JPS62149662A - Ｎ−含有複素環化合物 - Google Patents

Ｎ−含有複素環化合物

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Yoshie Sugiyama
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、脳血管疾患の治療に有用な新規なＮ−含有
複素環化合物に関するものであり、医療の分野で利用き
れる。
［問題点を解決するための手段］ この発明の目的化合物であるＮ−含有複素環化合物は、
次の一般式［！コで示きれる。
〔式中、Ｒ１はヒドロキシ、ハロゲンもしくは複素環式
基で置換されていてもよい低級アルキル基、カルボキシ
基、エステル化きれたカルボキシ基、複素環置換（低級
）アルキルもしくは低級アルキルアミノ（低級）アルキ
ルで置換されていてもよいカルバモイル基、低級アルキ
ルで置換されていてもよいＮ−含有複素環カルボニル基
、または低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換さ
れていてもよいウレイド基、 Ｒ３は、水素原子またはハロゲン原子；Ｒ２がニトロで
置換されているフェニル基で、 Ｒ４は低級アルキル基またはハロ（低級）アルキル基で
あるかまたはＲ１と一緒になってオキソおよび低級アル
キルアミノ（低級）アルキルで置換されていてもよいＮ
−含有複素環式基を形成する；または Ｒ２が低級アルキル基で、 で置換されているフェニル基を意味する］この発明の目
的化合物［１］またはその塩は、次の製造法によって製
造することができる。
製造法１ ［■コ　　　　　　　　　　　　　　　　　　［Ｉコま
たはその塩　　　　　またはその塩 １盈羞ユ ［ｆｆｌ］　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（■コまたはその塩 ［Ｉａコ またはその塩 製造法３ ！？２ ［Ｉｂ］ またはその塩 Ｅｌｃコ またはその塩 鉦孟羞１ ［Ｚｃコ もしくはその方ルポキシ 基における反応性誘導体 またはそれらの塩 ［Ｉｅｌ またはその塩 製造法５ １？２ ［１ｃコ またはその塩 ［Ｉｆ’コ またはその塩 製造法６ ［Ｉｄコ またはその塩 ｒｉｇコ またはその塩 製造法７ ［Ｉｈ］ またはその塩 ［Ｈコ またはその塩 製造法８ ［Ｉｆ’］ またはその塩 ［Ｉｊ］ またはその塩 製造法９ ［Ｉｋコ またはその塩 〔■１］ またはその塩 製造法１０ ［１１’］ またはその塩 ［Ｉｍコ またはその塩 ［式中、ＲおよびＲ６はそれぞれ水素原子、低級アルキ
ルアミノ（低級）アルキル基または複素環置換（低級）
アルキル基であるかまたはＲ５とＲ６はそれらが結合す
る窒素原子と一緒になって、低級アルキルで置換されて
いてもよいＮ−含有複素環式基を形成し、 ＲおよびＲ８はそれぞれ水素原子または低級アフ ルキルアミノ（低級）アルキル基、 Ｒ９とＲＩＯはそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、複素環式基を形成し、　　　。
Ｒ１１は低級アルキルアミノ（低級）アルキル基、Ｒ１
はエステル化されたカルボキシ基、Ｒ１はカルボキシ基
またはエステル化されたカルボキン基、 Ｒ１は低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換きれ
ていてもよいウレイド基、 Ｒ１はヒドロキン、ハロゲンもしくは複素環式基で置換
されて′いてもよい低級アルキル基、カルボキン基、エ
ステル化されたカルボキシ基、複素環置換（低級）アル
キルもしくは低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置
換されていてもよいカルバモイル基、低級アルキルで置
換されていてもよいＮ−含有複素環カルボニル基、また
は低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換されてい
てもよいウレイド基、 Ｒ２はニトロで置換されているフェニル基、Ｒ４は低級
アルキル基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｑはハロゲン原子、 低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基またはニトロ
で置換きれているフェニル基、 Ｙは脱離基であり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸはそれぞれ前と同じ意
味である］ この明細書で述べる種々の定義の詳細およびそれらの好
ましい例を以下に説明する。
この明細書で使用する１低級、とは、特に断りのない限
り、炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする
。
好適な「低級アルキル基、の例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「ヒドロキシで置換されている低級アルキル基」の好ま
しい例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
、ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
好適な１ハロゲン原子コの例としては、ふっ素、塩素、
臭素および沃素が挙げられる。
「ハロゲンで置換されている低級アルキル基」の好まし
い例としては、クロロエチル呟　ジフルオロメチル、プ
ロモメチノ呟　２−クロロエチル、２−ブロモエチル等
が挙げられる。
好適な１複素環式基」の例としては、例えばピペリジル
、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピ
ロリジニル、イミダゾリジニノ呟ピラゾリジニル、オキ
サゾリジニルのような飽和５〜６員、Ｎ−１またはＮ−
およびＳ−１またはＮ−および〇−含有複素環式基等が
挙げられそれらは前述の低級アルキル等で置換されてい
てもよい。
「複素環式基で置換されている低級アルキル基」の好ま
しい例としては、モルホリノメチル、モルホリノエチル
、チオモルホリノメチル、チオモルホリノエチル、ピペ
ラジニルメチル、メチル置換ピペラジニルメチル等が挙
げられる。
「エステル化きれたカルボキシ基、におけるエステル部
分の好適な例としては、低級アルキルエステル［例えハ
、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル
、イソプロピルエステル、ブチルエステル、第三級ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等］
、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエ
ステル［例エバ、ヨードエチルエステル、ジクロロエチ
ルエステル、トリクロロエチルエステル、トリフルオロ
メチルエステル等］、ヒドロキシ（低級）アルキルエス
テル［例えば、ヒドロキシメチルエステル、ヒドロキシ
エチルエステル、ヒドロキシプロピルエステル、ヒドロ
キシブチルエステル等］、アル（低級）アルキルエステ
ル［例えばヘンシルエステル、４−ニトロベンジルエス
テル、トリチルエステル等コ、アルケニルエステル［例
えば、ビニルエステル、アリルエステル等］などが挙げ
られる。
１エステル化されたカルボキシ基、の好ましい例として
は、低級アルコキシカルボニル［例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ンプロポキシカルボニルブトキシカルボニル、第三級ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル等］などが挙げられる。
好適な１複素環置換（低級）アルキル基」の例としては
前述の「複素環式基で置換されている低級アルキル基，
等が挙げられる。
「複素環置換（低級）アルキルで置換されているカルバ
モイル基」の好ましい例としては、モルホリノメチルカ
ルバモイル バモイル ル、チオモルホリノエチルカルバモイル、メチルｆｔｆ
ｉピペラジニルエチルカルハモイル等が挙げられる。
好適な１低級アルキルアミノ（低級）アルキル基」の例
としては、モノ（低級アルキル）アミノ（低級）アルキ
ル［例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル
、イソプロピルアミノメチル、２−メチルアミノエチル
、３−メチルアミノプロピル、３−メチルアミノブチル
等］、ジ（低級アルキルアアミノ（低級）アルキル［例
えばジメチルアミンメチル、ジメチルアミノエチル、２
−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル等］などが
挙げられる。
１低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換されてい
るカルバモイル基」の好ましい例としては、Ｎ−（メチ
ルアミノメチル）カルバモイル、Ｎ−（ジメチルアミノ
メチル −（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（
２−ジエチルアミンエチル）カルバモイル、Ｎ−［３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン）プロピル］カルバモ
イル等が挙げられる。
好適な１Ｎ−含有複素環カルボニル基，の例としては、
イ列えば１−ピロリジニルカルボニル、１−イミダゾリ
ジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピペラ
ジニルカルボニル ノカルボニル、チオモルホリノカルボニルなどの飽和５
〜６員、Ｎ−、またはＮ−およびＳ−、またはＮ−およ
び〇−含有複素環カルボニル等である。
上述の１Ｎ−含有複素環カルボニル基」は前述の低級ア
ルキルで置換きれていてもよい。
「低級アルキルで置換されているＮ−含有複素環カルポ
ニル基，の好ましい例としては、３−メチルビペリジ７
カルボニル カルボニル カルボニル、２−エチルモルホリノカルボニル、２−イ
ソプロピルチオモルホリン−４−イルカルボニル等が４
７ずられる。
「低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換されてい
るウレイド基」の好ましい例としては、３−（メチルア
ミノメチル）ウレイド、３−（ジメチルアミンメチル）
ウレイド、３−（ジメチルアミノエチル）ウレイド、３
−（ジエチルアミノエチル）ウレイド、３−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルアミノプロピル）ウレイド等が挙げられ
る。
好適な′ハロ（低級）アルキル基」の例としては、前述
の１ハロゲンで置換きれている低級アルキル基ｊ等が挙
げられる。
Ｒ１とＲ４の結合によって形成される「Ｎ−含有複素環
式基」の好適な例としては、例えばピロリジニル、イミ
ダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなどの窒素原
子を１〜２個含有する飽和５〜６員複素単環式基部が挙
げられる。
上述のＮ−含有複素環式基はオキソおよび前述の低級ア
ルキルアミノ（低級）アルキルで置換されていてもよい
。
「オキソおよび低級アルキルアミノ（低級）アルキルで
置換されているＮ−含有複素環式基」の好ましい例とし
ては、式 ［式中、Ｒ１１は前と同じ意味］ で示される基等が挙げられる。
好適な「低級アルキレン基」の例としては、メチレン、
エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチ
レン、エチルエチレン、プロピレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン等が挙げられる。
好適な１脱離基」の例としては、塩素、臭素、ふっ素、
沃素のようなハロゲン原子、フェニルスルホニルオキシ
、トシルオキシ、メシルオキシなどのスルホニルオキシ
基等のｒｊ１残基が挙げられる。
目的化合物［１Ｆの塩としては医薬として許容される慣
用の無毒性塩であれば特に限定されないが、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のよ
うな金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’　−ジベンジルエチ
レンジアミン塩等の有機塩基との塩、例えばギ酸塩、酢
酸塩、フマール酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩
、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸と
の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等
