DK141067B - Fremgangsmåde til fremstilling af aminoimidazolisokinolinderivater. - Google Patents

Description

(jef) (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141 OB 7 DANMARK (Μ) int ci.3 c 07 o 471/02* (21) Ansøgning nr. 5454/77 (22) indleverat den 8. deC. 1977 m (23) Lebedee <3un· *973 (44) Ansøgningen fremlagt og fremleeggelsesskriftet offentliggjort den 7 · J 3Π» 1 980

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

30. Jun. 1972, Cl 1248, HU

(71) CHINOIN GTOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA HT., Budapest IV., To u. 1-5, HU.

(72) Opfinder: Kalman Takacs, Budapest VIII., Vas u. 12, HU: Laszlo Szeke*8 res, Szeged, Kazinczy u. 2., HU: Kalman Harsanyi, Budapest XI.,"“Egry Jozsef u. 19-21., HU: Gyula Papp, SzegedT Becsi krt. 37-39·, HU: An= dras Neszmelyi, Budapest II., Tarogato u. 8., HU: Eva Benedek, Gyor,

Sagvari Endre u. 16., HU.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønnlng, (54) Fremgangsmåde til fremstilling af aminolmldazolisokinolinderivater.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aminoimidazolisokinolinderiva-ter med den almene formel A "X.-NHD 1 I il

-N

y' 141067 2 eller syreadditionssalte deraf, i hvilken formel A, Y og D har de i kravets indledning angivne betydninger.

Det har vist sig at forbindelserne med den almene formel I formindsker coronargennemløbets modstand, fremmmer gennemløbet, formindsker hjertemusklens oxygenforbrug, forbedrer kvotienten (^-udbud/O2~forbrug som udtrykker hjertets oxygenforsyning og indvirker på en gunstig måde på hjertearbejdets virkningsgrad.

Fremgangsmåden til fremstilling af de hidtil ukendte amino-imidazoIderivater med den almene formel I er ejendommelig ved at man acylerer et isokinolylacetamidoxim med den almene formel jOO*

A

å-C-NH_

Y 1-OH

hvor A og Y har de ovenfor angivne betydninger, med et sulfon-syrehalogenid eller et karboxylsyrederivat i overskud eller i ækvimolær mængde, hvorpå man om ønsket omsætter en vunden forbindelse med formel I, hvor D er hydrogen, med et alkanoylerings-middel, et benzoyleringsmiddel, et fenylalkanoyleringsmiddel eller et benzensulfonyleringsmiddel til indføring af en gruppe D, som er en eventuelt med højst 3 halogenatomer substitueret alkanoylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en benzoylgruppe, en fenylalkanoylgruppe med 1-4 kulstofatomer i alkyldelen eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer substitueret benzensulfonylgruppe, eller om ønsket omsætter en vunden forbindelse med formel I, hvor D er hydrogen, med et aldehyd eller en keton med den almene formel

D' = O

hvor D' er en alkylengruppe med 1-4 kulstofatomer eller en fenylalkylengruppe med 1-4 kulstofatomer i alkylendelen, efterfulgt af reduktion, eller om ønsket hydrolyserer en vunden forbindelse med formel I, hvor D er en acylgruppe, og/eller om ønsket omdanner den vundne forbindelse til et syreadditionssalt deraf eller frigør den frie base fra et vundet syreadditionssalt.

141067 3

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er i sig selv ejendommelig. Således ville man ifølge litteraturen (F. Eloy og R. Lenaers Chem. Rews. 62, 177 (1962)) have forventet, at der ved acylering af forbindelser med formel II ville blive dannet O-acylderivater af forbindelser med formel II, og at der ved ringslutning af sidstnævnte ville vindes 1,2,4-oxadiazoIderivater. Det har imidlertid overraskende vist sig, at der ved acylering af isokinolylacetamidøxiroet fremkommer imidazo[5,1-a]isokinolinderivater, og altså ikke soti man kunne forvente ifølge det ovennævnte litteratursted 1,2,4-oxadlazol-derivater: ·* CH3°YoO i CH2-?-NH2 \ N-OH \, CH30_2

CH„-C-N

L Y

Forsøg A

De farmakologiske undersøgelser gennemføres ved hjælp af følgende metoder på bedøvede hunde (Nembutal 25 mg/kg i.v.).

1. Virkning på arterietryk

Arteriemiddeltrykket måltes i hovedarterien hos bedøvede hunde ved hjælp af et måleinstrument med et elektromanometer, og de målte værdier registreredes kontinuerligt på en multiskriver.

