DK156727B - 2-alfa-cyano-3-oxosteroider med svangerskabsafbrydende virkning - Google Patents
2-alfa-cyano-3-oxosteroider med svangerskabsafbrydende virkning Download PDFInfo
- Publication number
- DK156727B DK156727B DK569678AA DK569678A DK156727B DK 156727 B DK156727 B DK 156727B DK 569678A A DK569678A A DK 569678AA DK 569678 A DK569678 A DK 569678A DK 156727 B DK156727 B DK 156727B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- epoxy
- pregnancy
- cyano
- product
- Prior art date
Links
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical compound C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-MPRNQXESSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-10,13,17-trimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-MPRNQXESSA-N 0.000 description 1
- TTXFXDNREBBNTM-UCLRZGAKSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-2-(hydroxymethylidene)-4,10,13,17-tetramethyl-1,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@]1(C)[C@@](C)(O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1[C@]1(C)C2=C(C)C(=O)C(=CO)C1 TTXFXDNREBBNTM-UCLRZGAKSA-N 0.000 description 1
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0048—Alkynyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
- C07J71/0063—Nitrogen and oxygen at position 2(3)
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
i
DK 156727 B
Den foreliggende opfindelse angâr en gruppe af hidtil ukendte 2a-cyano-3-oxosteroider, som har svangerskabs-afbrydende virkning.
I USA patentskrift nr. 3 296 255 er omtalt visse 2a-cyano-5 3-oxosteroider og intermédiare forbindelser til opnâelse heraf: (1) 2a-cyano-3-oxosteroider:
Eksempel 16 (b) 2a-cyano-4af5a-epoxyandrostan-173-ol-3-on
Eksempel 17 (b) 2a-cyano-4a,5a-epoxy-17a-ethynylandrostan- 10 17$-ol-3-on
Eksempel 18 (b) 2a-cyano-4a,5a-epoxy-17a-methylandrostan- 17β-ο1-3-οη
Eksempel 34 2a-cyano-6a,17a-dimethyl-4-androsten-178“ ol-3-on 15 Eksempel 55 2a-cyano-4-methyl-4-androsten-178-ol-3-on
Eksempel 56 2a-cyano-4,17a-dimethyl-4-androsten-178“ ol-3-on (2) Intermédiare isoxazoler:
Eksempel 16 (a) 178-acetoxy-4a,5a-epoxyandrostano[2f3-d]- 20 isoxazol
Eksempel 17 (a) 4a,5a-epoxy-178-hydroxy-17a-ethynylandro- stano[2,3-d]isoxazol
Eksempel 18 (a) 4a,5a-epoxy~178-hydroxy-17a-methylandro-stano-[2,3-d]isoxazol
DK 156727B
2
Eksempel 34 6α,17a-dimethyl-173-hydroxy-4-androstano- [2,3-di]-isoxazol
Eksempel 55 4-methyl-173-hydroxy-4-androsteno[2,3-d]- isoxazol 5 Eksempel 56 4,17a-dimethyl-173-hydroxy-4-androsteno- [2,3-d]-isoxazol.
De i det nævnte patentskrift omtalte 2a-cyano-3-oxo steroi-der hævdes at hâve endokrinologisk og farmakologisk virkning, som for eksempel adrenal inhibering, hypofyseinhibering 10 og elektrolytmodifikation samt hypotensiv virkning og coro-nardilator-egenskaber.
Det har vist sig, at 2a-cyano-4a, 5a-epoxy-androstan-17p- ol-3-on kan bevirke afbrydelse af drægtigheden hos rotter, nâr forbindelsen indgives oralt i en dosis pâ 500 mg/kg 15 10 dage efter befrugtningen. Hos aber har forbindelsen lign- ende virkning, nâr den indgives i en dosis pâ 500 mg pr. abe i 5 dage. Forbindelsen 2oc-cyano-4a,5à-epoxy-17a-methyl-androstan-17p-ol-3-on har udvist en lignende virkning pâ rotter ved orale doser pâ 500 mg/kg. (Potts, Schane Jr. & Christi-20 ansen, Conférence on Médicinal Chemistry of the Gordon Research Conférence, August 1976).
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes 2a-cyano-3-oxo-steroider med den i krav l's .kendetegnende del anforte formel I. Disse forbindelser kan anvendes som svangerskabsafbry-25 dende midler, d.v.s. de virker drægtighedsafbrydende pâ dyr, idet de fremkalder en udstodelse af fosteret eller fostrene.
De omhandlede forbindelser med formel I er effektive som svangerskabsafbrydende midler ved indgivelse til drægtige 30 hunpattedyr. Forbindelserne er væsentligt mere virksomme 3
DK 156727 B
til dette formai end de nærmeste homologe forbindelser.
De omhandlede forbindelser med formel I kan fremstilles ud fra den almene formel
OH
CH^
R
CH, f j HC- v0.(II) R R* « * hvori R, R'' og R'1' har de samme betydninger som i 5 formel I, ved at (1) epoxidere 4,5-dobbeltbindingen med hydrogenperoxid eller en persyre og (2) spalte isoxazol-ringen med en base til opnâelse af en cyanoketon. De to reaktioner (1) og (2) kan gennemfores i vilkârlig raekke-folge.