の無機酸との塩、例えばアルギニン塩、オルニチン塩等
のアミノ酸との塩等が挙げられる。
この発明の目的化合物［Ｉ］の製造法を以下、詳細に説
明する。
製ｊ口礼１ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［Ｉ［］また
はその塩を酸化反応に付すことにより製造することがで
きる。
化合物［ＩＩ］の好適な塩類の例としては、化合物［Ｉ
　’］について例示したものと同じ塩類が挙げられる。
この酸化反応は、Ｎ−含有複素環塩基を芳香族Ｎ−含有
複素環化合物に変換するに用いられる常法、例えば二酸
化マンガン、四酢酸鉛、酢酸水銀、ハロゲンロ沃素、臭
素等］、酸素、過酸化水素、過酸化ニッケル、硫黄束、
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾ
キノン、過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用いて行う
ことができる。
反応は、通常、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン
、トルエン、ピリジン、酢酸エチル、アセトン、その他
この反応に悪影響を及ぼさない慣用の有機溶媒の存在下
に行うことができる。
反応温度は特に限定されることなく室温、加温下ないし
加熱下で行う。
製造法２ 目的化合物［Ｉｃｌまたはその塩は、化合物［ＩＩＩ］
を化合物［ＩＶ］またはその塩と反応させることにより
製造することができる。
化合物［１ａ］および［ＩＶ］の好適な塩類の例として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ塩類が挙
げられる。
この反応は、室温、加温下ないし加熱下で行われる。反
応は通常、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族溶媒、例えばクロロホルム、四塩化炭素、塩化メチ
レン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソ
プロピルアルコール、ブタノール等のアルコール溶媒の
ような溶媒中で行うことができる。
所望により、例えば酢酸等の酸、例えばピリジン、ピコ
リン等の塩基などを用いてこの反応を促進させることが
できる。
製造法３ 目的化合物［Ｉｃｌまたはその塩は、化合物［Ｉ　ｂ］
またはその塩を脱エステル反応に付すことにより製造す
ることができる。
化合物［’Ｉｂ］の好適な塩類の例としては、化合物〔
ｌ］について例示したものと同じ酸付加塩が挙げられる
。
化合物［Ｉｃｌの好適な塩類の例としては、化合物ＣＩ
］について例示したものと同じ塩類が挙げられる。
脱エステル反応は、いわゆるエステル結合を開裂してカ
ルボキシ官能基に変えるために通常適用されるそれ自体
慣用の方法によって行われ、例えば、アルカリ金属水酸
化物、炭酸塩または炭酸水素塩［水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム等コのような塩基を用いる塩基加水分解ま
たは塩酸、硫酸等の無機酸もしくは蟻酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸もしく
は酸性イオン交換樹脂を用いる酸性条件での加水分解で
行うことができる。
この反応は、水、アセトン、メタノール、エタノール等
のアルコール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこ
れらの混合物等の慣用の溶媒中で行うことができる。
反応温度は特に限定されず、室温、加温下ないし加熱下
に反応を行うことができる。
１盗瀝Ｊ 目的化合物［ｔｅｌまたはその塩は、化合物［Ｉ　ｃ］
もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体または
それらの塩を化合物［Ｖ］またはその塩と反応させるこ
とにより製造することができる。
化合物［Ｉｃｌの好適な塩類の例としては、化合物［Ｉ
］について例示したものと同し塩類が挙げられる。
化合物［Ｉ　Ｑｌおよび［Ｖ］の好適な塩類の例として
は、化合物［１コについて例示したものと同し酸付加塩
が挙げられる。
上記のカルボキン基における反応性誘導体の好適な例と
しては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、エ
ステル等が挙げられる。その好適な例としては、酸塩化
物、酸臭化物などの酸ハロゲン化物、各種の酸［例えば
ジアルキル燐酸などの置換燐酸、硫酸、脂肪族カルボン
酸、芳香族カルボン酸等］との混合酸無水物、対称酸無
水物、各種のイミダゾール類との活性化アミド、例えば
メチルエステル、エチルエステル等の低級アルキルエス
テル、ンアノメチルエステル、メトキシメチルエステル
、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−’；ニトロフ
ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、フェ
ニルアゾフェニルエステル、カルボキシメチＪレチオエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルなどの
エステル等が挙げられる。
この反応は、通常、塩化メチレン、クロロホルム、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トル
エン、ピリジン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、その他この反応に
悪影響を及ぼきない慣用の有機溶媒中で行われる。化合
物［Ｖ］が液体の場合は、これを溶媒としても用いるこ
とができる。化合物［Ｉｃ］を遊離酸または塩の形で用
いる場合は、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、塩化ホスホリル、三塩化溝、塩化チオニル、塩化
オキサリル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸インプロピ
ル等の低級アルキルハロホルメート、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸ト
リクロロメチル、塩化ホスホリル等との反応によって調
整したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮
合剤を用いて反応を行うことが好ましい。
反応温度は特に限定されることなく冷却下、室温ないし
カロ熱下で行うことができる。
反応は、通常、塩基などの促進剤の存在下あるいは不存
在下で行うことができる。
好適な塩基の例としては、第三級アミン口例えばトリエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等コ
、アルカリ金属水酸化物［例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等］、アルカリ金属炭酸塩［例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等コ、アルカリ金属炭酸水素塩
［例えば炭酸水素ナトリウム等］、有機酸の塩［例えば
酢酸ナトリウム等］などを挙げることができる。塩基が
液体の場合は、溶媒としても用いることができる。
製造法５ 化合物［１ｆ］またはその塩は、化合物［Ｉ　ｃ］また
はその塩をアジド化反応に付し、次いで得られた化合物
を化合物［Ｖ’］またはその塩と反応きせることにより
製造することができる。
化合物［Ｉｆ］および［Ｖ′］の好適な塩類の例として
は、化合物［Ｉ］につい℃例示したものと同じ酸付加塩
が挙げられる。
（ｉ）第１工程 この工程の反応は、化合物［Ｉ　ｃ］またはその塩をナ
トリウムアジド、ジフェニルホスホリルアジド等のアン
ド化合物と加温下ないし加熱下で反応させることにより
行うことができる。
この反応は、ベンゼン、トルエン、アセトン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、その他この反応に悪影響を及ぼ
きない溶媒の存在下で行うことができる。所望により、
製造法４で例示した塩基を用いてこの反応を促進きせる
ことができる。
この第１工程の反応生成物は、下記の式［■コで表わき
れるイソシアネートであり、分離および／または精製を
するかまたはせずに次の第２工程に用いることができる
。
［式中、 Ｒ２、Ｒ３およびＸ′はそれぞれ前と同じ意味］（ｉ）
第２工程 第１工程で得られたインシアネート化合物［■コまたは
その塩を化合物［Ｖ’］またはその塩と反応させて化合
物［Ｉｆ］またはその塩を得る。
インシアネート化合物［■コの好適な塩類の例としては
、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ酸付加塩が
挙げられる。
反応温度、溶媒および促進剤に関しては、製造量１に記
載したのと同様にして反応を行うことができる。
製造法６ 化合物［Ｉｇ］またはその塩は、化合物［Ｉｄ］または
その塩を還元反応に付すことにより製造することができ
る。
化合物［Ｉｄ］および［Ｉ　ｇ］の好適な塩類の例とし
ては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ塩類が
挙げられる。
この反応は、例えば、還元剤を用いる化学還元によりそ
れ自体慣用の方法によって行うことができる。
この化学還元に用いる還元剤の好適な例としては、水素
化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムジイソブ
チル、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ
る。
反応は、通常、水、ジエチルエーテル、メタノール、エ
タノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、トルエ
ン、塩化メチレン、その他この反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されることなく冷却下、室温ないし
加温下で行うことが好ましい。
１産菫ユ 目的化合物［Ｉｉ］またはその塩は、化合物［Ｉｈ］ま
たはその塩をハロゲン化反応に付すことにより製造する
ことができる。
化合物［Ｉｈ］の好適な塩類の例としては、化合物ＣＩ
］について例示したものと同じ塩類が挙げられる。
化合物［Ｉｉ］の好適な塩類の例としては、化合物［Ｉ
］について例示したものと同じ酸付加塩が挙げられる。
この工程で用いられるハロゲン化剤の好適な例としては
、オキシハロゲン北隣［オキシ臭化溝、オキシ塩化燐等
］、五ハロゲン北隣［五臭化溝、五塩化溝、五ふっ北隣
等コ、三ハロゲン北隣［三臭化溝、三塩化溝、三ふっ北
隣等コ、ハロゲン化チオニル［塩化チオニノ呟臭化チオ
ニル等コ、トリフェニルホスフィンシバライト［トリフ
ェニルホスフィンジクロリド、トリフェニルホスフィン
ジブロミド等コなどの慣用のものが挙げられる。
この反応は、通常、塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素、ベンゼン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、その他この
反応に悪影響を及ぼさない慣用の有機溶媒中で行うこと
ができる。ハロゲン化剤が液体の場合は、溶媒としても
用いることができる。
反応温度は特に限定されることなく冷却下ないし加熱下
で行うことができる。
聚産迭１ 目的化合物［Ｉｊ］またはその塩は化合物［Ｉｉ’］ま
たはその塩を、化合物［Ｖ″コまたはその塩と反応させ
ることにより製造することができる。
化合物［Ｉｉ’］、［Ｉｊ］および〔Ｖ″コの好適な塩
類の例としては、化合物［Ｉ］について例示したものと
同じ酸付加塩を挙げることができる。
この反応は、通常、水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール等のアルコール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化
メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、その他
この反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはこれら
の混合物中で行うことができる。
反応温度は特に限定されることはなく室温、加温下ない
し加熱下で行うことができる。
この反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等のような無機
塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリン等の第三級アミン類のような有機塩基の
