DK141098B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af naphthyridinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af naphthyridinderivater. Download PDF

Info

Publication number
DK141098B
DK141098B DK499275AA DK499275A DK141098B DK 141098 B DK141098 B DK 141098B DK 499275A A DK499275A A DK 499275AA DK 499275 A DK499275 A DK 499275A DK 141098 B DK141098 B DK 141098B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
naphthyridin
chloro
het
piperazinyl
Prior art date
Application number
DK499275AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK141098C (da
DK499275A (da
Inventor
Claude Cotrel
Cornel Crisan
Claude Jeanmart
Mayer Naoum Messer
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7436963A external-priority patent/FR2313060A1/fr
Priority claimed from FR7527162A external-priority patent/FR2322602A1/fr
Priority claimed from FR7527160A external-priority patent/FR2322600A1/fr
Priority claimed from FR7527161A external-priority patent/FR2322601A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of DK499275A publication Critical patent/DK499275A/da
Publication of DK141098B publication Critical patent/DK141098B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK141098C publication Critical patent/DK141098C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

\ p B y (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^1098
DANMARK S Jm'/K
§(21) Ansøgning nr. 4992/75 (22) Indleveret den 8. HOV. 1975 (23) Løbadag 6. npV. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og . i, .
fremtaeggeteesdcriftet offentliggjort den J311· 1980
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Prioritet begæret fra den
7. nov. 197^, 7456965, PR
4. Bep. 1975, 7527180, ER
4. sep. 1975, 7527181, PR
4. sep. 1975, 7527182, PR
(71) RHONE-POULENC INDUSTRIES, 22, Avenue Montaigne, 75008 Paris, PR.
(72) Opfinder: Claude Cotrel, 17A, Avenue du Doéteur Arnold Netter, 75012 Paris, FR: Cornel Crisan, 10 bis rue Mozart, Seeaux (Hauts-de-Seine)f FR: Claude JeanmarTf, 16, rue des Lievres, Brunoy (Essonne), FR:
Mayer NaouffiTMesser, 17, allee des Marguerites, Bievres (Essonne), PR.
(74) Fuldmægtig under sagene behandling:
Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af naphthyrIdinderivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, naphthyridinderivater med den almene formel 0 Εγ\)_Ηβ(; I·1».'
o-co-tf^ y-c-R
z 1 7 hvori grupperne R og R* sammen med pyrrolinkernen danner en isoindo-linkerne, en 2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiinotl,4][2,3~c]-pyrrolkerne 141098 2 eller en 2,3,6,7-tetrahydro-5E-dithiino[l,4][2,3-c]-pyrrolkerne,
Het betyder en l,8-naphthyridin-2-ylgruppe, der eventuelt er substitueret ned et halogenatom, 2 betyder et oxygenatom eller et svovlatom, og R betyder et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet al-kvlgruppe med 1-4 carbonatomer (eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer) eller en alkenvlgruppe med 2-4 carbonatomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte, hvorefter de hidtil ukendte forbindelser med formlen I fremstilles ved en af følgende metoder.
1) Forbindelserne med formlen I, hvori Z betyder et oxygenatom, kan efter fremgangsmåde c) ifølge opfindelsen fremstilles ved at omsætte en syre med den almene formel R - COOH (II) hvori R har den ovenfor angivne betydning, eller et derivat af denne syre, såsom et halogenid, fortrinsvis chloridet, anhydri-det, et blandet anhydrid eller azidet, med en forbindelse med den almene formel n
\X
I N—Het (III) r2/ \ s-\
O-CO-N NH
\_/ 1 2 hvori R , R og Het har den ovenfor angivne betydning.
Når der anvendes en syre med formlen II, gennemføres reaktionen sædvanligvis i et indifferent, organisk opløsningsmiddel, såsom acetonitril, methvlenchlorid, dimethvlformamid eller ethylacetat, i nærværelse af et kondensationsmiddel, såsom dicyclohexylcarbodi-imid eller Ν,Ν-carbonyldiimidazol, og ved en temperatur mellem 20 og 60°c.
Når der anvendes et halogenid af syren med formlen II, fortrinsvis chloridet, gennemføres reaktionen i et organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, i nærværelse af en syre-acceptor, såsom pyridin eller triethylamin, og ved en temperatur mellem 0 og 30°C.
Når der anvendes anhydridet af syren med formlen II eller et blandet anhydrid, gennemføres reaktionen sædvanligvis ved opvarmning ved en temperatur mellem 30 og 100°C.
Når der anvendes azidet, gennemføres reaktionen sædvan- 3 141098 ligvis i et organisk opløsningsmiddel, såsom dioxan, i nærværelse af magnesiumoxid ved en temperatur mellem 25 og 60°C.
Forbindelserne med formlen III kan fremstilles ved at omsætte piperazin med et blandet carbonat med den almene formel ,0 \Å i N—Het (IV) Λ O-CO-O-Ar 1 2 hvori R , R og Het har den ovenfor angivne betydning, og Ar betyder en phenylgruppe (eventuelt substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller med en nitrogruppe).
Reaktionen gennemføres sædvanligvis i et vandfrit, organisk opløsningsmiddel, såsom acetonitril eller dimethylformamid, ved en temperatur mellem 20 og 80°C.
Det blandede carbonat med formlen IV kan fremstilles ved at omsætte et chlorformiat med den almene formel
Cl - CO - O - Ar (V) hvori Ar har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel n
Rl\Å j N—Het (VI)
r2/Y
OH
12 hvori R , R og Het har den ovenfor angivne betydning.
Reaktionen gennemføres sædvanligvis i et basisk, organisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, og ved en temperatur, der fortrinsvis er mellem 5 og 60°C.
Forbindelsen med den almene formel VI kan fremstilles ved delvis reduktion af et imid med den almene formel 1 0
R OL
I N—Het (VII)
h2/V
0 12 hvori R , R og Het har den ovenfor angivne betydning.
141098 4
Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved hjælp af et alkali-metalborhydrid i en organisk eller vandholdig, organisk opløsning, f.eks. i en blanding af dioxan og vand, en blanding af dioxan og methanol, en blanding af methanol og vand, en blanding af ethanol og vand eller en blanding af tetrahydrofuran og methanol.
Den delvise reduktion af en forbindelse med formlen VII, 1 2 hvori grupperne R og R sammen med pyrrolinkernen danner en iso-indolinkerne, kan føre til isomere produkter, der kan adskilles ved fysisk-kemiske metoder, såsom fraktioneret krystallisation eller chromatografi.
Imidet med formlen VII kan fremstilles ved at omsætte en amin med den almene formel H2N - Het (VIII) hvori Het har den ovenfor angivne betydning, med et anhydrid med den almene formel ‘J.
I o (IX) 0 1 2 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, idet reaktionen forløber via et mellemprodukt med den almene formel
R1 COOH
1 (X) R2/XCONH-Het 1 2 hvori R , R og Het har den ovenfor angivne betydning.
Omsætningen af aminen med formlen VIII og syreanhydridet med formlen IX gennemføres sædvanligvis ved opvarmning i et organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol, eddikesyre, dimethylformamid, acetonitril eller phenylether, eller i dimethylformamid i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid og N-hydroxysuccinimid.