Nâr man gennemforer epoxidationen forst, resulterer denne 10 i forbindelser med den almene formel OH .
ch3 JL·. .R" CH3 | HC-irrr\ || | (III) i '0 R*»*
DK 156727B
4 hvori R, R ' ' og R '1 ' har de samme betydninger soin i formel I. Sâdanne forbindelser er hidtil ukendte.
Det samme gælder 6a-methylandrost-4-eno[2,3-d]isoxazol-17|3-ol.
5 Nâr forbindelserne anvendes som drægtighedsafbrydende midler, anvendes en virksom mængde af en forbindelse med formel I inkorporeret i en farmaceutisk bærer, der er egnet til oral indgivelse. Forbindelsen med formel I indgives fortrinsvis i en daglig dosis pâ mellem 10 25og500 mg/kg legemsvægt i en période pâ 1-5 dage, og indgivelsen pâbegyndes fortrinsvis mindst 8 dage efter befrugtningen.
De omhandlede forbindelser fremstilles ud fra en velkendt klasse af steroidforbindelser med den almene 15 formel IV
OH
/."4 J_I
°=ÇtÇT
R R···
IV
5
DK 156727 B
En forbindelse med formel XV bringes til at reagere med et lavere alkylformiat i nærvær af en base, hvorved der ind-fores en hydroxymethylengruppe (OHCH=) i steroidkernens 2-stilling. Det resulterende hydroxymethylen-derivat omsæt-5 tes deréfter med hydroxylamin, fortrinsvis i vandig syre, til opnâelse af en forbindelse med formel II.
Omdannelse af en forbindelse med formel II til en forbindelse med formel I kræver indforelse af et epoxid i 4,5-stil-lingen samt spaltning af isoxazolringen. De to reaktioner 10 kan udfores i vilkârlig rækkefolge, selv om det foretræk-kes at gennemfore ringbrydningen til sidst. Spaltningen af isoxazolringen til en cyanoketon gennemfores i basisk medium ved omgivelsestemperatur. Det foretrækkes at anvende et inert oplosningsmiddel tilsat en stærk base, sâsom na-15 triummethoxid eller et andet alkalimetalalkoxid, eller et alkalimetalhydroxid,sâsom •kaliumhydroxid. Indforelsen af epoxidet sker ved at behandle den 4,5-umættede forbindelse med en peroxidforbindelse, sâsom t-butylhydrogenperoxid, eller en persyre, sâsom m-chlorperbenzoesyre, p-nitroperbenzoesyre, 20 pereddikesyre, perbenzoesyre, permaleinsyre eller perphthal-syre.
En endokrinologisk vurdering af forbindelserne med formel I og af visse intermediære forbindelser med formel II og III har vist, at forbindelserne med formel I er 25 egnede til fremkaldelse af drægtighedsafbrydelse hos pattedyr ved oral indgivelse efter befrugtningen. Den drægtighedsafbrydende virkning blev undersogt hos Sprague-Dawley hunrotter pâ falgende mâde: Der blev udtaget vagi-nalprover, som blev analyseret for tilstedeværelse af 30 spermatozoer efter forudgâende parring. Den dag, 6
DK 156727 B
hvor spermatozoer kunne pâvises, blev noteret som 1. dræg-i tighedsdag. Forbindelserne, der skulle afproves, blev ind-givet oralt i en enkelt dosis pâ den 10. drægtighedsdag, idet der anvendtes forskellige dosisniveauer pâ forskellige 5 grupper af rottér. Pâ den 15. dag efter befrugtningen blev rotterne dræbt ved hjælp af en overdosis natriumpentobarbi-tal, og antallet af implantationer blev opgjort. Hver implantation blev tilskrevet enten et foster i udvikling, et dodt foster eller et resorptionssted. Den minimale effek-10 tive dosis i 100% af dyrene (MED^qq) blev herefter bestemt.
Ved anvendelse af forbindelserne som drægtighedsafbrydende midler inkorporerer man en virksom mængde af en forbindelse med formel I i en inert farmaceutisk bærer. Stoffet oploses eller suspenderes i et farmaceutisk acceptabelt flydende .