4 141067 2. Coronarudvidende virkning

Coronargennemløbet måltes ved en termodilutionsproces, som fungerer på grundlag af en stationær vedvarende kold væskeinfusion indledt i sinus coronarius (L. Szekeres, J.Gy. Papp og E. Fischer: Acta Physiol. Acad. Sci. Hung, 33, 115, 1969), og blev ved hjælp af et ligeledes i sinus coronarius indført termoelement kontinuerligt registreret på en mikrograf og udtrykt i ml/min/100 g. Coronarmodstanden angives i en selvvalgt enhed på grundlag af ar-teriemiddeltrykskoefficienten (mm Hg) og coronargennemløbet,målt i sinus coronarius (ml/min/100 g).

3. Virkning på hjerteoxygenering

Under det omtalte hundeforsøg blev der samtidigt med målingen af coronargennemløbet også til stadighed registreret oxygenmætning i blodprøver, der udsugedes fra sinus coronarius gennem oxymetrets målekuvette med en peristaltisk pumpe med stationær hastighed og tilbageførtes i den brachiale vene. Desuden bestemtes oxygenmætningen af det arteriøse blod og med manometer bestemtes ligeledes blodets hæmoglobinindhold. Ud fra disse resultater beregnedes det venstre hjertekammers oxygenforbrug (ml/100 g/min). For at karakterisere hjertemusklens oxydative stofskifte og den til-.strækkelige oxygenforsyning beregnedes desuden kvotienten 02 udbud/02 krævet. Videre enkeltheder, se L. Szekeres, J. Gy. Papp og E. Fischer: European J. Pharmacol., 2, 1, 1967.

4. Virkning på virkningsgraden af venstre hjertekammers arbejde

Efter L. Szekeres, J. Gy. Papp og E. Fischer: Acta Physiol. Acad. Sci. Hung., 33, 115, 1969 registreredes minutrumfanget og arteriemiddeltrykket ved "kold væskeinfusionsmetoden", og heraf beregnedes venstre hjertekammers arbejde. Desuden beregnedes som allerede beskrevet venstre hjertekammers C^-forbrug. På grundlag af kvotienten: venstre hjertekammers arbejde (kgm/min.)/venstre hjertekammers C^-forbrug (ml/min/100 g) bestemtes også størrelsen på virkningsgraden af venstre hjertekammers arbejde.

5. Toxicitet

Bestemmelsen af den akutte toxicitet gennemførtes på rotter med en legemsvægt på 150-200 g. Dosen indsprøjtedes i løbet af højst 5 sekunder i et rumfang på 0,2 ml/100 g i halevenen. LDjjq-værdien og tolerancegrænserne beregnedes ifølge Litchfield og Wilcoxon på grundlag af antallet af døde dyr i løbet af 24 timer (J. Pharmacol, exp. Ther., 96, 99, 1949).

141067 5

Resultater: 1) 3-Amino-5,6-dihydro-8,9-diætoxyimidazoI5,1-a]isokinolin.

Forbindelsen forøger i en dosis på 3 mg/kg kontraktilite-ten med 20%, formindsker modstanden i det pulmonale karområde i en dosis på 3 mg/kg med 20%. I tilstanden in situ forøgedes den elektriske fibrillære tærskelværdi med 72% i kattens forkammermuskel i en dosis på 2 mg/kg.

2) 3-Acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin.

Forbindelsen forøger i en dosis på 2-3 mg/kg kontraktilite-ten med 20%, formindsker modstanden i det pulmonale karområde i en dosis på 4 mg/kg med 20%. I tilstanden insitu forøgedes den elektriske fibrillære tærskelværdi med 50% i kattens forkammermuskel 1 en dosis på 2 mg/kg.

3) 3-Ætylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin.

Forbindelsen forøger i en dosis på 2 mg/kg kontraktiliteten med 25%. Hjertefunktionens virkningsgrad forbedres. I en dosis på 2 mg/kg forøges blodgennemstrømningen/min. hos bedøvede hunde med 25%. I tilstanden in situ forøgedes den elektriske fibrillære tærskelværdi med 90% i kattens forkammermuskel i en dosis på 2 mg/kg.

Forsøg B

Undersøgte forbindelser: HE-36: 3-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin-hydroklorid (Eksempel 4).

HE-26: 3-amino-5,6-dihydro-8,9-diætoxyimidazo[5,1-a]isokinolin (Eksempel 3).

Kinidin: Et i handelen tilgængeligt produkt, der er anerkendt som et udmærket antiarrytmisk middel.

Forsøg:

Forbindelsernes toxiske virkning undersøgtes ved intravenøs indgift hos rotter, og den antiarrytmiske virkning bestemtes på grundlag af den elektriske fibrillære tærskelværdi i kattens forkammermuskel og hjertekammermuskel. Resultaterne er opstillet i tabel 1 nedenfor. Det fremgår af resultaterne i tabel 1, at de her omhandlede forbindelser har en væsentligt bedre antiarrytmisk virkning i forhold til den kendte sammenligningsforbindelse.