Ringslutningen af forbindelsen med formlen X til forbindelsen med formlen VII kan enten gennemføres ved opvarmning med eddikesyreanhydrid eller med acetylchlorid i eddikesyre eller eddikesyreanhydrid, eller ved indvirkning af et kondensations-middel, såsom dicyclohexylcarbodiimid i dimethylformamid ved en temperatur nær 20°C, eller ved indvirkning af thionylchlorid eller ved opvarmning.
5 141098
Anhydridet af 5,6-dihydro-l,4-oxathiin-2,3-dicarboxylsyre kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af P.ten Haken, J. Het. Chem. 2/ 1211 (1970), og anhydridet af 5,6-dihydro-l,4-dithiin~2,3--dicarboxylsyre kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af H.R. Schweizer, Helv. Chim. Acta 52^, 2229 (1969) .
Forbindelserne med formlen III kan også fremstilles ud fra en forbindelse med den almene formel j R1 VS[]N—Het (XI)
Jy I /-\ O-CO-N N-COOC(CH ~), \_/ 1 2 hvori R , R og Het har den ovenfor angivne betydning, ved behandling af forbindelsen med formlen XI med trifluoreddikesyre o ved en temperatur mellem 0 og -10 C.
Forbindelserne med formlen XI kan fremstilles ved at omsætte 4-chlorcarbonyl-l-tert.butyloxycarbonylpiperazin med en forbindelse med den almene formel VI.
Denne reaktion gennemføres sædvanligvis med et alkalime-talderivat af en forbindelse med formlen VI, der eventuelt er fremstillet in situ, og der arbejdes i et organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, ved en temperatur under 20°C, sædvanligvis mellem 0 og 10°C.
4-Chlorcarbonyl-l-tert.butyloxycarbonylpiperazin kan fremstilles ved at omsætte l-tert.butyloxycarbonylpiperazin med phos-gen i toluenisk opløsning ved en temperatur nær -5°C.
1-Tert.butyloxycarbonylpiperazin kan fremstilles ved omsætning af piperazinhydrochlorid med tert.butylazidoformiat.
1 2
Forbindelserne med formlen VI, hvori grupperne R og R sammen med pyrrolinkernen danner en isoindolinkeme, kan også fremstilles ved at omsætte en amin med formlen VIII med et o-toluensyre-halogenid. Herved dannes der en forbindelse med den almene formel ✓^\-CONH-Het (XII) i 6 141098 hvori Het har den ovenfor angivne betydning. Denne forbindelse ringsluttes enten ved hjælp af N-bromsuccinimid i nærværelse af azodiiso-butyronitril, eller via en gem-diester i et vandholdigt, organisk medium, eller via et dichlormethyleret derivat.
2) Samtlige forbindelser med formlen I kan efter fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen fremstilles ved at omsætte en piperazin med den almene formel X-\ HN N-C-R (XIII)
\—/ II
z hvori Z og R har den ovenfor angivne betydning, med et blandet carbonat med den almene formel IV.
Reaktionen gennemføres sædvanligvis i et vandfrit, organisk opløsningsmiddel, såsom acetonitril eller dimethylformamid, ved en temperatur mellem 20 og 100°C.
Forbindelserne med formel XIII, hvor Z betyder et oxygenatom, kan fremstilles ud fra piperazin ved anvendelse af sædvanlige metoder til fremstilling af amider, såsom omsætning af piperazin med en syre med den almene formel II eller et derivat af denne syre, såsom et halogenid, en ester, anhydridet, et blandet anhydrid eller azidet. Forbindelsen med formlen XIII kan adskilles fra den samtidig dannede, disubstituerede piperazin ved anvendelse af fysiske eller kemiske metoder.
Forbindelserne med form-len XIII, hvori Z betyder et svovlatom, kan fremstilles ved at omsætte phosphorpentasulfid med en tilsvarende forbindelse med formlen XIII, hvori Z betyder et oxygenatom.
3) Samtlige forbindelser med formlen I kan også efter fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen fremstilles ved at omsætte en chlorcarbo-nylpiperazin med den almene formel /-\ C1-C0-N N-C-R (XIV) W » z hvori R og Z har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel VI.
En forbindelse med formlen XIV omsættes fortrinsvis med , et alkalimetalsalt, der eventuelt er fremstillet in situ, af en i i j: Π li i 7 141098 forbindelse med formlen VI, idet der arbejdes i et vandfrit, organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller tetrahydro-furan, ved en temperatur under 60°C.
4) Forbindelserne med formlen I, hvori Z betyder et svovlatom,: kan efter fremgangsmåde d) ifølge opfindelsen fremstilles ved at omsætte en thioester med den almene formel R - CS - OR' (XV) hvori R har den ovenfor angivne betydning, og R' betyder en alkyl-gruppe med 1-4 carbonatomer, med en forbindelse med den almene formel III.
Reaktionen gennemføres sædvanligvis i et Organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlørid, ved en temperatur mellem 0 og 40°C. v
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I kan eventuelt renses ved anvendelse af fysiske metoder, såsom krystallisation eller chromatografi.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I har interessante, farmakologiske egenskaber. De har især vist sig virksomme som beroligende midler, midler mod kramper, muskelafslappende midler og hypnotika.
Ved oral indgivelse til mus har de her omhandlede forbindelser i doser på mellem 0,1 og 100 mg/kg vist sig virksomme ved følgende forsøg: a) slagsmål fremkaldt af elektriske stød ifølge en teknik, der ligner den, der beskrives af Tedeschi et al., J. Pharmacol., 125, 28 (1959); b) kramper fremkaldt af pentetrazol ifølge en teknik, der ligner den, der beskrives af Everett og Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944); c) supramaximalt elektrochock ifølge den teknik, der beskrives af Swinyard et al., J. Pharmacol., 106, 319 (1952) og d) lokomotorisk aktivitet ifølge den teknik, der beskrives af Courvoisier (Congrhs des Médecins Aliénistes et Neurologistes.
Tours, 8-18 juni 1959) og Julou (Bulletin de la Société de Phar-macie de Lille, nr. 2, januar 1967, s. 7).
De her omhandlede forbindelser med formlen I udviser desuden en lav giftighed, og ved oral indgivelse til mus er den letale dosis 50% (DLj-q) sædvanligvis større end 300 mg/kg.
141098 δ
Af særlig interesse er de forbindelser med formlen I, hvori 1 2 grupperne R og R sammen med pyrrolinkernen danner en isoxndolin-kerne, en 2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino[1,4][2,3-c]-pyrrolkerne eller en 2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[l,4][2,3-c]-pyrrolkerne,
Het betyder en l,8-naphthyridin-2-ylgruppe, der er substitueret med et halogenatom, Z betyder et oxygenatom eller et svovlatom, og R betyder et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med 3-halogenatomer, eller en alkenylgruppe med 2-4 carbonatomer.
Specielt interessante er de forbindelser med formlen I, 12 hvori grupperne R og R sammen med pyrrolinkernen danner en iso-indolinkerne, Het betyder en l,8-naphthyridin-2-ylgruppe, der er substitueret med et chloratom, Z betyder et oxygenatom eller et svovlatom, og R betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkenylgruppe med 2-4 carbonatomer eller en tri-fluormethylgruppe.
