JPS6322082A - １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般式 （式中、 Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、および０１〜４のアル
コキシ基よりなる群から選択される基を表わし、 Ｒ１は、水素原子、または０１〜．のアルキル基を表わ
し。

Ｒ２およびＲ３は、同一の場合％　ＣＬ−４のアルキル
基を表わし、異なる場合には、メチレン基との組合わせ
となる。） で示される新規の１−（ヒドロキシスチリル）−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、
並びにそれを含有する薬剤およびその製造方法に関する
。

上記の定義において、「ハロゲン」なる用語は、塩素ま
たは臭素を表わし、「Ｃニー４のアルキル基」なる用語
は、１乃至４個の炭素原子からなる直鎖若しくは分岐鎖
の飽和脂肪族ヒドロカルビル基１例えば、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソピロピル基などを表わす
。

「Ｃ４〜、のアルキル基」なる用語は、１乃至４個の炭
素原子を有する直鎖若しくは分子鎖のアルコキシ基１例
えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基などを表わす。

（発明の要約） 一般式（１）で示される好適で、かつ代表的な化合物は
、後述の実施例に記載しである。

本発明による化合物のうち、特に好適で、かつ代表的な
ものは１次の誘導体である。

１−（４−ヒドロキシスチリル）−４−メチル−７，８
−ジメトキシ−５８−２，３−ベンゾジアゼピン。

１−（２−ヒドロキシスチリル）−４−メチル−７，８
−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、およ
び１−（４−ヒドロキシスチリル）−４−メチル−７，
８−ジェトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、新規であり。

かつ文献（米国特許第３，７３６，３１５号明細書、お
よびベルギー国特許第８７９，４０４号、同第９０２，
９５３号の各明細書）に開示されている５Ｈ−２，３−
ベンゾジアゼピン誘導体にはない新しい型の筋変力（強
心）作用陽性を有している。

本発明は、溶媒中で、一般式 （式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ”およびＲ３は、前と同じ意味を
有する。） で示される２−ベンゾビリリウム過塩素酸塩を。

ヒドラジン水和物と反応させることを特徴とする。

一般式（１）で示される化合物の製造方法を提供するも
のである。

極性若しくは無極性溶媒、好ましくは水＊　Ｃ１ｍ４の
アルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ピリジン、またはそれらの混合物を
、溶媒として使用できる。

反応は、０℃と、溶媒の沸点との間で行なう。

＋１０℃乃至＋１２０℃の温度範囲が好ましい。

濃縮されたヒドラジン水和物、好ましくは９０〜１００
％のものを１モル数で、２乃至４倍多く使用するのが好
ましい。

本発明の第１の好適製造例によれば、９５〜１００％の
水性アルコール中で、一般式（Ｉｔ）で示される２−ベ
ンゾピリリウム過塩素酸塩１ｍｏｌと、９０〜１００％
のヒドラジン水和物３ｍｏｌとを、室温にて数時間反応
させ、その混合物を蒸発させる。

副成物を取り除くため、結晶性残留物を温水で処理し、
最終生成物を濾過する。必要に応じ、再結晶とか、温ア
ルコール中への再懸濁により、精製を行なう。

本発明の第２の好適製造例によれば、一般式（ＩＩ）で
示される化合物を、溶媒中に懸濁させ、更に９０〜１０
０％のヒドラジン水和物３■ｏｌを加えた後、その反応
混合物を、１時間還流させる０反応中、最終生成物が徐
々に沈殿して行く６反応終結後。

混合物の蒸発を、減圧状態の下で行なう。

副成物を取り除くため、結晶残留物を温水に浸した後、
最終生成物を濾過する。必要に応じ、再結晶とか、エタ
ノール中での還流により、精製を行なう。

本発明の第３の好適製造例によれば、一般式（ＩＩ）で
示される化合物を、５〜ｌＯ℃にて、９０−１００％の
ヒドラジン水和物３　ｍｏｌとジメチルホルムアミドと
からなる混合物に加え、その反応混合物を冷所に放置す
る。水を加えるとたちまち、その溶液から最終生成物が
沈殿する。