15 bærestof, for eksempel vandig alkohol, glycol, bomuldsfro-olie, en olie-vand-emulsion, en tragantgummisuspension eller lignende. Stoffet kan ogsâ inkorporeres som enheds-dose i tabletter eller kapsler, enten alene eller i kombi-nation med sædvanlige hjælpestoffer, som for eksempel cal-20 ciumcarbonat, stivelse, lactose, talkum, magnesiumstearat, acaciegummi og lignende. Illustrative sammensætninger til anvendelse i kapsler er folgende: » 7
DK 156727 B
mg/kapsel mg/kapsel
Forbindelse I (findelt) 100 200
Stivelse 62 76,6
Lactose 62 76,6
Talkum 5 5
Magnesiumstearat 1_ 1,8
Nettovægt 230 36Ο
Opfindelsen illustreres nærmere ved de folgende eksempler; EKSEMPEL 1 a ) 17p-hydroxy-17-methyl-4- (phenylthiomethyl)androst-4-en- 3- on___________ 5 En blanding af 904 g (3 mol) 17a-hydroxy-17-methyl-androst- 4- en-3-on, 650 ml (6,3 mol) thiophenol, 560 ml 38% formalde-hyd, 680 ml triethylamin og 1,7 1 absolut alkohol blev op-varmet under tilbagesvaling i 55 timer og derefter afkolet til stuetemperatur. Den lysebrune oplosning blev udhældt 10 1 16 1 0,5 N vandig Κ0Η og omrort i 20 minutter, hvorefter der var dannet en ensartet dispergeret suspension. Produk-tet blev opsamlet ved filtrering under brug af groft filter-papir, og filterkagen blev vasket med 5 x 1,5 1 vand. Det faste stof udrortes i 4 1 vand, skiltes fra og vaskedes pâ-15 ny grundigt med vand, indtil filtratet var neutralt. For at begrænse lugten af thiophenol blev filterkagen vasket 5 gange med 100 ml n-hexan og derefter torret ved 40° C under vakuum. Omkrystallisation af râproduktet fra 6,5 1 absolut alkohol, udvaskning med vand og torring ved 30 - 50° C 20 i vakuum gav tre portioner produkt: 762 g (smp. 133 - 138° C), 8
DK 156727 B
141 g (smp. 121 - 128° C) og 41 g (smp. 123 - 130° C). Ren-heden af 2. og 3. portion var identisk med renheden af 1. portion (vist ved tyndtlagschromatografi). Aile tre porti-oner forenedes derfor til et totalt udbytte pâ 979 g (75%) 5 produkt.
b) 173-hvdroxy-4,17-dimethvlandrost-4-en-3-on I en 22 1 3-balset kolbe forsynet med effektiv omroring, nitrogentilforsel, skilletragt og svaler blev anbragt 1,8 1 af en opslæmning af Raney-nikkel i vand (W. Grâce Co., Nr.
10 42 000). Der blev tilfort en langsom strom af nitrogen, og katalysatoren vaskedes grundigt med 3x41 vand efterfulgt af 4 x 4 1 acetone. Efter den sidste udvaskning med acétone blev katalysatoren suspenderet i 9 1 frisk acetone,og der blev derpâ fra en slilletragt i lobet af 10 minutter 15 tilsat en varm opl0sning (ca. 40° C) af 520 g 17p-bydroxy-17-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on i 3 1 acetone under omhyggelig omroring. Temperaturen blev forsigtigt bævet til tilbagesvaling, og der blev opretholdt svag til-bagesvaling i 5 timer. Blandingen blev omrort uden opvarm-20 ning natten over, hvorefter man lod det anvendte Raney- nikkel bundfælde sig i lobet af ca. 2 timer. Overfladevæs-ken blev suget bort og katalysatoren udvasket 4 gange med 4 1 acetone. Overfladevæsken og vaskevæsken blev sammenfo-jet, filtreret og koncentreret til ca. 1 liter. Den resul-25 terende tykke substans blev afkolet og filtreret, og filter-kagen blev udvasket med 2 x 50 ml kold acetone og derefter med 3 x 200 ml n-hexan. Efter torring i vakuum ved 60° C opnâedes 316 g af et produkt med smp. 141 - 144° C. Udbytte 82%.
30 c) 17p-bydroxy-2-hydroxymethylen-4,17-dimethyl-androst - 4-en-3-on _
En klar oplosning af 620 g (1,95 mol) 17p-bydroxy-4,17- 9
DK 156727 B
dimethylandrost-4-en-3-on i 5,5 1 t0r tetrahydrofuran og 12 ml methanol blev omr0rt i nitrogenatmosfære ved stuetempe-ratur, og der blev tilsat 280 g (5 mol) natriummethoxid pâ en gang. Sa snart der var dannet en ensartet suspension, 5 blev der tilsat 610 ml (10 mol) methylformiat fra en skille-tragt i lobet af 1,5 timer. Temperaturen blev holdt pâ 20 -25° C ved periodisk koling, og der blev omrort i yderligere 20 timer. Den rodbrune blanding blev fortyndet med 720 ml destilleret vand og koncentreret i vakuum til ca. 2,5 1, 10 som blev oplost i 4,5 1 vand, renset med kul, filtreret og anbragt i en 12 1 beholder omgivet af et isbad. Blandin-gen blev kolet til 8° C, og der blev drâbevis tilsat 800 ml 6N HCl under grundig omroring, indtil pH var faldet til ca. 3. Syretilsætningen blev afsluttet efter 2,5 timer, og 15 den resulterende tykke suspension blev omrort ved 5° C i vakuum i endnu 1,5 timer, hvorpâ den blev filtreret. Efter grundig udvaskning med vand (4 x 100 ml) og torring ved 60° i vakuum opnâedes 641 g (98%) af det onskede produkt, et lysegult stof med smp. 182 - 188° C.