Blandt disse forbindelser kan der især nævnes følgende: 3-(4-acryloyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-2-(7-chlor-l,8-naphthyri-din-2-yl)-isoindolin-l-on, 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(4-metacryloyl-l-piperazinyl)--carbonyloxyisoindolin-l-on, 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(4-propionyl-l-piperazinyl)--carbonyloxyisoindolin-l-on, 2- (7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(4-trifluoracetyl-l-piperazinyl)--carbonyloxyisoindolin-l-on, 3- (4-butyryl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-2-(7-chlor-l,8-naphthyri-din-2-yl)-isoindolin-l-on, 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(4-formyl-l-piperazinyl)-car-bonyloxyisoindolin-l-on, 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(4-thioformyl-l-piperazinyl)--carbonyloxyisoindolin-l-on,
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler 1-15.
141098 9
Eksempel 1.
Til en opløsning af 7,6 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2- 3 -yl)-3-(l-piperazinyl)-carbonyloxyisoindolin-l-on og 18 cm vand- 3 fri pyridin i 180 cm vandfrit methylenchlorid sættes der 4,9 g acryloylchlorid, idet temperaturen holdes nær 5°C. Derefter amrøres reaktionsblandingen i 2 timer ved en temperatur nær 20°C, 3 3 hvorefter der tilsættes 100 can methylenchlorid og 100 cm vand.
3
Vandfasen fraskilles ved dekantering og vaskes to gange med 100 an 3 methylenchlorid. De organiske faser forenes, vaskes med 100 cm vand, tørres over natriumsulfat og inddampes derefter til tørhed under formindsket tryk (20 nan Hg). Den fremkomne remanens opløses i 40 cm methylenchlorid, og denne opløsning chromatograferes på 125 g silicagel i en søjle med en diameter på 35 ram. Der elueres 3 3 med 1000 cm methylenchlorid, derefter med 1000 cm af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 90 : 10 3 og derefter med 1000 cm af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 75:25. De herved fremkomne eluater bortkastes. Der elueres derefter med 4000 cm af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 75:25. Det herved fremkomne eluat inddampes til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg). Den fremkomne remanens omkrystalliseres fra 90 cm3 acetonitril. Der fås herved et produkt med et smeltepunkt på 140°C, der opløses i 15 cm3 dimethylformamid ved en temperatur nær 50°C.
3
Den fremkomne opløsning udhældes i 200 cm vand, og produktet, der udfælder, fraskilles ved filtrering og vaskes tre gange med 15 cm vand. Efter tørring under formindsket tryk (1 mm Hg) ved en temperatur nær 50°C fås der 1,5 g 3-(4-acryloyl-l-piperazinyl)--carbonyloxy-2-(7-chlor-l,8-naphthyridin~2-yl)-isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 188°C.
Udgangsforbindelsen 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3--(1-piperazinyl)-carbonyloxyisoindolin-l-on kan fremstilles på følgende måde. Til en suspension af 5,2 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyri- 3 din-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-l-on i 32 cm acetonitril sættes der 5,15 g vandfri piperazin. Reaktionsblandingen oau^res i 1 time ved en temperatur nær 20°C, og derefter tilsættes der 3 150 cm isopropylether. Det dannede, uopløselige produkt fraskilles ved filtrering og vaskes med 20 cm3 af en blanding af lige volumendele acetonitril og isopropylether og derefter med 50 cm *3 141098 10 isopropylether. Efter omkrystallisation af det herved fremkomne 3 produkt i 160 cm af en blanding af acetonitril og methanol i volumenforholdet 90:10 fås der 2,4 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin--2-yl)-3-(1-piperazinyl)-carbonyloxyisoindolin-l-on, der smelter ved 245°C under sønderdeling.
Udgangsforbindelsen 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3--phenoxycarbonyloxyisoindolin-l-on kan fremstilles på følgende måde. Til en suspension af 86,5 g 2-(7-clor-l,8-naphthyridin-2- 3 -yl)-3-hydroxyisoindolin-l-on i 980 cm pyridin sættes der 126 g phenylchlorformiat, idet temperaturen holdes nær 25°C. Derefter omrøres reaktionsblandingen i 3 timer ved en temperatur nær 20°C, 3 hvorefter reaktionsblandingen udhældes i 9000 cm isvand. Produktet, der udkrystalliserer, fraskilles ved filtrering og vaskes 3 3 med 6 x 500 cm vand og derefter med 3 x 200 cm acetonitril. Efter tørring fås der 96,7 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3--phenoxycarbonyloxyisoindolin-l-on, der smelter ved 235°C under sønderdeling.
Udgangsforbindelsen 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3- -hydroxyisoindolin-l-on kan fremstilles ved at sætte 1,72 g kaliumborhydrid til en suspension af 17,7 g 2-(7-chlor-l,8-naph- 3 3 thyridin-2-yl)-phthalimid i 87 cm dioxan og 26,4 cm af en mættet, vandig opløsning af dinatriumphosphat, idet der afkøles udvendigt ved hjælp af et isbad. Efter 14 timers omrøring lader man temperaturen stige til ca. 20°C, hvorefter der omrøres i 3 yderligere 2 timer og derefter tilsættes 400 cm af en mættet, vandig opløsning af dinatriumphosphat. Det dannede bundfald fra- 3 skilles ved filtrering og vaskes med 225 cm koldt vand. Efter tørring i luft fås der 17,5 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)--3-hydroxyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 248°C.
2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid kan fremstilles ved at opvarme en blanding af 26,3 g 2-(7-hydroxy-l,8- 3 3 -naphthyridin-2-yl)-phthalimid, 79 cm phosphoroxychlorid og 3,5 cm dimethylformamid under tilbagesvaling, til gasudviklingen ophører.
3
Efter afkøling udhældes reaktionsblandingen i 650 cm isvand, hvorunder temperaturen ikke må overstige 25°C. Det fremkomne pro- 3 dukt fraskilles ved filtrering, vaskes med 150 cm vand og tørres til konstant vægt. Der fås herved 24,1 g 2-(7-chlor-l,8-naph-thyridin-2-yl)-phthalimid med et smeltepunkt på 268°C.
2-(7-Hydroxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid kan frem- 11 141098 stilles ved at opvarme en blanding af 25 g 2-amino-7~hydroxy-l,8- 3 -naphthyridin, 70 g phthalsyreanhydrid og 1400 cm eddikesyre under tilbagesvaling i 3 timer. Umiddelbart efter afkøling fraskilles der et uopløseligt materiale ved filtrering. De fremkomne 3 krystaller filtreres, vaskes med 60 cm ether, derefter med 90 -3 3 cm vand, derefter med 120 cm af en mættet natriumhydrogencarbo- 3 natopløsning og til slut med 60 cm vand. Efter tørring til konstant vægt fås der 17 g 2-{7-hydroxy-l,8-naphthyridin-2-yl)--phthalimid med et smeltepunkt på 370°C.
2-Amino-7-hydroxy-l,8-naphthyridin kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af S. Carboni et al., Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965).
Eksempel 2.
Til en opløsning af 2,16 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2- 3 -yl)-3-(l-piperazinyl)-carbonyloxyisoindolin-l-on og 5 cm vand- 3 fri pyridin i 50 cm vandfrit methylenchlorid sættes der 1,2 g acetylchlorid, idet temperaturen holdes nær 20°C. Den således fremkomne suspension omrøres i en halv time, og derefter tilsæt- 3 tes der 25 cm vand. Vandfasen fraskilles ved dekantering og 3 vaskes med 2 x 15 cm methylenchlorid. De organiske faser for- 3 enes, vaskes ved dekantering med 25 cm vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Ved omkry-stallisation af remanensen fra 45 cm acetonitril fås der 2 g 3-(4-acetyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-2-(7-chlor-l,8-naphthyri-din-2-yl)-isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 224°C.