この結晶の塊りを水で洗浄し、副成物を除去する。必要
に応じ、再結晶か、エタノールによる還流によって、精
製を行なう。

本発明の製造に際して使用される一般式（ＩＩ）で示さ
れる出発化合物は、一部は新規のものであり、また一部
は公知の誘導体である。

新規化合物は１文献：キム・ゲテロシクル・シェープイ
ン（Ｋｈｉｍ、　Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ、　５ｏｅｄｉ
ｎ、）　１８７０年。

１３０８ページ（ケミカル・アブストラクト（Ｃ，Ａ、
）７４゜７６２９３（１９７１））　；　　同書１９７
３年、５６８ページ、　１４５８ページ（ケミカル・ア
ブストラクト（Ｃ，Ａ、）互、　１８６２９（１９７３
）、靭、　７０６４９（１９７４））に記載されている
方法により調製できる。

本発明の一般式（１）で示される新規化合物は、次に示
す方法により行なわれたインビボ実験において実証され
た優れた筋変力（強力）作用陽性を有している。

公知の化合物、即ち、イソプロテレノール（Ｎ−イソプ
ロピルノルアドレナリンヒドロクロリド）、およびアム
リノン（イノコル：５−アミノ−３，４′−ジピリジル
−６（ＩＨ）オン）を、基準化合物として用いた。

フロラロース−ウレタンの１＝５混合物を用い、雄と雌
の猫に麻酔をかけ、バーバード（）ｌａｒｖａｒｄ）６
６５Ａ型呼吸器により、気管カニユーレを介して人工呼
吸を行なった。

胸部および囲心腔を切開した後、ウオルトン（Ｗａｌｔ
ｏｎ）およびプロディー（Ｂｒｏｄｉｅ）　（ジャーナ
ル・オン・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・
テラピー（Ｊ、　Ｐｈａｒ＋＊ａｃｏ１．　Ｅｘｐ、　
Ｔｈｅｒ、　９０．２６ページ（１９４７年））の方法
に基づき、歪みゲージを、左心室の心外膜面に縫合して
、心筋収縮力（ＭＣＦと省略する）を測定した。

大腿動脈に挿入され、かつステイサム（Ｓｔａｔｈａ＋
５）Ｐ２３Ｄｂ　トランスジューサに接続されているカ
テーテルを介し、エレクトロマノメータにより動脈血圧
を常時監視した。心博度数を、パルソタコメータにより
連続的に記録した。静脈カニユーレを用いて静脈内にテ
スト化合物を投与した。

各実験に先立つ１５分前に、猫の心臓の反応性を観察す
るため、０．２μ、／ｋ　Ｋのイソプロテレノールを静
脈内注射した。これらの実験において、イソプロテレノ
ールは、通常の基準化合物として用いなかった。それを
使ったのは、テスト装置の応答性を調べるためと、テス
ト化合物の効力を評価するためである。

テスト化合物の相対的な効力をみるため、同じ猫を用い
、テスト化合物５ｍｇ／ｋｇの静脈内注射によるＭＣＦ
の誘発効果と、イソプロテレノール０．２μｓ／ｋｇの
静脈内注射によるものとを比較した。それにより、動物
の個体間の感度が排除されるので。

得られた値は、化合物の優れた筋変力作用陽性を示して
いる。

結果を表１に示す。

表１ 上記の方法（Ａ）に基づき、ＭＣＦを測定し、また電磁
式フローメータにより、冠血流量における変化を監視し
た。

実施例１で示す化合物を、　０．２５＋ａに八ｇ、　０
．５Ｂ／ｋｇ、および１．ＯＢ八への量で、静脈内注射
（ｉ、ｖ、）により投与した。結果を表２に示す。

ＭＣＦの増大効果は、濃度および作用持続時間の双方に
関し、投与量に応じて変わり、また冠血流斌は、平均的
に増えているだけであった。基準物質として使用したア
ムリノン２ｍｇ／ｋｇの静脈内注射によるＭＣＦおよび
冠血流効果を、本発明の化合物の場合、ＩＢ／ｋｇより
低いところで既に達成し得た。

