CH363977A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von Steroiden    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfah  ren zur Herstellung der neuen     6a-Niederalkyl-44-          pregnen-17a-oxy-3,20-dione.    Die erfindungsgemäss  hergestellten Verbindungen wie auch die Ester des       6a-Methyl-17a-oxy-progesterons    sind wertvolle Hor  mone mit einer sehr ausgeprägten     progestativen     Wirkung von verlängerter Wirkungsdauer. Die neuen  Verbindungen besitzen auch wertvolle     antifibrillato-          rische    Wirkungen für das Herz.  



  Es wurde gefunden, dass die     6a-Niederalkyl-17a-          oxyprogesterone    durch ein neues Verfahren aus       17a-Oxyprogesteron    erhalten werden können. Diese  Verbindung wird erfindungsgemäss mit     Äthylenglykol     in das entsprechende     3,20-Di-cycloäthylenketal    um  gewandelt und letzteres mit einer     Persäure    zum  entsprechenden     5a,6a-Oxydoderivat    oxydiert, wel  ches nach Behandlung mit einem     Niederalkyhnagne-          siumbromid    das entsprechende     6ss-Niederalkyl-3,20-          diäthylendioxy-pregnan-5a,17a-diol    liefert;

   in diesen  Verbindungen werden dann zur Herstellung des     6a-          Niederalkyl-17a-oxyprogesterons    die     Ketalgruppen            hydrolysiert,    zur Bildung der     d4-Doppelbindung    de  hydratisiert und die     Niederalkylgruppe    umgelagert.  Es     kann    mit     verdünnter    Säure     hydrolysiert    werden,  wobei eine Mischung von teilweise     dehydratisiertem     Material und     5-Oxyverbindung    entsteht.

   Die     Dehydra-          tisierung    kann hierauf mit einem     Alkalihydroxyd    in       methanolischer    Lösung beendet werden, wodurch  das entsprechende     6a-Niederalkyl-17a-oxyprogesteron     erhalten wird.  



  Diese neuen Verbindungen können gewünschten  falls in Gegenwart einer     Halogenwasserstoffsäure     oder von     p-Toluolsulfonsäure    mit einem     Säureanhydrid     behandelt werden zur Bildung der entsprechenden  Ester von     Kohlenwasserstoffcarbonsäuren    mit 2 bis  12     Kohlenstoffatomen.     



  Als solche     17a-Ester    kommen z. B. die der  Essigsäure,     Propionsäure,        Cyclopentanopropionsäure,          Capronsäure,        Önanthsäure    oder     Benzoesäure    in Frage.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die  folgenden Gleichungen     veranschaulicht:     
EMI0001.0049     
    
EMI0002.0001     
         In    diesen     Formeln    steht R für eine     Niederalkyl-          gruppe,    vorzugsweise die     Methylgruppe.     



  Zur praktischen Durchführung des erfindungs  gemässen     Verfahrens    kann folgendermassen vorge  gangen werden:     17a-Oxyprogesteron,    ein organisches       Lösungsmittel,    wie Benzol,     Äthylenglykol    und     p-          Toluolsulfonsäure,    werden längere Zeit, etwa einen  Tag, zum     Rückfluss    erhitzt, wobei das während  der Reaktion gebildete Wasser kontinuierlich ent  fernt wird.

   Das entstandene isolierte Produkt ist das       3,20-Diäthylendioxy-45-pregnen-17a-ol.    Das     Diketal          wird    dann mit einem geringen     überschuss    über ein       Moläquivalent    einer     Persäure,    vorzugsweise einer  aromatischen     Persäure,    wie     Perbenzoesäure,    in einem       organischen    Lösungsmittel, wie Chloroform, behan  delt. Die Reaktionsmischung wird etwa einen Tag  oder so lange, bis etwas weniger als 1     Moläquivalent     der     Persäure    verbraucht worden ist, stehengelassen.

    Nach     Eindunsten    der Reaktionslösung und     Chroma-          tographieren    des so erhaltenen Rückstandes     wird     das     3,20-Diäthylendioxy-5a,6a-oxydopregnan-17a-          ol    erhalten. Die so in einem Lösungsmittel wie Ben  zol gewonnene     Oxydoverbindung    wird     dann        mit    einer    Lösung eines niedrigen     Alkylmagnesiumbromids,     z. B.     Methylmagnesiumbromid,    in einem organischen  Lösungsmittel, wie Äther, behandelt und die Mi  schung mehrere Stunden zum     Rückfluss    erhitzt.

   Das  aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise auf  gearbeitete Produkt ist das     3,20-Diäthylendioxy-6N-          methyl-pregnan-5a,17a-diol.    Dieses wird dann in  einem     alkoholischen    Lösungsmittel, wie Äthanol, ge  löst und mit einer verdünnten Mineralsäure, wie  Schwefelsäure, behandelt. Die Mischung wird kurze  Zeit zum     Rückfluss    erhitzt, abgekühlt,     neutralisiert,     in Wasser gegossen und in üblicher Weise auf  gearbeitet.

   Das so erhaltene Rohprodukt ist eine  Mischung aus teilweise dehydratisiertem Material  und der     5-Oxyverbindung.    Die     Dehydratisierung     wird dann vervollständigt, indem diese Mischung in  Methanol, das ein Alkali wie     Kaliumhydroxyd    ent  hält, gelöst und die Lösung etwa eine Stunde bei  Zimmertemperatur stehengelassen wird. Nach der  Aufarbeitung wird als Endprodukt das gewünschte       6a-Niederalkyl-d4-pregnen-17a-ol-3,20-dion    erhalten.  Diese Verbindung     kann    dann durch die     üblichen     Verfahren zur     Veresterung    der     17a-Oxygruppe    von  Steroiden     verestert    werden.

   Im allgemeinen wird      dazu das entsprechende     Säureanhydrid    sowie eine  katalytische Menge von     p-Toluolsulfonsäure    oder  einer     Halogenwasserstoffsäure    verwendet.  



  <I>Beispiel</I>  Eine Mischung aus 15 g     17a-Oxyprogesteron,     300     cm3    Benzol, 80     cm3    vorher über     Kaliumhydroxyd     destilliertes     Äthylenglykol    und 1,8 g     p-Toluolsulfon-          säure    wurde 18 Stunden zum     Rückfluss    erhitzt, wo  bei eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Entfernung  des während der Reaktion gebildeten Wassers ver  wendet wurde.

   Dann wurde mit einer     gesättigten     Lösung von     Natriumbicarbonat    neutralisiert, mit  Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Na  triumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck  zur Trockne     eingedunstet.    Es wurden so 19,1 g 3,20  Diäthylendioxy-45-pregnen-17a-ol erhalten, welches  ohne weitere Reinigung für die nächste Verfah  rensstufe verwendet wurde.  



  18g des oben erhaltenen rohen     Ketals    wurden  mit 1,1     Moläquivalent        Perbenzoesäure    in     chlorofor-          mischer    Lösung behandelt. Die Mischung wurde bei  Zimmertemperatur stehengelassen und nach 20 Stun  den zeigte eine     Titration    an, dass 0,9     Moläquivalent     der     Persäure    verbraucht worden waren.

   Die Lösung  wurde dann mit verdünntem     Natriumhydroxyd    und  Wasser gewaschen und zur Trockne     eingedunstet.          Chromatographie    des Rückstandes in einer mit 600 g  neutraler aktivierter Tonerde gefüllten Säule lieferte  10,3 g des     3,20-Diäthylendioxy-5a,6a-oxydo-pre-          gnan-17a-ols.     



  Eine Lösung von 10 g der erhaltenen Verbin  dung in 400     cm3        wasser-    und     thiophenfreiem    Benzol  wurde mit 50     cm-'    einer Lösung von     Methylmagne-          siumbromid    in Äther behandelt und die Mischung  6 Stunden zum     Rückfluss    erhitzt, abgekühlt und in       Ammoniumchlorid    enthaltendes Eiswasser gegossen.

    Dann wurde die     Benzolschicht    abgetrennt, die     wäss-          rige    Phase     mit        Äthylacetat    extrahiert und die ver  einigten Benzol- und     Äthylacetatlösungen    zur Trockne       eingedunstet.        Chromatographie    des Rückstandes in  einer Säule mit 500 g neutraler Tonerde lieferte  6,5 g     3,20-Diäthylendioxy-6ss'-methyl-pregnan-5a,17a-          diol.     



  6 g des erhaltenen     Diketals    wurden in 1000     cm3     Äthanol gelöst und mit 150     cm3    verdünnter Schwe  felsäure (8     vol.-prozentig)    gemischt. Die Mischung  wurde 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, ab  gekühlt und mit festem     Natriumbicarbonat    neutra  lisiert.

   Es wurde nun in Wasser gegossen, das Pro  dukt mit     Äthylacetat    extrahiert, mit Wasser ge  waschen, über wasserfreiem     Natriumsulfat    getrock  net und im Vakuum zur Trockne     eingedunstet.    Es  wurde gefunden, dass das so erhaltene Rohprodukt  eine Mischung aus teilweise dehydratisiertem Mate  rial und     5-Oxyverbindung    bestand. Um die     Dehydra-          tisierung    zu vervollständigen, wurde die Mischung  in 200     cm3    Methanol, das 8 g     Kaliumhydroxyd    ent  hielt, gelöst und die Lösung eine Stunde bei     20      unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen.

   Die    Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure neutra  lisiert, mit 800 cm-' Wasser verdünnt und mehrere  Male mit     Methylendichlorid    extrahiert. Der Extrakt  wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem       Natriumsulfat    getrocknet und im Vakuum zur  Trockne     eingedunstet.    Der Rückstand wurde dann  in einer Säule mit gewaschener neutraler Tonerde       chromatographiert    und so 3,0 g des gewünschten       6a-Methyl-44-pregnen-17a-oI-3,20-dions,    das     heisst          6a-Methyl-17a-oxyprogesteron,    erhalten.  



  Zur     Veresterung    wurde eine Mischung von 2 g  des erhaltenen     6a-Methyl-17a-oxyprogesterons,    30     cm3     trockenem Benzol, 400 mg     p-Toluolsulfonsäure    und  2,48 g (2     Moläquivalente)        Capronsäureanhydrid     auf dem Dampfbad erhitzt, bis fast alles feste  Material in Lösung gegangen war.

   Nach einer Re  aktionszeit von 60     Stunden    wurde die Mischung in  Wasser gegossen und das überschüssige     Anhydrid     durch einstündiges kräftiges Rühren     hydrolysiert.     Die abgekühlte Mischung wurde mit Äther extrahiert  und mit Wasser,     10 /oiger        Natriumhydroxydlösung     und anschliessend bis zur Neutralität nochmals mit  Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das  Lösungsmittel vollständig entfernt und so ein Rück  stand von 2,4 g eines klaren     öles    erhalten, welches  in einer Säule von gewaschener Tonerde     chromato-          graphiert    wurde.

   Die aus der Säule mit     Benzol-Hexan     (60140 und 40160)     eluierten    Fraktionen     kristallisier-          ten    aus Äther und lieferten 1,8 g des gewünschten       Caproats    des     6a-Methyl-17a-oxyprogesterons,    was       einer        42        %        igen        Ausbeute        entspricht.     



  Durch Umsetzung von     6a-Methyl-17a-oxypro-          gesteron    mit     Heptylsäureanhydrid    kann auf gleiche  Weise das     önanthat    des     6a-Methyl-17a-oxypro-          gesterons    erhalten werden. Durch Verwendung ent  sprechender     Säureanhydride    können analog aus dem       6a-Methyl-17a-oxyprogesteron    das Acetat bzw. Pro  pionat sowie andere Ester von     Kohlenwasserstoff-          carbonsäuren        mit    2 bis 12     Kohlenstoffatomen    her  gestellt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6a-NiederalkyI- 17a-oxyprogesteronen, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Oxyprogesteron mit Äthylenglykol in das entsprechende 3,20-Di-äthylenketal umwandelt, die ses mit einer Persäure zum 5,6-a-Epoxyd des Ketals oxydiert, dieses mit einem Niederalkylmagnesium- bromid in das 3,20-Diäthylendioxy-6ss-niederalkyl- pregnan-5a,17a-diol überführt,

   und dass man zur Herstellung des 6a-Niederalkyl-17a-oxyprogesterons die Ketalgruppen hydrolysiert, zur Bildung der 44-Doppelbindung dehydratisiert und die Nieder alkylgruppe umlagert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man zur Alkylierung Methyl- magnesiumbromid verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Diketal gebildet wird, indem mit Äthylenglykol in benzolischer Lösung in Gegen wart katalytischer Mengen von p-Toluolsulfonsäure umgesetzt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Persäure Perbenzoesäure in chloroformischer Lösung verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Hydrolyse, Dehydratisierung und Umlagerung durch Behandlung mit verdünnter Schwefelsäure und anschliessende Behandlung mit Kaliumhydroxyd in methanolischer Lösung bewirkt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene 6a-Niederalkyl-17a- oxy-progesterone mit 2 bis 12 Kohlenstoffatome ent haltenden Kohlenwasserstoffcarbonsäuren verestert.