存在下に反応を行うこともできる。
この反応はまた、沃化ナトリウム、沃化カリウム等のア
ルカリ金属ハロゲン化物の存在下に行うこともできる。
製造法９ 目的化合物［１１］またはその塩は、化合物［Ｉ　ｋ］
またはその塩をハロゲン化反応に付すことにより製造す
ることができる。
化合物［Ｉｋ］および［１１］の好適な塩類の例として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ塩類を挙
げることができる。
このハロゲン化反応は、例えば塩素、臭素等のハロゲン
、例えばＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシ
ンイミド等のＮ−ハロスクシンイミド、ω−トリブロモ
アセトフェノン、トリクロロメタンクロリド、トリクロ
ロメタンスルホニルプロミド、塩化アルミニウム、臭化
アルミニウム等のハロゲン化剤の存在下で行うことがで
きる。
ハロゲン化剤としてＮ−ハロスクシンイミドを用いる場
合は、反応を過酸化ベンゾイルの存在下で行うことが好
ましい。
この反応は、通常、テトラクロロメタン、ベンゼン、酢
酸、テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒中で行う。
反応温度は特に限定きれることなく、通常、冷却下ない
し加熱下で行う。
製造法１０ 目的化合物［Ｉｍ］またはその塩は、化合物［１１’］
またはその塩を化合物［ＶＩ］またはその塩と反応させ
ることにより製造することができる。
化合物［１１’］の好適な塩類の例としては、化合物［
１］について例示したものと同し塩類を挙げることがで
きる。
化合物［Ｉｍ］および［ＶＩ［］の好適な塩類の例とし
ては、化合物［Ｉ］について例示した酸付加塩を挙げる
ことができる。
この反応は製造法８と実質的に同じ方法で行うことがで
き、従ってこの反応の様式および条件については製造法
８を参照すればよい。
上記の製造法における出発化合物のうち、あるものは新
規な化合物であり、これらは下記の反応式で示きれる製
造法により製造することができ製造法Ａ ［■］［■］ ［１［［ａコ 製造法Ｂ ＥＸ］　　　　　　　　［ＸＩ　］ またはその塩 またはその塩 製造法Ｃ 製造法り またはその塩 製造法Ｅ またはその塩 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１はそれぞれ前と同じ
意味］ 次に出発化合物の製造法について詳細に説明す製造法Ａ 化合物［１［［ａ］は、化合物［■］を化合物［ＩＸ］
と反応させることにより製造することができる。
この反応は、前記（製造法２）化合物［Ｉａ］のうちの
一部の化合物の合成と同様な方法で行うことができる。
したがって化合物［ＩＶ］またはその塩と、化合物［■
］および化合物［ＩＸ］とを一つの反応系で反応きせる
ことにより、化合物［Ｉａ］の一部のもの、またはその
塩を同時に製造することができる。
製造法Ｂ 工程ａ 化合物［ＸＩ［］またはその塩は、化合物［Ｘ］を化合
物［ＸＩ］と反応させることにより製造することができ
る。
化合物［ＸＩ［］の好適な塩類の例としては、化合物［
１］につい例示したものと同し酸付加塩を挙げることが
できる。
この反応は、通常、ンオキサン、テトラヒドロフラン、
ヘンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ、Ｎ−ンメ
チルホルムアミド、その他この反応に悪影響を及ぼさな
い有機溶媒中で行うことができる。
きらに、この反応は、アルカリ金属（ナトリウ　　　□
ム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、
カルシウム等）、これらの水素化物または水酸化物、ア
ルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等）、ト
リアルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン等）、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，
０コノナー５−エン、１．４−ジアザビシクロ［２，２
，２コーオクタン、１．８−ジアザビシクロ［５，４０
コウンデ力−７−エン等のような塩基またはハロゲン化
アルミニウム（塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等
）、三ハロゲン化はう素（三塩化はう素、三ふり化はう
素等）、ハロゲン化亜鉛（塩化亜鉛等）、ハロゲン化第
二錫（塩化第二錫等）、ハロゲン化チタン（四塩化チタ
ン等）等のルイス酸類、ハロゲン化水素（ぶつ化水素等
）等のプロトン酸、硫酸、ポリリン酸等のような酸の存
在下で行うことができる。
反応温度は特に限定きれることなく、通常、冷却下ない
し加熱下で行なわれる。
工程す 化合物［ＩＶａ］またはその塩は、化合物［ＸＩ［］ま
たはその塩を脱カルボキン反応に付すことにより製造す
ることができる。
化合物［ＩＶ　ａ］の好適な塩類の例としては、化合物
［ＸＩ［］について例示したものと同じ塩類が挙げられ
る。
この反応は、通常、水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール等のアルコール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、その他この反応
に悪影響を及ぼきない慣用の溶媒またはこれらの混合物
中で行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常、カロ熱下で行わ
れる。
この反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩等のような無機
塩基、例えはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ン
メチルアニリン等の第三級アミン類のような有機塩基の
存在下に行うこともできる。
製造法Ｃ 工程ａ 化合物［ＸＩＶ］は、化合物［１［［ａ］を化合物［Ｘ
　Ｉ［［］と反応させることにより製造することができ
る。
この反応は、通常、製造法２に例示した慣用の溶媒中に
塩基を存在跡せて室温、加温下ないし加熱下で行うこと
ができる。
好適な塩基の例としては、トリエチルアミン、ピリジン
、ピペリジン、Ｎ、Ｎ−’、；メチルアニリン等の有機
アミンが挙げられる。
第１工程の反応生成物［ＸＩＶ］は、分離および／また
は精製をするかまたはせずに次のｌ１ｌｂに付すことが
できる。
工程す 化合物［ＸＶ］は、化合物［Ｘ１’Ｖ］を塩基で処理（
工程ｂ−ｉ）したのち、オゾンと反応（工程ｂ−８）さ
せることにより製造することができる。
（工程ｂ−１） 好適な塩基の例としては、アルカリ金属の水酸化物、炭
酸塩または炭酸水素塩（水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等）、アルカリ金属アルコキンド（ナトリウムメト
キシド、ナトリウムメトキシド等）、ブチルリチウム、
アンモニア等が挙げられる。
化合物［ＸＩＶ］と塩基の反応は、通常、製造法２に例
示した慣用の溶媒の存在下で冷却下ないし加温下で行う
ことができる。
この工程（工程ｂ−＋）の反応生成物は、下記の式［Ｘ
ＶＩ］で示されるニトロネート塩であり、分離および／
または精製をするかまたはせずに次の工程（工程ｂ−１
ｉ）に付きれる。
［式中、 Ｒ３およびＲ１はそれぞれ前と同し意味、Ｘ０番よアル
カリ金属イオンまたはアンモニウムイオンを意味する。
］ （工程ｂ−ｉ） 上記の工程（工程ｂ−１）で得られた生成物を上記の工
程（工程ｂ−１）で述へた慣用の溶媒を用いてオゾンと
反応させることにより化合物［ＸＶ］が得られる。
この反応は、通常、化合物［Ｘ　ＶＩ］を含む反応混合
物に一７０°Ｃ以下でオゾンガスを導入することにより
行われる。
製造法り 化合物［Ｉ［ａ］またはその塩は、化合物［ＸＶ］をヒ
ドラジンまたはその塩と反応させることにより製造する
ことができる。
「ヒドラジンまたはその塩、の好適な例としては、無水
ヒドラジン、ヒドラジン水加物、ヒドラジン硫塩酸塩、
ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジン酒石酸塩等が挙げられる
。
この反応は、製造法２と実質的に同じ方法で行うことが
でき、従ってこの反応の様式および条件については製造
法２を参照すればよい。
製造法Ｅ 化合物［Ｉ［ｂ］またはその塩は、化合物［Ｉ［［］を
化合物［ＩＶ］またはその塩と反応きせることにより製
造することができる。
この反応は、製造法２と実質的に同じ方法で行うことが
でき、従ってこの反応の様式および条件については製造
法２を参照すればよい。
上記の製造法中の反応条件は、反応原料、溶媒および／
またはその他の物質の種類により変化する。
上記の製造法により得られる化合物は、常法、例えば適
切な溶媒を用いての抽出、カラムクロマトグラフィー、
再析出、再結晶等の方法により反応混合物から分離し、
精製することができる。
目的化合物ＣＩ］および出発化合物のそれぞれは不斉炭
素原子および／または炭素炭素二重結合にもとつく一つ
以上の立体異性体（Ｚ−異性体、Ｅ−異性体）を含むこ
とがあるが、それらのすべての異性体およびそれらの混
合物はこの発明の範囲に含まれる。
この発明の目的化合物［Ｉ］およびその塩は、外用、経
口または非経口に適した有機もしくは無機担体もしくは
賦形剤と混合して固体状、半固体状または液状の慣用の
医薬製剤の形で使用することができる。有効成分は、例
えば錠剤、ペレット、カプセル、パッチ、坐剤、溶剤、
エマルジョン、懸瀾液、および使用に適したその他のあ
らゆる形状のための通常の無毒性の、医薬として許容さ
れる担体と混合すればよい。使用きれる担体は、水、ぶ
どう糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール
、スターチ参ペースト、マクネシウムトリシリケート、
タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、
ポテト・スターチ、尿素およびその他の固体状、半固体
状または液体の製剤の製造に適した担体を使用でき、さ
らに助剤、安定剤、濃厚化剤および着色剤ならびに芳香
剤を添加してもよい。医薬組成物はまた、所望の剤形中
における活性成分の安定化のために保存剤や静菌剤を含
むことができる。医薬組成物中の目的活性化合物の量は
疾患の経過ないし状態に対し所望の治療効果を生じるに
足りる量である。
この発明の目的化合物［■］の投与量または治療有効量
は、治療すべき各個々の患者の年齢および症状によって
変化するが、一般的には有効成分的０　、１−１００ｍ
ｇ／　ｋｇ更に好ましくは１〜５０ｍｇ／　ｋｇが１日
当りの投与量として疾患の治療のために投与される。
この発明の医薬組成物は、有効成分として経口および非
経口単位投与量に対し約０．０１ｍｇないし約５００ｍ
ｇの化合物［Ｉ］またはその塩を含む。
［発明の効果］ 目的化合物［Ｉ］の有用性を示すために、その薬理試験
結果を以下に説明する。
試験化合物 ・２ＨＣ１ １迭 ウィスター系雄ラットの脳ミドフンドリアを、アスコル
ビン酸１００μＭ、ＦｅＳＯ４２０μＭおよび試験薬物
と、３７℃で１時間インキユヘートした。インキュヘー
ト混合物中に生成したマロンジアルデヒドを、島田等［
ビオヘミ力・ビオフィレ力・アクタ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ
、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）第４８９巻、１６３
〜１７２頁、１９７７年コによるチオバルビッル酸洗に
よって測定した。
試験結果 本市：ｐ＜０．０１（対照と比較） 上記試験結果から明らかなように、この発明の化合物は
、ラットの脳ミトコンドリアにおけるマロンジアルデヒ
ドの生成を１０−５ｇ　／　ｍＱという低濃度で阻止す
ることができる。
試験２．無酸素処置（素ガス１００％）に付した１迭 生後同週齢のＩＣＲ系雄マウス１対を、窒素ガスを循環
させた密閉ガラス室中に保持し、生存時間を測定した。
実験の３０分前に、１匹のマウスを試験化合物の腹腔的
投与により予め処置し、別の１匹には溶媒のみを予め投
与した。
試験結果 ｎ：試験群数 ＊傘Ｈｐ＜０．０１（対照と比較） マウスを試験化合物で処置した結果、無酸素状態に付し
た動物の生存時間を増加することができる。
以上の試験結果から明らかなようにこの発明のＮ−含有
複素環化合物［Ｉ］およびそれらの塩は、脳卒中例えば
脳出血、脳梗璽、−過性脳虚血発作等のような脳血管疾
患の治療に有用である。
［実施例］ 以下、製造例および実施例により、この発明をより詳細
に説明する。
製造例１ ３−（３−ニトロフェニル）−１−−ｙユニルー２−プ
ロペン−１−オン（０，５ｇ）、ニトロ酢酸エチル（０
，２９ｇ）、ピペリジン（３滴）、ジオキサン（５ｍｌ
ｌ　）およびエタノール（５献）の混合物を２時間還流
する。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮する。残
渣をシリカゲル（ｓｏｍＱ　）カラムクロマトグラブイ
−に付しベンゼンで溶出する。目的物を含む画分を合わ
せ、溶媒を減圧留去して２−ニトロ−３−（３−ニトロ
フェニル）−５−才キソー５−フェニルペンタン酸エチ
ル（０，１５ｇ）を得る。
融点：　７８−８２°Ｃ（エタノールから再結晶）ＬＲ
（：”ｉ−Ｊ　　二　１７５０．　１６８３．　１５６
５．　１５３８　　ｃｍ−’ＭＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　
）　：　１．１２および１．２６　（ｔｏｔａｌ　３Ｈ
。
ｅａｃｈ　ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．５−４．８　（
２Ｈ，ｍ）、　　４．１２および４．２７　（ｔｏｔａ
ｌ　２Ｈ，ｅａｃｈ　ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．４−４
．８　（ＬＨ，ｍ）、　５．５７および５．６６　（ｔ
ｏｔａｌ　１１（。
ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ−６Ｈｚ＞、　　７．２５−８．３　
　（９Ｈ，ｍ）製造例２ ２−ニトロ−３−（３−ニトロフェニル）−５−才キソ
ー５−フェニルペンタン酸エチル（２ｇ）をメタノール
（３０１１１Ｑ　）および塩化メチレン（３０ｍＱ　）
の混合溶媒に溶解し、ナトリウムメトキシド（０，２８
ｇ）を加え一２０°Ｃで１０分間攪拌してニトロネート
塩を得る。反応混合物を一６０°に冷却し、反応混合物
が淡青色になるまでオゾン−酸素気流を吹きこむ。３０
分後、過剰のオゾンを除くために窒素ガスを吹きこみ、
−６０℃で硫化メチル（１ｍｆｆｉ）で処理して、ゆっ
くりと室温まで戻す。
反応混合物を塩化メチレン（ｓｏｍＱ）および水（ｓｏ
ｍＱ　）の混合物に攪拌しながら注ぐ。分取した有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ溶
媒を減圧留去する。残渣をエタノールから再結晶浮せて
２．５−ジオキソ−３−（３−二トロフェニル）−５−
フェニルペンタン酸エチル（１，５７ｇ　）を得る。
融点：　７０−７１℃ ＩＲ（スｈ−ル）　　：　　１７３３．　１６８５．　
１５３５　　ＣＴｌ１−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）
　：　１．３７　＜３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．２
−４．１（２１，ｍ）、　　４．３０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　　５．１−５．４（１１（、ｍ＞、　　
７．３−８．３　（９）１．ｍ）Ｍａｓｓ　　：　　３
５６　　＜Ｍ＋１）製ｊ１礼且 マロン酸ジメチル（１００ｇ）および３−ニトロベンゾ
ニトリル（１１２ｇ　）の１．２−’；’）ロロエタン
（５００ｍ１１　）中温合物に塩化第二錫（１７７［）
を一度に加え１時間攪拌しながら還流する。白色沈殿物
を濾取し、アセトン（２１りおよび水（２ｐ、）のｌ見
合溶媒に溶解させ、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ９，０に調整する。生成する沈殿物を濾去し、濾液を
塩化メチレン（２Ｐ）で抽出する。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥きせる。溶媒を減圧
留去し、残渣をンエチル工−テルおよび塩化メチレンの
混合溶媒より再結晶して（α−アミノ−３−ニトロベン
ジリチン）マロン酸ジメチル（１３９，５ｇ　）　Ｈ停
ル。
融点：　１１３（１５℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３３５０．　３１７５．
　１６７０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．ｌ；　　
）　　：　　３．３８　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．７８
　　（３）１．ｓ＞。
７．６−７．８　　（２）１．ｍ＞、　　８．２−８．
４　　（２Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ　：　２８０　（Ｍ”） 製造例４ （α−アミノ−３−ニトロベンジリデン）マロン酸ジメ
チル（１２０ｇ）、水酸化カリウム（２，３６＆）、メ
タノール（１，２Ｉ！、）および水（１２０眠）の混合
物を８時間還流する。反応混合物を２００ｍＱにまでａ
縮する。生成した結晶を濾取して、メタノールから再結
晶許せて、３−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）ア
クリル酸メチル（５０，２ｇ）を得る。
融点＋　９７−９９℃ ＩＲ（スジョール）　　＋　　３５００．　３３２５．
　１６８０．　１６６０゜１６１５　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　：　３．７４　＜３８．
ｓ）、　５．０２　（ＬＨ，ｓ）。
６．１−６．９　（２Ｈ，ｂｒ）、　　７．５−８．５
　（４）１．ｍ＞Ｍａｓｓ　：　２２２　（Ｍ”） 元素分析”　１０Ｈ１ＯＮ２０４として計算値：　Ｃ５
４，０５，Ｈ４，５４，Ｎ　１２．６１実測値：　Ｃ５
４，１６，Ｈ４，２７，Ｎ　１２．６１製造例５ ３−（３−ニトロフェニル）−１−フェニル−２−プロ
ペン−１−オン（２ｇ）、３−アミノクロ１ン酸エチル
（１，２ｇ）オよＵｎ−ブタノール（２０ｍＱ　）の混
合物を６時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（１５０ｍＡ　）カラ
ムクロマトグラフィーにイ寸しベンゼンおよび酢酸エチ
ル（３０：１）の混合溶媒で溶出する。目的物を含む両
分を合わせ溶媒を減圧留去して１．４−ジヒドロ−２−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニル−
３−ピリジンカルボン酸エチル（０，６ｇ）を得る。
融点゛１４１−１４２°Ｃ（ジイソプロピルエーテルか
ら再結晶） ＩＲ（，２ジ’−ル）　　’　　３３７５．　１６７５
．　　Ｌ６３Ｂ　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　
）　’　１．１５　＜３Ｈ１ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．４
３（３１，ｓ）、　４．０５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、　４．８３　（ＬＨ，ｄ。
Ｊ：５．５Ｈｚ＞、　５．１２および５．１５　（ｔｏ
ｔａｌ　ＩＨ。
ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ：５．５Ｈｚ）、　　５．８０　　（
ＬＨ，ｂｒ）、　　７．２−８．２（９Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓ　：　　３６４　　（Ｍ＋ン 元素分析：Ｃ２、Ｈ２ｏＮ２０４として計算値二Ｃ６９
，２２，Ｈ５，５３，Ｎ　７．６９実測値：　Ｃ６９，
１９，Ｈ５，４４，Ｎ　７．５９製造例６ 製造例５と同様にして以下の化合物を得る。
（１）　　６−　（４−クロロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３
−ピリジンカルボン酸エチル 融点：　１３０−１３１℃ ＩＲ（ス九−ル）　　：　　３３５０．　１６６５．　
１６３５　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’
　１．１３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、２．４２（３
Ｈ，ｓ）、　４．０２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　
４．８０　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　５．１０および５．１２　（
ｔｏｔａｌ　１）１゜ａａｃｈ　ｄ、Ｊ＝５．５）（ｚ
）、　５．８０　＜ＬＨ，ｂｒ）、　７．３０（４Ｈ，
ｓ）、　７．４０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ４９Ｈｚ、　９Ｈ
ｚ）、　７．６３（ＬＨ，ｄｄｄＪ＝９Ｈｚ、　２Ｈｚ
、　２Ｈｚ）、　８．００　（ＬＨ。
ｄｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈｚ、２Ｈｚ）、８．１５　　
＜ＬＨ，ｄｄ。
Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈｚ） Ｍａｓｓ　：　３９８．４００　（Ｍ”）元素分析’　
Ｃ２１Ｈ１９ＣＩＮ２０４として計算値：　Ｃ６３，２
４，）ｌ　４．８０．　Ｎ　７．０２．　Ｃ１ｇ、８９
実測値：　Ｃ６３，４７，Ｈ４，７７、Ｎ　７．０９．
　ＣＩ　９．２１（２）　　１．４−ジヒドロ−２−メ
チル−４−（４−ニトロフェニル）−６−フェニル−３
−ピリジンカルボン酸エチル 融点：　１０９（１０℃ ＩＲ（ヌン１−ル）　　：　　３３３０．　１６４０．
　１６０８．　１５１５゜１３５０　Ｌ：ｒｒｌ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　ｔ、　１３　（３Ｈ
−ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、　４．０
　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．７８　（ＬＨ，ｄ
。
Ｊ−６Ｈｚ＞、　　５．０７　　（ＬＨ，ｄ、、Ｃ６Ｈ
ｚ）、　　７．３３　　（５Ｈ，ｓ）。
７．４２　ａｎｄ　８．１　（ｔｏｔａｌ　４）１．Ａ
Ｂｑ、Ｊ＝９Ｈｚ＞Ｍａｓｓ　　二　３６４　　（Ｍ”
） 製造例７ ２．５−ンオキソ−３−（３−二トロフェニル）−５−
フェニルペンタン酸エチル（１，５ｇ）およびヒドラジ
ン−水化物（０，２４ｇ）（７）エタノール（３ｏｍＱ
）中温合物を５．５時間還流する。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲル（１００１ｄ　）カラムクロマトグラ
フィーに付し、ベンゼンおよび酢酸エチル（５０：１）
の混合溶媒で溶出する。目的物を含む両分を合わせ溶媒
を留去して１．４−ジヒドロ−４−（３−ニトロフェニ
ル）−６−フェニル−３−ピリダジンカルボン酸エチル
（０，５２ｇ）を得る。
融点：　１３３−１３４°Ｃ ＩＲ（スノヨール）　　’　　３３００．　１７１０．
　１５３５　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　：
　１．３０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．２５（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　４．９５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ＞、　５．１９および５．２１　（ｔｏｔａｌ
　ＩＨ，ｅａｃｈ　ｄＪ＝６Ｈｚン、　７．３−７．８
５　（７Ｈ，ｍ）、　７．９５−８．２５　（３Ｈ，ｍ
＞Ｍａｓｓ　：　３５１　（Ｍ”） 実施例１ ３−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）アクリル酸メ
チル（４５ｇ）および１−フェニル−２−ブテン−１−
オン（４４ｇ）のｎ−ブタノール（４ｓｏｍａ　）中温
合物を４時間３！１ｆｆｌする。室・温まで冷却した後
、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をノリ力ゲル
（５００ｇ）カラムクロマトグラフィーに付しヘンゼン
で溶出する。目的物を含む両分を合せ、減圧濃縮して４
−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−６−フェニル
−３−ヒｌ）　ジンカルボン酸メチル（４，１０ｇ）を
得る。
融点：　１（１５−１０６℃（エタノールから再結晶）
ＩＲ（Ｘ；：＋−ＩＬ）　　：　　１６８５　　ＣｍＣ
ｍ−１Ｎ　（ＣＤＣ１３，／；　）　’　２．５２　（
３Ｈ１ｓ）−３，７６（３Ｈ９ｓ）。
７．４−７．７５　（４１（、ｍ）、　７．６６　（Ｌ
Ｈ，ｓ）、　７．９−８．４（４Ｈ，ｍ）、　８．５５
−８．６５　（ＬＨ，ｍ）Ｍａｓｓ　：　３４８　（Ｍ
”） 元素分析”２０Ｈ１６Ｎ２０４として 計算値：　Ｃ６８，９６，）ｔ　４．６３．　Ｎ　８．
０４実測値：　Ｃ６９，１５，Ｈ４，４２，Ｎ　８．０
１実施例２ １．４−ジヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボン酸エチル
（０，５ｇ）のクロロホルム（５ｍＱ　）溶液に活性二
酸化マンガン（２ｇ）を加え、激しく攪拌しながら１時
間還流する。室温まで冷却し、二酸化マンガンを濾去し
、濾液を減圧濃縮する。残渣をエタノールから再結晶扮
せ、得られた結晶をエタノールで洗浄、減圧乾燥させて
、２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェ
ニル−３−ピリジンカルボン酸エチル（０，２５ｇ）を
得る。
融点：　１１０−１１２℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７２０．　１５９５．
　１３６０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　：
Ｌ、　１０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７３（３
Ｈ，ｓ）、　　４．１７　　（２Ｈ，ｑ、ＪニアＨｚ）
、　　７．２−８．３（ＩＯＨ，ｍ） Ｍａｓｓ　：　３６２　（Ｍ”） 元素分析：Ｃ２□Ｈ１８Ｎ２０４として計算値：　Ｃ６
９，６０，）Ｉ　５．００．　Ｎ　７．７３実測値：　
Ｃ６９，９０，Ｈ４，９７，Ｎ　７．４ｇ哀Ａ堡１ 実施例２と同様にして、以下の化合物を得る。
（１）２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−６−
フェニル−３−ピリジンカルボン酸エチル融点：　１２
０−１２２℃ ＩＲ（Ｘジａ−Ｌ＞　　：　　１７２２．　１５８３．
　１５５０．　１５２２゜１３５２　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　１−０６　（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．７３（３Ｈ，ｓ）、　４．１
５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　７．３５−７．７３
＜６Ｈ，ｍ）、　　７．９５−８．４　　（４Ｈ，ｍ）
Ｍａｓｓ　：　３６２　（Ｍ”） （２）　　６−　（４−クロロフェニル）−２−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン
酸エチル 融点：　１２８−１３０℃ ＩＲ（Ｘジａ−ＩＬ”）　　’　　１７２５．　１５９
０．　１５４０．　１３５８　　ｃｒｎ−ＩＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３，８＞　’　１．　ｔｏ　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、　２．７３（３）１．ｓ）、　４．１７　（２
Ｈ，ｑＪ＝７Ｈｚ）、　７．４３　ａｎｄ７．９７　（
ｔｏｔａｌ　４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．５０
　（１）！、ｓ）。
７．５５−７．８５　（２Ｈ，ｍ＞、　８．１５−８．
４０　（２）１．ｍ＞裏蓋■１ １．４−ジヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニル−３−ピリダジンカルボン酸エチル（０，４ｇ
）のクロロホルム（６＋＋１１１）溶液に活性二酸化マ
ンガン（２ｇ）を加え、激しく攪拌しながら、３０分間
還流する。室温まで冷却し二酸化マンガンをを濾去し濾
液を減圧ａ縮する。残渣をジエチルエーテルから再結晶
させて４−（３−二トロフェニル＞６−フェニル−３−
ヒ’）　タシンカルボン酸エチル（０，２ｇ）を得る。
融点：　１２１−１２２℃ ＩＲ（スジミール）　：　　１７３８．　１５３０　　
ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　＆　）　：　１．３０　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　４．３８３゛ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　７．４−７．８　＜５Ｈ
，ｍ＞、　７．８８（ＩＨ，ｓ）、　８．０−８．４　
（４）１．ｍ）実施例５ ２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）＝６−フェニ
ル−３−ピリジンカルボン酸エチル（４，６ｇ）、水酸
化カリウム（１，０７ｇ　）水溶液（２ｏｏｍｕ　）お
よびエタノール（９２ｍＱ）の混合物を６時間還流する
。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（Ｌ５０ｍ
ｆｉ　）で２回洗浄する。分取した水層を１０％塩酸で
ｐＨ３，０に調整する。酢酸（４０戒）を加え、水冷下
で３０分間攪拌する。生成した沈殿物を濾取し、水洗し
、乾燥させて２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
−６−フェニル−３−ピリジンカルボン＃（１，９８ｇ
）を得る。
融点：　２７４−２７６℃（分解） ＩＲ（スジｖ−ル）　　：　　１７１０．　１６００　
　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＤ、δ）　：　３．２
０　（３Ｈ，ｓ）、　７．５−８．１（８４ｍ）、　８
．２３　＜ＬＨ，ｓ）、　８．３−８．６　（２８，ｍ
）Ｍａｓｓ　：　３３４　（Ｍ”） 元素分析”１９Ｈ１４Ｎ２０４・１／４Ｈ２０として計
算値：　Ｃ６７，３５，Ｈ４，３１，Ｎ　８．２７実測
値：　Ｃ６７，５９，Ｈ４，２０，Ｎ　８．１３実施例
６ 実施例５と同様にして、２−メチル−４−（４−ニトロ
フェニル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボン酸を
得る。
融点：　２６０−２６３℃ ＩＲ（ヌノコール）　　：　　１７１０．　１５９５．
　１５４５．　１５１５゜１３４５　ａｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，８　）　’　２．６５　（３
Ｈ９Ｓ）、７．３−７．９（６Ｈ，ｍ＞、　　８．０５
−８．５　　（４Ｈ，ｍ）ＭａＳｓ　：　３３４　（Ｍ
”） 実施例７ ４−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ル−３−ピリジンカルボン酸メチル（４，０８ｇ）、水
酸化ナトリウム（０，９４ｇ）水溶液（１０ｍＡ　）、
ジオキサン（２０＋１１１　）およびメタノール（８０
ｍＱ　）の混合物を１４時間還流する。室温まで冷却し
た後、反応混合物を水（１５０ｍ塁）およびクロロホル
ム（１ｏｏｍｕ　）の混合物に注ぐ。分取した水層を１
０％塩酸でｐＨ２，９に調整し、酢酸（１５ｍｕ　）を
加え水冷下３０分間攪拌する。生成する沈殿を濾取し、
水洗し、減圧乾燥させて４−メチル−２−（３−ニトロ
フェニル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボン１ｍ
（２，８０ｇ）をイ等る。
融点：　１９１−１９２°Ｃ ＩＲ（Ｘジａ−Ｌ）　　’　　１６９０．　１５３０　
　ＣＴＣＴｌｌ−１Ｎ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　：
２−５０　（３Ｈ１ｓ）、７．４−７．６（３Ｈ，ｍ）
、　　７．７−８．６　（７Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ　　：　
　３３４　　（Ｍ”）元素分析”　１９Ｈ１４Ｎ２０４
として計算値：　Ｃ６８，２５，Ｈ４，２２，Ｎ　８．
３８実測値：　Ｃ６７，９２，Ｈ３，９７，Ｎ　８．２
４に皇」１ ２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ル−３−ピリジンカルボン＃（１，９８ｇ）、塩化メチ
レン（２０１ｎＱ　）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ａｍｉ）の混合物に、塩化チオ＝　ル（０，４７
ｍＱ　）　ノ塩化メチレン（２ＩＩＩＱ）溶液を７℃で
加える。同条件で２，５時間攪拌した後、２−シメチル
アミノエチルアミン（１，３ｇ）の塩化メチレン（２ｏ
ｍａ　）溶液を加え同温度で更に２時間攪拌する。水（
ｔ５ｏｍｕ　）および塩化メチレン（１５０ｍｇ）を加
え、混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９，
０に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥許せ、溶媒を減圧
留去する。残渣をアルミナ（７０ｇ）カラムクロマトグ
ラフィーにですし、クロロホルムで溶出する。目的物を
含む画分を合わせ、溶媒を減圧留去する。残渣をジエチ
ルエーテルから再結晶して３−（２−ジメチルアミノエ
チルカルバモイル）−２−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−６−フェニルピリジン（０，８８ｇ）を得る
。
融点：　１４３−１４５℃ ＩＲ（メタノール）　　：　　３２７５．　１６４０　
　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　：２．０１　（
６Ｈ１ｓ）、２．１７　（２）１−ｔ。
に６Ｈｚ＞、　２．７３　（３Ｍ、ｓ）、　３．２７　
（２Ｈ，ｔｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。
６Ｈｚ＞、　６．２７　（ＬＨ，ｂｒ）、　７．３−８
．４　（１０Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ　　：　　４０４　　（
Ｍ”）元素分析”　２３Ｈ２４Ｎ４０３として計算値：
　Ｃ６８，３０，Ｈ５，９８，Ｎ　１３．８５実測値：
　Ｃ６８，２６，Ｈ５，８６，Ｎ　１４．１０実施例９ 実施例８と同様にして、以下の化合物を得る。
（１）２−メチル−３−（４−メチルビペラジン−１−
イルカルボニル）−４−（３−ニトロフエニル）−６−
フェニルピリジン 融点・１６９−１７２℃ ＩＲ（ｚ；ｑ、ル）　　：　　１６２８．　１５３５．
　１３５０　　ｃｒＩＩ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，ｆ；
　）　　１．６−２．４　（４Ｈ，ｍ）、　２．１７（
３Ｈ，ｓ）、　２．６７　’（３Ｈ，ｓ＞、　２．８−
３．２　（２Ｈ，ｍ）。
３．４−３．８　（２Ｈ，ｍ）、　７．２−８．５　＜
１０Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ　：　４１６　（Ｍ”） （２）３−（２−モルホリノエチルカルバモイル）＝２
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニル
ピリジン 融点：　１３７−１３９℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３１ｇ０．　１６２０．
　１５６０．　１５２０゜１３５５　Ｃ’ｍ’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　２−１５−２．４　（
６Ｈ１ｍ）、２．７４（３）１．ｓ＞、　３．２−３．
７　（６）ｔ、ｍ＞、　６．１６　（ＩＬｂｒ）。
７．４−７．７５　（５Ｈ，ｍ）、　７．８−８．１　
（３Ｈ，ｍ＞、　８．１５−８．４３　　＜２Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓ　：　４４６　（Ｍ”） （３）２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニル−３−［２−（４−チオモルホリニル）エチル
カルバモイルコピリシン フマール酸塩 以下の物性値はフマール酸塩のものである。
融点：　１８２−１８４℃（分解） ＩＲ　　＜Ｚジｑ−ＩＬ）　　’　　３３００，　　１
６６５．　　１５９０　　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ
−ｄｓ−　ｆ；　）　’　２．　１９　（２Ｈ−　ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ）、２５０（８Ｈ．ｓ）、　２．５６　（３
）１．ｓ）、　３．１５　（２Ｈ，ｔｄＪ＝６Ｈｚ。