20 d) 4,17-dimethylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]isoxazο1-17β-ο1 [II; R og R» er CH-,, R,M er H]____
En blanding af 746 g (2,17 mol) 17P-hydroxy-2-hydroxymethylen- 4,17-dimethylandrost-4-en-3-on og 6,5 1 iseddike blev omrort kraftigt, hvorefter der pâ en gang blev tilsat en oplosning 25 indeholdende 165 g (2,4 mol) hydroxylamin-rhydrochlorid og 335 g (2,46 mol) natriumacetat-trihydrat i 1 1 vand. Der blev omrort ved stuetemperatur i 6 timer, hvorefter der i lobet af ca. 15 minutter blev sat 4,5 1 vand til suspensionen, Efter yderligere 15 minutters omroring blev det faste stof filtre-30 ret fra, vasket med 4 x 250 ml vand og 1 x 250 ml n-hexan og torret i vakuum ved 50° C natten over til opnâelse af 695 g râprodukt med smp. 170 - 178° C. Hele portionen blev omkrystalliseret ved oplosning i 7 1 absolut alkohol og 250 ml methanol og afkcling til 5°C. Der opnâedes endnu en por- 10
DK 156727 B
tion ud fra et volumen pâ ca. 3,5 1. Filterkagerne blev vas-ket med kold alkohol efterfulgt af n-hexan og t0rret ved 50° C i vakuum til opnâelse af et forste udbytte pâ 430 g produkt med smp. 189 - 192° C og et andet udbytte pâ 107 g produkt 5 med smp. 189 - 192° C. Moderluden blev opkoncentreret i va-kuum, og der isoleredes endnu to portioner produkt: 66 g med smp. 183-185° C og 41 g med smp. 167-177° C. De blev omkry-stalliseret fra 700 ml alkohol, og det hvide produkt blev op-slæmmet i 150 ml isopropylacetat, filtreret og torret ved 50° C 10 i vakuum til opnâelse af yderligere 64 g brugbart materiale, smp. 190 - 194° C, som blev fojet til de forste to portioner til et totalt udbytte pâ 600 g (82$) 4,17-dimethylandrostan- 2,4-dieno[2,3-d]isoxazol.
e) 4a,5a-epoxy-4,17-dimethylandrost-2-eno[2,3-d]-isoxazol-15 1713-01_ [XII; R Og R" er CH^, r"' er H] 537 g (1,57 mol) 4,17-dimethylandrosta-2,4-dieno-[2,3-d]-isoxazol-17P-ol oplostes i 4 1 methylenchlorid, og oplos-ningen affarvedes med trækul.. Filtratet blev anbragt i en 20 22 1 3-halset kolbe, fortyndet med yderligere 3 1 methylen chlorid og afkolet til 3° C. Over en période pâ 40 minutter blev der portionsvis tilsat 375 g (1,75 mol) 80$ m-chlor-perbenzoesyre under kraftig omroring, medens temperaturen blev holdt under 5° C. Blandingen omrortes i et isbad i 6 25 timer og derefter natten over ved stuetemperatur. Blandingen blev kolet til 5° C, og den overskydende m-chlorperbenzoe-syre blev dekomponeret ved tilsætning af en vandig natrium-suif itoplosning (50 g Na2S0-j i 2 1 vand). Blandingen bestâ-ende af 2 faser blev omrort i 5 minutter og filtreret for 30 at fjerne den faste m-chlorbenzoesyre, hvorefter filter-kagen blev vasket med 500 ml methylenchlorid. De kombine-rede filtrater blev behandlet med en NaHCOj-oplosning indtil neutral reaktion. Den organiske fase udvaskedes med 2 1 vand
DK 156727B
η efterfulgt af 2 1 NaCl-opl0sning. De kombinerede vandige faser blev genekstraheret en gang med 1 1 methylenchlorid, og ekstrakten blev f0jet til den organlske del. Oplosningen blev t0rret over frit Na2S0^, bleget med kul, koncentreret 5 til et totalvolumen pâ 3 1 og afkelet til 10° C. Produktet blev filtreret, vasket med 2 x 50 ml kold isopropylalkohol og 3 x 100 ml n-hexan og derefter terret ved 60° C i vakuum til opnâelse af 331 g (portion A) produkt med smp. 221 -224° C.
10 Fra filtratet blev yderligere tre portioner isoleret ved koncentration og keling: B; 98 g, smp. 215 - 217° C'
Cî 16 g, smp. 187 - 192° C
D: 15 g, smp. 185 - 192° C.
15 Portion B blev omkrystalliseret fra 330 ml dimethylformamid til opnâelse af 94 g egnet materiale, smp. 235 - 239° C (portion E). Portionerne C og D blev sat til filtratet, og blandingen blev opvarmet, indtil der opnâedes en klar oplos-ning. Ved afkoling af denne oplosning opnâedes yderligere 20 23 g produkt (smp. 225 - 233° C), der blev fojet til portion A og E til et totalt udbytte pâ 448 g (80%) 4a,5a-epoxy- 4,17-dimethylandrost-2-eno-[2,3-d]isoxazο1-17β-ο1. En pr0ve af produktet blev omkrystalliseret fra tetrahydrofuran/éthanol til opnâelse af farvel0se, sammenfiltrede nâle, smp.
