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Publication number: DEF0012184MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 26. Juni 1953 Bekanntgemacht am 9. Februar 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Es ist bereits bekannt, daß man bei der Kondensation von Aldehyden oder Ketonen mit sekundären Aminen die entsprechenden a, ^-ungesättigten Amine, die sogenannten Enamine, erhält (C. Mannich und H. Davidsen.Ber. d. dtsch. Chem. Ges.,Bd. 69,1936, S. 2106). Es gelingt jedoch nicht, durch Kondensation von 20-Ketosteroiden mit sekundären Aminen entsprechende 20-Enamine darzustellen (F. W. Heyl und M.E.Herr, Journ. Amen Chem. Soc, Bd. 75, 1953, S. 1918).

Man hat bereits vorgeschlagen, 17-Oxysteroide dadurch herzustellen, daß man 5-Pregnen-3/9-ol-2O-ketimin mit acylierenden Mitteln umsetzt, die Reaktionsprodukte nach partieller Verseifung und gegebenenfalls nach Oxydation der Oxygruppe in 3-S teilung mit organischen Persäuren oxydiert und die Oxydationsprodukte mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.

Es wurde nun gefunden, daß man 5-Pregnen-3, 17 a-. diol-20-on erhält, wenn man 5-Pregnen-3-ol-20-on mit Verbindungen der allgemeinen Formel R—NH₂, in der R Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, umsetzt, die erhaltenen Ketimine mit acylierenden Mitteln behandelt, die Umsetzungsprodukte anschließend mit solchen Reduktionsmitteln, die eine Doppelbindung im allgemeinen nicht angreifen, in bekannter Weise reduziert, die erhaltenen Verbin-

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düngen in ebenfalls bekannter Weise mit organischen Persäuren oxydiert und anschließend hydrolysiert.

Die nächstehenden Formelbilder erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:

CH

CH,

CO-R'

· Als Amine der allgemeinen Formel R — N H₂ seien beispielsweise genannt: Ammoniak, ferner primäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin, Benzylamin, Phenyläthylamin oder Anilin.

. . Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst ■5^cPregnen~3-ol-2o-on mit einem der vorstehend genannten Amine unter Wasserabspaltung zu einem" entsprechenden Ketimin unter Erwärmen, vorzugsweise auf 90 bis 200⁰, umgesetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Arbeitet man ohne Lösungsmittel; ist es zweckmäßig, die Reaktionsteilnehmer im Bombenrohr zu erhitzen. Vorteilhafter jedoch ist es, das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen, d.h. in Gegenwart eines mit Wasser azeotrope Gemische bildenden Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Dichlorbenzol zu arbeiten. Das Wasser wird kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch herausdestilliert, wobei bei Verwendung der üblichen Wasserabscheider das Lösungsmittel in das ■ Reaktionsgemisch zurückgeführt wird. Die Reaktion kann aber ebenso auch in Gegenwart eines Lösungsmittels im geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt werden. Bei der Einwirkung der acylierenden Mittel auf die Ketimine erfolgt gleichzeitig eine Umlagerung der Ketimine unter Bildung von. Enacylaminen. Als acylierende Mittel kommen beispielsweise in Frage: Säureanhydride,wie Essigsäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid, Säurechloride, wie Acetylchlorid oder Benzoylchlorid, ferner Isopropenylacetat oder Keten. Die Acylierung kann sowohl in der Kälte wie auch in der Wärme durchgeführt werden, wobei man auch tertiäre Basen, wie Pyridin oder N-Äthylpiperidin, zusetzen kann. Die Doppelbindung der Ketimine lagert sich bei dieser Reaktion vorzugsweise in die 17 (2o)-Stellung um, was durch .Ozon-Abbau der Seitenkette zum entsprechenden 17-Ketosteroid bewiesen werden konnte.

R' = Kohlenwasserstoffrest

Anschließend werden die Enacylämine mit solchen Reduktionsmitteln, die im allgemeinen eine Doppelbindung nicht reduzieren, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder einem Gemisch aus Lithiumchlorid und Kaliumborhydrid reduziert. Hierbei werden die entsprechenden tertiären Enamine gebildet; Doppelbindungen im Steroidgerüst werden nicht beeinflußt. Vorhandene Acetoxy- oder Oxogruppen werden verseift bzw. zu Oxygruppen reduziert.