６Ｈｚ＞、　６．５７　（２Ｈ，ｓ＞、　７．０−８．
５　（１３）１．ｍ＞Ｍａｓｓ　：　４６２　（Ｍ”） （４）　　３　−　（　２−ジメチルアミノエチルカル
バ′モイル）−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル
）−６−フェニルピリジンおよヒソのフマール酸塩 以下の物性値はフマール酸塩のものである。
融点：　１８５（８７℃ ＩＲ　　（ス’；ａ−ル〉　’　　３４５０，　　１７
１０，　　１６６０，　　１３５０　　Ｃｍ−ＩＮＭＲ
　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　２．２３　（６Ｈ．ｓ
）、　２．３−２．５（２Ｈ，ｍ）、　２．６１　（３
Ｈ，ｓ）、　３．２５　（２８，ｑ．１ｉｋｅ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．５６　（２Ｈ．ｓ）、　７．３−
７．９　（４Ｈ，ｍ）。
７、７９　　ａｎｄ　　８．３２　　＜ｔｏｔａｌ　　
４１（、ＡＢｑ，Ｊ：８Ｈｚ＞。
８、０−８．２　　（２Ｌｍ）、　　８．５１　　（Ｉ
Ｈ，ｂｒ）実施例１０ ４−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ル−３−ピリジンカルボン酸（１．４ｇ）、塩化メチレ
ン（１４ｍｇＬ）およびＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド
（　２．　８ｍｌ　）の混合物に塩化チオニル（　０．
　３３ｍＱ　）の塩化メチレン（　３ｍｌり？ＩＦ液を
７℃で加える。同温で２時間攪拌後、１−メチルビペラ
ジン（１．０５ｇ）の塩化メチレン（７０１１１）溶液
を加え、同温で２時間攪拌する。水（　１００１ｄ　）
および塩化メチレン（５０ｍＱ）を加え、１０％水酸化
ナトリウム水溶液でｐ）１８．５に調整する。有機層を
分取し、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。溶媒を減圧留去し残渣を工タ７′−ル
およびジエチルエーテルから再結晶させて４−メチル−
３−（４−メチルビペラジン−１−イルカルボニル）−
２−（３−二トロフェニル）−６−フェニルピリジン（
　０．９７ｇ　）　ｌ’Ｊル。
融点：　１２７−１２９℃ ＩＲ　　（Ｘンａ−ル）　　：　　１６２５，　　１５
２０　　ｃＴｎ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　：
１５−３．８　（８Ｈ，ｍ）、２．　１５（３Ｈ．ｓ）
、　　２．４５　（３Ｈ，ｓ）、　　７．３５−７．７
　（４Ｈ，ｍ）。
７、６７　（ＩＨ，ｓ）、　　７．９−８．３５　（４
Ｌｍ）、　　８．６５−８、８０　　（ＩＨ．ｍ） Ｍａｓｓ　：　４１６　（Ｍ”） 元素分析”２４Ｈ２４Ｎ４０３として 計算値：　Ｃ　６９．２１．　Ｈ　５．８１，　Ｎ　１
３．４５実測値：　Ｃ　６９．４２．　Ｈ　５．３ｇ．
　Ｎ　１３．４１夫直区旦 実施例１０と同様にして４−メチル−３−（２−モルホ
リノエチルカルバモイル トロフェニル）−６−フェニルピリジンヲ得る。
融点：　１４７−１４８℃ ＩＲ　　（７ジａ−４）　　：　　３２８０，　　１６
２５．　　１５２５　　ａｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣ１３
，８　）　’　２．　１−２．　４　（６Ｈ，ｍ）、２
．　５１　（３Ｈ。
ｓ）、　３．２−３．７　（６）１，ｍ）、　６．２０
　＜１８，ｂｒ）、　７．３５−７、７０　（５）１，
ｍ）、　７．９０−８．３５　（４８，ｍ）、　８．６
５−８、８０　ｏｎ，ｍ） Ｍａｓｓ　：　４４６　（Ｍ”） 元素分析”２５Ｈ２６Ｎ４０４として 計算値：　Ｃ６７，２５，Ｈ５，８７，Ｎ　１２．５５
実測値：　Ｃ６７，２３，Ｈ５，８２，Ｎ　１２．５２
実施例１２ ４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニル−３−ビリ
デ・ンンカルボン酸エチル（１，０ｇ）および２−ジメ
チルアミンエチルアミン（０，７５ｇ）の混合物を攪拌
しながら９０℃で３０分間加熱する。室温まで冷却した
後、生成した沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルから再
結晶して、３−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイ
ル トロフェニル）−６−フェニルピリダジン（１．０４ｇ
）を得る。
融点：　１５７−１５８℃ ＩＲ　　（ヌ九−ル）　’　　１６５ｇ，　　１５９０
．　　１５３５　　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ａ．／
；　）　’　２．２８　（６Ｈ，ｓ）、２．５３　（２
Ｈ，ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．５０　（２Ｈ．ｔｄ．Ｃ６Ｈｚ．
　６Ｈｚ）、　７．３５−７、７５　（５Ｈ．ｍ）、　
７．８１　＜ＬＨ．ｓ）、　７．９５−８．４０（４Ｈ
，ｍ）、　８．４５　（ＩＨ，ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ）Ｍａｓ
ｓ　：　３９１　（Ｍ”） 実施例１３ 実施例１２と同様にして以下の化合物を得る。
（１）　　３　−　（　２−モルホリノエチルカルバモ
イルルピリダジン 融点：　１３４−１３５℃ ＩＲ　　（Ｚジａ−ｘ＞　　’　　３２８０．　　１６
４０．　　１５３５　　ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤＣ１３
．ｌ；　）　’　２．３５−２．６５　（４Ｈ．ｍ）、
２．６０＜２）１．ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．５３　（
２Ｈ．ｔｄ．Ｊ＝６Ｈｚ．　６Ｈｚ）。
３、６−３．８５　（４Ｈ．ｍ）、　７．４−７．７５
　（５Ｈ．ｍ）、　７．８１（ＬＨ，ｓ）、　８．０−
８．４　（４）１．ｍ）、　８．４３　（ＩＨ．ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ） Ｍａｓｓ　：　４３３　（Ｍ”） 元素分析”２３Ｈ２３Ｎ５０４として 計算値ｉ　Ｃ　６３．７３，　Ｈ　５．３５．　Ｎ　１
６　１６実測値：　Ｃ　６３．５４．　Ｈ　５．２１．
　Ｎ　１６．０８（２）３−（４−メチルビペラジン−
１−イルカルボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−
６−フェニルピリダジン 融点：　１８０−４８１℃ ＩＲ　　（スジｉ−ＩＬ）　　：　　１６３５．　　１
５４５．　　１３５３　　ｃｍ−１ＨＭＲ　　（ＣＤＣ
１３＝　　８　　＞　　　’　　２−　３３　　（３Ｈ
，ｓ）、　　２−　４０　　（２Ｌｔ。
Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　　２．４６　（２Ｈ．ｔ．Ｊ：５
．５Ｈｚ）、　　３．５０（２Ｈ．ｔＪ＝５．５Ｈｚ）
、　３．８０　（２Ｈ．ｔ．Ｊ＝５．５Ｈｚ＞。
７、４−７．６５　（３Ｈ，ｍ）、　　７．７６　（Ｉ
Ｈ．ｄｄ．Ｊ＝９Ｈｚ。
９Ｈｚ）、　７．８７　（ＬＨ，ｄｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ．
　２Ｈｚ，　　２Ｈｚ＞。
７、９１　（１）１．ｓ）、　　８．０−８．２　（２
）！．ｍ）、　　８．３１　（ＩＨ。
ｄｄｄＪ＝９Ｈｚ，　　２Ｈｚ，　　２Ｈｚ）、　　８
．３５　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝２Ｈｚ．２Ｈｚ） Ｍａｓｓ　：　４０３　（Ｍ”） 元素分析：Ｃ２。Ｈ２、Ｎ５０３として計算値：　Ｃ　
６５．５０．　Ｈ　５．２５．　Ｎ　１７．３６実測値
：　Ｃ　６５．７６、　Ｈ　５、１５，　Ｎ　１７．０
６実施例１４ ４−（３−ニトロフェニル）　　６　　ｙユニルー３−
ピリダジンカルボン酸エチル（１ｇ）の塩化メチレン（
　１ａｍｕ　）溶液にアンモニアのメタノール溶７夜（
　６０ｍＱ　）　（　１４ｇ　（７）７　ンモニ７を１
２０ｍＱ　（７）　）　タノールに溶解扮せて製造した
溶液）を加え、室温で２４時間攪拌する。溶媒を留去し
て残渣をメタノールから再結晶きせて、４−（３−ニト
ロフェニル）−６−フニニルー３−ピリダジンカルボキ
サミド（０．７８ｇ）を得る。
融点：　１１５−１１７℃（分解） ＩＲ　　（スジ３−ル）　　：　　３１６０．　　１６
７０　　ｃｍ−１ＨＭＲ　（　ＣＤＣ１３，８　）　ニ
ア、　５−８．　５　（９Ｈ．ｍ）　、７．　８５（Ｌ
Ｈ，ｓ） 元素分析・Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４０３として計算値：　Ｃ　
６３．７４，　Ｈ　３．７８．　Ｎ　１７。４９実測値
：　Ｃ　６３．５８．　Ｈ　３．７３．　Ｎ　１７．４
０に五±長 ２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ル−３−ピリジンカルボン酸（５ｇ）、トリエチルアミ
ン（１．５ｇ）およびジフェニルホスボリルアジド（４
．１ｇ）のベンゼン（　ｓｏｍＱ）中温合物を２時間還
流する。反応混合物に２−ジメチルアミンエチルアミン
（Ｌ’６ｇ）を加え更に２時間還流する。反応混合物を
室温まで冷却し酢酸エチル（　１ａｏｍｕ　）および水
（　１００ｍＱ　）の混合物に注ぐ。１０％塩酸でｐＨ
２．　０に調整し、分取した本震を塩化メチレン（１０
０ｍＭ　）で洗浄した後１０％水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ９，０に調整する。生成した沈殿物を濾取し水洗
し、減圧乾燥許せて３−［３（２−ツメチルアミノエチ
ル）ウレイド］−２−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−６−フェニルピリジン（１，８７ｇ）を得る。
融点：　１５９−１６１℃ ＩＲ（スジｓ−ル）　　：　　３３００．　１６２８．
　１５３５　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　　）
　　：　２．１０　　（６Ｈ９ｓ）、　２．３０　　（
２Ｈ０ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．５８　（３Ｈ，ｓ）、　３．１３
　（２Ｈ，ｔｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。
５Ｈｚ）、　５．６０　（ＬＨ，ｔ；Ｊ＝５Ｈｚ）、　
７．２−８．４　（１１８゜ＬＬｌ） Ｍａｓｓ　：　４１９　（Ｍ”）、　３３１実施例１６ 水素化アルミニウムリチウム（０，３２ｇ）を乾燥テト
ラヒドロフラン（４ＬＱ）およびジエチルエーテル（８
ｍＱ）に懸濁させ、そこに２−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−６−フェニル−３−ビリンンカルボン酸
エチル（１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（４戚）溶液
を−２０〜−１０℃で滴下する。氷水を注意して注いで
過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した後、酢酸
エチル（ｚ５ｍＱ）を加え有機層を分取して１０％硫酸
（１５ｍＱ　）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出
して目的物を含む画分を合せ、濃縮する。残渣をジエチ
ルエーテルで結晶化させて、３−ヒドロキシメチル−２
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニル
ピリジン（０，２７ｇ　）　ヲ得ル。
融点：　２０９−２１４℃ ＩＲ（スジ却−ル）　　：３ｚｏｏ、　　１７２０．　
１５９０．　１５２０゜１３５０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．
８１　（３Ｈ，ｓ）、　４．４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ：５Ｈ
ｚ）、　４．８４　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．
２−８．５　（１０Ｈ，ｍ） 火五孤旦 ４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニル−３−ピリ
ダジンカルボン酸エチル（Ｉｇ）のエタノール（１０ｍ
１１　）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＱ　）の混
合溶媒中溶液に水素化はう素ナトリウム（０，２２ｇ）
を加え室温で３時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル
（１ｏｏｍＩｌ）および水（５０１１１１１）　（７）
混合物に注ぎ、分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し硫
酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を留去し残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘンゼンー酢酸
エチル（５：　ｌｖ／ｖ）で溶出して精製する。得られ
た残渣をエタノールおよびクロロホルムから再結晶して
３−ヒドロキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
６−フェニルピリダジン（０，１９ｇ）を得る。
融点：　１６２−１６４℃ ＩＲ（スジミール）　　’　　３３００．　１５２５．
　１３６０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）
　：　４．７５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　５．６
０（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．３５−７．６０　
（３Ｈ，ｍ）、　７．７６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
　８Ｈｚ＞、　８．０−８．４　（４Ｈ，ｍ）。
８．１８　（ＩＨ，ｓ）、　８．５８　（ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ、　２Ｈｚ）元素分析”　１７Ｈ１３Ｎ３０
３として計算値：　Ｃ６６，４４，Ｈ４，２６，Ｎ　１
３．６８実測値：　Ｃ６６，４６，Ｈ４，１１，Ｎ　１
３．８０火ｍＭＬ８ 三臭化溝（０，９３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｕ）溶液に３−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（
３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリジン（１，６
５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌｌ）ＦＪ。
濁液を５〜１０°Ｃで滴下し、同温で１．５時間攪拌す
る０反応混合物を氷水（２０ｍ１ｌ　）に注ぎ、飽和炭
酸カリウム水溶液でｐＨ９，５に１１ｔして酢酸エチル
（４０＋ａｌｌ　）で抽出する。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムで溶出し、精製して、３−ブロモ
メチル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６
−フェニルピリジン（０，４９ｇ）を得る。
融点：　１５５−１５７℃ ＩＲ（２ジｉ−ル）　　：　　１５８０．　１５７０．
　１５２０．　１３４５　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ
２．８）　：　２．８２　（３Ｈ，ｓ）、　４．３８　
（２Ｈ，ｓ）７．２−８．５　（ＩＯＨ，ｍ） 実施例１９ ３−ヒドロキシメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
６−フェニルピリダジン（０，８６ｇ）のテトラヒドロ
フラン（ｓ　ｍ文）溶液に、三臭化溝（０，１８ｍＭ　
）　ノテトラヒドｃ＋７ラン（１０ｍＭ　）およびヘン
ゼン（５ｍｌりの混合溶媒中溶液を水冷下で滴下し、同
温で４時間攪拌する。反応混合物を氷水＜　５０ｍ１ｌ
　）に注ぎ、飽和炭酸カリウム水溶液で關９０に調整し
酢酸エチル（５０１１１Ｑ　）で抽出する。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後溶
媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル（５０ｇ）カラム
クロマトグラフィーにイ寸し、クロロホルムおよびアセ
トン（５：　ｌｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して精製する
。得られた残渣をジエチルエーテルから再結晶させて３
−ブロモメチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フ
ェニルピリダジン（０，７３ｇ）を得る。
融点１３９−１４０℃（分解） ＩＲ（スジｓ４＞　　’　　１５２０．　１３５５　　
ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　：　４．７７　
（２Ｈ，ｓ）、　７．７７　（ＬＨ，ｓ＞。
７．４−８．６　　（９Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓ　：　３６８．３７０　（Ｍ−１）元素分析’
　Ｃｔ７ＨｔｚＢｒＮ３０ｚとして計算値：　Ｃ５５，
１６，Ｈ３，２７，Ｎ　１１．３５実測値：　Ｃ５４，
８７，Ｈ２，９０，Ｎ　１１．１７に直輿迎 ３−ブロモメチル−２−メチル−４−（３−二トロフェ
ニル）−６−フェニルピリジン（０，４５ｇ）、１−メ
チルピペラジン（０，２６ｇ）およびイソプロピルアル
コール（４，５ｍ１）の混合物を１時間還流する。反応
混合物を氷水（５０１１９）に注ぎ、クロロホルム（６
０１１１１１）で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去する
。得られた残渣および塩酸（Ｑ、３ｍＱ）をエタノール
（３眠）に溶解させ生成した結晶を濾取、減圧乾燥させ
て２−メチル−３−（４−メチルビペラジン−１−イル
メチル）−４−（３−ニトロフェニル）−６−フエニル
ピリシンニ塩酸塩（０，５５ｇ）を得る。
融点：２５０℃（分解） ＩＲ（ＸジＥ−ル）　　’　　１５８０．　１５２０．
　１３５０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０．ｆ；　）　’
　２．１−３．６５　（８Ｈ，ｍ＞、２．８４（３）１
．ｓ）、　２．９９　（３Ｈ，ｓ）、　３．７７　（２
Ｈ，ｓ）、　７．５−８．０　　（８Ｈ，ｍ）、　　８
．３−８．５３　　（２Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ　：　４０２
　（Ｍ”） 元素分析：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４０□Ｃ１２・１五Ｈ２０と
して計算値：　Ｃ５７，３７，Ｈ６，２２，Ｎ　１１．
１５．　Ｃ１１４，１１実測値：　Ｃ５７，２０，Ｈ６
，２０，Ｎ　１１．０５．　Ｃ１１４，４９大」口１麩 ３−ブロモメチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニルピリダジン（０，６ｇ）、１−メチルビペラジ
ン（０，３６ｇ）およびイソプロピルアルコール（５ｍ
Ｑ）の混合物を３０分間還流する。
溶媒を留去し残渣を塩化メチレン（５０ｍＭ　）に溶解
させる。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
浮せて、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル（５０
ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムお
よびメタノール（２０：１ｖ／ｖ　）の混合溶媒で溶出
して精製する。得られた残渣をエタノールから再結晶さ
せて３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−
４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニルピリダジン
（０，３２ｇ）を得る。
融点：　１５７−１５９℃ ＩＲ＜Ｚジａ−ル）　　’　　１５２０．　１３５５　
　ｃＴＩＩ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　２．
２７　（３Ｈ１ｓ）、２．２−２．８　＜８Ｈ９ｍ＞、
　３．７６　（２Ｈ，Ｓ）、　７．４−８．５　（８Ｈ
，ｍ）、　７．８０（１）１．ｓ）、　８．８−９．０
　（ＬＨ，ｍ）Ｍａｓｓ　：　３８９　（Ｍ”） 元素分析：Ｃ２□Ｈ２３Ｎ５０□として計算値：　Ｃ６
７，８５，Ｈ５，９５，Ｎ　１７．９Ｂ実測値：　Ｃ６
７，９８，Ｈ５，６７、Ｎ　１７．９２及星五召 ２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−フェニ
ル−３−ピリジンカルボン酸エチル（５ｇ）、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド（５，９ｇ）、過酸化ヘンジイル（０
，１ｇ）および四塩化炭素（２００躯）の混合物を５時
間還流する。反応混合物を氷水（１００ｍＱ　）に注ぎ
、有機層を分取して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。溶媒を減圧留去した後、残渣をンリカゲルカラム
クｄマドグラフィーに付しｎ−ヘキサンおよびクロロホ
ルム（１：　２ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出し精製して２
−ブロモメチル−４−（３−ニトロフェニル）＝６−フ
ニニル−３−ピリジンカルボン酸エチル（２ｇ）を得る
。
融点：　１２５−１２８℃ ＩＲ（スジョール）　　：　１７１０．　１５９０．　
１５７０．　１５２０゜１３５０　ＣｌＴｌ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−九、　８　）　’　１．０　（３Ｈ
，ｔ、、ＪニアＨｚ）、　４．１６（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８
）１ｚ）、　４．８８　（２Ｈ，ｓ）、　７．４−８．
６（１０Ｈ，ｍ） 実施例２３ ２−ブロモメチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−
フェニル−３−ピリジンカルボン酸エチル（１，５ｇ）
、２−ジメチルアミノエチルアミン（０，６ｇ）および
イソプロピルアルコール（１５ｍＡ　）の混合物を１時
間還流する０反芯温合物を減圧濃縮し、残渣を水（２０
ｍＱ）およびクロロホルム（４０ｍＱ　）の混合物に溶
解させる。分取した有機層を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥許せ減圧濃縮する。残渣をンリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付しクロロホルムおよびメタノール（
５０：１ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して精製する。得ら
れた結晶性残渣をエタノールから再結晶させて、６−（
２−ジメチルアミンエチル）−４−（３−二トロフェニ
ル）−５−才キソー２−フェニル−５，７−シヒドロー
（６Ｈ）−ピロロ［３，４−ｂコピリジン（０，４９ｇ
、）を得る。
融点：　１７９−１８１℃ ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　１６７５．　１５１３５
．　１５６５．　１５２５゜１３４５　ｃ、ｌ’

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はヒドロキシ、ハロゲンもしくは複素環
    式基で置換されていてもよい低級アルキル基、カルボキ
    シ基、エステル化されたカルボキシ基、複素環置換（低
    級）アルキルもしくは低級アルキルアミノ（低級）アル
    キルで置換されていてもよいカルバモイル基、低級アル
    キルで置換されていてもよいＮ−含有複素環カルボニル
    基、または低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換
    されていてもよいウレイド基、 Ｒ＾３は、水素原子またはハロゲン原子； Ｒ＾２がニトロで置換されているフェニル基で、 Ｘが＝Ｎ−または▲数式、化学式、表等があります▼を
    意味する、ここでＲ＾４は低級アルキル基またはハロ（
    低級）アルキル基であるかまたはＲ＾１と一緒になって
    オキソおよび低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置
    換されていてもよいＮ−含有複素環式基を形成する；ま
    たは Ｒ＾２が低級アルキル基で、 Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼を意味する、こ
    こでＲ＾４はニトロで置換されているフェニル基を意味
    する］ で示されるＮ−含有複素環化合物およびその塩。
  2. （２）Ｒ＾１がヒドロキシ（低級）アルキル基、ハロ（
    低級）アルキル基、複素環置換（低級）アルキル基、カ
    ルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイ
    ル基、複素環置換（低級）アルキルで置換されているカ
    ルバモイル基、低級アルキルアミノ（低級）アルキルで
    置換されているカルバモイル基、低級アルキルで置換さ
    れているＮ−含有複素環カルボニル基、または低級アル
    キルアミノ（低級）アルキルで置換されているウレイド
    基； Ｒ＾２がニトロで置換されているフェニル基であり、 Ｒ＾４が低級アルキル基またはハロ（低級）アルキル基
    かまたはＲ＾１と一緒になって部分式：▲数式、化学式
    、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾１は低級アルキルアミノ（低級）アル
    キル基を意味する） で示される複素環式基を形成するか；またはＲ＾２が低
    級アルキル基であり、 Ｒ＾４がニトロで置換されているフェニル基；である特
    許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
  3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。
  4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。
  5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。
  6. （６） （イ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はヒドロキシ、ハロゲンもしくは複素環
    式基で置換されていてもよい低級アルキル基、カルボキ
    シ基、エステル化されたカルボキシ基、複素環置換（低
    級）アルキルもしくは低級アルキルアミノ（低級）アル
    キルで置換されていてもよいカルバモイル基、低級アル
    キルで置換されていてもよいＮ−含有複素環カルボニル
    基、または低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換
    されていてもよいウレイド基、 Ｒ＾３は、水素原子またはハロゲン原子； Ｒ＾２がニトロで置換されているフェニル基Ｘが＝Ｎ−
    または▲数式、化学式、表等があります▼を意味する、
    ここでＲ＾４は低級アルキル基またはハロ（低級）アル
    キル基であるかまたはＲ＾１と一緒になってオキソおよ
    び低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換されてい
    てもよいＮ−含有複素環式基を形成する；または Ｒ＾２が低級アルキル基で、 Ｘが＝Ｃ−を意味する、ここでＲ＾４はニトロで置換さ
    れているフェニル基を意味する］ で示される化合物またはその塩を酸化反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸはそれぞれ前
    と同じ意味］ で示されるＮ−含有複素環化合物またはその塩を得るか
    、または （ロ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同じ意味］ で示される化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾４はそれぞれ前と同じ意味］ で示される化合物またはその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞ
    れ前と同じ意味］ で示されるＮ−含有複素環化合物またはその塩を得るか
    または （ハ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１＿ａはエステル化されたカルボキシ、Ｘ
    ′は＝Ｎ−または▲数式、化学式、表等があります▼で
    あり、ここでＲ＾４＿ｂは低級アルキル基、ハロ（低級
    ）アルキル基またはニトロで置換されているフェニル基
    を意味し、 Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同じ意味である］ で示される化合物またはその塩を脱エステル反応に付し
    て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸ′はそれぞれ前と同じ
    意味］ で示されるＮ−含有複素環化合物またはその塩を得るか
    、または （ニ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸ′はそれぞれ前と同じ
    意味］ で示される化合物もしくはそのカルボキシ基における反
    応性誘導体またはそれらの塩を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれ水素原子、低級
    アルキルアミノ（低級）アルキル基または複素環置換（
    低級）アルキル基であるかまたはＲ＾５とＲ＾６はそれ
    らが結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキルで
    置換されていてもよいＮ−含有複素環式基を形成する］
    で示される化合物またはその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＸ′は
    それぞれ前と同じ意味］ で示されるＮ−含有複素環化合物またはその塩を得るか
    、または （ホ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、およびＸ′はそれぞれ前と同
    じ意味］ で示される化合物またはその塩をアジド化反応に付し、
    次いで得られた化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾７およびＲ＾８はそれぞれ水素原子または
    低級アルキルアミノ（低級）アルキル基を意味する］ で示される化合物またはその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１＿ｃは低級アルキルアミノ（低級）アル
    キルで置換されていてもよいウレイド基であり、Ｒ＾２
    、Ｒ＾３およびＸ′はそれぞれ前と同じ意味である］ で示されるＮ−含有複素環化合物またはその塩を得るか
    、または （へ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１＿ｂはカルボキシ基またはエステル化さ
    れたカルボキシ基であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸ′は
    それぞれ前と同じ意味である］ で示される化合物またはその塩を還元反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸ′はそれぞれ前と同じ
    意味］ で示されるＮ−含有複素環化合物またはその塩を得るか
    、または （ト）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは低級アルキレン基であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３
    およびＸ′はそれぞれ前と同じ意味である］ で示される化合物またはその塩をハロゲン化反応に付し
    て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｑはハロゲン原子であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａ
    およびＸ′はそれぞれ前と同じ意味であ る］ で示されるＮ−含有複素環化合物またはその塩を得るか
    、または （チ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａおよび
    Ｘ′はそれぞれ前と同じ意味である］ で示される化合物またはその塩を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾９とＲ＾１＾０はそれらが結合する窒素原
    子と一緒になって複素環式基を形成する］ で示される化合物またはその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０、Ａおよ
    びＸ′はそれぞれ前と同じ意味］ で示されるＮ−含有複素環化合物またはその塩を得るか
    、または （リ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１＿ｄはヒドロキシ、ハロゲンもしくは複
    素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基、カル
    ボキシ基、エステル化されたカルボキシ基、複素環置換
    （低級）アルキルもしくは低級アルキルアミノ（低級）
    アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、低級
    アルキルで置換されていてもよいＮ−含有複素環カルボ
    ニル基、または低級アルキルアミノ（低級）アルキルで
    置換されていてもよいウレイド基、 Ｒ＾２＿ａはニトロで置換されているフェニル基、Ｒ＾
    ４＿ａは低級アルキル基であり、 Ｒ＾３は前と同じ意味である］ で示される化合物またはその塩をハロゲン化反応に付し
    て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾１＿ｄ、Ｒ＾２＿ａ、ＡおよびＱ
    はそれぞれ前と同じ意味］ で示されるＮ−含有複素環化合物またはその塩を得るか
    、または （ヌ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾１＿ｂ、Ｒ＾２＿ａおよびＹはそ
    れぞれ前と同じ意味］ で示される化合物またはその塩を式 Ｒ＾１＾１−ＮＨ＿２ ［式中、Ｒ＾１＾１は低級アルキルアミノ（低級）アル
    キル基を意味する］ で示される化合物またはその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾１＾１およびＲ＾２＿ａはそれぞ
    れ前と同じ意味］ で示されるＮ−含有複素環化合物またはその塩を得るこ
    とを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸはそれぞれ前
    と同じ意味］ で示されるＮ−含有複素環化合物またはその塩の製造法
    。
  7. （７） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はヒドロキシ、ハロゲンもしくは複素環
    式基で置換されていてもよい低級アルキル基、カルボキ
    シ基、エステル化されたカルボキシ基、複素環置換（低
    級）アルキルもしくは低級アルキルアミノ（低級）アル
    キルで置換されていてもよいカルバモイル基、低級アル
    キルで置換されていてもよいＮ−含有複素環カルボニル
    基、または低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置換
    されていてもよいウレイド基、 Ｒ＾３は、水素原子またはハロゲン原子； Ｒ＾２がニトロで置換されているフェニル基で、 Ｘが＝Ｎ−または▲数式、化学式、表等があります▼を
    意味する、ここでＲ＾４は低級アルキル基またはハロ（
    低級）アルキル基であるかまたはＲ＾１と一緒になって
    オキソおよび低級アルキルアミノ（低級）アルキルで置
    換されていてもよいＮ−含有複素環式基を形成する；ま
    たは Ｒ＾２が低級アルキル基で、 Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼を意味する、こ
    こでＲ＾４はニトロで置換されているフェニル基を意味
    する］ で示されるＮ−含有複素環化合物またはその塩を有効成
    分とする脳血管障害治療用医薬組成物。
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