6 141&67

I ’ M

< in 5 «ri

-P

3 - X σι m o 0)0 ; ft Ό (N *3* o i to s m Η cm

P H

' p 0

, 0 -P

44-- σ> 0

3 -P

«Η M

c 0 .14--1-1 ^5» p . a > ti

Hi H H o r> o > ! -PC 00 CO o 0 li ‘ ‘ *

44 HP CM Η H

to 0 h •Η P > >1

P

P

ø----—-

H

-P

3 44 < in

H -P

3 X

0 0 o CP 1¾ o in Γ" 3 3 - - - pH o m Γ" p 0 cn in h h 0 -P .

H £ΐ 0 0 Λ 44

0 P

E-ι 0 fc tn > 3

•P H

4-) 3 io σι o 0 44 in r-· o HP » -

0 H CO Η H

P >

P

• 0 >4-) tji tn iji • -P 44 44 44 •H 0 \ \ \ p tn tn σι o gee in in q o r~ t" l£) P) x! η n ^ 3

H

co m 03

m cm H

113 W W -H

33 33 44 141067 7

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler,

Eksempel 1 50 ml pyridin sættes til 13,2 g 6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-isokinolin-(l)-acetamidoxim, hvorefter der under omrøring og afkøling inden for 15 minutter tilsættes 9,5 g tosylklorid. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved 70°C og henstilles natten over i køleskab. Det udskilte produkt filtreres fra, vaskes med absolut alkohol og tørres. Der vindes 9,2 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin-hydroklorid. Smp.: 272-274°C (fra alkohol). For at frigøre basen opløses hydrokloridsaltet i varmt vand og opløsningen alkaliseres med 10%s natriumhydroxydopløsning, Basen krystalliserer og kan renses ved omkrystallisation fra alkohol.

Beregnet for : C 63,65 H 6,16 N 17,13

Fundet: C 63,42 H 6,32 N 16,92%.

I produktets kernemagnetiske resonansspektrum (AEI-RS 60 MHz) fremkommer protonen i stilling 1 i en opløsning i CDC13~DMS0 ved 6,70 ppm.

Eksempel 2 På den måde der er angivet i eksempel 1 vindes under anvendelse af 29 g 6,7-dimetoxy-3,4-dihydroisokinolyl-(1)-acetamidoxim og 13 ml benzoylklorid 25,6 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo [5,1-a]isokinolin-hydroklorid. Produktet er identisk med det i eksempel 1 vundne produkt.

Det samme produkt vindes når man i den ovenfor beskrevne reaktion i stedet for benzoylklorid anvender klormyresyreætylester.

8 U1067

Eksempel 3 60 ml pyridin sættes til 14,56 g 6,7-diætoxy-3,4-dihydro-isokinolyl-(l)-acetamidoxim, hvorefter der under omrøring og afkøling dråbevis sættes 7,6 g benzoylklorid til blandingen. Opløsningen omrøres i 1 time ved 50-60°C hvorefter opløsningsmidlet afdam-pes under vakuum. Remanensen suspenderes i ætylacetat og der vindes 12,65 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-diætoxyimidazo[5,1-a]isokino-lin-hydroklorid-monohydrat med smp. 206-208°C (fra alkohol).

Beregnet for C15H22N303C1: C 54,96 H 6,77 N 12,81 Cl 10,82 Fundet: C 54,81 H 6,64 N 12,76 Cl 10,69%.

Det ovenfor vundne hydrokloridsalt opløses i 70 ml varmt vand og opløsningen affarves med dyrekul, filtreres og alkaliseres med en 10%s natriumhydroxydopløsning. Der vindes 9,7 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-diætoxyimidazo[5,1-a]isokinolin med smp. 212-214°C (fra alkohol).

Eksempel 4 1,1 g benzaldehyd og 20 ml absolut alkohol sættes til 2,3 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin og reaktionsblandingen koges under'tilbagesvaling i 5 timer. Efter afkøling vindes 3,1 g krystalliseret 3-benzylidenamino-5,6-dihydro-• 8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin med smp. 176°C (fra alkohol). Beregnet for C20H19N3O2: C 72,05 H 5,75 N 12,61

Fundet: C 72,35 H 5,80 N 12,69%.

1,6 g af det ovenfor vundne produkt opløses i 100 ml metanol og 0,5 g natriumborhydrid sættes inden for 1/2 time til opløsningen. Opløsningen henstår 1 time ved stuetemperatur og opløsningsmidlet fjernes. Til remanensen sættes vand hvorefter produktet krystalliserer. Produktet filtreres og tørres. Der vindes 1,7 g 3-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin. Smp. 135°C.

