DEL0019647MA - - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 17. August 1954 B'ekanntgemacht am 2. August 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des i-Methyl-17-äthinylöstradiols.

Das i-Methylöstron kann durch Umlagerung von i;4"Androstadien-3, 17-dion mit wäßrigen Säuren, z. B. konzentrierter Salzsäure (Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 75, 1953, S. 3159) oder durch Umlagerung von i, 4, 6-Androstatrien-3, 17-dion in Essigsäureanhydrid, dem eine starke Säure zugefügt worden war, zu dem i-Methyl-i, 3, 5 (10), 6-östratetraen-3-ol-i7-on (i-Methyl-6-dehydroöstron) und anschließende Hydrierung der Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 (Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 72, 1950, S. 4540) hergestellt werden.

Da sich das i-Methylöstron als östrogen wirksam gezeigt hat, ist es möglich, durch die vorstehend genannten Verfahren östrogene Substanzen dadurch herzustellen, daß man den Ring A der als Ausgangsverbindungen angewandten Androstane in einen Benzolring umwandelt. Es ist daher möglich, östrogen wirksame Derivate der Östranreihen ohne Verwendung von Östrariderivaten natürlicher Stoffe als Ausgangsverbindungen herzustellen. ■

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Es wurde nun gefunden, daß ein bisher unbekanntes

Derivat des i-Methylöstrons, nämlich das i-Methyl-17-äthinylöstradiol, östrogen wirksam ist, auch dann, wenn es oral verabreicht wird. Diese Eigenschaft ist von beträchtlichem therapeutischem Wert.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindung.

CEL

CH

HO

Die Hydrolyse wird vorzugsweise mit einer wäßrigen Lösung einer starken Säure, z. B. der Schwefelsäure, durchgeführt.

Die Metallverbindung des Acetylens wird vorzugsweise in der Lösung, in der das i-Methyl-17-äthinylöstradid anschließend hergestellt wird, bereitet. Man kann diese Lösungen von Metallacetylenverbindungen auf verschiedene Weise herstellen.

Falls die Metallverbindung eine Grignard-Verbindung des Acetylens ist, empfiehlt es sich, das Magnesiumbromidacetylid (Br — Mg — C^hCH) zu verwenden, dessen Lösung man in bekannter Weise herstellen kann, z. B. durch Umsetzung von Acetylen mit Phenylmagnesiumbromid in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äther.

Wenn man als Metallverbindung-des Acetylens ein Acetylid eines Alkalimetalls verwendet, so. können die Lösungen dieses Acetylids durch Umsetzung von Acetylen mit einer Lösung des Alkalimetalls entweder in flüssigem, wasserfreiem Ammoniak oder in einem tertiären Alkohol, z. B. tertiärem Butanol oder tertiärem Amylalkohol, bereitet werden.

Die östrogene Wirksamkeit des i-Methyl-17-äthinylöstradiols bei oraler Verabreichung wurde nach dem Allen-Doisy-Test (Journ. Amer. Med. Assoc, Bd. 81, 1923, S. 819) bestimmt und mit der Wirksamkeit anderer östrogener Verbindungen verglichen. Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse:

ED₅₀

Östron 50

Östradiol 50

17-Äthinylöstradiol 6

i-Methyl-17-äthinylöstradiol 3

ED₅₀ bedeutet die Menge in γ (ι γ = ο,οοι mg) der östrogen wirksamen Verbindung, die in der Lage ist, bei 50 % der verwendeten Testtiere Brünsterscheinungen hervorzurufen. .

Wie zu ersehen, erwies sich bei oraler Verabreichung das i-Methyl-17-äthinylöstradiol als zweimal so wirksam wie das 17-Äthinylöstradiol.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindüngsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1

Eine Lösung aus 1,35 g Magnesium und 6,9 g Brombenzol in 75 ecm Äther wurde 20 Stunden zu leichtem Im wesentlichen besteht das neue Verfahren darin, daß. man das i-Methylöströn in bekannter Weise mit einer Metallverbindung des Acetylens umsetzt,, worauf das erhaltene Reaktionsprodükt hydrolysiert wird. Die Ausgangs- und die Endverbindung entsprechen folgenden Formeln:

CH₅

CH

HO

Sieden erhitzt, wobei man durch die Lösung laufend einen ,Strom von Acetylen leitete. Sodann wurden 20 mg i-Methylöstron, das in 25 ecm Anisol gelöst worden war, tropfenweise der Reaktionslösung unter Rühren zugefügt, wobei die Einleitung des Acetylengases durch das Gemisch weiter fortgeführt wurde. Das Gemisch wurde dann noch weitere 2 Stunden unter Durchleiten von Acetylen erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch noch weitere 24 Stunden ohne Erhitzen und Durchleiten von Acetylen gerührt wurde. Dann goß man das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 50 g zerstoßenem Eis und 50 ecm 1 n-Schwefelsäure unter Rühren ein. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit ι η-Schwefelsäure und anschließend mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus wäßrigem Methanol wurde das i-Methyl-17-äthinylöstradiol mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139⁰ und einem Absorptionsmaximum bei 285 rau erhalten.

Beispiel 2

2g in kleine Stücke geschnittenes metallisches Kalium wurden in 100 ecm wasserfreiem, flüssigem Ammoniak, der mit Acetön-Kohlensäureschnee gekühlt worden war, gelöst. Dann wurde Acetylen, das vorher zur Reinigung konzentrierte Schwefelsäure durchströmt hat, in die Lösung eingeleitet, bis die blaue Färbung verschwunden war. Eine Lösung aus ig i-Methylöstron in einem Gemisch aus 50 ecm Dioxan und 50 ecm Äther wurde dann tropfenweise innerhalb einer Stunde hinzugefügt, worauf das Reaktionsgemisch in dem Kältebad eine weitere Stunde belassen wurde. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch noch 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei das in diesem enthaltene Ammoniak verdampfte.

Der Rückstand wurde darauf mit Wasser und Eis versetzt, und anschließend wurde Schwefelsäure bis zu einem ρκ-Wert. von etwa 2 zugegeben, worauf die Lösung dreimal mit Äther extrahiert wurde. Die ätherischen Extrakte wurden mit Wasser, 5°/_oiger Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert,

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wobei ι g i-Methyl-17-äthinylöstradiol mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139⁰ erhalten wurde.

Beispiel 3

In einem Rundkolben, der mit einem Rührer, einem Gaseinleitungsrohr, zwei Tropftrichtern für die Zugabe von Lösungen und einem Gasableitungsrohr versehen war, wurden 75 ecm wasserfreier Äther eingefüllt, durch den dann Acetylen, das zuerst durch Durchleiten durch konzentrierte Schwefelsäure gereinigt worden war, ι Stunde geleitet wurde.

Anschließend wurde innerhalb 45 Minuten eine Lösung aus ι g Kalium in 20 ecm wasserfreiem tertiärem Amylalkohol aus einem der Tropftrichter zugefügt und gleichzeitig eine Lösung aus 1 g i-Methylöstron in einem Gemisch aus 25 ecm Dioxan und 25 ecm wasserfreiem Äther aus dem anderen Tropftrichter hinzugefügt. Während dieser Zugabe und daran anschließend noch weiterer 6 Stunden wurde Acetylen durch das Reaktionsgemisch in dem Rundkolben hindurchgeleitet, wobei dieser durch Kühlen mit Wasser auf Zimmertemperatur gehalten wurde.

200 ecm einer 5°/_oigen eisgekühlten Schwefelsäurelösung wurde anschließend unter Rühren in das Reaktionsgemisch eingegossen. Das Gemisch wurde dann in einen Scheidetrichter übergeführt, die zwei Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht zweimal, jeweils mit 50 ecm Äther, extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser, 5°/_oiger Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,9 g i-Methyl-17-äthinylöstradiol mit Schmelzpunkt 138 bis 139⁰ erhalten wurden.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von i-Methyl-17-äthinylöstradiol, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Methylöstron mit einer Metallverbindung des Acetylens in bekannter Weise umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt ebenfalls in bekannter Weise hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch ι, dadurch gekenn- - zeichnet, daß man die Hydrolyse in wäßriger Lösung mit einer starken Säure durchführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Berichte der dtsch. ehem. Ges., Bd. 71,1938, S. io24ff.

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