Die Einwirkung der organischen Persäuren geschieht in an sich bekannter Weise. Sie kann auch bei tiefer Temperatur durchgeführt werden. Als organisehe Persäuren seien beispielsweise genannt: Perameisensäure, Peressigsäure, Benzopersäure und Phthalmonopersäure. Nach der üblichen Aufarbeitung wird direkt das entsprechende 5-Pregnen-3, i7a-diol-2O-on erhalten. Es ist nicht erforderlich, die Aufspaltung des zwischenzeitig entstehenden 17, 20-Oxidopregnens durch besondere Verfahrensmaßnahmen vorzunehmen, da die Hydrolyse bereits in Gegenwart einer geringen Wassermenge in neutralem Medium spontan erfolgt. Hervorzuheben ist die sehr hohe Reaktionsgeschwindigkeit der Umsetzung der tertiären Enamine mit Persäuren, wodurch es möglich ist, auf einen Schutz anderer, im Steringerüst vorhandener, insbesondere der 5 (6)-ständigen Doppelbindung zu verzichten.

Dieses Verhalten der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren tertiären Enamine,' die eine kernständige Doppelbindung enthalten, gegenüber Persäuren, ist außerordentlich überraschend, da beispielsweise bei der Einwirkung von Benzopersäure auf 20-Steroidenolacetate, die eine kernständige Doppelbindung aufweisen, die Beschränkung der Einwirkung von Benzopersäure auf die Enolgruppierung nicht gelingt, vielmehr greift die Benzopersäure auch die kernständige Doppelbindung in gleichem Maße an.

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Das erhaltene 5"-Pregnen-3, i7a-diol-2O-on ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Darstellung von N ebennierenrindenhormonen.

. Beispiel ι

-H*

a) Eine Lösung aus 22 g 5-Pregnen-3-ol-2o-on wird mit 70 ecm frisch destilliertem Benzylamin versetzt und 7 Stunden am Wasserabscheider zum lebhaften Sieden erhitzt. Nach dieser Zeit hat sich die theoretische Menge Wasser abgeschieden. Nach Verdampfen des Xylols und des überschüssigen Benzylamins, zuletzt im Hochvakuum bei ioo°, wird eine Probe des erhaltenen Rückstandes aus wenig Äther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so gereinigten 5-Pregnen-3-ol-2O-on-benzylketimins liegt bei 115 bis 120⁰ (Koflerbank).

b) Die Hauptmenge des erhaltenen rohen 5-Pregnen-3-ol-20-on-benzylketimins wird in 300 ecm Pyridin gelöst, mit 150 ecm Essigsäureanhydrid versetzt und 20 Stunden bei Zimmertemperatur sich selbst überlassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in 11 Eiswasser eingerührt und mit 150 ecm eines Gemisches aus Benzol und Äther im Verhältnis ι : 2 ausgeschüttelt. Die Benzol-Äther-Schicht wird mit 2 η Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Äther verrieben, wobei Kristallisation eintritt, dann mit etwas Petroläther versetzt, scharf abgenutscht und der Filterrückstand mit einem Gemisch aus Petroläther und Äther im Verhältnis 2: 1 gewaschen. Die Ausbeute an 5, 17 (2o)-Pregnadien-3-ol-2o-acetylbenzylaminacetat beträgt 21 g; Schmelzpunkt 169 bis 170° (Koflerbank). Aus der Mutterlauge können noch weitere 2,5 g einer Verbindung mit einem etwas niedrigeren Schmelzpunkt abgetrennt werden.

c) 4 g 5, i7(2o)-Pregnadien-3-ol-2O-acetylbenzylaminacetat, gelöst in 32 ecm Tetrahydrofuran, werden tropfenweise und unter Eiskühlung in eine Lösung aus i,g g Lithiumaluminiumhydrid in 24 ecm Tetrahydrofuran eingerührt, das Reaktionsgemisch wird hierauf 4 Stunden unter Rückfluß und Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf o° wird vorsichtig unter Eiskühlung mit 24 ecm Aceton versetzt. Nach Zugabe von 80 ecm Äther und 25,5 ecm 2η Natronlauge wird vom ausgefallenen Niederschlag scharf abgenutscht und der Filterrückstand zweimal mit je 15 ecm Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt; der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther umkristallisiert. Es wurden so insgesamt 3,2 g 5,17 (2o)-Pregnadien-3-ol-20-äthylbenzylaminvom Schmelzpunkt 80 bis 83⁰ erhalten.

