DEO0002832MA

DEO0002832MA -

Info

Publication number: DEO0002832MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 5. März 1953 Bekanntgemacht am 5. Januar 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Unter den therapeutisch in Frage kommenden Derivaten des 4-Aminobenzolsulfonamides haben sich besonders die Nj-heterocyclisch substituierten Vertreter bestens bewährt und unter diesen wieder besonders solche, welche einen Pyridin-, Thiazol-, Thiodiazol-, Isoxazol- oder Diazinring besitzen. An Vertretern der i, 3, 5-Triazinklasse ist bisher nur ein 2-(Sulfanilamido)-4, 6-diamino-i, 3, 5-triazin bekanntgeworden, in welchem aber, wie bekannt, die im Heterocyclus stehenden Aminogruppen einen dystherapeutischen Effekt zeigen (Northey, The Sulfonamides, 1848, S. 84). Ein Versuch, das unsubstituierte 2-(Sulfanilamido)-i, 3, 5-triazin nach der meist üblichen -Darstellungsweise aus Amino-s-triazin und 4-Acetyl-aminobenzolsulfochlorid zu gewinnen, scheiterte an der Instabilität des Triazinringes unter den Kondensationsbedingungen, so daß Zerstörung des Ringes, unter anderem unter Bildung von Sulfaguanidin, erfolgte (Roblin, Amer. Chem. Soc. 64, 2902 [1942]).

Nach dem vorliegenden Verfahren dagegen lassen sich neue 2-Arylsulfonamido-i, 3, 5-triazine, die im

509 627/43

O 2832 IVb/12p

Triazinring durch Alkyl- oder Alkoxygruppen bzw. durch Kombination dieser (R₁, R₂)-substituiert sind und welche der allgemeinen Formel

Ar-SO₉-NH-C

—c

-N=C

R,

entsprechen, in überraschend einfacher Weise durch Umsatz von als Salze, vorzugsweise als Alkalisalze, vorliegenden Arylsulfonamiden mit entsprechenden Alkyloxytriazinen der allgemeinen Formel

R₁

FLO-C

gewinnen, in welcher R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung besitzen, hingegen R₃ einen Alkylrest bedeuten soll, wobei eine Abspaltung des entsprechenden Alkohols R₃OH erfolgt. Die Reaktion läßt sich am Beispiel des Natriumsalzes wie folgt formulieren

,R₁

,ν—c;

Ar-SO₂-NH(Na) + R₃O-C:

" Ar-SO₂-N(Na)-C

N—c'

'R,

Sie stellt ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen, heterocyclisch substituierten Sulfonamidderivaten dar, das, sowohl was die Zugänglichkeit der heterocyclischen Komponente als auch was deren Einführung in die SuIfonamidgruppe anlangt, besondere technische Vorteile bietet. Einerseits sind nämlich viele Derivate des 1, 3, 5-Triazins einfachst zugänglich, z. B. das 2, 4, 6-Trimethoxy-s-triazin aus Bromcyan undNatriummethylat (vgl.Beilstein, XXVI, S.126); andererseits werden zur Kondensation keine der sonst oft nötigen kostspieligen Kondensationsmittel verbraucht, und endlich kann diese Kondensation wahlweise an verschiedenen Substanzen vollzogen werden. Die Herstellung von Verbindungen der 4-Aminoarylsulfonamidreihe z. B., von welchen eine besondere therapeutische Bedeutung zu erwarten war, ist auf verschiedenen Wegen möglich; so können Arylsulfonamide, welche am Arylkern in 4-Stellung eine nicht basische, stickstoffhaltige Gruppe tragen, mit dem Triazinderivat' an der Sulfonamidogruppe umgesetzt werden, worauf durch Umformung die gewünschte - basische 4-Aminogruppe erzeugt wird. An solchen im zu kuppelnden Axylsulfönamid vorhandenen nicht basischen und in basische Gruppen umwandlungsfähigen Substituenten sind Acylamino-, Nitro- und Cyangruppen zu nennen.

Überraschenderweise zeigt jedoch die oben geschilderte Reaktion eine derartige Spezifität, daß die Alkoholabspaltung aus den beiden Komponenten ausschließlich mit dem reaktiven Wasserstoffatom der Sulfonamidogruppe erfolgt, während gegebenenfalls andere vorhandene reaktive Wasserstoffatome, ζ. Β. solche kernständiger freier Aminogruppen, nicht in Reaktion treten.