Eksempel 3.
Til en opløsning af 2,12 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2--yl)-3-(l-piperazinyl)-carbonyloxyisoindolin-l-on og 2,06 g N,N'- 3 -dicyclohexylcarbodiimid i 50 cm vandfrit methylenchlorid sættes 0,46 g myresyre. Der omrøres i 18 timer ved en temperatur nær 20°C. Det dannede bundfald fraskilles ved filtrering og vaskes 3 med 10 cm methylenchlorid. Filtratet koncentreres til tørhed.
3
Den herved fremkomne remanens vaskes med 25 cm vand. Bundfaldet fraskilles ved filtrering og tørres. Efter omkrystallisation fra 250 cm^ acetonitril fås der 1,3 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin--2-yl)-3-(4-formyl-l-piperazinyl)-carbonyloxyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 260°C.
141098 12
Eksempel 4.
Til en suspension af 2,12 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin- 3 -2-yl)-3-(1-piperazinyl)-carbonyloxyisoindolin-l-on og 5 can 3 vandfri pyridin i 50 cm vandfrit methylenchlorid sættes der i 3 løbet af 3 minutter 1,33 cm propionylchlorid. Der omrøres derefter i 30 minutter ved en temperatur nær 20°C, hvorefter der 3 tilsættes 25 cm vand. Der dekanteres, og vandlaget vaskes med 3 30 cm methylenchlorid. De organiske faser forenes, vaskes med 3 25 cm vand og tørres over 10 g vandfrit magnesiumsulfat. Efter filtrering koncentreres den fremkomne opløsning til tørhed. Re-manensen vaskes på filteret med 10 cm isopropylether, hvoref- 3 ter den tørres og omkrystalliseres fra 35 cm acetonitril. Efter endnu en omkrystallisation i det samme opløsningsmiddel fås der 1,3 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(4-propionyl--1-piperazinyl)-carbonyloxyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 221°C.
Eksempel 5.
Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 4 men gå ud fra 2,12 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(1-piperazinyl)- 3 -carbonyloxyisoindolin-l-on, 5 cm vandfri pyridin og 1,6 g bu- 3 tyrylchlorid i 50 cm vandfrit methylenchlorid fås der efter om- 3 krystallisation fra 15 cm acetonitril 1 g 3-(4-butyryl-l-pipera-zinyl)-carbonyloxy-2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin--1-on med et smeltepunkt på 202°C.
Eksempel 6.
Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 4 men gå ud fra 2,12 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(1-piperazinyl)- 3 -carbonyloxyisoindolin-l-on, 5 cm vandfri pyridin og 1,6 g iso- 3 butyrylchlorid i 50 cm vandfrit methylenchlorid fås der efter 3 omkrystallisation fra 150 cm acetonitril 2 g 3-(4-isobutyryl-l--piperazinyl)-carbonyloxy-2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-iso-indolin-l-on med et smeltepunkt på 254°C.
141098 13
Eksempel 7.
Der gås frem på samme måde som 1 eksempel 3 men gås ud fra 2,12 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(1-piperazinyl)--carbonyloxyisoindolin-l-on, 2,05 g Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid 3 og 1,71 g trifluoreddikesyre i 50 cm vandfrit methylenchlorid.
3
Det urene produkt fraskilles ved filtrering og vaskes med 50 cm 3 ether. Produktet opløses derefter i 110 cm methylenchlorid. Opløsningen filtreres og koncentreres derefter til tørhed. Den 3 fremkomne remanens vaskes med 45 cm ether. Der fås herved 0,91 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(4-trifluoracetyl-l-pipera-zinyl)-carbonyloxyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 218°C.
Eksempel 8.
Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 1 men gå ud fra 4,24 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(1-piperazinyl)- 3 -carbonyloxyisoindolin-l-on, 3,12 g crotonoylchlorid og 10 cm 3 vandfri pyridin i 100 cm vandfrit methylenchlorid fås der 1,7 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(4-crotonoyl-l-piperazinyl)-carbonyloxyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 220-222°C.
Eksempel 9.
Til en opløsning af 4,24 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin- -2-yl)-3-(1-piperazinyl)-carbonyloxyisoindolin-l-on og 3,1 g 3 dicyclohexylcarbodiimid i 100 cm vandfrit methylenchlorid sættes 1,3 g methacrylsyre. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 2 timer ved en temperatur nær 20°C, hvorefter det uopløselige 3 dicyclohexylcarbamid fraskilles ved filtrering og vaskes med 20 cm methylenchlorid. Filtratet inddampes til tørhed under formindsket 3 tryk, og den fremkomne remanens opløses i 200 cm kogende ethanol.
Ved afkøling bringes et produkt til at krystallisere. Dette pro- 3 dukt fraskilles ved filtrering og vaskes med 10 cm ethanol og 3 derefter med 25 cm isopropylether. Efter omkrystallisation af produktet fra 250 cm^ ethanol fås der 3,3 g 2-(7-chlor-l,8-naph-thyridin-2-yl)-3-(4-methacryloyl-l-piperazinyl)-carbonyloxyisoindolin-l-on, der smelter ved 165°C og derefter ved 200°C.
14109*8 14
Eksempel 10.
. Til en filtreret opløsning af 4,3 g 2-(7-chlor-l,8-naph-thyridin-2-yl)-3-(1-piperazinyl)-carbonyloxyisoindolin-l-on i 86 cm^ methylenchlorid, hvilken opløsning er afkølet til 2-3°C, sættes der dråbevis en opløsning af 1,08 g ethylthioformiat i 10 cm^ methylenchlorid. Man lader temperaturen stige til ca. 20°C og lader derefter reaktionsblandingen hvile i 16 timer. Bundfaldet fraskilles ved filtrering, hvorefter det tørres og til slut 3 omkrystalliseres fra 35 cm dimethylformamid. Der fås herved 1,8 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(4-thioformyl-l-piperazinyl)--carbonyloxyisoindolin-l-on, der smelter ved 295°C under sønderdeling.
Eksempel 11.
Til en suspension af 3,8 g 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2- -yl)-7-OXO-5-(1-piperazinyl)-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H- 3 3 -oxathiino[1,4][2,3-c]-pyrrol i 85 cm methylenchlorid og 8,5 cm pyridin sættes 2,35 g propionylchlorid. Reaktionsblandingen opvarmes til en temperatur på ca. 40°C. Efter 20 minutter sættes 3 der 50 cm vand til den fremkomne opløsning. Efter 30 minutters forløb dekanteres den organiske fase, og vandfasen vaskes med 3 25 cm methylenchlorid. De organiske fraktioner forenes, vaskes 3 med 2 x 50 cm vand og tørres over magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet omkrystalliseres den faste remanens fra 3 3 en blanding af 50 cm dichlorethan og 100 cm ethanol. Efter tørring fås der 1,9 g 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(4--propionyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxa-thiino[l,4][2,3-c]-pyrrol med et smeltepunkt på 240°C.
Udgangsforbindelsen 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7--oxo-5-(1-piperazinyl)-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathi-ino[l,4][2,3-c]-pyrrol kan fremstilles ud fra 16,2 g 6-(7-chlor--1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-2,3,6,7-te-trahydro-5H-oxathiino[1,4][2,3-c]-pyrrol og 15,3 g vandfri pipera-zin i 90 cirr acetonitril ved en temperatur nær 25°C i 8 timer.