25 224 - 252° C; [a]^p = +67,7° (l% i chloroform).
f) 4a,5a-epoxy-17p-hydroxy-4,17-dimethyl-3-oxoandrostan-2a-carbonitril__________ [I; R og R" er CH^, R'" er H].
30 I en 12 1 3-halset kolbe blev anbragt 7 1 t0r tetrahydrofuran og 425 g (1,2 mol) 4a,5a-epoxy-4,17-dimethylandrost- 12
DK 156727 B
2- eno[2,3-d]isoxazol-17p-ol. Blandingen blev omr0rt kraftigt, og der blev portionsvis tilsat 128 g (2,4 mol) natriummethoxid · under kontinuerlig nitrogengennemblæsning. Omreringen blev fortsat i 2 timer ved stuetemper a.tur, hvorefter suspensionen 5 blev udhældt i 26 1 koldt vand og 210 ml koncentreret sait-syre. Det faste stof blev frafilteret, udvasket med 3 x 200 ml vand, udhældt i 6 1 vand, frafiltreret igen, vasket med 3 x 100 ml vand og torret ved 35° C i vakuum i 3 dage. Det resulterende produkt, som stadig indeholdt noget vand og 10 havde et smeltepunkt pâ 166-167° C, blev pulveriseret og pâny t0rret, denne gang ved 55° C i 24 timer. lait opnâedes 409 g (96%) 4a,5a-epoxy-17p-hydroxy-4ri7-dimethyl-3-oxo-androstan-2a-carbonitril. Smp. 172 - 174° C. En· prove a£ for-bindelsen omkrystalliseret fra varm dimethylformamid ved 15 tilsætning af vand og torret ved 80° C havde smp. 178 - 180° C; [a]Jp= +67,4° (1% i pyridin).
Nâr 4a, 5a-epoxy-17P“hydroxy-4,17-dimethyl-3-oxoandro-stan-2a-carbonitril blev indgivet oralt til rotter som en suspension i 1% vandig tragantgummi pâ den 10. dræg-20 tighedsdag, var stoffet fuldstændig effektivt som draegtig- hedsafbrydende middel i en enkelt dosis pâ 48 mg/kg; MED^qq = 48 mg/kg. Det viste sig at være seks gange sâ virksomt som den lavere homologe 4a,5a-epoxy-l78-hydroxy-17-methyl- 3- oxoandrostan-2a-carbonitrilf der har en MED^ g ^-værdi pâ 25 300 mg/kg.
4a,5a-epoxy-17 B-hydroxy-4,17-dimethyl-3-oxoandrostan-2a-carbonitril viste sig ogsâ at være et virksomt drætigheds-afbrydende middel hos rhesusaber. Oral indgivelse til en gruppe pâ 8 aber pâbegyndt pâ ca. den 50. drægtighedsdag 30 i en daglig dosis pâ 50 mg pr. abe i 5 dage medforte, at samtlige 8 aber aborterede. Samme forbindelse virkede dræg-tighedsafbrydende pâ 100 mg pr. abe pr. dag indgivet i 5 dage begyndende pâ 26. drægtighedsdag.
13
DK 156727 B
EKSEMPEL 2 a ) 2 -hydroxymethy 1 en-17 (3 -hydroxy- 4 -methy1andros t-4-en-3-on_
Denne forbindelse blev fremstillet ud fra 32,28 g 178-hy-droxy-4-methylandrost-4-en-3-on og 32 ml methylformiat ved 5 en metode analog med den i eksempel 1, del (c) anforte med den ændring, at der blev benyttet natriumhydrid (15 g, 50%) i stedet for natriummethoxid. Der opnâedes 20 g produkt, som blev benyttet direkte i den folgende reaktion.
b) 4-methylandrosta-2,4-dieno-[2,3-d]isoxazol-17g-ol 10 [II; R er CH^, R" og R"' er H] blev fremstillet ud fra 20 g af det under (a) opnâede produkt, 4,3 g hydroxyl-aminhydrochlorid og 5 g natriumacetat i éthanol ifolge fremgangsmâden angivet i eksempel 1 (d). Udbytte: 73%, smp. 176-179° C efter omkrystallisation fra ethylacetat.
15 c) 4a,5a-epoxy-4-methylandrost-2-eno[2,3-d]isoxazol-173-ol_ [III; R er CH^, R" og R'" er H] blev fremstillet ud fra 32,75 g 4-methylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]isoxazol-17B-ol og 21 g 85% m-chloroperbenzoesyre i 500 ml methylen-20 chlorid ifolge metoden angivet i eksempel l(e), og der opnâedes 13,91 g produkt, smp. 220 - 226° C, omkrystalliseret 25 fra en ethylacetat-ethanol-blanding; [a]D = +92,5° (1% i chloroform).
4a,5a-epoxy-4-methylandrost-2-eno[2,3-d]isoxazol-173-ol 25 viste sig at hâve MED^qq = 500 mg/kg ved test pâ rotter for drægtighedsafbrydende virkning ved oral indgivelse pâ 10. drægtighedsdag.
14
DK 156727 B
d) 4a,5a-epoxy-17B-hydroxy-4-methyl-3-oxoandrostan-2a-carbonitril_ [I; R er CH^, R" og R"' er H] blev fremstillet ud fra 11,0 g 4a,5a-epoxy-4-methylandrost-2-eno[2,3-d]isoxazol- 5 17β-ο1 og 2,26 g natriummethoxid ifolge metoden angivet i eksempel 1 (f), og der opnâedes 10,62 g produkt med smp.
192 - 193° C efter omkrystallisation forst fra en ethyl- acetat-acetone-blanding og derefter fra en éthanol-ethyl- 25 acetatblanding; [a]D = -13,4° (1% i chloroform).
10 4a,5a-epoxy-17S-hydroxy-4-methyl-3-oxoandrostan-2a-carbo- nitril viste sig, efter oral indgivelse hos rotter pâ 10. drægtighèdsdag, at være fuldstændig effektiv som drægtig-hedsafbrydende middel i en enkelt dosis pâ 125 mg/kg (MED^qq). Stoffet er sâledes 5 gange sâ virksomt som den 15 lavere homologe, 4a,5a-epoxy-173-hydroxy-3-oxoandrostan- 2a-carbonitril, der har en MED100~værdi pâ 500 mg/kg.
EKSEMPEL 3 a) 17P-hydroxy-2-hydroxymethylen-6a-methylandrost-4-en- 5-· on_ fremstilledes ud fra 286 g 17p-hydroxy-6a-methylandrost-20 4-en-3-on (6a-methyltestosieron), 410 ml methylformiat, 140 g natriummethoxid, 40 ml methanol og 3 1 tetrahydrofu-ran ifelge proceduren i eksempel 1 (c). Det totale produkt, opnâet i næsten kvantitativt udbytte som et gult glasagtigt produkt, benyttedes direkte i den folgende re-25 aktion.
b) 6a-methylandrosta-2,4-dieno[2,3-d1isoxazol-17B-ol [II; R er H, R" er H, R,M er a-CH^] fremstilledes ud fra 312 g 170-hydroxy-2-hydroxymethylen-6a-methyl'-androst-4- 15
DK 156727 B
en-3-on, 75 g hydroxylamin-hydrochlorid, 135 g natriumace-tat-trihydrat og 3 1 iseddike i overensstemmelse med proce-duren i eksempel 1 (d), og der opnâedes 181 g produkt, smp.
180 - 183° C efter udkrystallisation fra isopropyl-alkohol.
5 En prove opnâet efter omkkystallisation fra isopropylacetat havde smp. 188 - 190° C.
c) 4a,5a-epoxy-6a-methylandrost-2-eno[2,3-d]isoxazol-178-ol_ [III; R er H, R” er H, R,M er a-CH^] fremstilledes ud fra 10 181 g 6a-methylandrosta-2,4-dieno[2,3-d]isoxazol-178-ol og 128 g m-chlorperbenzoesyre i 2,5 1 methylenchlorid if0lge proceduren i eksempel 1 (e), hvorved der opnâedes 127 g produkt, smp. 212 - 214° C, efter udroring i isopropylacetat. En prove omkrystalliseret fra ethylacetat havde 15 smp. 220 - 222° C.
4a, 5a-epoxy-6a-methylandrost-2-eno[ 2,3-d]isoxazol-17f3-ol-indgivet oralt til rotter pâ 10. drægtighedsdag viste virkning som drægtighedsafbrydende middel i en enkelt do-sis pâ 500 mg/kg.
20 d) 4a, 5a-epoxy-17p-liydroxy-6a-methyl-3-oxoandrostan-2a- carbonitril_________________ [I; R er H, R" er H, Rm er a-CH3]
En oplosning af 44 g 85% kaliumhydroxid i 950 ml vand blev kolet til stuetemperatur, og en suspension af 127 g 4α,5a-25 epoxy-6a-methylandrost-2-eno[2,3-d]isoxazol-l7p-ol i 1 1 tetrahydrofuran blev tilsat ved hjælp af 300 ml tetrahydro-furan. Reaktionsblandingen blev omrort i ca. 16 timer og derefter hensat i tre dage ved stuetemperatur. Derefter blev reaktionsblandingen filtreret og langsomt udhældt 30 i en isafkolet blanding af 250 ml kôncentrerét saltsyre
DK 156727 B
16· og 3 1 vand. Produktet, der udskiltes og krystalliserede ved omr0ring, blev opsamlet, vasket med vand og oplost i varm dimethylformamid. Denne oplosning blev filtreret, for-tyndet til næsten uklarhed med varmt vand og' kolet' i et is-5 bad. Det faste produkt, som udskiltes, blev t0rret i vakuum ved 55° C til opnâelse af 88 g 4a,5a-epoxy-173-h.ydroxy-6a-meth.yl-3-oxoandrostan-2a-carbonitril, smp. 246 - 249° C.
