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Publication number: DEC0009363MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 13. Mai 1954 Bekaimtgemacht am 23. August 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Estern der allgemeinen Formel

R-NH-

-CO-(O-CH₂-CH₂)^-OR'

und ihrer Salze, worin Reinen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Oxaalkykest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, R' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen Methylrest bedeutet und η für eine ganze Zahl von 8 bis 12 steht, oder Gemische solcher Ester, worin η einen Durchschnittswert von 8 bis 12 bedeutet, welche Gemische frei, von wesentlichen Mengen von Estern obiger Formel mit von 8 bis 12 verschiedenen Werten für η sind.

Die neuen Ester zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So besitzen sie einen ausgeprägten lokalanästhetischen Effekt, insbesondere wirken sie selektiv auf die Dehnungsrezeptoren der Lunge. Sie sollen als Heilmittel, vorzugsweise als Hustenmittel verwendet werden. Bezüglich dieser Verwendung weisen die neuen Verbindungen wesentliche Vorteile auf gegenüber solchen, in denen η niederere oder höhere Zahlen darstellt.

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Die neuen Ester werden folgendermaßen hergestellt:

So kann man Benzoesäuren der allgemeinen Formel

R-NH-/

COOH

gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, direkt oder stufenweise in ihre Ester mit Polyglykolen der allgemeinen Formel

H— (O — CH₂CH₂)„—OR'

überführen, wobei R, R' und η die genannte Bedeutung besitzen.

Ein direktes Verfahren besteht z. B. darin, daß man Benzoesäuren der obigen allgemeinen Formel

R-NH-

COOH

gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate mit Polyglykolen der allgemeinen Formel

H—(O—CH₈—CH₂)_B—OR'

worin R' und η die genannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate umsetzt. Man kann dabei so vorgehen, daß man entsprechende Benzoesäuren direkt mit den genannten Polyglykolen, vorteilhaft unter Verwendung der üblichen Veresterungskatalysatoren, umsetzt oder daß man die Benzoesäuren z. B. in Form ihrer Anhydride, Halogenide oder Ester leichtflüchtiger Alkohole, wie des Methanols, mit den genannten Polyglykolen, mit Vorteil in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, wiePyridin, Metallalkoholate!!, gegebenenfalls solchen der entsprechenden Polyglykole selbst, umsetzt. Man kann aber auch Metallsalze der entsprechenden Benzoesäuren mit reaktionsfähigen Estern der Polyglykole, insbesondere solcher mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder Sulfonsäuren, wie organischen Sulfonsäuren, ζ. B. der Äthan- oder Toluolsulfonsäure, umsetzen.

Ein stufenweises Verfahren besteht darin, daß man Glykolester der allgemeinen Formel

R-NH-

-CO-(O- CH₂- CH₂)_m — OH

vorzugsweise in Form ihrer Metallsalze oder reaktionsfähigen Ester mit Alkoholen der allgemeinen Formel

H—(O — CH₂ — CH₂)p — OR'

vorzugsweise in Form .. ihrer reaktionsfähigen Ester bzw. Metallsalze veräthert, wobei m und p ganze Zahlen sind, die die Bedingungen m -\- p = η erfüllen und R, R' und η die genannten Bedeutungen haben.

Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man in Verbindungen der allge- 6s meinen Formel

-CO — (O — CH₂- CH₂)_m — 0 — R'

worin R' und η die genannten Bedeutungen besitzen und die frei sind von wesentlichen Mengen solcher Verbindungen mit von 8 bis 12 abweichenden Werten für η und R₁ einen in die Gruppe R—NH<— überführbaren Rest bedeutet, wobei R die genannte Bedeutung hat, R₁ in die Gruppe R—NH— überführt. So kann man z. B. eine freie Aminogruppe in an sich bekannter Weise in eine Monoalkyl-, Monocycloalkyl- oder Monooxaalkyl-aminogruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen überführen, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkohole. Man kann aber auch eine Verbindung mit einer freien Aminogruppe oder Nitrogruppe in Gegenwart der entsprechenden Oxoverbindungen reduktiv alkylieren.

Die Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln oder Katalysatoren bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur in offenen oder geschlossenen Gefäßen unter Druck durchgeführt.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus. den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen hergestellt werden, von welchen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, die Salze gewinnen lassen.

Bemerkenswert ist, daß die neuen Ester in der Regel eine beträchtliche Löslichkeit in Wasser aufweisen. Diese Lösungen besitzen das Charakteristikum, sich beim Erwärmen bei einer bestimmten, von der Konzentration abhängigen Temperatur zu trüben. Dieser an einer io°/oigen Lösung bestimmte Temperaturwert wird als der Trübungspunkt bezeichnet und stellt eine physikalische Kon- stante für die betreffende Verbindung dar. Die Trübung ist reversibel; beim Abkühlen klärt sich die Lösung wieder.

Die als Ausgangssubstanzen genannten Verbindungen sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.

Die Erfindung wird in den nachstehenden. Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

2,5 Gewichtsteile p-Hexylaminobenzoesäureäthylester werden mit 8 Gewichtsteilen Octaäthylenglykolmonomethyläther in ein verschlossenes Reaktionsgefäß gebracht, welches mit einem regulierbaren Einlauf für Lösungsmittel und mit einem Anschluß zum Abdestillieren im Vakuum verbunden ist. Zur vollständigen Trocknung wird wäh-

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rend einer Stunde auf ioo bis 105⁰ erhitzt und bei einem Vakuum von 12 mm Hg absolutes Xylol unter die Oberfläche der Mischung eingeleitet. Dadurch entsteht ein ständiger Strom von Xyloldampf durch die ganze Apparatur, welcher letzte Spuren von Feuchtigkeit und andere flüchtige Verunreinigungen, mitreißt. Das Xylol wird in einem Kühler kondensiert. Man kühlt auf 20 bis 30⁰ ab und gibt 0,06 Gewichtsteile Natriummethylat, gelöst in 0,6 Gewichtsteilen Methanol, zu. Darauf wird, wiederum im Vakuum bei 100 bis 105⁰, Xylol durchgeleitet, wobei alles Methanol und das sich' bei der Umesterung bildende Äthanol verdampfen. Man läßt die Umesterung unter diesen Bedingungen vor sich gehen, bis eine Probe der Reaktionsmasse in kaltem Wasser klar löslich ist, was ungefähr nach 2 bis 3 Stunden der Fall ist. Es ist nun in fast quantitativer Ausbeute der Ester von p-Hexylaminobenzoesäure mit Octaäthylenglykolmonomethyläther folgender Formel ·

C₆H₁

NH —/

y- co (O · CH₂ · ch₂)₈ ο · CH₃

entstanden, der noch überschüssigen Octaäthylenglykolmonomethyläther enthält. Zur Reinigung wird in Benzol gelöst und mehrmals mit 5%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Es ist zweckmäßig, alle Waschlösungen mit frischem Benzol auszuschütteln. Der neue Ester bleibt bei dieser Verteilung zwischen Benzol und Natriumcarbonatlösung im Benzol, der überschüssige Polyäthylenglykolmonomethyläther und wenig braune Verunreinigungen werden von der verdünnten Natriumcarbonatlösung aufgenommen. Durch Eindampfen der getrockneten und filtrierten Benzollösung erhält man den neuen Ester in Form eines farblosen bis ganz schwach gelben Öles, das in den meisten organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, leicht löslich ist. Aus einer io%igen wäßrigen Lösung wird der neue Ester beim Erwärmen auf etwa 33⁰ ausgefällt; er geht jedoch beim Abkühlen wieder leicht in Lösung.

Der als Ausgangsmaterial verwendete p-Hexylaminobenzoesäureäthylester kann auf folgende Weise hergestellt werden: 8,3 Gewichtsteile n-Hexylbroitnid werden mit 33 Gewichtsteilen p-Aminobenzoesäureäthylester und wenig Kupferpulver während 12 Stunden bei 130 bis 140⁰ verrührt und nach dem Abkühlen mit 300 Volumteilen Äther digeriert. Nach Abfiltrieren des Unlöslichen wird die Ätherlösung mehrmals mit η-Salzsäure ausgeschüttelt und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Abkühlen. Man erhält daraus durch Umkristallisieren aus wenig Äthanol und aus Benzin—Benzol 1 : 1 den farblosen Ester in reiner Form vom F. 89⁰.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Octaäthylenglyikol-monomethyläther kann wie folgt hergestellt werden: 35 Gewichtsteile Natrium werden bei 90 bis ioo° in Portionen in 500 Volumteilen Triäthylenglykol gelöst. Man läßt im Verlaufe von 7 Stunden bei 100 bis iio° Badtemperatur unter energischem Rühren 522 Gewichtsteile Pentaäthylenglykol-monomethylätherbenzolsulfonat eintropfen und läßt dann ohne Rühren während 20 Stunden im Ölbad von 100 bis iio° stehen (N₂-Atmosphäre).

Nach dem Abkühlen wird mit 300 Volumteilen Wasser versetzt und zusammen mit 1 1 Chloroform gut durchgeschüttelt. Man extrahiert die wäßrige Schicht noch viermal mit je 250 Volumteilen Chloroform. Die Chloroformextrakte extrahiert man hintereinander zweimal mit je 150 Volumteilen Wasser. Aus den Chloroformextrakten erhält man durch Trocknen und Eindampfen 499 Gewichtsteile Rohprodukt, das man mit 100 Volumteilen 25%igem Ammoniak gut vermischt, über Nacht stehen läßt und dann während 4 Stunden auf ioo° erwärmt. Man dampft unter Wasserstrahl-Vakuum ein und erhält so 495,5 Gewichtsteile eines Rückstandes. Dieser wird mit 250 Volumteilen Wasser verdünnt und durch eine Säule aus einem Gemisch aus je 100 Volumteilen eines sulfonsäuren Polystyrol-Kationenaustauschers und eines quaternären Ammoniopolystyrol - Anionenaustauschers fließen gelassen. Man wäscht mit 500 Volumteilen Wasser nach und dampft das Eluat ein bei 10 mm und ioo°. Man erhält einen Rückstand von 487 Gewichtsteilen.

484 Gewichtsteile des so vorbereiteten Rohproduktes ergeben bei der Hochvakuumdestillation 10 Gewichtsteile Vorlauf, 70 Gewichtsteile erstarrenden Destillationsrückstand und 400 Gewichtsteile Octaäthylenglykolmonomethyläther vom ^KP-o,oi ^l65°·

Das oben verwendete Pentaäthylenglykolmonomethylätherbenzolsulfonat kann wie folgt hergestellt werden: 530 Gewichtsteile Benzolsulfonsäureester des Diäthylenglycol-monomethyläthers läßt man im Verlaufe von 4 Stunden bei ioo⁰ und untc Rühren zu einer Lösung von 50 Gewichtsteilen Natrium in 800 Volumteilen Triäthylenglycol fließen und hält das Reaktionsgemisch noch über Nacht auf ioo°. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 500 Volumteilen Wasser und 100 Volumteilen Chloroform und schüttelt gut durch. Die Chloroformschicht wird noch zweimal mit je 250 Volumteilen Wasser extrahiert und dann eingedampft Sie hinterläßt 220 Gewichtsteile rohen Pentaäthylenglycolmonomethyläther. Durch fünfmaliges Extrahieren der drei. Wasserschichten mit je 500 Volumteilen Chloroform erhält man noch weitere 250 Gewichtsteile an rohem Pentaäthylenglycolmethyläther. Aus dem Rohprodukt erhält man durch Destillation im Hochvakuum bei 0,01mm und .11 o° 400 Gewichtsteile des reinen Äthers als farbloses Öl.

50 Gewichtsteile Pentaäthylenglycolmonomethyläther werden in 100 Volumteilen Benzol gelöst und während einer halben Stunde unter Rühren und

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Kühlen bei 20 bis 30⁰ tropfenweise mit 35 Volumteilen Benzolsulfochlorid versetzt. Gleichzeitig trägt man 15 Gewichtsteile pulverisiertes Natriumhydroxyd in gleichmäßigen Portionen ein. Man rührt noch 2V2 Stunden weiter und läßt dann ohne Rühren über Nacht stehen. Dann nutscht man von den ausgefallenen Salzen ab und schüttelt das FiI-trat mit 20 Volumteilen 25°/<vigem wäßrigem Ammoniak während 4 Stunden. Das allenfalls noch vorhandene Benzolsulfochlorid wird dabei in das alkalilösliche Sulfamid übergeführt. Man versetzt mit 50 Volumteilen io°/oiger Natronlauge und schüttelt gut durch. Die wäßrige Schicht extrahiert man noch einmal mit 150 Volumteilen Benzol und wäscht die beiden Benzolextrakte hintereinander mit 50 Volumteilen io°/oiger Natronlauge und 50 Volumteilen Wasser. Durch Eindampfen der getrockneten Benzollösung erhält man 70 Gewichtsteile lösungsmittelfreien Benzolsulfonsäureester des Pentaäthylenglycolmonomethyläthers als fast farbloses Öl.

An Stelle von p-Hexylaminobenzoesäureäthylester kann man auch p-(3-Methoxybutyl)-aminobenzoesäuremethylester der Formel

CH₃-CH-CH₂-CH₂-NH-COOCH₃

CH₃

oder p-(4-Methoxybutyl)-aminobenzoesäurepropylester der Formel

CH₃ — O — CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₂ -NH CO — OCH, — CH, — CH₅

als Ausgangsstoffe verwenden, so daß die entsprechenden Ester von Octaäthylenglykolmono methyläther entstehen, welche fast den 'gleichen Trübungspunkt aufweisen.

Beispiel

2,63 Gewichtsteile p-Heptylaminobenzoesäure-

äthylester werden mit 8 Gewichtsteilen Octaäthylen· glykolmonomethyläther nach den Angaben des Beispiels ι umgesetzt: Man erhält so in fast quantitativer Ausbeute den Ester von p-Heptylaminobenzoesäure mit Octaäthylenglykolmonomethyläther folgender Formel

C,H,-NH-i

- CO — (O — CH₂ — CH₂)₈ — OCH₃

der noch überschüssigen Octaäthylenglykolmonomethyläther enthält. Zur Reinigung verfährt man, wie im Beispiel 1 angegeben. Man gewinnt so den neuen Ester in Form eines farblosen bis ganz schwach gelben Öls, das in den meisten organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, leicht löslich ist. Aus einer io°/oigen wäßrigen Lösung wird der neue Ester beim Erwärmen auf etwa 32⁰ ausgefällt; er geht jedoch beim Abkühlen wieder leicht in Lösung.

+5 Der als Ausgangsmaterial verwendete p-Heptylaminobenzoesäureäthylester kann auf folgende Weise erhalten werden: 18 Gewichtsteile n-Heptylbromid und 50 Gewichtsteile p-Ammobenzoesäureäthylester werden in Gegenwart von wenig Kupferpulver in einem mit Steigrohr versehenen Kolben während 12 Stunden bei 120 bis 125⁰ verrührt, in 250 Volumteilen Äther aufgenommen, die Lösung wird vom Unlöslichen abfiltriert und in einen Scheidetrichter gegossen. Durch mehrmaliges Ausschütteln mit η-Salzsäure wird nicht umgesetzter p-Aminobenzoesäureäthylester entfernt, worauf durch Eindampfen der Ätherlösung 26 Gewichts-

teile roher p-Hexylaminobenzoesäureäthylester gewonnen werden. Zur Reinigung kann aus Äther-Petroläther öder aus Benzin umkristallisiert werden. Der reine Ester siedet bei 12 mm Hg bei 122 bis 124⁰ und schmilzt bei yj°.

Die Herstellung des als Ausgangsmaterial genannten Octaäthylenglykolmonomethyläthers ist im Beispiel 1 beschrieben. Wenn man an Stelle von Octaäthylenglykolmonomethy lather den Decaäthylenglykolmonomethyläther zur Umesterung mit p-Heptylaminobenzoesäureäthylester verwendet, so entsteht ein Ester, welcher bei 40⁰ noch wasserlöslich ist und ähnliche . Eigenschaf ten auf- no weist.

B e i s ρ i e 1 3

4,42 Gewichtsteile p-Butylaminobenzoesäureäthylester werden mit 15,5 Gewichtsteilen Octaäthylenglykolmonomethyläther nach den Angaben im Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält so in fast quantitativer Ausbeute den Ester von p-Butylaminobenzoesäure mit Octaäthylenglykolmonomethyläther folgender Formel:

C₄H₉- NH-<

CO-(O- CH₂ — CH₂J₈ — OCH₃

der noch überschüssigen Octaäthylenglykolmonomethyläther enthält. Zur Reinigung wird wie im Beispiel 1 verfahren. Man erhält so den neuen Ester in Form eines farblosen bis ganz schwach

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gelben Öls, das in den meisten organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, leicht löslich ist. Aus einer io°/oigen wäßrigen Lösung wird der neue Ester beim Erwärmen auf etwa 38⁰ ausgefällt; er geht jedoch beim Abkühlen wieder leicht in Lösung.

CH₃-CH₂-CH-NH

CH,

als Ausgangsmaterial verwendet. Beispiel 4

4,42 Gewichtsteile p-Butylaminobenzoesäureäthylester werden mit 21 Gewichtsteilen Undeca-Die Herstellung des als Ausgangsmaterial genannten Octaäthylenglykolmonomethyläthers ist im Beispiel 1 beschrieben.

Ein ähnlicher wasserlöslicher Ester wird erhalten, wenn man an Stelle von p-Butylaminobenzoesäureäthylester p- (sek.-butyl) - Aminobenzoesäureäthylester der Formel

>— CO — OC₂H₅

äthylenglykolmonomethyläther, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Man erhält in fast quantitativer Ausbeute den Ester von p-Butylaminobenzoesäure mit Undecaäthylenglykolmonomethyläther folgender Formel:

C₄H₉-NH-CO-(O-CH₂ — CH₂)_U — OCH₃

der noch überschüssigen Un decaäthylenglykolmonomethyläther enthält. Zur Reinigung wird wiederum wie im Beispiel 1 verfahren, wobei man den neuen Ester in Form eines farblosen bis ganz schwach gelben Öls erhält, das in den meisten organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, leicht löslich ist. Aus einer ioVoigen wäßrigen Lösung wird der neue Ester beim Erwärmen auf etwa 54° ausgefällt; er geht jedoch beim Abkühlen wieder leicht in Lösung.

Der als Ausgangsmaterial genannte Undecaäthylenglykolmonomethyläther kann wie folgt hergestellt werden: 100 Volumteile Triäthylenglykol werden in einem Rührkolben mit Tropftrichter und Innenthermometer auf 95 bis ioo° erhitzt und mit 4,8 Gewichtsteilen Natriummetall versetzt. Nach etwa ³/i Stunden ist alles Natrium gelöst. Nun werden 105 Gewichtsteile Octaäthylenglykolmonomethylätherbenzolsulfonat langsam zulaufen gelassen ,und bei 95 bis ioo° über Nacht weitergerührt. Man spült mit 100 Volumteilen Wasser in einen Scheidetrichter, extrahiert nacheinander mit 250 und zweimal 125 Volumteilen Chloroform und diese Chloroformextrakte ihrerseits nacheinander mit zweimal 50 Volumteilen Wasser. Die vereinigten Chloroformlösungen liefern nach dem Eindampfen 94,7 Gewichtsteile Undecaäthylenglykolmonomethyläther, der bei 220⁰ (0,01 mm) in Form eines farblosen Öles destilliert und bei längerem Stehen in der Kälte kristallin erstarrt.

Das als Ausgangsmaterial genannte Octaäthylenglykolmonomethylätherbenzolsulfonat kann wie folgt hergestellt werden: 383 Gewichtsteile Octaäthylenglykolmonomethyläther werden in 500 Vo · lumteilen Benzol gelöst und im Verlaufe von ι Stunde bei 20 bis 30⁰ gleichzeitig unter gutem Rühren mit 180 Volumteilen Benzolsulfochlorid

C₄H₉-NH-

der noch überschüssiges Octaäthylenglykol enthält. Zur Reinigung wird nach den Angaben im Bei- und 100 Gewichtsteilen pulverisiertem Natriumhydroxyd versetzt. Man rührt noch 2 Stunden weiter und läßt dann ohne Rühren über Nacht stehen. Dabei ist das p_H wesentlich höher als 7. 600 Volumteile Wasser werden eingerührt, wobei sich zwei Schichten ausbilden. Die wäßrige Schicht wird einmal mit 200 Volumteilen Benzol nachextrahiert. Die beiden vereinigten Benzollösungen werden mit 50 Volumteilen 25°/oigetn Ammoniak versetzt und 4 Stunden auf der Maschine geschüttelt, dann mit weiteren 50 Volumteilen 2 n-Natronlauge nochmals kurze Zeit geschüttelt. Man extrahiert die wäßrige Schicht nochmals mit 200 Volumteilen Benzol und wäscht die beiden Benzolschichten' hintereinander mit 50 Volumteilen 2 n-Natronlauge und 50 Volumteilen Wasser. Aus den vereinigten und getrockneten Benzolextrakten erhält man durch Eindampfen am Vakuum 473 Gewichtsteile rohen Sulfoester.

Aus den wäßrigen Auszügen können durch eine einmalige Extraktion mit 500 Volumteilen Chloroform 30 Gewichtsteile Octaäthylenglykolmonome thy lather zurückgewonnen werden.

In gleicher Weise, wie hier für den Undeca- . äthylenglykolmonomethyläther beschrieben, kann man auch den Dodecaäthylenglykolmonomethyl - 1» äther mit dem p-Butylammobenzoesäureäthylester umsetzen, wobei ein sehr ähnlicher Ester von nur wenig höherem Trübungspunkt erhalten wird.

Beispiel 5 2,21 Gewichtsteile ρ - Butylaminobenzoesäure-

äthylester werden mit 11 Gewichtsteilen Octaäthylenglykol nach den Angaben vom Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält in fast quantitativer Ausbeute den Ester der p-Butylaminobenzoesäure mit Octaäthylenglykol der Formel

- (O — CH₂ — CH₂)₈ — OH

spiel ι verfahren. Der durch Verteilen und Eindampfen der Benzollösung erhaltene Ester ist noch

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mit Diester verunreinigt und kann folgendermaßen davon getrennt werden:

4,75 Gewichtsteile Rohester (Trübungspunkt etwa 42⁰) werden in 20 Volumteilen Äther gelöst, und die ätherische Lösung wird dreimal mit 50 Volumteilen Wasser (vorher mit Äther gesättigt) extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden ihrerseits hintereinander zweimal mit je 20 Volumteilcn Äther und zweimal mit je 50 Volumteilen Benzol extrahiert. Der Diester befindet sich im Äther. Aus den vereinigten Benzollösungen kann man durch Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum 4 Gewichtsteile des Monoesters als schwachgebliches Öl gewinnen, das in Äthanol, Aceton und Benzol unbeschränkt, in Wasser nur bei Temperaturen unterhalb etwa 55 ° löslich ist.

Das als Ausgangsmaterial genannte Octaäthylenglykol kann auf folgende Weise erhalten werden: 200 Volumteile Diäthylenglykol werden in 1800 Volumteilen Benzol gelöst und unter energischem Rühren und Kühlen im Verlauf von ι Stunde bei 3obis35° gleichzeitig mit 800 Volumteilen Benzolsulfochlorid und 400 Gewichtsteilen pulverisiertem Natriumhydroxyd versetzt. Man rührt noch 30 Stunden und läßt dann einen Tag stehen. Durch Einrühren von 2500 Volumteilen Wasser löst man die auskristallisierten Salze und das überschüssige Natriumhydroxyd auf und extrahiert die wäßrige Lösung mit 200 Volumteilen Benzol. Die vereinigten Benzolextrakte versetzt man mit 100 Volumteilen 25%igem wäßrigem Ammoniak und schüttelt während 4 Stunden auf der Maschine. Zum Schluß schüttelt man nochmals kurze Zeit mit 200 Volumteikn io°/oiger wäßriger Natronlauge. Die wäßrigen Teile werden abgetrennt, die benzolische Lösung wird mit 100 Volumteilen io°/oiger Natronlauge und anschließend mit 100 Volumteilen Wasser gewaschen und alle wäßrigen Teile hintereinander mit 200 Volumteilen Benzol extrahiert. Durch Eindampfen der ver-

einigten und getrockneten Benzolextrakte erhält man 770 Gewichtsteile Rohester als schwachbräun-Hch gefärbtes öl, das aus 10 000 Volumteilen Methylalkohol kristallisiert. Man erhält 735 Gewichtsteile Diäthylenglykoldibenzolsulfonat vom

F. 35°.

195 Gewichtsteile des so erhaltenen Diesters in 25 Volumteilen wasserfreiem Äther werden imVer-■laufe von 4 Stunden bei 100 bis iio° unter gutem Rühren und Feuchtigkeitsausschluß zu einer Lösung , von 26 Gewichtsteilen Natrium in 400 Volumteilen Triäthylenglykol getropft. Man rührt noch 6 Stunden weiter und läßt dann ohne Rühren bei 100 bis iio° 10 Stunden stehen. Bei der erschöpfenden Extraktion mit ,Äther in einem kontinuierlich arbeitenden Apparat erhält man 460 Gewichtsteile eines fast farblosen Öls, das man mit 100 Volumteilen 25°/oigem Ammoniak über Nacht stehen läßt. Dann wird eingedampft, in 225 Volumteilen Wasser aufgenommen und durch eine Säule aus einem Gemisch eines sulfonsäuren Polystyrol-Kationenaustauschers und eines quaternären Ammoniopolystyrol-Anionenaustauschers fließen gelassen, . um ionogene Anteile zu entfernen. Das Eluat liefert beim Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 446 Gewichtsteile eines fast farblosen Öls. Durch Hochvakuumdestillation werden neben 315 Gewichtsteilen überschüssigem Triäthylenglykol 100 Gewichtsteile Octaäthylenglykol vom Kp._OjO1 175⁰ als farbloses Öl und 30 Gewichtsteile eines wachsartig erstarrenden Rückstandes erhalten.

Beispiel 6

C₄H₉-NH-

— (O — CH₂ — CH₂)₉ — OH

der noch überschüssiges Nonaäthylenglykol enthält. , .. Zur Reinigung wird wie im Beispiel 1 vorgegangen. Die Trennung vom Diester wird, wie im Beispiel 5 durchgeführt: Aus 5,5 Gewichtsteilen Rohester 1 werden .4,8 Gewichtsteile reiner Ester als schwachgelbliches Öl erhalten, das in Methanol und Toluol unbeschränkt, in Wasser nur bei Temperaturen unterhalb 63°. .löslich ist.- - Das als Ausgangsmaterial genannte Nonaäthylen glykol kann auf folgende Weise erhalten werden: Es. wird zunächst der Dibenzolsulfonsäureester des Triäthylenglykols nach den im Beispiels für das Diäthylenglykol gemachten Angaben hergestellt. Man erhält aus 280 Volumteilen Triäthylenglykol in 2000 Volumteilen Benzol, 800 Volumteilen. Benzolsulfochlorid und 400 Gewichtsteilen pulverisiertem Natriumhydroxyd; 820 Gewichtsteile Rohester, .der ,beim Uiiikr.istallisieren aus iooooVolum-

2,21 Gewichtsteile p-Butylaminobenzoesäureäthylester werden mit 12,5 Gewichtsteilen Nonaäthylenglykol nach den Angaben im Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält in fast quantitativer Ausbeute den Ester von p-Butylaminobenzoesäure mit Nonaäthylenglykol der Formel

teilen Methylalkohol 665 Gewichtsteile kristallisiertes Triäthylenglykoldibenzolsulfonat vom F. 38 bis 39⁰ liefert. . ' ..■ ■-..',

215 Gewichtsteile kristalliner Diester werden gemäß der Beschreibung im Beispiel S mit einer Lösung von 26 Gewichtsteilen Natrium in- 400 Volumteilen Triäthylenglykol umgesetzt -und analog auf gearbeitet. Die 465 Gewichtsteile Rohprodukt liefern bei der Destillation im Hochvakuum 290 Gewichtsteile regeneriertes Triäthylenglykol und. 110 Gewichtsteile Nonaäthylenglykol vom Kp._ool" 190° neben 50 Gewichtsteilen wachsartig erstarrendem Rückstand. ~ 1 '"

B e i s ρ i e 1 7 ' ,

11 Gewichtsteile p-Butylaminobenzoesäureäthylester w.erden mit 80 Gewichtsteilen Polyäthylen;-, glykol vom mittleren· Molekulargewicht :40ο; nach;

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den Angaben im Beispiel ι umgesetzt. Dabei erhält man in fast quantitativer Ausbeute den PoIy-

C₄H₉-NH-< glykolester von p-Butylaminobenzoesäure folgender Formel:

1-(0-CH₂-CH₂J₁₁-OH

wobei η einen Durchschnittswert von 9 hat, der noch überschüssiges Polyäthylenglykol enthält. Zur Reinigung wird wie im Beispiel 1 vorgegangen. Zur Reinigung von beigemengtem Diester wird bei Siedetemperatur mit Benzin vom Kp. 65 bis 8o° extrahiert, wodurch 25,9 Gewichtsteile Monoester als schwachgebliches Öl erhalten werden, das mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen in den meisten organischen Lösungsmitteln gut löslich ist, in Wasser jedoch nur bei Temperaturen unterhlb ⁰

halb etwa 52⁰.

Beispiel 8

C₄H₉- NH-< >— CO — (O — CH₂ — CH₂)_M — OCH₃

wobei η einen Durchschnittswert von 8 bis 10 hat, der noch überschüssigen Polyäthylenglykolmonomethyläther enthält. Die Reinigung geschieht wie im Beispiel 1 beschrieben. Durch Eindampfen der getrockneten und filtrierten Benzollösung erhält man den neuen Ester in Form eines farblosen bis ganz schwachgelben Öls, das in den meisten organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, leicht löslich ist. Aus einer io°/oigen wäßrigen Lösung wird der neue Ester beim Envärmen auf etwa 41 ° ausgefällt; er geht jedoch beim Abkühlen wieder leicht in Lösung. Das als Ausgangsmaterial verwendete Gemisch aus Polyäthylenglykolmonomethyläthern wird aus

4,42 Gewichtsteile ρ - Butylaminobenzoesäureäthylester werden mit 16 Gewichtsteilen PoIyäthylenglykolmonomethyläther vom Kp. 185 bis 215⁰ (0,01 mm) nach den Angaben im Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält dabei in fast quantitativer Ausbeute den Polyglykolester der p-Butylaminobenzoesäure folgender Formel:

einem technischen Polyäthylenglykolmonomethyläther durch mehrmaliges Destillieren im Hochvakuum erhalten.

Beispiel 9

2,65 Gewichtsteile p-(2-Butyloxyäthyl-amino)-benzoesäureäthylester werden mit 9 Gewichtsteilen Polyäthylenglykolmonomethyläther vom Kp. 200 bis 220° (0,01 mm) nach den Angaben im Beispiel 1 umgesetzt. Dabei erhält man in fast quantitativer Ausbeute den Ester eines Polyäthylenglykolmono- , methyläthers mit p-(2-Butyloxyäthylamino) -benzoesäure der Formel

C₄H₉-O

-CH₂- CH₂-

wobei η einen Durchschnittswert von 9 bis 11 hat, der noch überschüssigen Polyäthyknglykolmonomethyläther enthält. Zur Reinigung wird wie im Beispiel 1 vorgegangen; Durch Eindampfen der getrockneten und filtrierten Benzollösung erhält man den neuen Ester in Form eines farblosen bis ganz schwachgelben Öls, das in den meisten organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, leicht löslich ist. Aus einer io°/oigen wäßrigen Lösung wird der neue Ester

, beim Erwärmen auf etwa 44⁰ ausgefällt; er geht jedoch beim Abkühlen wieder leicht in Lösung.

Der als Ausgangsstoff genannte p-(2-Butyloxyäthylamino)-benzoesäure-äthylester kann auf fol-' gende Art erhalten werden: 118 Gewichtsteile Äthylenglykplmonobutyläther in 450 Volumteilen Benzol-werden langsam bei 20 bis 30⁰ gleichzeitig mit 20 Gewichtsteilen pulverisiertem Natriumhydroxyd und 45 Volumteilen Benzolsulfochlorid versetzt. Dann werden nochmals 135 Volumteile

. ,Benzolsulfochlorid gleichzeitig mit 52 Gewichts teilen pulverisiertem -Natriumhydroxyd langsam' zugegeben. Man rührt 2 Stunden und läßt dann über·.. Nacht stehen. Dann vermischt man mit 450 Volumteilen Wasser und trennt die wäßrige

;.,,.. Schicht ab;-diese wird mit weiteren' 100 Volumteilen frischem Benzol ausgeschüttelt. Die ver- - CO — (O — CH₂ — CHj)_n -r- OCH₃

einigten Benzollösungen werden mit 50 Volumteilen konzentriertem Ammoniak 4 Stunden geschüttelt, mit 100 Volumteilen 2 η-Natronlauge versetzt und nochmals 10 Minuten geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, die Benzollösung mit 100 Volumteilen 2 η-Natronlauge und dann mit 1.05 100 Volumteilen Wasser gewaschen. Durch Ein-' dampfen der Benzollösung und Trocknen des Rück-' Standes bei ioo° im Vakuum erhält man 249 Ge- ;: wichtsteile von Äthylenglykolmonobutylätherbenzolsulfonat in Form eines hellgelben Öles. 8,5 Gewichtsteile davon werden mit 22 Gewichtsteilen p-Aminobenzoesäureäthylester bei 100 bis 105° während'2 Stunden und dann während 1V2 Stunden bei 115 bis 120⁰ verrührt. Kurze Zeit nach Erreichen der Reaktionstemperatur beginnt 'die Ausscheidung von farblosen Kristallen; Nach dem Abkühlen wird mit 100 Volumteilen Äther verrührt, vom unlöslichen Benzolsülfonat des p-Aminö- v. benzoesäureäthylesters abfiltriert und mit Äther nachgewaschen. Die Ätherlösung wird Smal mit je 50 Volumteilen η-Salzsäure und imal mit 50 Volumteilen 3 n-Kaliumhydrocarbonatlösung gewaschen.' Durch Eindampfen der' getrockneten '-■"■' Ätherlösung erhält man 8,24 ,Gewichtsteile 'eines rotbraunen Öles, däs^:bei 0,01 mim Hg bei 140. bis 142° als farbloses Öl, destilliert. Dieses besteht^aus

C 9363 IVb/12 q

reinem ρ - (2 - Butyloxy - äthylamino) - benzoesäure-

äthylester. _ . ,

B e ι sp ι e 1 io

2,35 Gewichtsteile p-Isoamylaminobenzoesäureäthylester werden mit 9 Gewichtsteilen Polyäthylen-

CH₃

/CH-CH₂-CH₂-NH-

glykolmonomethyläther vom Kp._ool 200 bis 220⁰ nach den Angaben im Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält so in fast quantitativer Ausbeute den Ester eines Polyäthylenglykolmonomethyläthers mit p-Isoamylaminobenzoesäure folgender Formel:

-CO-(O- CH₂ — CH₂), — OCH₃

CH,

wobei η einen Durchschnittswert von 9 bis 11 hat, der noch überschüssigen Polyäthylenglykolmonomethyläther enthält. Zur Reinigung wird wie im Beispiel: 1 vorgegangen. Durch Eindampfen der getrockneten und filtrierten Benzollösung erhält man den neuen Ester in Form eines farblosen bis ganz schwach gelben Öles, das in den meisten organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, leicht löslich ist. Aus einer 10%'igen wäßrigen Lösung wird der neue Ester beim Erwärmen auf etwa 43° ausgefällt; er geht jedoch beim Abkühlen wieder leicht in Lösung.

Der gleiche Ester kann auch nach folgendem Verfahren erhalten werden: 2,07 Gewichtsteile p-Isoamylaminobenzoesäure, 1,85 Gewichtsteile Benzolsulfonsäure (1 Mol Kristallwasser enthaltend) und 7 Gewichtsteile Polyäthylenglykolmonomethyläther vom Kp._ool 200 bis 220⁰ werden wäh-

NH

wobei η einen Durchschnittswert von 9 bis 11 hat, der noch überschüssigen Polyäthylenglykolmonomethyläther enthält. Zur Reinigung wird wie im Beispiel 1 vorgegangen. Man erhält den neuen Ester in Form eines farblosen bis ganz schwach gelben Öles, das in den meisten organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, leicht löslich ist. Aus einer 10%'igen wäßrigen Lösung wird der neue Ester beim Erwärmen auf etwa 43⁰ ausgefällt; er geht jedoch beim Abkühlen wieder leicht in Lösung.

Der als Ausgangsstoff genannte p-Cyclohexylaminobenzoesäureäthylester kann auf folgende Art erhalten werden: 11,4 Gewichtsteile Bromcyclohexan und 46 Gewichtsteile p-Aminobenzoesäureäthylester werden während 14 Stunden bei 120 bis 130⁰ und dann noch während 3 Stunden bei 140 bis 150⁰ verrührt. Die Reaktionsmasse, in welcher sich Kristalle auegeschieden haben, wird mit 400 Volumteilen Äther digeriert. Nach dem Filtrieren wird viermal mit 250 Volumteilen n-Salzsäure und einmal mit 250 Volumteilen gesättigter ·- (O -CH₂ -CH₂J_n-OCH₃

rend 3 Stunden unter Durchleiten eines trockenen Stickstoffstromes auf 140 bis 150° erhitzt. Nach dieser Zeit ist die Veresterung unter Wasserabspaltung praktisch beendet. Zur Reinigung verteilt man die Reaktionsmasse mehrmals zwischen Benzol und 2 n-Natriumcarbonatlösung, verdampft die getrocknete Benzollösung und erhält als Rückstand den neuen Ester in einer Ausbeute von 5,9 Gewichtsteilen.

Beispiel π

2 Gewichtsteile p-Cyclohexylaminobenzoesäureäthylester werden mit 7 Gewichtsteilen Polyäthylenglykolmonomethyläther vom Kp. 200 bis 220⁰ (0,01 mm) nach den Angaben im Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält auf diese Weise in fast quantitativer Ausbeute den Ester eines Polyäthylenglykolmonomethyläthers mit p-Cyclohexylaminobenzoesäure der folgenden Formel

Natriumhydrocarbonatlösung extrahiert und die wäßrigen Lösungen mit weiteren 300 Volumteilen Äther gewaschen. Aus den vereinigten und getrockneten Ätherlösungen erhält man durch Eindampfen 5,1 Gewichtsteile Trockenrückstand. Den reinen p-Cyclohexylaminobenzoesäureäthylester erhält man daraus durch Destillieren und Umkristallisieren aus wenig Äthanol—Wasser 5:1, Kp. ₁₀ 215 bis 2i8°, F. 57 bis 58⁰.

In ähnlicher Art kann man den p-Cyclopentylaminobenzoesäureester eines Polyäthylenglykolmonomethyläthers herstellen, welcher bei gleicher Kettenlänge des Polyglykolrestes einen etwas höheren Trübungspunkt aufweist. n°

Claims

Patentansprüche:

i. Verfahren zur Herstellung von als Lokalanästhetika verwendbaren p-Amino-benzoesäure-polyglykolestern der allgemeinen Formel (I)

l— (O — CH₂- CH₂)„ — O — R'

(I)

worin R einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Oxaalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, R' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und η für eine ganze Zahl von 8 bis 12 steht, oder Gemischen solcher Ester, worin η einen Durchschnittswert von 8 bis 12 bedeutet, welche Gemische frei von wesentlichen Mengen von Estern der Formel (I) mit von 8 bis

«9.580/493

C 9363 IVb/12 q

12 verschiedenen Werten für η sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzoesäuren der allgemeinen Formel (II)

R-NH-

COOH (II)

gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, mit Polyglykolen der allgemeinen Formel (III)

H-(O-CH₂-CH₂)B-OR' (III)

gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, verestert.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung in Gegenwart von Kondensationsmitteln durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzoesäuren der allgemeinen Formel (II) in Form ihrer Metallsalze mit reaktionsfähigen Estern von Polyglykolen der allgemeinen Formel (III) verestert.
4. Verfahren zur Herstellung von als Lokalanästhetika verwendbaren p-Amino-benzoesäure-polyglykolestern der allgemeinen Formel (I), worin R, R' und η die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, oder Gemischen solcher Ester, worin η einen Durchschnittswert von 8 bis 12 bedeutet, welche Gemische frei von \vesentlichen Mengen von Estern der Formel (I) mit von 8 bis 12 verschiedenen Werten für η sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Ester der allgemeinen Formel (IV)

R — NH- <=

>— CO-(O- CH₂ — CH₂)_m — OH

(IV)

gegebenenfalls in Form ihrer Metallsalze oder reaktionsfähigen Ester, mit Alkoholen der alias gemeinen Formel (V)

H—(0-CH₂-CH₂)P-OR' (V)

gegebenenfalls in Form ihrer Metallsalze oder reaktionsfähigen Ester, veräthert, wobei m und p ganze Zahlen bedeuten, die die Bedingung m + p = η erfüllen.
5. Verfahren zur Herstellung von als Lokalanästhetika verwendbaren p-Amino-benzoe- säure-polyglykolestern der allgemeinen Formel (I), worin R, R' und η die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, oder Gemischen solcher Ester, worin η einen Durchschnittswert von 8 bis 12 bedeutet, welche Gemische frei von wesentlichen Mengen von Estern der Formel (I) mit von 8 bis 12 verschiedenen Werten für η sind, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

H₉N-

CO-(O- CH₂ — CH₂),, — O R'

(VI)

die Aminogruppe durch Umsetzen mit reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkohole in eine Monoalkyl-, Monocycloalkyl- oder Monooxaalkylaminogruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen überführt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder (VII)

O₉N -<

>— CO-(O- CH₂ — CH₃)„ — OR'

(VII)

45 in Gegenwart einer entsprechenden Oxoverbindung reduktiv alkyliert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 211 801, 218389, 881947;

britische Patentschrift Nr. 698 636.

© 609 580/493 &.