Dadurch ist aber unter Umständen ein weiterer Vorteil des Verfahrens gegeben, da z. B. 4-Aminobenzolsulfonamid auch direkt der Heteroarylierung durch den Triazinrest in einstufiger Reaktion zugeführt werden kann.

Die allfällige Abtrennung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial kann leicht z. B. auf Grund der verschiedenen Aziditäten der einzelnen Partner erfolgen.

Die bakteriologische und pharmakologische Prüfung von nach diesem Verfahren gewonnenen Produkten der Triazinklasse, wie z. B. des 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-4, 6-dimethoxy-triazins zeigte, daß diese neuen Verbindungen wertvolle Therapeutika darstellen. So erwies sich das 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-4, 6-dimethoxy-triazin bei allen Testen den besten Sulfonamiden der Diazinklasse als mindestens gleichwertig hinsichtlich der Einwirkung auf bakterielle Erreger, und zwar bei erstaunlich geringer Toxizität. Vor den Vertretern der Diazinklasse besitzt aber beispielsweise das 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-4, 6-dimethoxytriazin den therapeutisch höchst wichtigen Vorteil, daß die bei Raumtemperatur herstellbaren, bis über 30°/_Oigen Lösungen des Natriumsalzes bzw. Diäthanolaminsalzes völlig neutral sind (p_H = 7). Dadurch eignen sie sich zur gefahrlosen Gabe auf parenteralem Wege besser als die viel stärker alkalisch reagierenden Lösungen der Natriumsalze anderer an sich sonst bewährter Präparate; so wird für Lösungen von SuIfathiazolnatrium bzw. SuIfapyrimidinnatrium ein p_H von 11,5 bis 12,5 angegeben (Vonkennel, Dtsch. med. Wochenschr. 39, 954 [1942]). Aber auch mit organischen Basen, wie dem 4-Aminomethyl-benzolsulfonamid, lassen sich wohlkristallisierte Salze gewinnen, die wiederum eine für ihren lokalen Anwendungsbereich günstige Schwerlöslichkeit besitzen.

' Beispiel 1

19,4 g SuIf anilamid-Natrium und 17,2 g Trimethoxys-triazin werden mit 100 cm³ Methanol, enthaltend 0,23 g Na als Methylat, versetzt und 24 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst

509 627/43

O 2832 IVb/12p

und bei sodaalkalischer Reaktion 3 g Sulfanilamid abgeschieden. Beim nachfolgenden Neutralisieren der Mutterlauge erhält man 23,4 g 2-Sulfanüamido-4, 6-dimethoxy-s-triazin vom F. = 134 bis 138⁰. Durch Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure erhält man 20 bis 21 g reines Präparat vom F. = 137 bis 141⁰. Der angegebene Schmelzpunkt des freien 2-Sulfanilamido-4¹, 6-dimethoxy-s-triazin von 137 bis 141 ° entspricht dem Monohydrat dieser Verbindung und ist bei Einhaltung des im Beispiel angegebenen Syntheseweges, insbesondere aber der Reinigungsvorschrift, stets reproduzierbar. Bei Veränderung der Kristallisationsbedingungen (Variation von Lösungsmitteln und Dauer des Erhitzens) kann das Reaktionsprodukt auch andere Schmelzpunkte zeigen, da es auch in wasserfreier oder lösungsmittelhältiger Form vorkommt und obendrein diese wie auch die wasserhaltige Form mehrere Modifikationen mit verschiedenen Schmelzpunkten besitzen; es sei hier besonders eine wasserfreie Form mit dem Schmelzpunkt von 170 bis 175⁰ erwähnt. Die Schmelzpunktangabe ist für das 2-Sulfanilamido-4, 6-dimethoxy-s-triazin daher uncharakteristisch und zur Identifizierung nicht geeignet. Die Schmelzpunkte der Salze dieser Verbmdung sind reproduzierbar.