Efter rensning ved chromatografi fås der 14 g 6-(7-chlor-l,8--naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(1-piperazinyl)-carbonyloxy-2,3,6,7--tetrahydro-5H-oxathiino[1,4][2,3-c]-pyrrol, der smelter ved 285°C under sønderdeling.
U1&98 15
Eksempel 12«
Til en suspension af 2,50 g 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin--2-y1)-7-OXO-5-(1-piperazinyl)-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro--5H-dithiino[1,4][2,3-c]-pyrrol og 1,67 g dicyclohexylcarbodiimid 3 i 50 cm vandfrit methylenchlorid sættes 0,71 g smørsyre, hvorefter reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 20°C. Efter fra-filtrering af det dannede dicyclohexylcarbamid, vaskning med 3 15 cm methylenchlorid og afdampning af opløsningsmidlet vaskes 3 den fremkomne remanens (3,8 g) med 35 cm kogende ethanol, hvor- 3 efter den omkrystalliseres fra en blanding af 110 cm acetonitril 3 og 11 cm ethanol. Der fås herved 1,95 g 5-(4-butyryl-l-piperazi-nyl)-carbonyloxy-6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7--tetrahydro-5H-dithiino[1,4][2,3-c]-pyrrol med et smeltepunkt på 248°C.
Udgangsforbindelsen 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)--7-OXO-5-(1-piperazinyl)-carbonyloxy-2,3,6,7~tetrahydro-5H-di-thiino[l,4][2,3-c]-pyrrol kan fremstilles på følgende måde.
3,40 g 5-(4-tert.butyloxycarbony1-1-piperazinyl)-carbonyloxy--6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro--5H-dithiino[1,4][2,3-c]-pyrrol sættes i løbet af 20 minutter til 14 cm trifluoreddikesyre, der er afkølet til en temperatur mellem -5 og -10°C. Opløsningen, der fås efter afsluttet tilsætning, holdes i yderligere en halv time ved samme temperatur, 3 hvorefter den fortyndes med 140 cm isvand. Det fremkomne bund- 3 fald fraskilles ved filtrering, vaskes to gange med ialt 50 cm destilleret vand og behandles indtil fuldstændig opløsning med 3 3 100 cm 2 N natriumhydroxidopløsning og 150 cm methylenchlo- 3 rid. Den organiske opløsning vaskes tre gange med ialt 150 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, behandles med 0,2 g affarvningskul og inddampes. De fremkomne krystaller 3 vaskes med 40 cm kogende acetonitril. Der fås herved 2,20 g 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(1-piperazinyl)-carbonyloxy-2, 3,6,7- tetrahydro-5H-dithiino [1,4] [2, 3-c] -pyrrol, der smelter ved 300°C under sønderdeling.
Udgangsforbindelsen 5-(4-tert.butyloxycarbonyl-l-piperazinyl) -carbonyloxy-6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7--tetrahydro-5H-dithiino[l,4][2,3-c]-pyrrol kan fremstilles ved at behandle 40,5 g 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy- 16
Ut098 -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[l,4][2,3-c]-pyrrol med 3,15 g natriumhydrid i 400 citr vandfrit dimethylformamid ved 2°C, idet der tilsættes en opløsning af 45,0 g 4-chlorformyl-l-tert.- 3 butyloxycarbonylpiperazin i 200 cm vandfrit dimethylformamid. Reaktionsblandingen holdes i 2 timer ved 2°C og fortyndes deref- 3 ter med 3000 cm isvand. Det fremkomne bundfald fraskilles ved 3 filtrering, vaskes tre gange med ialt 600 cm destilleret vand og tørres i varm luft (ca. 60°C). Det fremstillede produkt (71,0 g, smeltepunkt 200°) opløses i 1500 cm3 methylenchlorid, og den fremstillede opløsning chromatograferes på 71,0 g silica-gel i en søjle med en diameter på 5,8 cm. Der elueres med 4000 cm3 methylenchlorid. Det herved fremkomne eluat bortkastes. Der elu- 3 3 eres derefter med 2000 cm methylenchlorid, med 2000 cm af en blanding af methylenchlorid og methanol i volumenforholdet 99,5:0,5 3 og til slut med 6000 cm af en blanding af methylenchlorid og methanol i volumenforholdet 99:1. De herved fremkomne eluater forenes og inddampes til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg).
Den fremkomne remanens (51,0 g) renses ved omkrystallisation fra 850 cm3 acétonitril. Der fås herved 38,0 g 5-(4-tert.butyl-oxycarbonyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-6-(7-chlor-l,8-naphthyri-din-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[1,4][2,3-c]-pyrrol med et smeltepunkt på 242°C.
Ddgangsforbindelsen 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)--5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[1,4][2,3-c]-pyrrol kan fremstilles på følgende måde.
a) Fremstilling af 2-amino-7-hydroxy-l,8-naphthyridin med et smeltepunkt på over 360°C ifølge metoden, der beskrives af S. Carboni et al., Ann. di Chim. (Roma), 51, 883 (1964).
b) Fremstilling af 13,0 g 5,7-dioxo-6-(7-hydroxy-l,8-naph-thyridin-2-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[1,4][2,3-c]-pyrrol med et smeltepunkt på 342°C ved omsætning af 8,0 g 2-amino-7--hydroxy-l,8-naphthyridin med 18,8 g 5,6-dihydro-l,4-dithiin- 3 -2,3-dicarboxylsyreanhydrid i nærværelse af 0,4 cm vandfri 3 eddikesyre i 150 cm af en blanding af diphenyl og phenylether i vægtforholdet 26,5:73,5 ved en temperatur på 230°C i 2 timer.
c) Fremstilling af 9,7 g 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)--5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[1,4][2,3-c]-pyrrol med et smeltepunkt på 250°C ved omsætning af 45 cm3 phosphor-oxychlorid med 10,6 g 5,7-dioxo-6-(7-hydroxy-l,8-naphthyridin- 141098 17 -2-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[l,4][2,3-c]-pyrrol i nær-værelse af 1,9 cm vandfrit dimethylformaraid ved en temperatur på 100°C i 1 time og 45 minutter.
d) Fremstilling af 1,4 g 6-(7-chlor~l,8-naphthyridin-2-yl)- -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[1,4][2,3-c]-pyr-rol med et smeltepunkt på 135°C ved omsætning af 0,4 g kaliurabor-hydrid med 1,7 g 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2--yl)-5,7-dioxo--2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[l,4][2,3-c]-pyrrol i 16 cm^ vandfri methanol ved en temperatur nær 25-30°C.
4-Chlorformyl-tert.butoxycarbonylpiperazinet kan frem- 3 stilles ved, at man til 100 cm vandfri toluen samtidig sætter i, 3 en opløsning af 40,8 g 1-tert.butoxycarbonylpiperazin i 200 cm 3 vandfri toluen og en opløsning af 11,2 g phosgen i 150 cm vandfri toluen, idet temperaturen holdes ved -5°C. Efter 1 times omrøring ved 2°C fraskilles 1-tert.butoxycarbonylpiperazin-hydro- chloridet, der er dannet under reaktionen, ved filtrering. Denne 3 i forbindelse vaskes to gange med ialt 200 cm vandfri toluen. Filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg).