本発明による化合物の利点は、心収縮期と心拡張期の血
圧にもたらされる変化が、１０％の範囲を越えないこと
である。虚血性心疾患における本発明による化合物の優
れた作用は１分子の持つ付加的な有利性に基づく。心筋
性虚血は、左冠状動脈の下行節を圧迫することによって
惹起された。

実施例１で示される化合物のＭＣＦ増大化力は、圧迫が
断たれた後に、再潅流が行なわれている間でさえ、測定
できた。

ラブロッキイ（Ｒａｂｌｏｃｚｋｙ）およびマデル（Ｍ
ａｄｅｒ）が、１９８０年、ブタペストにおいて開かれ
た国際薬理学会で発表した「意識を有する動物における
全身動脈圧及び肺動脈圧の測定（Ｍｅａｓｕｒｅｍ８ｎ
ｔ　ｏｆＳｙｓｔｅａ＋ｉｃ　ａｎｄ　Ｐｕｌ＋＋ｏｎ
ａｒｙ　Ａｒｔｅｒｉａｌ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　１ｎＣ
ｏｎｓｃｉｏｕｓ　Ａｎｉｍａｌｓ）Ｊなる講演内容に
基づく方法。

またはそれの変法により、実験を行なった。

動脈圧を測定するため、長時間にわたり、大動脈および
肺動脈にカテーテルを挿入した。変法の場合、ｄ　Ｐ　
／ｄ　ｉ　ｓ　ａ　ｘ−即ちＭＣＦを決めるため、右心
室にもカテーテルを挿入した。

実施例１の化合物を、Ｉ　Ｂ／に＠および２吐／ｋｇの
量で経口投与した。この投与量では、動物の全身若しく
は肺動脈の血圧、あるいは動物の心待度数に大きな変化
をもたらさなかった。

ＭＣＦの増加作用は、　１５乃至３０分以内に現われ、
しかもその濃度で、更に、６０乃至９０分間持続した。

ＭＣＦの最大増量は、２０〜２５％であった。

直接的筋変力作用を調べるため１次のようなインビトロ
実験を行なった。

ＣＤ）実施例１の化合物は、電気的に刺激され、かつ分
離された家兎の右心室乳頭筋において、投与址に応じた
筋変力作用陽性を誘起した。　　′１０−’Ｍ程度の低
い投与量でも、既に可成りの応答を示し、５　Ｘ　１０
−’Ｍの投与量では、２００％の増加を示した。

（Ｅ）実施例１の化合物は、電気的に刺激され、かつ分
離された兎の左心房標本において、投与量に応じたＭＣ
Ｆの増加を示した。刺激をしない標本（右心房）におい
ては変わりなく、心待度数においては′１５％の増加が
ａｍされた。

表１および表２のデータによれば、本発明による実施例
１および７で示す化合物が、最も効力のあることが分か
った。

それらは、基準化合物であるアムリノンの効′力を相当
に凌駕している。生化学的研究によれば、それらは、ホ
スホジェステラーゼを抑制することによって、筋変力作
用陽性を発揮する仕組みになっている。

更に、本−発明によれば、有機成分としての一般式で示
される少なくとも一つの化合物以外に、一つ以上の製薬
的キャリヤー、希釈剤、または添加剤を含んでいる新規
の薬剤が提供される。この薬剤は、そのほか、生物学的
活性物質、特に他の強心剤を含むことができる。

薬剤は、固体状（例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセルな
ど）か、液体状（例えば、溶液、懸濁液。

乳濁液など）で調製される。

キャリヤーは、通常、薬学の分野で使用されるもの１例
えば、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシ
ウム、タルク、ステアリン、ゼラチン、ラクトース、セ
ルロニス、炭酸カルシウム。

ポリビニルピロリドン、水、ポリアルキレングリコール
などである。

薬剤はまた、適当な添加剤（例えば、懸濁化剤、乳化剤
、安定化剤、緩衝剤など）、および治療的に有用な製剤
を含むことができる。

薬剤は、経口的または非経口的に投与しうる状態になっ
ている。

薬剤は、製薬工業の分野で通常用いられている方法によ
って製造できる。

本発明による新規化合物の１日投与量は、約１０〜４２
０ｍｇである。その正確な量は、患者の体重。

年令、およびその°患者の通常の健康状態によって決め
られる。

本発明による化合物は、元素分析以外に、ＩＲ分析、　
’ＨＮＭＲ分析、並びに質量分析を用いて同定した。オ
レフィン結合の部分は、全部か、または殆どトランスの
位置になっている− （実施例） 以下、本発明を、好適実施例に基づき詳細に説明する。

ただし１本発明は、この実施例に制約されるものではな
い。

実施例１ ４．５ｇ（１０，６ｍＭ）の１−（４−ヒドロキシスチ
リル）−３−メチル−６，７−シメトキシー２−ベンゾ
ピリリウム過塩素酸塩（融点２９８〜３００℃ｄ、）を
、９０ｄの９９．５％エタノールに懸濁させ、更に、　
’１．６ｍＱ（３１，８ｍＭ）の１００％ヒ、ドラジン
水和物を加え、その溶液を、室温にて２時間攪拌した。

減圧状態で蒸発させてから。

残留物を１００＋ａｆｌの水に懸濁させ、濾過し、１回
につき５ｍｆｌの水で３回洗浄した。

粗生成物を温水中に再び懸濁させてから濾過し。

更に、５Ｈ１２の水で３回洗浄してから、８０〜１００
℃にて乾燥させた。収量２．６５ｇ、融点２０５〜２０
７℃（分解）。

この粗生成物を、１２ｍＭのエタノール中で還流させて
精製し、それに引続き乾燥を行なった。

収量２．３７ｇ（６６，４％）、融点２０９〜２１１℃
（分解）。

実施例１の方法により調製した一般式（１）で示される
化合物を１表３に示す。

去】１１主 ５　ｇ　（１２，３ｍＭ）の１−（４−ヒドロキシスチ
リル）−３−メチル−６，７−メチレンジオキシ−２−
ベンゾピリリウム過塩素酸塩（融点３０６〜３０８℃ｄ
、）、　１００ｍＱの９９．５％エタノール、および１
　、８５＠Ｑ　（３６、９ｍＭ　）の１００％ヒドラジ
ン水和物からなる混合物を、１時間還流した１反応から
数分以内に、既に最終生成物の沈殿が始まった。

その混合物を、減圧状態で蒸発させ、部分的に結晶した
残留物を、　１００ｍＱの水に懸濁させ、３０分間攪拌
し、濾過してから、１回につき２０ｍＭの温水で２回洗
浄を行なってから、８０〜１００℃にて乾燥した。収ｊ
ｔ２．１８ｇ、融点２４３〜２４８℃ｄ、。

更に、精製を行なうため、この生成物を、１０ＩＩＱの
９９．５％エタノール中で還流し、冷却後濾過してから
、１回につき２ｍ１２のエタノールで３回洗浄し、乾燥
させた。収量２．０１３ｇ　（５２Ｊｇ）、融点２４６
〜２４８℃（分解）。

スｍ覗 ピン １２．５ｍｇのジメチルホルムアミド、および２．１ｍ
Ｍ（４２ｍＭ）の１００％ヒドラジン水和物からなる混
合物を、氷水で５〜６℃に冷却してから、　６．１４ｇ
（１４ｍＭの１−（３−メトキシ−４−ヒドロキシスチ
リル）−３−メチル−６，７−メチレンジオキシ−２−
ベンゾピリリウム過塩素酸塩（融点３００℃、炭化）を
、１５分かけ攪拌しながら加えた。

オレンジ色の溶液を、更に１５分間攪拌し、次に冷却状
態にて、１２　、５ｍｍの精製水を加えた。その際最終
生成物の沈殿が始まった。結晶物を、５℃で１２時間財
蒸してから濾過し、１回につき２０ｉ＋Ｑの精製水で３
回洗浄を行ない、８０〜１００℃にて乾燥させた。収量
４．１１１１ｇ、融点２１０〜２１３℃ｄ、。

更に、精製を行なうため、この生成物を、２４ｍ（の９
９．５％エタノールを用いて還流してから、冷却し、濾
過して、１回につき２０ｍＭのエタノールで３回洗浄を
行なってから乾燥させた。収量４　、５９＠（９３，７
％）、融点２１４〜２１６℃（分解）。

実施例１０で述べた方法を用い、次の化合物を調製した
。

収率８７．２％、融点１９２〜１９３℃ｄ、（エタノー
ル）。

収率７８．２％、融点１９０〜１９１”Ｃｄ、（エタノ
ール）。

実施例１に記載の化合物　　　　　　　　１０ラクトー
ス　１８５ ミクロクリスタリンセルロース　　　　　　２５タルク
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５コーン澱粉
　　　　　　　　　　　　　　　７３ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　２計３００ 上記の成分を混合し、均質化して、それぞれに。

有効成分がＩＯＢ宛含まれる錠剤に成形した。

実施例１４ 注射溶液の調製 組　成（溶液２Ｑ分） 実施例１に記載の化合物　　　　　　　　　２ｇ塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　　２０ｇ注射用に十
分な水を加えて　　　　　　　２００軸Ｑこの溶液を、
それぞれが２ｍＱになるよう、アンプルに充填した。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ＿１＿〜＿４
   アルコキシ基よりなる群から選択される基を表わし、 Ｒ＾１は、水素原子、またはＣ＿１＿〜＿４のアルキル
   基を表わし、 Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一の場合、Ｃ＿１＿〜＿４の
   アルキル基を表わし、異なる場合、メチレン基との組合
   わせとなる。） で示される１−（ヒドロキシスチリル）−５Ｈ−２，３
   −ベンゾジアゼピン誘導体。
2. （２）ＲおよびＲ＾１が、それぞれ、水素原子を表わし
   、またＲ＾２およびＲ＾３が、それぞれ、Ｃ＿１＿〜＿
   ４のアルキル基を表わすことを特徴とする特許請求の範
   囲第（１）項に記載の１−（ヒドロキシスチリル）−５
   Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体。
3. （３）１−（４−ヒドロキシスチリル）−４−メチル−
   ７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
   。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ＿１＿〜＿４
   のアルコキシ基よりなる群から選択される基を表わし、 Ｒ＾１は、水素原子、またはＣ＿１＿〜＿４のアルキル
   基を表わし、 Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一の場合、Ｃ＿１＿〜＿４の
   アルキル基を表わし、異なる場合、メチレン基との組合
   わせとなる。） で示される１−（ヒドロキシスチリル）−５Ｈ−２，３
   −ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法において、 溶媒中で、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、前と同じ
   意味を表わす。） で示される２−ベンゾピリリウム過塩素酸塩を、ヒドラ
   ジン水和物と反応させる段階からなることを特徴とする
   １−（ヒドロキシスチリル）−５Ｈ−２，３−ベンゾジ
   アゼピン誘導体の製造方法。
5. （５）活性成分として、治療的有効量の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ＿１＿〜＿４
   のアルコキシ基よりなる群から選択される基を表わし、 Ｒ＾１は、水素原子、またはＣ＿１＿〜＿４のアルキル
   基を表わし、 Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一の場合、Ｃ＿１＿〜＿４の
   アルキル基を表わし、異なる場合、メチレン基との組合
   せとなる。） で示される少なくとも一つの化合物を含み、かつ選択的
   に用いられる他の生物学的活性物質、一つ以上の製薬的
   キャリアー、希釈剤、添加剤を含有している筋変力作用
   陽性を発揮させられる薬剤。
6. （６）筋変力作用陽性を有する薬剤の製造方法において
   、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒは、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ＿１＿〜＿４
   のアルコキシ基よりなる群から選択される基を表わし、 Ｒ＾１は、水素原子、またはＣ＿１＿〜＿４のアルキル
   基を表わし、 Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一の場合、Ｃ＿１＿〜＿４の
   アルキル基を表わし、異なる場合には、メチレン基との
   組合せとなる。） で示される少なくとも一つの化合物、かつ選択的に用い
   られる他の生物学的活性物質、一つ以上の製薬的キャリ
   アー、希釈剤、添加剤を混合せする段階からなることを
   特徴とする薬剤の製造方法。