DE825256C - Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen Es ist bekannt, daß Thiosemicarbazone, die sich von aromatischen Aldehyden ableiten, Hemmungswirkungen auf Tuberkelbazillen aufweisen. Insbesondere hat sich das 4-Acetylamino-benzaldehydthiosemicarbazon bei der Behandlung der menschlichen Tuberkulose bewährt. Zur Herstellung dieses Produktes wurde 4-Acetylamino-benzaldehyd mit Thiosemicarbazid umgesetzt oder das Thiosemicarbazon des 4-Amino-benzaldehyds nachträglich vorsichtig acetyliert.
• Es wurde nun gefunden, daß man zu therapeutisch sehr wirksamen, dem bisherigen Spitzenprodukt insbesondere in seiner Wirkung gegen den Typus bovinus der Tuberkelbazillen überlegenen Thiosemicarbazonverbindungen gelangt, wenn 4-N-Acyl-N-alkylaminobenzaldehyde oder deren funktionelle Derivate mit Thiosemicarbazid zu den entsprechenden Thiosem;-carba7'onen umgesetzt werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-N-alkylamino-benzaldehyde können nach bekanntem Verfahren hergestellt werden (Vielsmeier u. Haack, Ber. dtsch. chem. Ges. 6o, 119-i22, 1920. Sie lassen sich leicht in üblicher Weise, z. B. mit Fettsäureanhydriden, -halogeniden, -estern oder -aziden, acylieren. Man erhält dann N-Acyl-N-alkylamino-benzaldehyde, welche erfindungsgemäß mit Thiosemicarbazid zu den Thiosemicarbazonen umgesetzt werden. Man kann auch die Aldehyde mit Hydrazin zu den entsprechenden Hydrazonen umsetzen und diese dann durch Umsetzung mit Rhodaniden in die Thiosemicarbazone umwandeln.
• Alle Ausgangsstoffe sind vor allem p-Methyl-, p-Äthyl-, p-n-Propyl-, p-Isopropyl-, p-Allyl- und p-Butylamino-benzaldehyd geeignet. Ferner können aber auch Aminobenzaldehyde mit höheren Alkyl-oder substituieiten Alkylresten verwendet werden, wie z. B. p-Oxäthyl-, p-Benzylamino-benzaldehyd u. ä. Als funktionelle Derivate können beispielsweise Acetale, Acetate, Oxime, Anile, Semicarbazone, Bisulfite Verwendung finden. Als Acetylierungsmittel eignet sich vor allem das Essigsäureanhydrid. Weitere geeignete Acylierungsmittel sind z. B. das Propionsäure-, Buttersäure-, Isobuttersäure-, Benzoesäure- und o-Chlorbenzoesäureanhydrid. Die Umsetzung mit Thiosemicarbazid geschieht in üblicher Weise durch Erwärmen in Wasser oder einem wäßrig-organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Mischung von Alkohol und Wasser. Die Thiosemicarbazone kristallisieren beim Abkühlen meist schon in sehr reinem Zustande aus der Lösung aus, sie können durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden. .
• Anstatt durch Kondensation des Thiosemicarbazids mit N-Acyl-N-alkylamino-benzaldehyden können die Endprodukte auch durch vorsichtige Acylierung der N-alkylamino-benzaldehydthiosemicarbazone hergestellt werden.
• Beispiel i 25g p-Methylamino-benzaldehyd (erhalten nach Ber. dtsch. chem. Ges. 6o, 121, 1927) werden in 5o ccm Essigsäureanhydrid 1/$ Std. zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand unbeschadet von etwas anhaftender Essigsäure bzw. Essigsäureanhydrid in 250 ccm Alkohol gelöst. Zu dieser Lösung des p-Methyl-acetylamino-benzaldehyds werden 12 g Thiosemicarbazid, gelöst in ioo ccm heißem Wasser, zugegeben und % bis i Std. auf dem Wasserbad in gelindem Sieden gehalten.
• Nach dem Erkalten wird das p-Methyl-acetylaminobenzalthiosemicarbazon abgesaugt. Man erhält farblose Kristalle, F. 214 bis 216°, in einer Ausbeute von 28,5 g. Das Produkt ist schon sehr rein. Aus den Mutterlaugen kann eine weitere Menge gewonnen werden.
• Beispiel 2 162 g p-Äthylamino-benzaldehyd (dargestellt analog Beispiel 1) (Flüssigkeit vom Kpl = 128 bis 132°) werden in 250 ccm Acetanhydrid zum Sieden erhitzt; das überschüssige Anhydrid wird im Vakuum abdestilliert. Nach Zugabe von 700 ccm Alkohol und Kochen mit einer Lösung von ioo g Thiosemicarbazid in. 8oo ccm Wasser erhält man 245 g p-Äthyl-acetylamino-benzalthiosemicarbazon vom F. 216°.
• Beispiel 3 Auf dieselbe Art und Weise erhält man aus 40 g p-n-Propylamino-benzaldehyd (Flüssigkeit vom Kpl = 144 bis 148°) 44 g p-n-Propylacetylamino-benzalthiosemicarbazon vom F. 2o8 bis 21o°. Auch hier können aus den Mutterlaugen weitere Mengen gewonnen werden.
• Beispiel 4 Aus 25 g p-Isopropylamino-benzaldehyd werden nach Acetylieren und Umsatz mit il g Thiosemicarbazid 26 g p-Isopropyl-acetylamino-benzalthiosemicarbazon vom F, 21o bis 212° erhalten. Der p-Isopropylamino-benzaldehyd ist eine Flüssigkeit vom Kpo,; = 142 bis i45°.
• Beispiel ioo g p-n-Butylamino-benzaldehyd werden wie üblich in überschüssigem Propionsäureanhydrid acyliert und nach Abdestillieren des überschüssigen Propionsäureanhydrids in 30o ccm Alkohol mit 55g Thiosemicarbazid in 400 ccm Wasser kurz zum Sieden erhitzt. Man erhält 95 g p-n-Butyl-propionylaminobenzalthiosemicarbazon vom F. toi bis 2o3°.
• Eine größere Menge des Thiosemicarbazons kann hier noch aus den Mutterlaugen gewonnen werden. Der p-Butylamino-benzaldehyd ist eine Flüssigkeit vom Kpo,s = 155 bis 158j.
• Beispiel 6 259 p-Allylamino-benzaldehyd (Flüssigkeit vom KP", = 13o bis 133°) werden in 75 ccm Essigsäureanhydrid acetyliert und wie üblich mit ii g Thiosemicarbazid in das Thiosemicarbazon übergeführt. Man erhält 28,5 g p Allvl-acetylamino-benzalthiosemicarbazon vom F. 211 bis 213y.
• Beispiel 7 7 g p-Methylamino-benzaldehyd in 15o ccm Alkohol werden in der Hitze mit 4,7 g Thiosemicarbazid in 25 ccm heißem Wasser versetzt und nach Zugabe von einigen Tropfen Essigsäure etwa io Min. zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen fällt das p-Methylaminobenzalthiosemicarbazon in sehr reiner Form aus. Ausbeute: 1o g, F. 182 bis 183`.
• 1o g p-Methylamino-benzalthiosemicarbazon werden in 5o ccm Dioxan gelöst und mit 5 g Essigsäureanhydrid 1/4 Std. auf dem Wasserbad erwärmt, bis zur beginnenden Trübung mit heißem Wasser versetzt und erkalten gelassen. Man erhält 1o,5 g des in Beispiel i beschriebenen p-Methylacetylaminobenzalthiosemicarbazons vom F. 215 bis 216o.
• Beispiel 8 79 p-Methylamiho-benzaldehyd werden wie in Beispiel 7 in das Thiosemicarbazon übergeführt und mit 11,5 g Benzoesäureanhydrid umgesetzt. Man erhält 1o,5 g p-Methyl-benzoylamino-benzalthiosemicarbazon in Form eines langsam erstarrenden Öles. Beispiel 9 9 g p-Methylamino-benzaldehyd-dimethylacetal (Kpl = 129 bis 133°) in 150 ccm Alkohol werden mit 5 g Thiosemicarbazid in 25 ccm heißem Wasser versetzt und nach Zugabe von einigen Tropfen Essigsäure einige Zeit zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man 1o g kristallisiertes p-Methylamino-benzalthiosemicarbazon, welches analog der Vorschrift von Beispiel 7 zum p-Methyl-acetylamino-benzalthiosemicarbazon acetyliert wird.
• Beispiel io 25g p-Methylamino-benzaldehyd werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 5o ccm Essigsäureanhydrid acetyhert. Nach Abdestillieren des überschüssigen Essigsäureanhydrids wird in 250 ccm Alkohol aufgenommen, mit 15 g Acetonthiosemicarbazon versetzt und i Std. gekocht.
• Nach dem Erkalten erhält man p-:Vlethyl-acetylamino-benzalthiosemicarbazon in einer Ausbeute von 29 g in guter Reinheit.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen, dadurch gekennzeichnet, dafl 4-N-Acyl-N-alkylamino-benzaldehyde oder deren funktionelle Derivate mit Thiosemicarbazid zum Thiosemicarbazon umgesetzt werden.
2. 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB 4-N-Alkylaminobenzalthiosemicarbazone mit Acylierungsmitteln behandelt werden.
3. 3. Abänderung des Verfahrens nach AnsFruch i, dadurch gekennzeichnet, daB p-N-Alkyl-N-acylbenzalhydrazone mit Rhodaniden zu den Thiosemicarbazonen umgesetzt werden.