Der fås herved 24,8 g 4-chlorformyl-l-tert.butoxycarbonylpiperazin med et smeltepunkt på 98°C. Efter rensning ved omkrystalli-sation fra isopropylether har produktet et smeltepunkt på 99°C.
1-Tert.butoxycarbonylpiperazin kan fremstilles ved, at 3 en blanding af en opløsning af 310,0 g vandfri piperazin i 306 cm 3 saltsyre (d=l,19) og 1000 cm destilleret vand og en opløsning 3 af 259,0 g tert.butylazidoformiat i 2000 cm dioxan opvarmes ved 45°C i 8 timer. Ved filtrering af reaktionsblandingen og efterfølgende, fornyet filtrering efter formindskelse af filtratets volumen til en fjerdedel af dets oprindelige volumen ved koncentrering under formindsket tryk (20 mm Hg) fraskilles der 173,0 g 1,4-bis-tert.butoxycarbonylpiperazin med et smeltepunkt på 166°C.
3
Filtratet vaskes med 120 cm chloroform og alkaliseres derefter med 10 N natriumhydroxidopløsning. Den herved udsaltede olie ek- 3 straheres med 500 cm methylenchlorid. Vandfasen mættes med na- 3 triumchlorid og ekstraheres på ny to gange med ialt 600 cm ether.
De organiske ekstrakter forenes, tørres over vandfrit natrium-sulfat og inddampes under formindsket tryk (50 mm Hg). Dér fås herved 46,2 g 1-tert.butoxycarbonylpiperazin med et smeltepunkt på 41°C.
141098 18
Eksempel 13.
Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 11 men gå ud fra 6,0 g 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(1-pipera-zinyl)-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[1,4][2,3-c]--pyrrol, 4,0 g dicyclohexylcarbodiimid og 1,4 g acrylsyre i 3 120 cm vandfrit methylenchlorid fås der 1,52 g 5-(4-acryloyl-l- -piperazinyl)-carbonyloxy-6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo--2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[1,4][2,3-c]-pyrrol med et smeltepunkt på 250°C.
Eksempel 14.
Til en suspension af 11,0 g 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)--7-OXO-5-(l-oiperazinyl)-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino- 3 [1,4][2,3-c]-pyrrol og 7,35 g dicyclohexylcarbodiimid i 220 cm vand- 3 frit methylenchlorid sættes 2,68 cm propansyre, hvorefter reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 25°C. Efter frafiltrering af det dan- 3 nede dicyclohexylcarbamid, vaskning med 30 cm methylenchlorid og afdampning af opløsningsmidlet vaskes det fremkomne produkt (18,0 g) 3 med 150 cm kogende ethanol, hvorefter det omkrystalliseres fra o 400 cm acetonitril. Der fås herved 7,9 g 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin--2-yl)-7-OXO-5-(4-propionyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-2,3,6,7-tetra-hydro-5H-dithiino[l,4][2,3-c]-pyrrol med et smeltepunkt på 222°C.
Eksempel 15.
Til en suspension af 7,0 g 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)--5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[1,4][2,3-c]-pyrrol 3 og 8,9 g l-chlorcarbonyl-4-propionylpiperazin i 70 cm vandfrit me- Λ thylenchlorid sættes 2,8 cirr triethylamin ved en temperatur på 10°C. Reaktionsblandingen omrøres ved 20°C i 2 timer, hvorefter den fortyn- 3 des med 150 cm methylenchlorid. Den organiske fase vaskes 5 gange 3 med i alt 300 cm destilleret vand, tørres over vandfrit magnesium- 3 sulfat og inddampes. Det fremkomne produkt (11,0 g) vaskes med 25 cm ethanol og opløses derefter i 300 cm^ dimethylformamid ved 100°C. Der tilsættes derefter 15 cur ethanol. Efter 1 times afkøling ved 2°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 2 gange med ialt 10 cm isafkølet ethanol og tørres under formindsket tryk (0,2 mm Hg). Der fås herved 7,9 g 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-(4- 141098 19 -propionyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithi-ino[l,4][2,3-c]-pyrrol med et smeltepunkt på 222°C.
l-chlorcarbonyl-4-propionylplperazln kan fremstilles på følgende måde.
153.0 g 1-propionylplperazin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 165°C fremstilles ved, at man under tilbagesvaling i 48 timer kOw ger en blanding af 120,0 g vandfrit piperazin og 102 g propionamid
O
(smeltepunkt 80°C) i 100 can vandfrit xylen i nærværelse af 0,9 g iod. Det dannede 1-propionylpiperazin frigøres fra hydrochloridet ved hjælp af et overskud af ammoniak i diethylether. Det herved dannede ammoniumchlorid fraskilles ved filtrering, og 1-propionylpi-perazinet isoleres ved afdampning af etheren.
92.0 g l-chlorcarbonyl-4-propionylpiperazin med et smeltepunkt nær 45°C fremstilles ved, at der til 500 cm^ vandfrit toluen 3 samtidig sættes en opløsning af 45,0 g phosgen i 500 cm vandfrit 3 toluen og en opløsning af 129,0 g 1-propionylpiperazin i 500 cm vandfrit toluen, idet temperaturen holdes nær -5°C under tilsætningen. Efter 1 times omrøring ved 2°C fraskilles det dannede 1-propio-nylpiperazin-hydrochlorid ved filtrering. Efter inddampning af fil-; tratet under formindsket tryk (20 mm Hg) fås l-chlorcarbonyl-4-propio-nylpiperazinet.
Nært beslægtede forbindelser med samme terapeutiske egenskaber er kendt fra de danske patentansøgninger nr. 4050/71, 69/73, 112/73, 6525/73 og 2633/74. De hidtil ukendte forbindelser med formlen I har imidlertid bedre terapeutiske egenskaber end disse kendte forbindelser, hvilket fremgår af de i det følgende beskrevne sammeri-ligningsforsøg.
De anvendte forsøgsmetoder er følgende: 1) Kramper fremkaldt af pentetrazol
Man anvender mus, der vejer 18-22 g. Musene modtager alle, ved subcutan indgift, en dosis på 150 mg/kg pentetrazol (enhedsdosis indeholdt i 25 ml opløsning pr. kg mus). De forbindelser, der skal undersøges, indgives oralt 24 (eller 6) timer før pentetrazol, idet enhedsdoserne er indeholdt i 25 ml pr. kg mus. Man anvender 5 mus pr. dosis og 3 doser pr. produkt.
Efter injektion af pentetrazol anbringes musene i en kasse inddelt i 15 rum på 13 cm ved siden af hinanden på en sådan måde, 1A1098 3 20 at hver mus forbliver isoleret under hele iagttagelsesperioden. Disse kasser dækkes med en plade af transparent plast. Alle kontrolmusene, behandlet med doser på 150 mg/kg s.c. af pentetrazol, viser på mindre end 15 minutter mere eller mindre kraftige kramper, der hurtigt er dødelige. Musene iagttages i 30 minutter efter injektionen af pentetrazol. Man anser da alle de mus, der i dette interval på 30 minutter ikke viser nogen kramper, som beskyttede mod kramper.
DA5Q-værdien af en forbindelse er den dosis, som undertrykker kramper fremkaldt med pentetrazol hos 50% af dyrene.
2) Antitoksisk virkning mod strychnin hos mus
Der anvendes hanmus på 18-22 g, 8 mus pr. dosis og 3-5 doser pr. forbindelse. Forbindelserne indgives oralt til musene (enhedsdoser indeholdt i 25 ml/kg) 1 time før subcutan injektion af en dosis på 2 mg/kg strychninsulfat (enhedsdosis indeholdt i 25 ml/kg), der er en 100% dødelig dosis. Umiddelbart efter denne injektion anbringes musene i kasser inddelt i 12 rum på 13 cm ved siden af hinanden, således at hver mus forbliver isoleret under hele iagttagelsesperioden, der er fastlagt til 24 timer. DA,, g-værdien af en forbindelse er den dosis, der bevirker, at 50% af musene overlever indgivelsen af strychnin.
De anvendte sammenligningsforbindelser er forbindelsen med den bedste virkning i hver af de ovennævnte ansøgninger:
Forbindelsen ifølge eksempel 6 i ans. nr. 4050/71, 3-(4-methylpi-perazino)-carbonyloxy-2-(5-chior-2-pyridyl)-isoindolin-l-on, forbindelsen ifølge eksempel 1 i ans. nr. 69/73, 6-(5-chlor-2-pyridyl)--5-(4-methyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy-7-oxo-5,6-dihydropyrrolo-[3,4-b]pyrazin, forbindelsen ifølge eksempel 2 i ans. nr. 112/73, 3-(4-methyl-l-pipera-zinyl)-carbonyloxy-2-(7-chlor-2-quinolyl)-isoindolin-l-on, forbindelsen ifølge eksempel 1 i ans. nr. 2633/74, 2-(7-chlor-l,8--naphthyridin-2-yl)-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-carbonyloxyisoindolin--1-on og forbindelsen ifølge eksempel 18 i ans. nr. 6525/73, 6-(7-chlor-[1,8]-naphthyridin-2-yl)-5-[(4-methyl-l-piperazinyl)-carbonyloxy]--7-OXO-2,3,6,7-tetrahydrodithiino[1,4][2,3-c]-pyrrol.
Resultaterne af sammenligningsforsøgene er sammenfattet i den følgende tabel: 141098 21
Forbindelse Kramper fremkaldt Antitoksisk virkning ifølge af pentetrazol (mus) med stfychnin (mus) eksempel nr. DA50 24 timer DA50 (mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.) 1 0,8 0,6 2 > 49 2,8 3 14 0,65 4 3,5 0,15 5 4,5 0,7 6 3,5 2,6 7 15 1,35 8 21,5 nær 9 9 0,25 0,8 10 22,5 1,8 11 14,5 12 12 7,5 6 13 11,3 30 14 4,25 2,2 6525/73 eks. 18 75 8 2633/74 eks. 1 >65 1,45 112/73 eks. 2 nær 120 ^80 69/73 eks. 1 > 200 65 4050/71 eks. 6 uvirksom ved 200 ^70

Claims (1)

  1. 22 161098 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af naphthyridinderi-vater med den almene formel *\X YV-Het «> Λ _ O-CO-N N-C-R n-/ II z 1 2 hvori grupperne R og R sammen med pyrrolinkernen danner en isoindo-linkerne, en 2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino[1,4][2,3-c]-pyrrolkerne eller en 2,3,6,7-tetrahydro-5H-dithiino[l,4][2,3-c]-pyrrolkerne, Het betyder en 1,8-naphthyridin-2-ylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, Z betyder et oxygenatom eller et svovlatom, og R betyder et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer (eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer), eller en alkenylgruppe med 2-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at a) en piperazin med den almene formel ''V-c-r (xiii) hvori R og Z har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et blandet carbonat med den almene formel Y O-CO-O-Ar 1 2 hvori R , R og Het har den ovenfor angivne betydning, og Ar betyder en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller med en nitrogruppe, eller at b) en chlorcarbonylpiperazin med den almene formel 23 1Al 098 Cl-CO-N^ 'n-C-R (XIV) ^-/ II z hvori R og Z har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel \l |N-Het (VI) OH hvori R·*", R2 og Het har den ovenfor angivne betydning, eller at c) når Z betyder et oxygenatom, en syre med den almene formel R - COOH (II) hvori R har den ovenfor angivne betydning, æller et derivat af denne syre, omsættes med en forbindelse med den almene formel q r1\ X Y\-Iet (in) O-CO-N NH N_/ hvori R·*-, R2 og Het har den ovenfor angivne betydning, eller at d) når Z betyder et svovlatom, en thioester med den almene formel R - CS - OR' (XV) hvori R har den ovenfor angivne betydning, og R1 betyder en alkyl-gruppe med 1-4 carbonatomer, omsættes med en forbindelse med den almene formel
DK499275AA 1974-11-07 1975-11-06 Analogifremgangsmåde til fremstilling af naphthyridinderivater. DK141098B (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7436963A FR2313060A1 (fr) 1974-11-07 1974-11-07 Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7436963 1974-11-07
FR7527162A FR2322602A1 (fr) 1975-09-04 1975-09-04 Nouveaux derives de l'oxathiinno- et du dithiinnopyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7527160 1975-09-04
FR7527162 1975-09-04
FR7527160A FR2322600A1 (fr) 1975-09-04 1975-09-04 Nouveaux derives de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7527161 1975-09-04
FR7527161A FR2322601A1 (fr) 1975-09-04 1975-09-04 Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK499275A DK499275A (da) 1976-05-08
DK141098B true DK141098B (da) 1980-01-14
DK141098C DK141098C (da) 1980-07-07

Family

ID=27446274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK499275AA DK141098B (da) 1974-11-07 1975-11-06 Analogifremgangsmåde til fremstilling af naphthyridinderivater.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4220646A (da)
JP (2) JPS5422996B2 (da)
AR (2) AR208414A1 (da)
AT (2) AT343123B (da)
AU (1) AU503200B2 (da)
BE (1) BE835325A (da)
CA (1) CA1057755A (da)
CH (1) CH609057A5 (da)
CS (2) CS231957B2 (da)
CY (1) CY1045A (da)
DD (1) DD122684A5 (da)
DE (1) DE2550111C2 (da)
DK (1) DK141098B (da)
FI (1) FI60707C (da)
GB (1) GB1468497A (da)
HK (1) HK19380A (da)
HU (1) HU173108B (da)
IE (1) IE41928B1 (da)
IL (1) IL48423A (da)
LU (1) LU73738A1 (da)
NL (1) NL177405C (da)
NO (1) NO143576C (da)
OA (1) OA05162A (da)
PL (1) PL101248B1 (da)
SE (1) SE407063B (da)
SU (2) SU673173A3 (da)
YU (2) YU39583B (da)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2371198A2 (fr) * 1976-11-22 1978-06-16 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US4533751A (en) * 1981-10-09 1985-08-06 Scm Corporation Preparation of 1,3-dienamines from myrcene and substituted myrcene
FR2525606A1 (fr) * 1982-04-22 1983-10-28 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du dithiino (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2607504B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-27 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607506B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2671800B1 (fr) * 1991-01-17 1993-03-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.
US5786357A (en) * 1991-12-02 1998-07-28 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures and other disorders using optically pure (+) zopiclone
HU214331B (hu) * 1992-06-17 1998-03-02 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
TW279864B (da) * 1993-02-19 1996-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv
US5922820A (en) * 1993-06-04 1999-07-13 Henkel Corporation Polymerizable compounds
US5565567A (en) * 1993-06-04 1996-10-15 Henkel Corporation. Polymerizable N,N'-substituted piperazine acrylamide compounds
CA2164330A1 (en) * 1993-06-04 1994-12-22 Paul E. Share Polymerizable compounds
HUT77770A (hu) * 1994-09-23 1998-08-28 Axys Pharmaceuticals, Inc. Készítmény és eljárás hízósejtek által közvetített gyulladásos állapotok kezelésére
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5756742A (en) * 1995-12-22 1998-05-26 Henkel Corporation Polymerizable compounds
US6339086B1 (en) * 1999-05-14 2002-01-15 Swpracor, Inc. Methods of making and using N-desmethylzopiclone
JP4196678B2 (ja) * 2001-04-26 2008-12-17 味の素株式会社 複素環化合物
CA2480776C (en) 2002-03-29 2010-11-23 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparation of the 2-(7-chloro-1,8-naphthyridine-2yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)-1-isoindolinone
AU2003285012A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-13 Sepracor, Inc. Compositions comprising zopiclone derivatives and methods of making and using the same
UA79518C2 (en) * 2002-11-22 2007-06-25 Merck & Co Inc Process for preparation of phosphodiesterase-4 inhibitors
US6909002B2 (en) * 2002-11-22 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Method of preparing inhibitors of phosphodiesterase-4
AR042194A1 (es) * 2002-11-22 2005-06-15 Merck & Co Inc Metodo para preparar inhibidores de fosfodiesterasa - 4
WO2005060968A1 (en) 2003-12-11 2005-07-07 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
US20050232983A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-20 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Transdermal patch
AU2006265008A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and O-desmethylvenlafaxine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
CA2614282A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20080305171A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-11 Kristin Anne Arnold Pyrrolopyrazine, formulations, methods of manufacture, and methods of use there
CN100569775C (zh) * 2007-12-19 2009-12-16 齐鲁天和惠世制药有限公司 佐匹克隆的晶型转换的方法
CA2750059C (en) 2009-01-30 2014-11-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Coated tablets of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine and methods for measuring effectiveness of coating
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
JP6984656B2 (ja) * 2017-05-25 2021-12-22 信越化学工業株式会社 フルオロポリエーテル基含有ポリマー変性有機ケイ素化合物、表面処理剤及び物品
CN108129476A (zh) * 2017-11-27 2018-06-08 华中农业大学 一种杂环内酰胺衍生物及其用于作物病原菌杀菌剂的用途
TW202606682A (zh) * 2024-06-27 2026-02-16 日商日本臟器製藥股份有限公司 炔衍生物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1312427A (fr) * 1961-04-12 1962-12-21 Science Union Et Compagnie Soc Nouveaux dérivés de la pipérazine et leurs préparations
FR2101081B1 (da) * 1970-08-19 1974-01-11 Rhone Poulenc Sa
BE790408A (fr) * 1971-10-22 1973-04-20 Rhone Poulenc Sa Nouveaux derives de la pyrrolo (3,4-b) pyridine, leur preparation et les compositions medicinales qui les
OA04285A (fr) * 1972-01-07 1979-12-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine et leur préparation.
BE793851A (fr) * 1972-01-10 1973-07-10 Rhone Poulenc Sa Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent
AR207555A1 (es) * 1972-12-04 1976-10-15 Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles
OA04700A (fr) * 1973-05-15 1980-07-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation.

Also Published As

Publication number Publication date
IL48423A0 (en) 1976-01-30
SE7512477L (sv) 1976-05-10
CS598377A2 (en) 1984-01-16
US4220646A (en) 1980-09-02
YU281575A (en) 1983-01-21
AU8633175A (en) 1977-05-12
DD122684A5 (da) 1976-10-20
NO753713L (da) 1976-05-10
AR208414A1 (es) 1976-12-27
SE407063B (sv) 1979-03-12
JPS5422996B2 (da) 1979-08-10
DE2550111A1 (de) 1976-05-13
FI60707C (fi) 1982-03-10
GB1468497A (en) 1977-03-30
DK141098C (da) 1980-07-07
IE41928L (en) 1976-05-07
HU173108B (hu) 1979-02-28
JPS5498790A (en) 1979-08-03
AU503200B2 (en) 1979-08-30
JPS5170776A (da) 1976-06-18
AR208800A1 (es) 1977-02-28
ATA848675A (de) 1977-09-15
NL177405C (nl) 1985-09-16
NL177405B (nl) 1985-04-16
CS751075A2 (en) 1984-01-16
SU673173A3 (ru) 1979-07-05
IL48423A (en) 1979-03-12
CA1057755A (fr) 1979-07-03
SU604496A3 (ru) 1978-04-25
AT343123B (de) 1978-05-10
ATA401977A (de) 1977-10-15
NO143576B (no) 1980-12-01
NL7512732A (nl) 1976-05-11
DE2550111C2 (de) 1983-09-15
YU192182A (en) 1983-01-21
OA05162A (fr) 1981-01-31
IE41928B1 (en) 1980-04-23
CS231957B2 (en) 1985-01-16
YU39583B (en) 1985-03-20
PL101248B1 (pl) 1978-12-30
BE835325A (fr) 1976-05-06
CS231958B2 (en) 1985-01-16
CH609057A5 (da) 1979-02-15
AT343666B (de) 1978-06-12
JPS558508B2 (da) 1980-03-04
CY1045A (en) 1980-08-01
DK499275A (da) 1976-05-08
NO143576C (no) 1981-03-11
FI753127A7 (da) 1976-05-08
LU73738A1 (da) 1976-09-06
YU40087B (en) 1985-06-30
FI60707B (fi) 1981-11-30
HK19380A (en) 1980-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2712699T3 (es) Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
DE69921358T2 (de) Stickstoffhaltige heterobicyclen als faktor-xa-hemmer
AU2012322085B2 (en) Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor Xia inhibitors
US4220646A (en) Heterocyclic compounds
DE60315062T2 (de) Triazolverbindungen zur behandlung von dysmenorrhoe
BR122017002949A2 (pt) amidas heterocíclicas como inibidores de quinases
WO2010047956A9 (en) Azolopyrrolone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
MXPA02012895A (es) Derivados de pirazol condensado con 1-(heteroaril-fenil) como inhibidores del factor xa.
EP0353778A2 (en) Pyrrolo[1,4]benzodiazepine derivatives
EP2961746A1 (en) Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
ES2803659T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del factor xia que contienen restos alquilo o cicloalquilo p2’
KR102732405B1 (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 스피로시클릭 화합물
US3389139A (en) 6-homopiperazino and piperazinomorphanthridines
JPS62149662A (ja) Ｎ−含有複素環化合物
CN114874222B (zh) 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
EP0003016A1 (en) Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
FI61872C (fi) Derivat av trijoderade aminobensenkarboxylsyror anvaenda som roentgenkontrastmedel
WO2004002406A2 (en) Bicyclic pyrimidinones as coagulation cascade inhibitors
CA3210102A1 (en) Diazepine derivatives useful in the treatment of clostridium difficile
Goncharov et al. Reaction of N-(3-oxoalkenyl) chloroacetamides with sodium p-toluenesulfinate–synthesis of 3-tosylpyridin-2 (1 Н)-ones
NO144019B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridinderivater
NO811376L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antihypertensive lactamer
SU856386A3 (ru) Способ получени производных 1,4-дитиепино-[2,3- ПИРРОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
JPH04128291A (ja) 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
GB2356198A (en) Isoxazole thrombin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed