DK141406B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4H-thieno (3,2-b) (1) benzazepinderivater eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4H-thieno (3,2-b) (1) benzazepinderivater eller syreadditionssalte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141406B DK141406B DK310176AA DK310176A DK141406B DK 141406 B DK141406 B DK 141406B DK 310176A A DK310176A A DK 310176AA DK 310176 A DK310176 A DK 310176A DK 141406 B DK141406 B DK 141406B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- thieno
- acid
- compound
- addition salts
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- YVEXKCVGQCMXBV-UHFFFAOYSA-N 10h-thieno[3,2-b][1]benzazepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NC2=C1SC=C2 YVEXKCVGQCMXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- -1 2- -chloro-n - propyloxy Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical group C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 2
- QFXXARKSLAKVRL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropoxy)oxane Chemical compound ClCCCOC1CCCCO1 QFXXARKSLAKVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOITZIOWZUZDCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydrothieno[3,2-b][1]benzazepin-10-yl)propan-1-ol Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCO)C2=C1SC=C2 ZOITZIOWZUZDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N glycine methyl ketone Natural products CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000645 histamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003010 neurosedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
vfi&O
(11) FREMLÆGGELSISSKRIFT 1 k 1 U06 DANMARK ,6’’ lnt cl>c 07 0 <95/04 «(21) Ansøgning nr. 5101/76 (22) Indleveret den 9* jul. 1976 (23) Løbedag 9· Jul. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftat offentliggjort den 10· Π13Γ. 1980 DIREKTORATET FOR , t PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Priorltet h®»891’®1 ™ den
10. jul. 1975, 7521649, FR
(71) ROUSSEL-UCLAF S.A., 35, Boulevard des Invalides, Paris 7e, FR.
(72) Opfinder: Lucien Nedelec, 45, Boulevard de 1‘Ouest, 93540 - Le Raincy, FR: Jacques Guillaume, 42, Avenue de Savigny, 93600 - Aulnay-sous-Bois, FR: Claude Oumonfc, 37, rue du Marechal Vaillant, 94130 - Nogent-sur-Mame, FR.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Patentagentfirmaet Magnus Jensens Eftf.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4H-thieno (3,2-b) (1) ben= zazepinderivater eller syreadditionssalte deraf.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4H-thieno /3,2-b/ /17 benzazepinderivater med den i kravets indledning angivne almene formel I eller syreadditionssalte deraf.
I nærværende beskrivelse med krav kan udtrykket alkyl med 1-5 carbonatomer betegne.f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, sec.--butyl eller tert.-butyl og udtrykket hydroxyalkyl med 2-5 carbonatomer f.eka, hydroxyethyl, hydrcxypropyl eller hydi*oxybutyl.
2 141406
Additionssaltene med syrer kan f.eks. være de salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxcylsyre, asparaginsyre, alkansulfonsyrer såsom methansulfonsyre og arylsulfonsyrer såsom benzensulfonsyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I eller syreadditionssalte deraf er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte .
Denne fremgangsmåde kan f.eks. udføres således: a) Man benytter som opløsningsmiddel for reaktionen mellem forbindelserne med formlerne II og III et organisk opløsningsmiddel af den aromatiske række såsom benzen, xylen eller toluen.
b) Alkalimetalhydridet er natrium- eller kaliumhydrid.
c) Det sure hydrolysemiddel er en uorganisk syre .såsom f.eks. saltsyre, svovlsyre, perchlorsyre eller en alkyl- eller arylsulfonsyre som f.eks. methansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
d) Det opløsningsmiddel, som benyttes under hydrolyse af forbindelserne med formlen IV, er en alkanol såsom methanol, ethanol eller propanol.
e) Sulfonsyrechloridet med formlen b°-so2ci er et methan-, benzen- eller toluensulfonsyrechlorid.
Under foretrukne betingelser for fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres den på følgende måde: a) Reaktionen mellem forbindelsen med formlen II og 2- (U—chlor-n-p ro py lory) -tetrahydropyranen udføres ved tilbagesvaling af xylen i nærværelse af natriumhydrid.
b) Hydrolysen af forbindelsen med formlen IV udføres ved hjælp af saltsyre i ethanol.
c) Sulfonsyrechloridet er tosylchlorid.
Forbindelserne med formlen I har basisk karakter. Man kan med fordel fremstille deres additionssalte, idet man i praktisk taget støkiometriske mængder omsætter en uorganisk syre eller en organisk syre med en forbindelse med formlen I. Saltene kan fremstilles uden isolation af de tilsvarende baser.
3 141406
Forbindelserne med formlen I og deres additionssalte med syrer har meget interessante farmakologiske egenskaber. De har navnlig bemærkelsesværdige neurosedative og antihistaminiske egenskaber.
Disse egenskaber er illustreret nedenfor i den eksperimentelle del.
Beslægtede kendte forbindelser ifølge FR-PS 2.128.030 har antidepressive egenskaber. Der er udført sammenligningsforsøg vedrørende antagonisme over for opkastning hos hunde fremkaldt med apomorphin. De nævnte kendte forbindelser potentialiserer de med apomorphin fremkaldte opkastninger, medens de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser antago-niserer disse opkastninger.
Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen af derivaterne af 4H-thieno/3,2-b/Æ.1/benzazepiner med formlen I og deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer som medikamenter.
Disse medikamenter finder f.eks. anvendelse ved behandlingen af angst, irritabilitet, uro og hyperemotivitet.
Den normale dosis, som varierer alt efter det benyttede produkt, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan f.eks. være fra 25 til 250 mg pr. dag ad oral vej hos mennesker.
Forbindelserne med formlen I og deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske produkter, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste én af forbindelserne med formlen I eller i det mindste ét af saltene.
Således kan forbindelserne med formlen I samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer inkorporeres i farmaceutiske produkter beregnet til indgivelse ad fordøjelsesvejen eller parenteralt.
Disse farmaceutisk produkter kan f.eks. være faste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former såsom f.eks. uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller eller injicer-bare præparater. De fremstilles efter gængse metoder. Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med de i disse farmaceutiske produkter normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesium- 4 141406 s tear at, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedt-r stoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og forskellige fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
Forbindelserne med formlen III fremstilles som angivet i artiklen "Am. Soc.70 4187 (1948) W.E. Porlian m.fl." ved, at man omsætter dihydropyran med en forbindelse med formlen ci-(ch2)3-oh
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 4-(3-(4-(2-hyd roxyethyl)-piperaz in-l-yl)-propyl)-4H-thieno/3,2-b//l·/ benzazepin og dets dihydroohlorid.
Trin A: 4-(3-hydroxypropyl)-4H-thieno/3,2-b//I/benzazepin.
Man omrører under nitrogenatmosfære 4 g 4H-thieno/3,2-b//i/ benzazepin i 80 ml xylen med 2,4 g natriumhydrid i 50$'s oliesuspension. Man opvarmer 1 time tiltilbagesvaling og tilsætter derpå 12 ml 2-(3-chlorpropyloxy)-tetrahydropyran, holder endnu under tilbagesvaling i 3 timer og afkøler derpå. Man hælder på 400 g is, eks-traherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer over magnesiumsulfat og inddamper til tørhed under vakuum. Man opløser det opnåede produkt i 80 ml ethanol og tilsætter 4 ml 6 li saltsyre. Efter 4 timer ved stuetemperatur hælder man på 400 g is, dekanterer, ekstra-herer med methylenchlorid, vasker med vand, tørrer på magnesiumsulfat og inddamper til tørhed under vakuum. Man renser produktet ved chromatografi på silicagel under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat i forholdet 7:3 og får 4,2 g produkt i form af en olie.
Trin B: 4--(3-( p-toluensulfonyloxy)-propyl)-4H-thieno/3,2-b7/l/ benzazepin.
Til en opløsning af 7 g 4-(3-hydroxypropyl)-4H-thieno /3,2-b7/l/benzazepin i 35 ml pyridin sætter man 7 g p-tosylchlorid og omrører under indifferent gas i 1 time. Man hælder derpå i 200 ml vand og is, ekstraherer med ethylacetat, vasker successivt med vand, med en mættet natriumbicarbonatopløsning, med vand, med 2 N saltsyre og endelig med vand. Man tørrer over magnesiumsulfat, inddamper til tørhed under vakuum og får 5,4 g af det forventede produkt. Smp. 80°C.
Analyse: G22H2103WS2 beregnet: C fo 64,21 Efo 5,14 W° 3,40 Sfo 15,58 fundet: 64,4 5,4 3,3 15,4 5 141406
Trin C; 4-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazjn-l-yl)-propyl)-4H-thieno /3,2-b7/I/benzazepin og dets dihydrochlorid.
Man opløser under indifferent gas 4 g p-toluensulfonsyre--4-(3-hydroxypropyl)-4H-thieno/3,2-b//[/benzazepin~eeter i 20 ml toluen og tilsætter derpå dråbevis 4 ml N-(2-hydroxyethyl)-pipera-zin. Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time, afkøler, fortynder med vand og ekstraherer med ethylacetat. Man ekstraherer med 2 N saltsyre, gør alkalisk med natriumhydroxidopløsning, ekstraherer med methylenchlorid, vasker den organiske fase med vand, tørrer over magnesiumsulfat, inddamper til tørhed under vakuum og får 3,8 g produkt i form af en gul olie.
Fremstilling af dihydrochlorid.
Man opløser 3 g 4-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l«yl)--propy1)-4H-thieno/3,2-b//l/benzazepin i 10 ml ethanol og tilsætter dråbevis under omrøring 1,5 g mættet ethanolisk saltsyre. Man indleder en krystallisation, frafiltrerer krystallerne, vasker dem med ethanol og tørrer. Der fås 2,65 g af det forventede produkt.
Smp. 214-215°C,
Analyse: c21H2gci2]sr5os beregnet: 57,01 H# 6,60 HJÉ 9,49 $$ 7,24 C1JÉ 16,02 fundet: 57 6,6 9,3 7,5 15,7
Eksempel 2.
4-( 3-( 4-( 2-hvdrox.veth.yl) -pjperazin-l-yl) -propyl) -9. l0-dihydro-4H--thieno/5,2-b//l/benzazepln og dets dihydrochlorid.
Trin A: 4-(3-hydroxypropyl)-9,10-dlhydro-4H-thleno/3,2-b7/l/benz-azepin.
Man indfører 6 g 9,10-dihydro-4H-thieno/^,2-b//l/benzaze-pin i 120 ml xylen, opvarmer til tilbagesvaling og tilsætter i små-portioner 3,6 g natriumhydrid i 50#'s oliesuspension. Man omrører i 1 time under tilbagesvaling og tilsætter derpå dråbevis i løbet af 5 minutter 18 ml 2-(3-chlorpropyloxy)-tetrahydropyran. Man holder under tilbagesvaling i 3 timer, afkøler, hælder i 300 ml vand og is, dekanterer, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer over magnesiumsulfat og inddamper til tørhed under vakuum.
Man opløser resten i 120 ml ethanol og tilsætter derpå dråbevis 6 ml 6 IT saltsyre, omrører i 3 timer ved stuetemperatur og hælder derpå i 600 ml vand og is. Man ekstraherer med methylenchlorid, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed under vaku- 141406 6 um. Råproduktet chromatograferes på silicagel under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat i forholdet 7:3· Der fås 7 g af det forventede produkt. Smp. 73°C.
Analyse: C^H^yliOS
beregnet: C$ 69,46 Efo 6,61 H# 5,40 Sfo 12,36 fundet: 69,2 6,7 5,3 12,1
Trin B: . p-toluensulf onylox.v)-propyl)-9«10-dihvdro-4H- -thieno/3,2-h//I/benzazepin.
Man opløser 6,7 g 4-(3-hydroxypropyl)-9,10-dihydro-4H-thie-no/3,2-b//i/benzazepin i 34 ral pyridin, tilsætter derpå 6,7 g p-tosyl-chlorid, omrører i 1 time 30 minutter ved stuetemperatur, hælder i 150 ml vand og is, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, dernæst med 2 I saltsyre, med vand, med en natriumbiearbonatopløs-ning og endelig med vand. Man tørrer, inddamper til tørhed under vakuum, krystalliserer i isopropylether og får 6,73gaf det forventede produkt. Smp. 92°C.
Analyse: C22H23^3®2 beregnet: <# 63,89 5,60 W° 3,39 S# 15,61 fundet: 63,8 5,3 3,3 15,6
Trin C: 4-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-9'. 10-dihy-dro-4H-thieno/3.2-b//I/benzazepin og dets dlhydrochlorid.
Man opløser 6 g p-toluensulfonsyre-4-(3-hydroxypropyl)-9,10--dihydro-4H-thieno/3,2-b^i/benzazepin-ester i 30 ml toluen og tilsætter derpå dråbevis 6 ml U-(2-hydroxyethyl)-piperazin, opvarmer til tilbagesvaling i 1 time 30 minutter, afkøler, fortynder med vand, ekstraherer med ethylacetat og vasker med vand. Man ekstraherer den aminerede fraktion med 2 IT saltsyre, gør alkalisk ved tilsætning af natriumhydroxidopløsning, ekstraherer med methylenchlo-rid, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed under vakuum.
Man chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af chloroform, acetone og triethylamin i forholdet 6:3:1 og får 4,53 g af det forventede produkt.
Fremstilling af dlhydrochlorid.
Man opløser det ovenfor opnåede produkt i 18 ml ethanol og tilsætter dråbevis en mættet ethanolisk saltsyre indtil en pH-værdi på 1. Man afkøler, frasuger krystallerne, vasker dem med ethanol og tørrer under vakuum. Man omkrystalliserer af en blanding af ethanol og methanol og får 4,12 g af det forventede produkt. Smp. 246-248°C.
7 141406
Analyse: C21H31C12N30S
beregnet: C# 56,75 H# 7,03 Cl# 15,95 N# 9,45 S# 7,21 fundet: 56,4 7,1 16,1 9,2 7,2
Farmakologisk undersøgelse, A) Aktiviteten af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser undersøges ved følgende forsøg: a) Skaktprøve.
Denne prøve består i at anbringe en mus ved enden af et glasrør med 30 cm længde, og hvis diameter er tilpasset dyrets størrelse. Når dette rør rejses til lodret ved en pludselig bevægelse, vil dyret med hovedet nedad normalt bevæge sig opad gennem hele rørets længde på mindre end 30 sekunder. Forsøget udføres 30 minutter efter indgift ad intraperitoneal vej af det produkt, som skal undersøges. Man bestemmer den effektive dosis 50, DE^q, dva* ^en dosis, som hindrer 50# af dyrene i at gennemføre opadbevægelsen på mindre end 30 sekunder.
b) Antagonisme over for amphetamingruppetoksioitet. Antagonismen over for amphetamingruppetoksioitet undersøges på hold på 10 hanmus anbragt i petriskåle med 20 cm diameter og 9 cm højde og lukket med et gitterlåg.
En dosis på 15 mg/kg dexamphetaminsulfat injiceres ad intraperitoneal vej 30 minutter efter indgift ad samme vej af den forbindelse, som skal undersøges.
Dødeligheden pr. hold optælles som totalværdi 24 timer efter indgiften af dexamphetaminsulfatet.
Man bestemmer den effektive dosis 50, DE^q, dvs. den dosis, som reducerer dødeligheden blandt dyrene med 50#.
c) Antagonisme over for opkastning fremkaldt af apomorphln. Antagonismen over for opkastninger fremkaldt af apomorphin undersøges på hunde efter teknikken ifølge Chen og Ensor (J. Phar-mac. Exp. Therap. 1950, £2, 245-250).
Den undersøgte forbindelse injiceres ad subkutan vej 30 minutter før injektion ad samme vej af 0,1 mg/kg apomorphinhydrochlo-rid. Man noterer det antal opkastninger, som iagttages i løbet af de 30 minutter, som følger efter apomorphininjektionen. For hver undersøgt dosis foretages der krydsforsøg med 1 uges mellemrum på hold på 2 hunde. Man bestemmer den effektive dosis 50, DE^q, dvs. den dosis, som reducerer det antal opkastninger, som fremkaldes ved injektion af 0,1 mg/kg apomorphinhydrochlorid, med 50#.
8 141406 d) Antagonisme over for histamintoksicitet Denne undersøgelse foretages på marsvin.
Forbindelsen indgives ad subkutan vej. 30 minutter efter injiceres ad intravenøs vej histaminhydrochlorid (0,8 mg/kg).
Antallet af døde dyr i et tidsrum på 10 minutter efter injektionen noteres.
Man bestemmer DE^q, dvs. den dosis, som reducerer dødeligheden blandt dyrene med 50%.
B) Undersøgelse af akut toksicitet
Man bestemmer de dødelige doser 50, DL^0, af de forskellige undersøgte forbindelser efter indgift ad intraperitoneal vej på mus. Dødeligheden konstateres 48 timer efter indgiften af forbindelserne.
C) Resultater
De ved disse forskellige forsøg opnåede resultater fremgår af følgende tabel:
Tabel
Akut DE™, mg/kg toksici---- /---c·----------- - tet DL Ampheta-
Forbindelse . · .50 Skakt- minanta- Apomorphin- Histaminbeskrevet i i mg/kg prøve gonisme antagonisme antagonisme eksempel I.P. - I.P. I.P.__S.C. S.C.
1 150 50 50 2,5 0,3 2 150 28 10 0,4 0,2
Claims (1)
- 9 141406 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4H-thieno/3,2-b7A/ benzazepinderivater med den almene formel I ^(I) <f2>3 0 A hvor X og Y betegner hydrogenatomer eller tilsammen danner en carbon-carbon-binding, og Abetegner en alkylgruppe med 1-5 car-bonatomer eller en hydroxyalkylgruppe med 2-5 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II (II) hvor X og Y har samme betydning som ovenfor, med 2-^-chlor-n--propyloxy)-tetrahydropyran med formlen III O (III) \ ^0-(CH2)3-Cl under tilbagesvaling i et organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af et alkalimetalhydrid til opnåelse af en forbindelse med formlen IV 10 141406 fco hvor X og Y har samme betydning som ovenfor, hvorpå man underkaster denne forbindelse en sur hydrolyse i et organisk opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen V ø^h (v) (CH ) I 2J OH hvor X og Y har samme betydning som ovenfor, hvorpå man underkaster denne forbindelse indvirkning af et alkyl- eller aryl-sulfonsyrechlorid med formlen b°-so2ci hvor B° betegner en alkyl- eller arylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med formlen VI 0 S°2 B°
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7521649 | 1975-07-10 | ||
| FR7521649A FR2316956A1 (fr) | 1975-07-10 | 1975-07-10 | Nouveaux derives des 4h-thieno-3,2-b-1-benzazepines et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK310176A DK310176A (da) | 1977-01-11 |
| DK141406B true DK141406B (da) | 1980-03-10 |
| DK141406C DK141406C (da) | 1980-09-08 |
Family
ID=9157756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK310176AA DK141406B (da) | 1975-07-10 | 1976-07-09 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4H-thieno (3,2-b) (1) benzazepinderivater eller syreadditionssalte deraf. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4218375A (da) |
| JP (1) | JPS5210295A (da) |
| BE (1) | BE843608A (da) |
| CA (1) | CA1097632A (da) |
| CH (1) | CH616164A5 (da) |
| DE (1) | DE2631077A1 (da) |
| DK (1) | DK141406B (da) |
| FR (1) | FR2316956A1 (da) |
| GB (1) | GB1510929A (da) |
| IE (1) | IE44349B1 (da) |
| LU (1) | LU75271A1 (da) |
| NL (1) | NL7607431A (da) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2128030A1 (en) * | 1971-03-01 | 1972-10-20 | Roussel Uclaf | 4-(alkylaminoalkyl) (4h) thieno (3,2-b) (f) benzazepines |
| AR204904A1 (es) * | 1950-01-10 | 1976-03-19 | Roussel Uclaf | Procedimiento para la preparacion de los 4-(alquilamino alquilo)9,10-dihidro(4h)tieno(32-b)(f)benzazepinas y un compuesto util como intermediario en dicho procedimiento |
| US3856910A (en) * | 1950-01-10 | 1974-12-24 | Roussel Uclaf | Novel thienobenzazepines as anti-depressants |
| US3267094A (en) * | 1962-09-12 | 1966-08-16 | Colgate Palmolive Co | Morphanthridine derivatives |
| GB1177525A (en) * | 1967-04-13 | 1970-01-14 | Leo Ab | New Heterocyclic Aminoketones of Therapeutic Interest |
-
1975
- 1975-07-10 FR FR7521649A patent/FR2316956A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-06-30 US US05/701,152 patent/US4218375A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-30 LU LU75271A patent/LU75271A1/xx unknown
- 1976-06-30 BE BE168483A patent/BE843608A/xx unknown
- 1976-07-06 NL NL7607431A patent/NL7607431A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-06 JP JP51079547A patent/JPS5210295A/ja active Pending
- 1976-07-08 CA CA256,557A patent/CA1097632A/fr not_active Expired
- 1976-07-09 CH CH884176A patent/CH616164A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-07-09 DE DE19762631077 patent/DE2631077A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-09 DK DK310176AA patent/DK141406B/da unknown
- 1976-07-12 GB GB28836/76A patent/GB1510929A/en not_active Expired
- 1976-07-12 IE IE1538/76A patent/IE44349B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4218375A (en) | 1980-08-19 |
| IE44349B1 (en) | 1981-11-04 |
| FR2316956B1 (da) | 1978-10-06 |
| DE2631077A1 (de) | 1977-02-03 |
| JPS5210295A (en) | 1977-01-26 |
| CH616164A5 (da) | 1980-03-14 |
| DK310176A (da) | 1977-01-11 |
| BE843608A (fr) | 1976-12-30 |
| CA1097632A (fr) | 1981-03-17 |
| GB1510929A (en) | 1978-05-17 |
| LU75271A1 (da) | 1977-03-18 |
| FR2316956A1 (fr) | 1977-02-04 |
| IE44349L (en) | 1977-01-10 |
| NL7607431A (nl) | 1977-01-12 |
| DK141406C (da) | 1980-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO156385B (no) | Anordning for laasing av dreibare maskinelementer. | |
| US4556653A (en) | Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| MC1491A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques,procedes pour les preparer et formules pharmaceutiques contenant ces composes | |
| NZ198047A (en) | Tricyclic imidazole derivatives carrying a pyrid-2-ylmethylthio substituent | |
| US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
| DK156727B (da) | 2-alfa-cyano-3-oxosteroider med svangerskabsafbrydende virkning | |
| JP6585718B2 (ja) | 抗ヒスタミン剤としての新規ベンゾイミダゾール誘導体 | |
| DK149816B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| CS247094B2 (en) | Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on | |
| AU596869B2 (en) | 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use | |
| NO861802L (no) | Nye derivater av tieno(2,3-d)imidazoler og fremgangsmaate til deres fremstilling. | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| SK116494A3 (en) | Bis-arylcarbinol derivatives, pharmaceutical preparations and their use | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| DK141406B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4H-thieno (3,2-b) (1) benzazepinderivater eller syreadditionssalte deraf. | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| EP0035819A1 (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for the preparation of these compounds | |
| CA1238047A (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11- dihydrodibenzo (b,f)thiepins, their acid addition salts and processes for the preparation thereof | |
| PL100615B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu | |
| NO880992L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyridinderivater. | |
| CS203934B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines | |
| NO121295B (da) | ||
| JPS61257981A (ja) | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体および抗アレルギ−剤 |