Beregnet for C2qH21N302: C 71,62 H 6,31 N 12,53

Fundet: C 71,52 H 5,98 N 12,42%.

I det kernemagnetiske resonansspektrum fremkommer protonen i stilling 1 ved 6,85 ppm.

141067 9

Eksempel 5 30 ml eddikesyreanhydrid sættes til 8 g 3“amino-5,6-dlhydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin og blandingen opvarmes på vandbad i 1/2 time. Blandingen udhældes derefter i 150 ml isvand. Opløsningen neutraliseres med natriumkarbonat og de udskilte .krystaller filtreres. Der vindes 6,2 g 3-acetylam}.no-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,l-a] isokinolin med smp. 225°C (fra absolut alkohol) .

Beregnet for C15H17N303: C 62,70 H 5,96 N 14,63 Fundet: C 62,40 H 5,90 N 14,69%.

Eksempel 6 30 ml kloroform og 1,4 g kaliumkarbonat sættes til 2,45 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin og under omrøring sættes 1,15 g kloracetylklorid dråbev^s til blandingen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 5 timer og der tilsættes 20 ml vand. Kloroformfasen skilles fra, tørres over natriumsulfat og inddampes. Der vindes 1,4 g 3-kloracetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin med smp. 251^0 (fra alkohol).

Beregnet for ci5Hi6N3°3C1: C 55,99 H 5,01 N 13,06 Cl 11,02

Fundet: C 56,20 H 4,93 N 12,84 Cl 11,16%.

Eksempel 7 15 ml vand og 0,7 g benzoylklorid sættes til 1 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]Isokinolin hvorefter reaktionsblandingens pH-værdi under afkøling og omrøring holdes på 10-11 ved tilsætning af 10%s natriumhydroxydopløsning. Der vindes 1,3 g 3-benzoylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin med smp. 258°C (fra alkohol).

Beregnet for <-'20^t19N3°3: ^ 68,75 H 5,48 N 12,03

Fundet: C 68,60 H 5,74 N 12,05%.

Eksempel 8

Til 1,3 g 3-acetylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,1-a]isokinolin sættes 15 ml af en 5%s natriumhydroxydopløsning, hvorefter blandingen koges i 1 time under tilbagesvaling. Efter afkøling 141067 10 vindes /0,8 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxy imidazo[5,1-a]isokinolin i krystallinsk form. Produktet er identisk med det i eksempel 1 fremstillede produkt. Smp. 234-236°C.

Eksempel 9 2,4 g 3-amino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimidazo[5,l-alisokinolin opvarmes i 3 timer med 1,2 ml butyraldehyd og 45 ml vandfri ætanol. Den halve mængde af opløsningsmidlet afdestilleres og der sættes 1,0 ml butyraldehyd til remanensen. Reaktionsblandingen koges i 3 timer og afkøles derefter til stuetemperatur. Inden for 30 minutter tilsættes 0,6 g natriumborhydrid under omrøring. Reaktionsblandingen koges i 30 minutter og inddampes derefter til tørhed. Til remanensen sættes 15 ml vand og det udskilte produkt filtreres. Der vindes 2,1 g 3-butylamino-5,6-dihydro-8,9-dimetoxyimi-dazo[5,l-a]isokinolin-monohydrat med smp. 134-136°C (fra 96%s ætanol)-

Beregnet: C 63,93 H 7,89 N 13,16 Fundet: C 63,62 H 7,98 N 12,88%.

Claims (1)

141067 11 Fremgangsmåde til fremstilling af aminoimidazolisokinolin-derivater med den almene formel L Nv X-NHD Λ-Γ Y eller syreadditionssalte deraf, hvor A er en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, Y er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en fenylgruppe, og D er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en fenylalkylgruppe med 1-4 kulstofatomer i alkyldelen, en eventuelt med højst 3 halogenatomer substitueret alkanoylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en benzoylgruppe, en fenylalkanoylgruppe med 1-4 kulstofatomer i alkyldelen eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer substitueret benzensulfonylgruppe, kendetegnet ved at et isokinolylacetamidoxim med den almene formel ίΛΛ/ 11 ,C-C-NH0 Y^ S-OH hvor A og Y har de ovenfor angivne betydninger, acyleres med et sulfonsyrehalogenid eller et karboxylsyrederivat i overskud eller i ækvimolær mængde, hvorpå man om ønsket omsætter en vunden forbindelse med formel I, hvor D er hydrogen, med et alkanoylerings-middel, et benzoyleringsmiddel, et fenylalkanoyleringsmiddel eller et benzensulfonyleringsmiddel til indføring af en gruppe D,