4a,5a-epoxy-173-hydroxy-6a-methyl-3-oxoandrostan-2a-carbo-nitril indgivet oralt til rotter pâ 10. drægtighedsdag var 10 fuldstændig virksomt som drægtighedsafbrydende middel i en enkelt dosis pâ 10 mg/kg (MED^qq), og det er 50 gange sâ virksomt som den lavere homologe, 4a,5a-eopxy-173“hydroxy- 3-oxoandrostan-2a-carbonitril (MED10Q = 500 mg/kg).
Claims (1)
- 2. Forbindelse ifolge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4a, 5a-epoxy-17f3-hydroxy-4,17-dimethyl- 3-oxoandrostan-2a-carbonitril.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86241777 | 1977-12-20 | ||
| US05/862,417 US4160027A (en) | 1977-12-20 | 1977-12-20 | Steroid cyanoketones and intermediates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK569678A DK569678A (da) | 1979-06-21 |
| DK156727B true DK156727B (da) | 1989-09-25 |
| DK156727C DK156727C (da) | 1990-03-12 |
Family
ID=25338450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK569678A DK156727C (da) | 1977-12-20 | 1978-12-19 | 2-alfa-cyano-3-oxosteroider med svangerskabsafbrydende virkning |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4160027A (da) |
| JP (2) | JPS5488253A (da) |
| AR (1) | AR222645A1 (da) |
| AT (1) | AT367070B (da) |
| AU (1) | AU518997B2 (da) |
| BE (1) | BE872886A (da) |
| CA (1) | CA1121340A (da) |
| CH (1) | CH637409A5 (da) |
| DE (1) | DE2855091A1 (da) |
| DK (1) | DK156727C (da) |
| ES (1) | ES476117A1 (da) |
| FI (1) | FI66010C (da) |
| FR (1) | FR2412569A1 (da) |
| GB (2) | GB2088878B (da) |
| HK (1) | HK89287A (da) |
| IE (1) | IE48076B1 (da) |
| IL (1) | IL56076A (da) |
| IT (1) | IT1195258B (da) |
| LU (1) | LU80673A1 (da) |
| MX (1) | MX5535E (da) |
| NL (1) | NL190848C (da) |
| NO (1) | NO151467C (da) |
| NZ (1) | NZ189035A (da) |
| PH (2) | PH14778A (da) |
| PT (1) | PT68926A (da) |
| SE (1) | SE433221B (da) |
| ZA (1) | ZA786746B (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4349474A (en) * | 1981-07-27 | 1982-09-14 | G. D. Searle & Co. | 2-Cyanosteroids |
| ES526874A0 (es) * | 1982-11-02 | 1985-05-01 | Sterwin Ag | Procedimiento de trituracion de compuestos esteroides |
| DK23984A (da) * | 1983-02-11 | 1984-08-12 | Hoffmann La Roche | D-homosteroider |
| US4459235A (en) * | 1983-03-03 | 1984-07-10 | G. D. Searle & Co. | 2-Cyanosteroids |
| GB8328929D0 (en) * | 1983-10-29 | 1983-11-30 | Sterwin Ag | Steroid compounds |
| GB8404980D0 (en) * | 1984-02-25 | 1984-03-28 | Sterwin Ag | Steroid compound |
| DE3531903A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Schering Ag | Oxytocin und antigestagen zur einleitung der geburt bzw. zum therapeutischen abbruch der graviditaet |
| US4755595A (en) * | 1985-11-01 | 1988-07-05 | Sterling Drug Inc. | Enhanced production of 4,5-unsaturated steroids utilizing methanol solvation |
| US4833133A (en) * | 1986-05-22 | 1989-05-23 | Sterling Drug Inc. | Method of regulating fertility in cattle using epostane |
| US4870068A (en) * | 1986-05-22 | 1989-09-26 | Sterling Drug Inc. | Method of regulating fertility in swine using epostane |
| US5795881A (en) * | 1987-06-16 | 1998-08-18 | Schering Aktiengesellschaft | Combined use of an antigestagen and a progesterone synthesis inhibitor of the trilostane and epostane type |
| US5215978A (en) * | 1989-06-16 | 1993-06-01 | The Upjohn Company | Method of enhancing egg laying in turkeys using epostane |
| JPH0538929A (ja) * | 1991-08-02 | 1993-02-19 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 車両用空気調和装置 |
| GB2375958B (en) * | 2001-04-09 | 2005-03-02 | George Margetts | The use of steroids to lower the levels of cortisol |
| GB2414238B (en) * | 2004-05-22 | 2006-12-13 | Stegram Pharmaceuticals Ltd | Method for the preparation of trilostane |
| CN101282646B (zh) * | 2005-07-12 | 2013-03-27 | Dmi生物科学公司 | 治疗疾病的方法和产品 |
| ES2523769T3 (es) | 2009-06-22 | 2014-12-01 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Procedimiento de tratamiento de enfermedades |
| SG177302A1 (en) * | 2009-06-22 | 2012-02-28 | Dmi Acquisition Corp | Methods and products for treatment of diseases |
| EP2934546A4 (en) | 2012-12-19 | 2016-06-22 | Ampio Pharmaceuticals Inc | METHOD OF DISEASE TREATMENT |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3296255A (en) * | 1963-11-29 | 1967-01-03 | Sterling Drug Inc | 2-cyano steroids |
| US3980638A (en) * | 1974-09-20 | 1976-09-14 | The Upjohn Company | Testosterone derivatives |