Beispiel 2

2,14 g N₄-Acetylsulfanilamid werden mit einer Lösung von 0,23 g Natrium in 20 cm⁸ Methanol und 1,72 g Trimethoxy-s-triazin versetzt. Nach 6stündigem Erhitzen unter Rückflußkühlung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 30 cm³ Wasser versetzt. Dabei scheiden sich 1,45 g Trimethoxytriazin aus. Nach dem Abfiltrieren werden

. 35 bei sodaalkalischer Reaktion 1,25 g N₄-Acetylsulfanilamid abgetrennt. Beim nachfolgenden Ansäuern der Mutterlauge erhält man 0,4 g 2-(N₄-Acetylsulfanilamido)"4, 6-dimethoxy-s-triazin vom F. = 209 bis 211⁰.

Ein nach Beispiel 1 erhaltenes Präparat zeigte, nachdem es in üblicher Weise acetyliert worden war, denselben Schmelzpunkt und gab keine Depression bei der Mischprobe.

Die Überführung der so erhaltenen Produkte in Salze kann in folgender Weise durchgeführt werden:

a) 3,29 g 2-Sulfanilamido-4, 6-dimethoxy-s-triazin werden in 15 cm³ absolutem Methanol, welches 0,23 g Natrium gelöst enthält, eingetragen, von einer geringen Trübung abfiltriert und mit Äther versetzt. Dabei erhält man in quantitativer Ausbeute das Na-SaIz der eingesetzten Verbindung. Die Verbindung ist mit p_H = 7 zu über 30% in Wasser von 20⁰ löslich.

b) 1,645 g 2-Sulfanilamido-4, 6-dimethoxy-s-triazin werden in 7 cm⁸ absolutem Methanol in der Hitze gelöst und mit einer heißen Lösung von 0,94 g 4-Aminomethyl-benzolsulfonamid versetzt. Beim Abkühlen und Versetzen mit Äther kristallisiert in quantitativer Ausbeute das 4-Aminomethyl-benzolsulfonamidosalz des 2-Sulfanilamido-4, 6-dimethoxy-s-triazins aus. Die Verbindung schmilzt bei 173 bis 174⁰, ist neutral zu 1,7 °/₀ in Wasser von 20° löslich und besitzt wertvolle antibakterielle Eigenschaften.

c) Eine Lösung von 6 g Diäthanolamin in 25 cm³ Wasser wird zu 15,5 g 2-Sulfanilamido-4, 6-dimethoxys-triazin gegeben und die durch leichtes Erwärmen erhaltene Lösung mit 100 cm³ trockenem Alkohol versetzt. Bei längerem Stehen bei tiefer Temperatur kristallisiert das Diäthanolaminsalz des Sulfonamidotriazins in guter Ausbeute aus.

C₁₅H₂₄N₆O₆S (416,45). Berechnet: N 20,19%; gefunden N 20,18%. .

Das Salz löst sich zu mindestens 30 % annähernd neutral in Wasser; eine 20%ige Lösung zeigt einen p_H-Wert von 7,07.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung neuer 2-(Arylsulfonamido)-i, 3, 5-triazine der allgemeinen Formel

Ar-SO₂-NH-C

^sn=c;

"R,

R₃-o —c;

,ν—c:

n=c:

:n

bzw. deren Salzen, worin Ar einen aromatischen Kern, welcher gegebenenfalls durch vorzugsweise in p-Stellung befindliche stickstoffhaltige basische Substituenten, bzw. durch Reduktion oder Hydrolyse, in derartige Substituenten verwandelbare nicht basische stickstoffhaltige Gruppen substituiert ist, R₁ und R₂ Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen bzw. Kombinationen dieser Gruppen bedeuten sollen, dadurch gekennzeichnet, daß als Salze vorliegende Arylsulfonamide mit entsprechenden Alkyloxytriazinverbindungen der Formel

,R₁

in welcher R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R₃ einen Alkylrest bedeutet, unter Abspaltung von Alkoholen umgesetzt und die anfallenden Verfahrerisprodukte entweder als Salze oder nach deren Umwandlung in die zügehörigen freien Verbindungen isoliert werden, wobei möglicherweise am aromatischen Kern des Sulfonamide vorhandene nicht basische stickstoffhaltige Substituenten durch Reduktion oder Hydrolyse in Amino- bzw. Alkylaminogruppen umgewandelt und gegebenenfalls die als freie Verbindungen isolierten Verfahrensprodukte unter Verwendung bekannter Methoden wiederum in Salze übergeführt werden.

© 509 627/43 12.55