oder Reduktion stattfinden, auf eine als solche bekannte Weise eingeführt und entfernt werden. Schutzgruppen und die Verfahren, durch die sie eingeführt und abgespalten werden, sind beispielsweise in "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York (1973), und auch in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974) beschrieben.
Geeignete Hydroxyschutzgruppen sind beispielsweise Acylreste, wie Niederalkanoyl, das optional mit beispielsweise Halogen substituiert ist, wie 2,2-Dichloracetyl, oder Acylreste von Carbonsäurehalbestern, insbesondere tert-Butoxycarbonyl, optional substituiertes Benzyloxycarbonyl, beispielsweise 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, beispielsweise Allyloxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, ferner Trityl oder Formyl oder organische Silylreste, ferner Veretherungsgruppen, die problemlos abgespalten werden können, wie tert-Niederalkyl, beispielsweise tert-Butyl, oder 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkyl mit 5 oder 6 Ringatomen, beispielsweise Tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydropyranyl oder entsprechende Thiaanaloga, und ferner optional substituiertes 1-Phenylniederalkyl, wie optional substituiertes Benzyl- oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten der Phenylreste beispielsweise Halogen, wie Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro in Betracht kommen.
Ein reaktives funktionales Derivat einer Carboxygruppe (Y) ist beispielsweise ein Säureanhydrid, ein aktivierter Ester oder ein aktiviertes Amid, Cyano, eine Gruppe der Formel -C(OR_a)₃ oder -C(=NH)-R_a, worin R_a Niederalkyl ist. Entsprechende Derivate sind einschlägig bekannt.
Von den Anhydriden sind die gemischten Anhydride besonders geeignet. Gemischte Anhydride sind beispielsweise die mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, d. h. die entsprechenden Säurehalogenide, beispielsweise Chloride oder Bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d. h. die entsprechenden Säureazide. Weitere gemischte Anhydride sind beispielsweise die mit organischen Carbonsäuren, beispielsweise mit Niederalkancarbonsäuren, die optio nal mit beispielsweise Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituiert sind, beispielsweise Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, insbesondere Niederalkylhalbestern von Kohlensäure, wie der Ethyl- oder Isobutylhalbester von Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure. Von den aktivierten Estern können beispielsweise Ester mit vinylogen Alkoholen (d. h. Enolen, beispielsweise vinyloge Niederalkenole) oder Iminomethylesterhalogenide, wie Dimethyliminomethylesterchlorid (hergestellt aus der Carbonsäure und beispielsweise Dimethyl-(1-chlorethylidin)-iminiumchlorid der Formel (CH₃)₂N⁺=C(Cl)CH₃Cl^– das beispielsweise aus N,N-Dimethylacetamid und Phosgen erhalten werden kann), oder Arylester, beispielsweise bevorzugt geeignete substituierte Phenylester, beispielsweise Phenylester, die mit Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiert sind, beispielsweise 4-Nitrophenylester, 2,3-Dinitrophenylester oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenylester, N-heteroaromatische Ester, wie N-Benzotriazolester, beispielsweise 1-Benzotriazolester, oder N-Diacyliminoester, wie N-Succinylamino- oder N-Phthalyliminoester, genannt werden. Geeignete aktivierte Amide sind beispielsweise Imidazolide, auch 1,2,4-Triazolide, Tetrazolide oder 1,2,4-Oxadiazolinonide.
Eine bevorzugte Form dieses Verfahrens gemäß der Erfindung ist die Reaktion einer Verbindung des Nitrils mit einem Cysteinderivat. Die Reaktion wird in einem inerten Lösemittel, beispielsweise einem wässrigen Lösemittel, bei Umgebungstemperatur oder vorzugsweise bei leicht erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 50 bis 80 °C, und vorzugsweise unter Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Bei gebildeten Verbindungen, in denen eine oder mehrere funktionelle (Hydroxy)gruppen geschützt sind, können die letzteren optional in Stufen oder gleichzeitig auf eine als solche bekannte Weise mittels Solvolyse, insbesondere Hydrolyse oder Acidolyse, oder in einigen Fällen auch mittels vorsichtiger Reduktion befreit werden. Silylschutzgruppen werden in vorteilhafter Weise mit Fluoriden, beispielsweise Tetraethylammoniumfluorid, abgespalten.
Salze von Verbindungen der Erfindung können auf eine als solche bekannte Weise hergestellt werden. Daher können Salze von Verbindungen mit sauren Gruppen beispielsweise durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen geeigneter organischer Carbonsäuren, beispielsweise dem Natriumsalz von α-Ethylcapronsäure, oder mit anorganischen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzen, beispielsweise Natriumbicarbonat, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin, vorzugsweise stöchiometrischen Mengen oder nur einem kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels gebildet werden. Säureadditionssalze von Verbindungen der Erfindung werden auf übliche Weise, beispielsweise durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens erhalten. Innere Salze von Verbindungen der Erfindung (zwitterionische Formen) können beispielsweise durch Neutralisation der Verbindungen oder Salze, beispielsweise Säureadditionssalze, auf den isoelektrischen Punkt, beispielsweise mit schwachen Basen oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.
Salze können auf übliche Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden: Metall- und Ammoniumsalze können in die freien Verbindungen beispielsweise durch Behandeln mit geeigneten Säuren umgewandelt werden und Säureadditionssalze können beispielsweise durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel umgewandelt werden.
Die Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich und/oder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Das Racemat kann auf eine als solche bekannte Weise beispielsweise nach Umwandlung der optischen Antipoden in Diastereoisomere durch beispielsweise Reaktion mit optisch aktiven Säuren oder Basen aufgespalten werden.
Die pharmakologisch akzeptablen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können beispielsweise zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge der aktiven Substanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Trägern enthalten, verwendet werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind solche, die zur enteraten, beispielsweise oralen, Verabreichung und zur parenteralen, beispielsweise subkutanen, Verabreichung an Warmblüter, insbesondere Menschen geeignet sind und die pharmakologisch aktive Substanz als solche oder zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten. Die Dosierung der aktiven Substanz hängt von der Art des Warmblüters und vom Alter und dem individuellen Zustand, der zu behandelnden Erkrankung und auch der Art der Verabreichung ab.
Die neuen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten etwa 10 bis etwa 95 % und vorzugsweise etwa 20 % bis etwa 90 der aktiven Substanz. Pharmazeutische Zusammensetzungen können beispielsweise in Einheitsdosisform, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, sein und etwa 0,05 g bis etwa 10,0 g und vorzugsweise etwa 0,3 g bis etwa 1,0 g des Wirkstoffs enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf eine als solche bekannte Weise, beispielsweise mittels herkömmlichen Misch-, Granulations-, Konfektionierungs-, Löse- oder Lyophilisierverfahren hergestellt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können durch Kombinieren der aktiven Substanz mit einem oder mehreren festen Trägern, falls gewünscht, Granulieren eines gebildeten Gemischs und Behandeln des Gemischs oder Granulats, falls gewünscht oder notwendig, nach der Zugabe geeigneter Hilfsstoffe unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen erhalten werden, wobei sie hierbei auch in Kunststoffträger eingearbeitet werden können, die die aktiven Substanzen freisetzen oder eine Diffusion derselben in gesteuerten Mengen ermöglichen.
Geeignete Träger sind insbesondere Füllstoffe, wie Guargummis, beispielsweise Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate, beispielsweise Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkearten, beispielsweise Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, falls gewünscht, Disintegrationsmittel, wie die oben genannten Stärkearten, ferner Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agaragar, Alginsäure oder ein Salz derselben, wie Natriumalginat. Hilfsstoffe sind insbesondere das Fließen regulierende und Gleitmittel, beispielsweise Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure oder Salze derselben, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Drageekerne werden mit geeigneten Überzügen bereitgestellt, die, falls gewünscht, magensaftbeständig sind, wobei unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, die optional Gummiarabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösemitteln oder Lösemittelgemischen, oder zur Herstellung von Überzügen, die magensaftbeständig sind, Lösungen geeigneter Cellulosezubereitungen, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet werden. Farbsubstanzen oder Pigmente können den Tabletten oder Drageeüberzügen zugesetzt werden, beispielsweise zum Zwecke der Identifizierung oder zur Angabe verschiedener Dosen einer aktiven Substanz.
Weitere oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind trocken gefüllte Kapseln, die aus Gelatine bestehen, und auch weiche verschlossene Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit, bestehen. Die trocken gefüllten Kapseln können den Wirkstoff in der Form eines Granulats, beispielsweise im Gemisch mit Füllstoffen, wie Maisstärke, Bindemitteln und/oder Gleitmitteln, wie Talkum oder Magnesiumstearat, und optional Stabilisierungsmitteln enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten oder wachsähnlichen Substanzen, wie Fettölen, Paraffinöl oder Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei auch die Zugabe von Stabilisierungsmitteln möglich ist.
Weitere Formen zur oralen Verabreichung sind beispielsweise Sirupe, die auf übliche Weise hergestellt wurden, die den Wirkstoff in beispielsweise suspendierter Form und in einer Konzentration von etwa 5 % bis 20 % und vorzugsweise etwa 10 oder in einer ähnlichen Konzentration, die eine geeignete einzige Dosis ergibt, wenn sie beispielsweise mit dem Maß von 5 oder 10 ml verabreicht wird, enthalten. Ebenfalls geeignet sind beispielsweise pulverförmige oder flüssige Konzentrate zur Herstellung von Shakes, beispielsweise in Milch. Derartige Konzentrate können auch in Einzeldosismengen abgepackt sein.
Besonders geeignete Dosierungsformen zur parenteralen Verabreichung sind sterile wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, beispielsweise ein wasserlösliches Salz, oder sterile wässrige Injektionssuspensionen, die die Viskosität erhöhende Substanzen, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und optional Stabilisierungsmittel enthalten. Ferner kann der Wirkstoff mit oder ohne Hilfsstoffe auch in lyophilisierter Form sein und durch die Zugabe geeigneter Lösemit tel vor einer parenteralen Verabreichung in Lösung gebracht werden.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung bei der Behandlung pathologischer Zustände bei einem Säuger, insbesondere Menschen, die, wie im Vorhergehenden beschrieben wurde, mit einem Überschuss eines dreiwertigen Metallkations, wie Aluminium oder insbesondere Eisen(III), im Körper verbunden sind, wobei die Verwendung die vorzugsweise orale Verabreichung einer prophylaktisch oder therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der Definition in den Ansprüchen 10 oder 22 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hierfür umfasst. Für diesen Zweck werden insbesondere die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, wobei eine Tagesdosis von etwa 50 mg bis etwa 10000 mg und vorzugsweise von etwa 300 mg bis etwa 1000 mg einer Verbindung der vorliegenden Erfindung einem Warmblüter von etwa 70 kg Körpergewicht verabreicht wird. Die Dosierung kann oral in mehreren, beispielsweise drei individuellen Dosen verabreicht werden. Zur systemischen, beispielsweise subkutanen Verabreichung sind die stärker wasserlöslichen Salzformen der Verbindung der Formel, beispielsweise das Natriumsalz, bevorzugt, beispielsweise oral oder alternativ subkutan.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, sollten jedoch nicht als Beschränkung derselben betrachtet werden. Die Temperaturen sind in °C angegeben.
Herstellung von Arzneimitteln. Arzneimittellösungen werden in 60 % Wasser, 40 % Cremophor RH-40 hergestellt.
Beispiel 1
2,4-Dihydroxybenzonitril wurde gemäß dem Verfahren von Marcus in Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1981, 24, 3651, wie im Folgenden angegeben hergestellt.
Ein Gemisch aus 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (5,0 g, 36,2 mmol), Natriumacetat (5,94 g, 72,4 mmol), Nitroethan (5,44 g, 72,4 mmol) und Eisessig (10 ml) wurde 6 h unter Refluxieren erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch auf Eis (100 g) gegossen und mit Ethylacetat (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem NaHCO₃ gewaschen, bis der pH-Wert der wässrigen Schicht bei 8 blieb, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Flashchromatographie (SiO₂, Cyclohexan Ethylacetat = 1 : 1) ergab 2,4-Dihydroxybenzonitril (2,87 g, 59 %) als blassgelben Feststoff. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 6,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,43 (s, 1H), 7,37, (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,35 (s, 1H), 10,78 (s, 1H). IR (KBr) 2200 cm^–1.
Beispiel 2
4,5-Dihydro-2-(2,4-dihydroxyphenyl)-thiazol-4(S)-carbonsäure wurde wie im Folgenden hergestellt.
D-Cysteinhydrochloridmonohydrat (6,8 g, 38,7 mmol) wurde zu einer Lösung des in Beispiel 1 hergestellten 2,4-Dihydroxybenzonitril (3,5 g, 25,9 mmol) in einem Gemisch aus luftfrei gemachtem Methanol (105 ml) und 0,1 M Phosphatpuffer, pH-Wert 5,95, (70 ml) gegeben. NaHCO₃ (3,25 g, 38,7 mmol) wurde vorsichtig zugegeben und das Gemisch wurde 54 h unter Ar bei 70 °C gerührt. Flüchtige Komponenten wurden unter vermindertem Druck entfernt und die Lösung wurde mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert. Der erhaltene braune Niederschlag wurde unter Vakuum abfiltriert und der Feststoff wurde mit Wasser (40 ml) und Ethanol (20 ml) gewaschen. Das rohe Produkt wurde in gesättigtem NaHCO₃ (700 ml) gelöst und die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde über eine feine Fritte filtriert und mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wurde unter Vakuum abfiltriert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (4 × 400 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der verbliebene Feststoff wurde mit dem ausgefallenen Produkt vereinigt und unter Hochvakuum bei 40 °C 12 h getrocknet, wobei 4,5-Dihydro-2-(2,4-dihydroxyphenyl)-thiazol-4(S)-carbonsäure erhalten wurde (4,08 g, 66 %); Fp 266-268 °C (Zers.) (Ind. J. Chem., Band 15B, Kishore et al., S. 255-257 (1977) für das (L)-Isomer: 261-262 °C). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 3,61 (m, 2H), 5,38 (dd, 1H, J = 7,2/9,4 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,38 (dd, 1H, J = 2,3/8,6 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,25 (br s, 1H), 12,60 (br s, H), 13,15 (br s, 1H). Anal. berechnet für C₁₀H₉NO₄S: C 50,20, H 3,79, N 5,85. Gefunden: C 50,13, H 3,82, N 5,85.
Verbindungen der Erfindung in dem Reaktionsschema von 1, worin Z N ist, können wie oben in den Beispielen 1 und 2 beschrieben unter Ersetzen von 2,4-Dihydroxybenzaldehyd durch den entsprechenden Pyridylaldehyd hergestellt werden.
Die biologische Aktivität und die Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung wurden wie im Folgenden unter Verwendung von 4,5-Dihydro-2-(2,4-dihydroxyphenyl)-thiazol-4(S)-carbonsäure (1) beurteilt.
Beispiel 3
Bei Ratten
Anfangstests von 1 wurden an der nicht-Eisen-überladenen, Gallengang-kanülierten Ratte durchgeführt (J. Med. Chem., Band 34, Bergeron et al., "Synthesis and Biological Evaluation of Hydroxamate-Based Iron Chelators", S. 3182-3187 (1991)). Das Arzneimittel wurde als Lösung in 40 % Cremophor-H₂O hergestellt und mit einer Dosis von 150 μmol/kg p.o. verabreicht. Die Ratten wurden 24 h vor der Dosisgabe fasten gelassen. Die Effizienz der durch 1 induzierten Eisenausscheidung betrug 2,4 ± 0,92 %.
Beispiel 4
Bei Affen
In Kenntnis der Ergebnisse bei dem Rattenmodell wurde die Fähigkeit von 1 zur Förderung der Eisenausscheidung bei dem Eisen überladenen Primatenmodell (Blood, Band 79, Bergeron et al., "A Comparison of the Iron-Clearing Properties of 1,2-Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-on, 1,2-Diethyl-3-hydroxypyrid-4-on und Deferoxamin", S. 1882-1890 (1992)) bewertet. Das Arzneimittel wurde als Lösung in 40 % Cremophor-H₂O hergestellt und mit einer Dosis von 150 μmol/kg p.o. verabreicht. Die Affen wurden 24 h vor der Dosisgabe fasten gelassen. Unmittelbar vor der Arzneimittelverabreichung wurden die Affen mit Ketamin (7-10 mg/kg, i.m.) sediert und sie erhielten Scopolamin (0,04-0,07 mg/kg/i.m.) zur Verhinderung von ketaminbedingter Speichelbildung und Erbrechen. Bei der Dosis von 150 μmol/kg betrug die Effizienz von 1 4,2 ± 1,4 % (n = 4).
Reaktionsschema: Synthese von 4,5-Dihydro-2-(2,4-dihydroxy-R)-thiazol-4-(S)-carbonsäure

Claims

Verbindung der Formel:
worin: Z CH oder N bedeutet; R H oder Acyl bedeutet; R₁, R₂, R₃ und R₅ gleich oder verschieden sein können und für H, Alkyl oder Hydrocarbylarylalkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen stehen; R₄ H oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und optische Antipoden, Racemate und Salze derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder ein pharmazeutisch akzeptabler Komplex hiervon, mit dem Vorbehalt, dass: R₄ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, wenn Z CH ist; und R, R₁, R₂, R₃ und R₅ jeweils H sind.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z N ist und R=R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=H.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z N, R=R₁=R₂=R₃=R₅=H und R₄ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
und Salze derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder ein pharmazeutisch akzeptabler Komplex derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z CH ist, R=R₁=R₂=R₄=R₅=H und R₃ ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
und Salze derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder ein pharmazeutisch akzeptabler Komplex derselben.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
und Salze derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder ein pharmazeutisch akzeptabler Komplex derselben.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
und Salze derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder ein pharmazeutisch akzeptabler Komplex derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei das asymmetrische Kohlenstoffatom * in der (S)-Konfiguration vorliegt.
Verwendung einer Verbindung der Formel:
worin: Z CH oder N bedeutet; R H oder Acyl bedeutet; R₁, R₂, R₃ und R₅ gleich oder verschieden sein können und für H, Alkyl oder Hydrocarbylarylalkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen stehen; R₄ H oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und optischer Antipoden, Racemate und Salze derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Komplexes hiervon bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung eines pathologischen Zustands, der auf die Chelation oder Sequestrierung eines dreiwertigen Metalls anspricht, bei einem diese benötigenden Säuger.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei Z N ist und R=R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=H.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei Z CH ist, R=R₁=R₂=R₃=R₅=H und R₄ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei R₄ Methyl ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei Z N ist, R=R₁=R₂=R₃=R₅=H und R₄ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei Z CH ist und R=R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=H.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei Z CH ist, R=R₁=R₂=R₄=R₅=H und R₃ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel:
und Salze derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder ein pharmazeutisch akzeptabler Komplex derselben ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei der pathologische Zustand mit der Ablagerung von dreiwertigen Metallionen in den Geweben des Patienten in Verbindung steht.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei der pathologische Zustand mit einem Überschuss von dreiwertigen Metallionen in Verbindung steht.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei der pathologische Zustand Hämochromatose, Hämosiderose oder Zirrhose ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das asymmetrische Kohlenstoffatom * in der (S)-Konfiguration vorliegt.
Verbindung der Formel:
worin: Z CH oder N bedeutet; R H oder Acyl bedeutet; R₁, R₂, R₃ und R₅ gleich oder verschieden sein können und für H, Alkyl oder Hydrocarbylarylalkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen stehen; R₄ H oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und optische Antipoden, Racemate und Salze derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder ein pharmazeutisch akzeptabler Komplex hiervon, mit dem Vorbehalt, dass: R₄ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, wenn Z CH ist; und R, R₁, R₂, R₃ und R₅ jeweils H sind, zur Verwendung in der Medizin.
Verbindung nach Anspruch 22, wobei Z N ist und R=R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=H.
Verbindung nach Anspruch 22, wobei Z N, R=R₁=R₂=R₃=R₅=H und R₄ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist.
Verbindung nach Anspruch 22 der Formel:
und Salze derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder ein pharmazeutisch akzeptabler Komplex derselben.
Verbindung nach Anspruch 22, wobei Z CH ist, R=R₁=R₂=R₄=R₅=H und R₃ ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist.
Verbindung nach Anspruch 22 der Formel:
und Salze derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder ein pharmazeutisch akzeptabler Komplex derselben.
Verbindung nach Anspruch 22 der Formel:
und Salze derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder ein pharmazeutisch akzeptabler Komplex derselben.
Verbindung nach Anspruch 22 der Formel:
und Salze derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder ein pharmazeutisch akzeptabler Komplex derselben.
Verbindung nach Anspruch 22, wobei das asymmetrische Kohlenstoffatom * in der (S)-Konfiguration vorliegt.
Verbindung nach Anspruch 22 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention eines pathologischen Zustands, der auf die Chelatbildung oder Sequestrierung eines dreiwertigen Metalls anspricht, bei einem diese benötigenden Säuger.
Verbindung nach Anspruch 31, wobei der pathologische Zustand mit der Ablagerung von dreiwertigen Metallionen in den Geweben des Patienten in Verbindung steht.
Verbindung nach Anspruch 31, wobei der pathologische Zustand mit einem Überschuss von dreiwertigen Metallionen in Verbindung steht.
Verbindung nach Anspruch 31, wobei der pathologische Zustand Hämochromatose, Hämosiderose oder Zirrhose ist.