d) Zu einer auf —15° gekühlten Lösung von 1 g 5, 17 (2o)-Pregnadien-3-ol-2O-äthylbenzylamin in einem Gemisch aus 25 ecm Benzol und 25 ecm Toluol wird unter Rühren eine Lösung aus 330 mg Benzopersäure, 15 ecm Benzol und 10 ecm Toluol eingetropft. Nach weniger als 1 Minute ist die Benzopersäure verbraucht. Es wird mit Äther verdünnt, mit ι η Natronlauge und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Eisessig umkristallisiert. Die Ausbeute an 5-Pregnen-3, i7a_Tdiol-2o-on beträgt 220 mg; Schmelzpunkt 273° (Kupferblock), korr. Die Mischprobe mit der nach einem bekannten Verfahren hergestellten Ver- ■ bindung zeigt keine Schmelzpunkterniedrigung. Der Vergleich der Infrarotspektren zeigt keine Unterschiede.

Beispiel 2

a) 12 g 5-Pregnen-3-ol-2O-on und 90 ecm einer io°/₀igen Lösung aus Methylamin in Äthanol werden in einem Bombenrohr 5 Stunden auf ioo° erwärmt. Nach Abkühlen auf o° werden die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht, mit wenig Äthanol gewaschen und bei 6o° im Vakuum getrocknet; Schmelzpunkt 221 bis 224°. Die Ausbeute beträgt 11,3 g 5-Pregnen-3-ol-20-on-methylketimin.

b) 10 g 5-Pregnen-3-ol-20-on-methylketimin werden in 100 ecm Essigsäureanhydrid gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft (Badtemperatur 70 bis 8o°) und der Rückstand aus 20 ecm Äther umkristallisiert. Es werden 10,7 g 5, 17 (2o)-Pregnadien-3-ol-2O-acetylmethylaminacetat vom Schmelzpunkt 172 bis 174⁰ erhalten. Es kann, wie im Beispiel 1 beschrieben, in 5-Pregnen-3, I7a-diol-20-on übergeführt werden.

Beispiel 3

a) Eine Lösung aus 3 g 5-Pregnen-3-ol-20-on in 80 ecm Benzol, auf die im Schüttelautoklav 6 bis 7 at Ammoniak und 50 at Stickstoff aufgedrückt wurde, wird 5 Stunden unter Schütteln auf 150⁰ erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch sofort mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

b) Der kristalline Rückstand besteht aus einem Gemisch von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial und 5-Pregnen-3-ol-2O-ketimin. Das Gemisch wird in 50 ecm Acetanhydrid gelöst und 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt; dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand aus Cyclohexan fraktioniert umkristallisiert. Als schwerlöslicher Anteil werden 250 mg 5, i7(2o)-Pregnadien-3-ol-2O-acetylaminacetat vom Schmelzpunkt 120 bis 130⁰ abgetrennt. Aus der Mutterlauge können noch etwa 400 bis 500 mg 5"Pregnen-3-ol-2O-on-acetat gewonnen werden. Es läßt sich in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise in 5-Pregnen-3, i7a-diol-2O-on überführen. '

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

i. Verfahren zur Herstellung von 5-Pregnen-3, i7a-diol-2O-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Pregnen-3~ol-2O-on mit Verbindungen der allgemeinen Formel R — NH₂, in der R Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, umsetzt, die erhaltenen Ketimine mit acylierenden Mitteln behandelt, die Umsetzungsprodukte anschließend in bekannter Weise mit solchen Reduktionsmitteln, die eine Doppelbindung im allgemeinen nicht angreifen, reduziert, und die erhaltenen Verbindungen mit organischen Persäuren, in bekannter Weise oxydiert und anschließend hydrolysiert.

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2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid verwendet.

Angezogene Druckschriften:

Weygand, Organ. Experimentierkunst 1948, S. 384 und 385;

Hü ekel, Theor. Grundlagen der organ. Chemie, Bd. i, S. 253 und 254;

Chimia, Bd. 5, 1951, S. 25 ff;

Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 184, 4052;

Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 71, 1949, S. 736; USA.-Patentschrift Nr. 2 562 030.