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Publication number: DEF0017098MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 19. März 1955 Bekanntgemacht am 4. Oktober 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12o GRUPPE 22 INTERNAT. KLASSE C 07c

F 17098 IVb/12 ο

Dr. Richard Brodersen, Frankfurt/M.- Unterliederbach,

Dr. Heinz Loewe, Kelkheim (Taunus),

und Heinrich Ott, Eppstein (Taunus)

sind als Erfinder genannt worden

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Verfahren zur Herstellung von leicht löslichen Salzen des Di-(4-amidino-phenYl)-triazen-(N-l,3)

Aus der deutschen Patentschrift 878651 ist das Di-(4-amidmo-phenyl)-triazen-(N-i, 3) der Formel

NH;

H₂N'

NH-N=N-

als Arzneimittel miit ausgezeichneter Wirksamkeit gegen Blutparasiten bekannt. Die Herstellung wäßriger Lösungen dieser Verbindung bereitet jedoch Schwierigkeiten, da die bisher bekannten Salze für die therapeutische Verwendung in Wasser nicht genügend löslich sind.

Es wurde nun gefunden, daß man gut lösliche und gleichzeitig auch genügend haltbare Salze des Di-(4-amidino-p^!henyl)-triazen-(N-i, 3) herstellen -Cl'

,NH

NH₉

kann, wenn man Di-(4-amidmo-phenyl)-'triazen-(N-I, 3) und eine acylierte Aminosäure der Formel 25

R — NH —X-COOH,

worin R einen aliphatischen Acylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und X eine Alkylen- 30 gruppe bedeutet, in Form von Lösungen oder Suspensionen aufeinander einwirken läßt!

609 656/4:80

F 17098 IVb/12 ο

Als aeylierte Aminosäuren kommen insbesondere Verbindungen der angegebenen Formel in Betracht, worin X für Alkylengruppen mit ι bis 5 Kohlenstoffatomen steht. Beispielsweise seien genannt: Acetursäure, ß-Acetylamino-propionsäure, co-Acetylamino-capronsäure, Propionylglycki und Butyrylglycin.

Für die Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung sei beispielsweise auf nachstellende Ausführungsformen hingewiesen:

Man kann Lösungen der acylierten Aminosäuren in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln mit Di-(4-amidino-phenyl)-triazen-(N-i, 3) verrühren und die Mischung mit Wasser bis zur völligen Lo-.

sung verdünnen. Nach Abkühlen der so hergestellten Lösung kristallisiert das gewünschte Salz nach einiger Zeit aus. Als organische Lösungsmittel werden vorteilhaft niedere aliphatische Alkohole verwendet. ...... .

Eine andere Ausführungsform besteht darin, daß man eine Suspension von Di-(4-amidino-p.henyl)-triazen-(N-i, 3) in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln mit einer wäßrigen Lösung der acylierten Aminosäure vereinigt. Aus der erhal-..tenen Lösung kann man das Salz, beispielsweisedurch Abkühlen oder durch Zugabe eines Lösungsmittels, in dem das gebildete Salz unlöslich ist, beispielsweise durch Versetzen mit Aceton bis zur Trübung, zum Auskristallisieren bringen.

Weiterhin läßt sich beispielsweise eine Suspension von Di-(4-amidino-phenyl)-triazen-(N-i, 3) in organischen Lösungsmitteln mit der acylierten Aminosäure versetzen und aus der entstandenen Lösung das Salz durch Zugabe von beispielsweise Essigsäureäthylester ausfällen.

Schließlich kann man auch eine Lösung der acylierten Aminosäure in organischen . Lösungsmitteln mit einer Suspension von Di-(4-amidinophenyl)-triazen-(N-i, 3) in Wasser vereinigen und aus der klaren Lösung das Salz durch Zugabe von beispielsweise Isopropanol abscheiden.

Man kann die Salzbildung durch Rühren oder Schütteln sowie durch vorsichtiges Erhitzen der die Komponenten enthaltenden Mischung beschleunigen.

Die gemäß der vorliegenden Erfindung herstellbaren Salze des Di-(4-amidiino-pihenyl)-tri^Iazen-(N-I, 3) sind bei etwa gleicher Verträglichkeit und entsprechender Wirksamkeit in Wasser leichter löslich bzw. länger haltbar als die bereits bekannten Salze.

Beispiel 1

23,4 g Acetursäure werden in 450 ecm warmem Methanol gelöst Und in der Lösung 28,1 g Di-(4-amidino-pihenyl)-triazen-(N-i, 3) verrührt. Man verdünnt bei 60 bis 70° mit Wasser bis zum Eintritt der völligen Lösung und läßt bei etwa o° einen Tag stehen. Dabei kristallisieren 37 g. des diacetursauren Salzes aus. Schmelzpunkt 202° (unter Zersetzung) .

ioo Teile Wasser lösen bei 2o° ι ο Teile des Salzes. . ■

B e i s ρ i e 1' 2

28,1 g Di-(4-amidino-phenyl) -triazen-(N-i, 3) werden in 300 ecm warmem Methanol suspendiert und 75 ceni einer 35%igen wäßrigen Lösung von /J-Acetylamino-propionsäure ■ zugegeben. Die klar gewordene Mischung wird mit Aceton bis zur Trübung versetzt und zum Kristallisieren 1 Tag im Eisschrank aufbewahrt. Man' erhält 40,5 g des -di-^-acetylamino-propionsauren Salzes, welches bei 220° (unter Zersetzung) schmilzt.

100 Teile Wasser lösen bei 20⁰ 20 Teile des • Salzes. ' '

B e i s ρ i el 3

20 g ω-Acetylamino-capronsäure werden einer Suspension von 14 g Di-(4-amidiino-phenyl)-triazen-(N-i, 3) in 250 ecm Äthylalkohol zugegeben, die entstandene Lösung klar filtriert und das Salz mit 250 ecm Essigsäureäthylester ausgefällt. Die Ausbeute an di-co-acetylamino-capronsaurem Salz vom Schmelzpunkt 200° (unter Zersetzung) beträgt 25 g.

100 Teile Wasser lösen bei' 20⁰ 25 Teile des ■Salzes.

Beispiel 4

7,86 g Propionylglyciin werden in 50 ecm Methanol gelöst und die Lösung zu einer Suspension von 8,43 g Di-(4-amidmo-phenyl)-triazen-(N-I, 3) in 40 ecm Wasser gegeben. Es entsteht eine klare Lösung, aus der sich beim Zusatz von Isopropanol 11 g des di-propionylaminoessigsauren Salzes abscheiden. Schmelzpunkt 217° (unter Zersetzung).

100 Teile Wasser lösen bei 20⁰ 2 bis 3 Teile des Salzes.

Beispiels

. 2,90 g Butyrylglycin werden in 15 ecm Methanol gelöst und die Lösung einer Suspension von 2,81 g Di-(4-amidino-phenyl)-triazen-(N-i, 3) in 15 ecm Wasser zugegeben. Aus der klaren Lösung fällt Aceton das dii-butyrylaminoessigsaure Salz aus. Schmelzpunkt 215⁰ (unter Zersetzung).

100 Teile Wasser lösen bei 20⁰ 2 Teile des Salzes.

Claims

PATENTANSPRUCH:

A^erfahren zur Herstellung von leicht löslichen Salzen des Di-(4-amidino-phenyl)-triazen-(N-i, 3), dadurch gekennzeichnet, daß man Di- (4 - amidino-phenyl) -triazen-(N- 1, 3) und eine aeylierte Aminosäure der Formel

R — NH- X — COOH,

worin R einen aliphatischen Acylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und X_;eine Alkylengruppe' bedeutet, in Form von Lösungen oder Suspensionen aufeinander einwirken läßt.