| US4062954A (en) * | 1976-12-27 | 1977-12-13 | Sterling Drug Inc. | Process for using a steroid compound |
-
1977
- 1977-12-20 US US05/862,417 patent/US4160027A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-11-28 NZ NZ189035A patent/NZ189035A/xx unknown
- 1978-11-29 IL IL56076A patent/IL56076A/xx unknown
- 1978-12-01 ZA ZA00786746A patent/ZA786746B/xx unknown
- 1978-12-04 PH PH21883A patent/PH14778A/en unknown
- 1978-12-08 GB GB8116136A patent/GB2088878B/en not_active Expired
- 1978-12-08 GB GB7847737A patent/GB2010278B/en not_active Expired
- 1978-12-13 AT AT0888578A patent/AT367070B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-13 CA CA000317885A patent/CA1121340A/en not_active Expired
- 1978-12-14 MX MX787593U patent/MX5535E/es unknown
- 1978-12-15 AR AR274829A patent/AR222645A1/es active
- 1978-12-18 PT PT68926A patent/PT68926A/pt unknown
- 1978-12-18 LU LU80673A patent/LU80673A1/xx unknown
- 1978-12-18 IE IE2492/78A patent/IE48076B1/en unknown
- 1978-12-19 ES ES476117A patent/ES476117A1/es not_active Expired
- 1978-12-19 NO NO784281A patent/NO151467C/no unknown
- 1978-12-19 SE SE7813067A patent/SE433221B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 DK DK569678A patent/DK156727C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 CH CH1294978A patent/CH637409A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 NL NL7812309A patent/NL190848C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 FI FI783901A patent/FI66010C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 IT IT31011/78A patent/IT1195258B/it active
- 1978-12-20 BE BE1009202A patent/BE872886A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-20 DE DE19782855091 patent/DE2855091A1/de active Granted
- 1978-12-20 JP JP15813378A patent/JPS5488253A/ja active Granted
- 1978-12-20 FR FR7835775A patent/FR2412569A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-06-28 AU AU42089/78A patent/AU518997B2/en not_active Expired
- 1979-09-28 PH PH23081A patent/PH16835A/en unknown
-
1986
- 1986-11-26 JP JP61281639A patent/JPS62142198A/ja active Granted
-
1987
- 1987-12-03 HK HK892/87A patent/HK89287A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK156727B (da) | 2-alfa-cyano-3-oxosteroider med svangerskabsafbrydende virkning | |
| EP0307303B1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0503582B1 (en) | Glycyrrhetic acid derivatives | |
| JPS6383095A (ja) | ４−置換６−アルキリデンアンドロステン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法 | |
| AU596869B2 (en) | 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use | |
| US3980638A (en) | Testosterone derivatives | |
| US5075317A (en) | Spirofurane derivatives | |
| US6218425B1 (en) | 8-substituted B-nor-6-Thiaequilenin compounds having activity as selective estrogen receptor modulators | |
| US4331663A (en) | 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof | |
| US6043235A (en) | 11β-aryl-17, 17-spirothiolane-substituted steroids | |
| EP0000306B1 (fr) | Hexahydro benzopyrano (3,2-c) pyridines substituées, leur procédé de préparation et médicament les contenant | |
| US3816480A (en) | -oxygenated 21-dialkylamino-20-methyl-5alpha-pregn-17(20)-dien-3-ones and congeners | |
| US3047568A (en) | 16-cyano steroids, intermediates and method of preparing same | |
| EP0116329A1 (de) | Neue D-Homosteroide, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
| DE2855091C3 (da) | ||
| US3180864A (en) | 3-alkoxyestra-1, 3, 5(10)-triene-17-ol-(n-substituted aminoalkyl ethers) | |
| US3378551A (en) | 16beta-amino-3beta, 17alpha-dihydroxypregn-5-en-20-one 20-ketals and acyl derivatives thereof | |
| KR820000059B1 (ko) | 2α-시아노-3-옥소스테로이드 유도체의 제조방법 | |
| US3019243A (en) | 11beta-hydroxy-5beta-pregnane-3, 20-dione bisoximes and the 11alpha-lower-alkyl derivatives thereof | |
| KR100365601B1 (ko) | 메드로게스톤의제조방법 | |
| KR100430141B1 (ko) | 오스테놀 유도체 및 이를 포함하는 전립선질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CA1125278A (en) | Intermediate isoxazoles | |
| BG107594A (bg) | 17-метиленстероиди, метод за тяхното получаване ифармацевтични състави, които съдържат тези съединения | |
| JPS61152670A (ja) | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体および抗アレルギ−剤 | |
| DK141406B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4H-thieno (3,2-b) (1) benzazepinderivater eller syreadditionssalte deraf. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |