CA1097632A

CA1097632A - Procede de preparation de nouveaux derives des 4-h thieno /3,2-b/ /1/ benzazepines et leurs sels

Info

Publication number: CA1097632A
Application number: CA256,557A
Authority: CA
Inventors: Jacques Guillaume; Lucien Nedelec; Claude Dumont
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1975-07-10
Filing date: 1976-07-08
Publication date: 1981-03-17
Also published as: DE2631077A1; BE843608A; FR2316956B1; DK141406C; GB1510929A; DK310176A; DK141406B; NL7607431A; LU75271A1; IE44349L; IE44349B1; JPS5210295A; FR2316956A1; US4218375A; CH616164A5

Abstract

; L'invention a pour objet de nouveaux dérivés des 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépines de formule générale (VIII) ainsi qu'un procédé de fabrication de ces nouveaux dérivés. Ces derniers sont notamment utiles comme intermédiaires dans la préparation de dérivés de formule générale (I): (I) qui avantageusement possèdent des propriétés neurosédatives et antihistaminiques.

Description

~0~763Z

La présente in~ention a pour objet de nouveaux derives des 4H~thieno /3,2~b/ /1/ benzaz8pines répondant a la formule gén8rale VIII; X Y

. ~ ~ (VIII) N
(IH2)p_1 .

O--z ~-dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène ou -~ .
forment-ensemble une double liaison carbone-carbone, p repré- ;
sente un nombre entier égal a 2 ou 3, et Z représente un radical 2-tétrahydropyran, un atome d'hydrogène ou un radical -SO2-B, dans lequel B représente un radical alkyle ou aryle.
Parmi les produits de formule VIII, on peut citer notamment:
- La 4-/3,(2-tétxahydropyrannyloxy) propyl/ 9,10-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine; ~
- La 4-/3-(2-tétrahydropyrannyloxy) propyl/ 4H-thiéno /3,2-b/ :, /1/ benzazépine;
- La 4-(3-hydroxy propyl) 9,10-dihydro 4H-thi8no /3,2-b/ /1/
benzazepine;
- La 4-(3-hydroxy propyl) 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine;
- La 4-/3-(4-p-toluane sulfonyloxy) propyl/ 9,10-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine;
- La 4-/3-(4-p-toluène sulfonyloxy) propyl/ 4H-thiéno /3,2-b/
/1/ benzaz8pine.
Ces nouveaux dérivés de formule VIII sont utiles com-me intermédiaires dans la preparation d'autres dériv~s de . formule gén8rale I: .

~d' . , (IH2)p (I) A .

'~ .
dans laquelle X et Y repr~sentent un atome d'hudrogène ou ~orment ensemble une double liaison carbone-carbone, p représente un nombre entier égal a 2 ou 3, A repr~sente un radi-. cal hydroxy alcoyle renfermant de 2 ~ 5 atomes de carbone, ainsique des sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides desdits dériv~s.
Dans la formule I, le terme hydroxy alcoyle renfermant de 2 a 5 atomes de carbone designe, par exemple, un radical hydroxy ethyle, hydroxy propyle, hydroxy butyle.
Les sels d'addition avec les acides peuvent être, par exemple, les sels formes avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane-sulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et aryl sulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique.
Parmi les produits de formule I et leurs sels d'addition avec les acides, on peut citer plus particulièrement les dérivés répondant a la formule I, ainsi que leurs sels d~addition avec les acides, pour lesquels, dans ladite formule I~ p est ~gal ~ 3~ ~, X et Y ayant la signification déja indiquéer et notamment:
- L~ 4-/3-/4~t2~hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl/ propyl/
9,10-dihydro 4H~thi~no /3,2~b/ /1/ benzazépine et ses sels;

2 ~

` `` ~0~7~j3æ `

- La 4~/3-/4~(.2~hyd~oxy ~th~l~ piperazin~l~yl) propyl/
4H~thi~no /2,2~/ /1/ benzaz~pine et ses sels.
Le procéde de prepaxation des produits de formule genérale ~ et de leurs sels d~addition non toxiques et pharma-;. ; ceutiquement acceptables avec les acides,est caracterisé ence que l'on fait agir un produit de formule II:

X y ~:

~ r ! (II) '~

dans laquelle X et Y ont la signification d~ja indiquee, avec un 2~ chloro n-alcoyloxy) tetrahydropyran de formule (III) O (CH2)p_l 2 dans laquelle p a la signification déja indiquée, au reflux d'un solvant organique et en presence d'un hydrure de mé~al alcalin, pour obtenir un produit de formule IV:

X Y
~_ S
(IV) i' .
t H~ , O O~

' . :;

~ 3 ~

~ C~J
.. . ..

~0~7632 dans laquelle X, Y et p ont la signification déjà indiquée, soumet celui-ci à une hydrolyse acide au sein d'un solvant organique, pour obtenir un produit de formule V :

~,; ~, . i : .

(V) 10( I H2 ) p_ dans la~uelle X, Y et p ont la signification déjà indiquée, soumet ce dernier à l'action diun chlorure d'acide alkyl ou aryl sulfonique de formule :
~ B-S02Cl, I
dans laquelle B représente un radical alkyle ou aryle, pour obtenir un produit de formule VI: ~ -20X ~

N ~ (Vl) - ((!:H2 ) p ~2 dans laquelle B, X, Y et p ont la signification déjà indiquée, puis soumet celui-ci à l'action d'une pipérazine de formule générale VII:

HN ~N--A (VII) ``-` lQ"7~32 .
dans laquelle A po~sade la s~nification déj~ indi~uée~ pour obtenix un produ~t de foxmule ~s X Y

.. : ~ / . (I) 2 ) - :

N
A

dans laquelle A,X,Y et p ont la signification déjà indiquée, ~-et, si désiré, salifie ce dernier. .. ~;
Dans ce procéde, on peut noter que les produits de formules IV, V, et VI répondent tous ~ la même formule gén8rale VIII précédemment donn8e. - .
Ce procédé peut etre mis en oeuvre comme suit:
a) On utilise comme solvant pour la réaction entre . les produits de formules II et III, un solvant organique de la série aromatique, tel que le benzene, le xylène, le toluene;
. b) L'hydrure de métal alcalin est un hydrure de.sodium ou de potassium;
: c) L'agent acide d'hydrolyse est un acide minéral, ~ :
comme par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide perchlorique ou un acide alcoyle ou aryl sulfonique, comme par exemple, l'acide méthane sulfonique, l'acide benzène sulfonique ou l'acide paratoluenesulfonique;
d) Le solvant-utilisé lors de l'hydrolyse du produit :.
de formule IV est un alcanol, tel que le méthanol, l'éthanol ou le propanol;
e) Le chlorure dlacide sulfonique de formule:
B~02Cl ~ S -~
~ .

`-` `` . lQ~7632 est un chl~l~re~d~a~Lde m~th~ne~ benzene ou tolu~ne sul~onique.
Dans les condit~ons pref~rentielles de mise en oeuvre de llinvention, le procêd~ de pr~paration ci~dessus décrit, est , c~ractérise en ce que:' , a) La réaction entre le produit de formule II et le - 2~ chloro n-alcoyloxy) t~trahydropyran est effectuée au reflux du xyl~ne en présence d'hydrure de sodium;
b) L'hydrolyse du produit de formule IV est effectuée , par l'acide chlorhydrique au sein de l~éthanol;
- c) Le chlorure d~acide sulfonique est le chlorure de tosyle.
Les produits de formule I présentent un caractere basique, On peut avantageusement préparer leurs sels d'addi-tion en faisant réagir, en propor*ions sensiblement stoechiomé- , triques, un acide mineral ou organique avec un produit de formule I. Les sels peuvent e~tre préparés sans isoler les bases correspondantes.
Les produits de formule I et leurs sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides possèdent de tres intéressantes propriét~s pharmacologiques;
ils sont doués notamment de remarquables proprietés neuro sédatives et antihistaminiques.
Ces propriétés sont illustrées plus 'loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés ~ustifient l'utilisation des dérivés des 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépines de formule I et de leurs sels d'addition avec les acide,s pharmaceutiquement acceptables, ~ titre de medicaments.
Parmi l'ensemble des médicaments ci-dessus, on `~30 retiendra de pr~férence ceux constitues par les nouveaux derivés des 4H~thiéno /3,2~b/ /1/ benzazépines répondant a la formule I, dans laquelle p est égal ~ 3, A, X et y ayant la ~'6 ~ '' r i "~
~, 10~7632 signi~ication d~ indi~uée, ainsi que leurs sels d~addition avec les acldes pharmaceutiquement acceptables.
Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de l~anxiét~, de l'irritabilit~, de inquiétude, de l~hyperémotivit~
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traite et l'affection en cause! peut être, par exemple, de 25 à 250 mg par jour, par voie orale chez l'homme.
Les produits de formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfer-mant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits de formule I ou l'au au moins desdits sels.
Ainsi, les produits de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent etre incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinees a la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peu~ent y être incorporés a des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les v~hicules aqueux ou non, les cbrps gras d'origine animale ou ~égétale, les dérivés paraf~iniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Lorsqu~ils ne sont pas connus,les produits de formule III peuvent être prépares comme indique dans l'article "Am.Soc.
~ 7 ~

. . .. . .. . .

70 4187 (1948) W. ~, POR~IAN et collH pour la préparation du 2-(3-chloro propyloxy) t~trahydrop~ran. On fait r~agir le dihydropyran avec un produit de formule :
Cl-(CH2)p-1-CH2H
dans la~uelle p a la significatio.n déj~ indiquée.
Il va atre do.nné maintenant, à titre non limitatif, de~
exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1 : 4-!3-~4-52-~Ydroxy ~thyl) piPérazin-l-yl! propyl/
4H-thi~no /3,2-b/ /1/ benzazépine et son dic orhydrate Stade A : 4-(3-hydro~y pro~yl) 4H-thiénoJ 3,2-b/~ ~ -benzazé~ine.
On agite 90U8 azote 4 g de 4H-thiéno /3,2-b/ /1/
benzazépine dans 80 cm3 de xylane avec 2,4 g d'hydrure de sodium en suspe~æion ~ 50 % dans 1'huile. On chauffe 1 heure au reflux, pUi8 o.n ajoute 12 cm3 de 2-(3-¢hloro propyloxy) tétrahydropyran, maintient encore 3 heures au reflux, puis refroidit. On ver~e - sur 400 g de giaoe, extrait par l'ac~tate d'éthyle, lave à l'eau sèche sur sulfate de magn~sium, et ~vapore à sec sous ~ide. On di~sout le produit obtenu daD3 80 cm3 d'éthanol et ajoute 4 cm3 d'acide chlorhydr~ue 6N. Après 4 heures à température amb~ants, 20 OD verse sur 400 g de glace, déca~te, extrait par le chlorure de méthyl~ne, lave a l'eau, sèche ~ur sulfate de magnésium et ~vapore se¢ 80U9 vide. On purifie le produit par chromatographi~ sur silice, en éluant par le mélange benzène-ac~tate d'éthyle (7-3) et obtient 4,2 g de produit 80US forme d'une huile.
Stade B 4_L3-(4-E~toluanesulfo~Y13Y) ~rPxlL 4H-thi~noJ 3 /1/ benzaz~pine:
_ _ _ _ _ A une solution de 7 g de 4-(3-hydroxy propyl) 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazép~ne dans 35 cm3 de pyridine, on ajoute 7 g . 2 ~os~
~ de chlorure de tox~lo et agite 80U8 gaz inerte pendant une heure.
On verse e~uite sur 200 cm3 d'eau et de glace, extrait à l'ac~tate d'~thyle, lave ~uccessivement à l'eau, par une solution saturée de bicarbo~ate de ~odium, ~ l'eau, à l'acide chlorhydri~ue 2N et . ~ , . . : , - .

~- ` 10~763Z

enfln ~ l'eau. 0~ sache ~ur sul~ate de magnésium, ~vapore ~ sec sous ~ide et obtient 5,4 g de produit attendu. F = 80C.
AnalYse : C22H2103NS2 Calculé : C % 64,21 ~ % 5,14 N % 3,40 S % 15,58 Trouvé : 64,4 5,4 3,3 15,4 State C : 4-L3~ 4-(2_h~dro~y é_h~ iE~razin~ L ~r~p~l/ 4H-thi~o t3,2-b/ /1/ benzaz~ine et ~on dichlorh~drate :
0~ dissout sous gaz inerte 4 g de paratoluanesulfonate de 4-(3-hydroxy propyl) 4H-thi~no /3,2-b/ /1/ benzaz~pi~e dan6 20 cm~ de tolua~e, put~ a~oute, goutte ~ goutte, 4 cm3 de N-(2-hydroxy éthyl) pipérazine. On ¢hauffe au reflux pendant une heure, refroidit, dilue à l'eau et extrait à l'ac~tate d'éthyl~.
OD extrait ~ ~'acide chlorhydrique 2N, alcalini~e ensuits par de la lessi~e de soude, extra~t au chlorure de m~thylane, lave la phase organi~ue ~ l'eau, ~èche ~ur sulfate de magM~ium, évapore ~ sec sou~ vide, et obtient 3,8 g de produit ~ous forme d'u~e huile ~aune.
Obtention de dichlorhydrate :
On dissout 3 g du 4-/3-~4-(2-hydro~y ~thyl) pipéDazin-l-yl/ propyl/ 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzaz~pine dans 10 cm3 d'~tha-nol et a~oute, goutte à goutte, 80U8 agitation 1,5 cm3 de 801u-tion ~atur~e d'acide chlorhydrique dan3 l'~tha~ol. On amorce la cristallisation~ filtre le3 ¢ristaux, les la~e ~ l'éthanol et ~èche. On obtient 2,65 g de produit attendu. F = 214 - 215C.
aly~e a21H29C12N3S
C~1CU1~ : C % 57,01 H % 6,60 N % 9,49 S % 7,24 C1 ~ 16,02 Trouv~ : 57 6,6 9,3 7,5 15,7 Exemple 2 : 4-/3-/4-(?-hydroxy ~thyl) PiP~raZin-l-Yl/ proPyl/
9,10-dihydro 4H-thi~no /3,2-b/ 11/ benzaz~pine et ~on dichlorh~-drate - _ Stade A : 4-(3-h~dro3y_pro~yl) 9,10-dihydro 4H=thi~no L3,2=b[ LlL
be~zaz~p_ne :
_ 9 _ . ~ ,. . ", . , ,~ . .

, . . .. . .

..0~7632 On introduit 6 g de 9,10-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/
benzazépine dans 120 cm3 de xylène, chauffe au reflux et ajoute, par petite~ fractions, 3,6 g d'hydrure de ~odium en suspension à
50 % dans l'huile. On agite pendant une h~ure au reflux, puis, a ajoute, ~outte à goutte, en cinq minute~? 18 cm3 de 2-(3-chloro-propyloxy) tétrahydropyran. On maintient le reflux pendant 3 heures, refroidit, verse sur 300 cm3 d'eau et de glace, d~cante, - extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, æeche sur du sulfate de magnésium et ~vapore à sec æous ~ide~
On dissout le résidu danæ 120 cm3 d'~thano~, ajoute ensuite, goutte à goutte, 6 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, agite 3 heures à température ambiante, pUi9 verse sur 600 cm3 d'eau de glace. On extrait au ¢hlorure de méthylane, lave à l'eau, sache et ~vapore à sec 80US vide. ~e produit brut est chromatographi~
sur silice, en éluant au mélange benz~ne-acétate d'~thyle (7 - 3).
On obtient 7 g de produit attendu. F = 73C, Anal,yse : C15H17~0S
Calculé : C % 69,46 H % 6,61 N % 5,40 S % 12,36 Trouvé : 69,2 6,7 S,3 12,1 Stade B : 4-/3-(~ toluanesulfo~ylo3yL prop~l/ 9~lo-aih~dro 4H-thié~oJ ~,_-b/¦ l/_bQn_a~é~ine : -0~ dissout 6,7 de 4-(3-hydroxy propyl) 9,10-dihydro 4H-thi~no /3,2-b/ /1/ benzazépine dan3 34 cm3 de pyridine, pui~
a~oute 6,7 g de chlorure de tosyle, agite pendant 1 heure 30 température ambiante, verse sur 150 cm3 d'eau et de glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lar~ à l'eau, pUi8 ~ l'acide chlorhydrique 2N, à l'eau, par une solution de bicarbonate de 30dium, et enfi~ à l'eau, On sache, évapore ~ sec ~ous vide dans l'éther i~opropylique et obt~ent 6,73 g de produit attendu.
F = 92C.
An yse : C H NO S

Calculé : C % 63,89 H % 5,60 N % 3,39 S % 15,61 Trouv~ : 63,8 5,3 3,3 15,6 Stade C : 4-~3 ~ ~-(2-h~dro y _éthYl) ~ razin-l-YlL ~r~p~lL
9,10-dih~dEo_4_-thiénol 3,_-b/J l/_b_n_azé~ine_et son di_hlo_h~-drate :
_ _ _ On dis30ut 6 g de paratoluane ~ulfonate de 4-(3-hydroxy `~
propyl) 9,lO-dihydro 4H-thi~no /3,2-b/ /l/ benzaz~p~ne dans 30 cm3 de toluane, puis ajoute, goutte ~ goutte, 6 cm3 de N-- (2-hydroxy éthyl) pipéraæine, on chauffe au reflux pendant 1 heure 30, refroidit, dilue ~ l'eau, extrait ~ l'acétate d'~thyle et lave à l'eau. On extrait la fraction amin~e à l'acide chlorhy-drique 2N, alcalini~e par addition de lessive de ~oude, extrait au chlorure de méthylène, lave ~ l~eau, sache et é~apore ~ ~ec80U8 vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chloroforme-acétone-tri~thylamine (6 - 3 - l) et obtient 4,53 g de prodult attendu.
Obtent~o~ du dichlorhydrate : ~ -On dissout le proauit obtenu c~-da~sus dans 18 cm3 d'é-thanol et a~oute, goutte ~ goutte, une solution ~atur~e d'acide chlorhydrique dans l'~thanol ~usqu'~ pH = l. On refroidit, es~ore les cristaux, les la~e à l'~thanol et ~ache 80US ~ide. On re-cri~tallise dan~ un mélange ~thanol-méthanol et obtie~t 4,12 g de produit atte~du F = 246 - 248C.
alY~e C2lH3lcl2N3os Calcul~ : ~ % 56,75 H % 7,03 Cl % 15,95 N ~ 9,45 S % 7,21 Trouv~ : 56,4 7,1 16,1 9,2 7,2 ~xemple 3 :
On a pr~paré des comprimés répondant à la formule :
- Dichlorhydrate de 4-/3-/4-(2-hydroxy ~thyl) pipéraziD-l-yl/
propyl/ 9,lG-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzaz~pine ......... 50 mg.
- Excipient q.8. pour un comprimé.
(Détall de llexcipian~ : lac~ose, amidon, talc, stéarate de magnéaium), ~xemPla 4 :

. - - ~ ; . .. . . .

1~7~3Z

0~ a préparé des ¢omprimé~ répondant ~ la formule :
- Dicblorhydrate de 4-/3-/4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl/
- propyl/ 4~-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine ................ 50 mg;
- Excipient q.5. pour un comprimé.
(D~tail de l'excipient : lacto~e, amido~, talc, st~arate de magnésium).

Etude ~harmacolo~ique A) ~'activité des produits de la pr~sente dem3nde a ~té étudiée dans les tests ~uivants:
a) ~est de la cheminée:
Ce te~t consiste ~ placer une souri~ ~ l'extrémité d'un tube de verre de ~0 cm de longueur dont le diam~tre est adapté à
la tallle de l'animal. Ce tube étant dressé verticalement d'un geste rapide, l'animalg la tête en bas, remonte normalement toute la longueur du tube en moin3 de tre~te seco~des. ~e te~t est pratiqué tre~te minutes après l'administration par ~oie intrapéritonéale du produit à étudier. On détermine la dose effica¢e 50 (DE 50), c'est-à-dire la do~e qui emp8che 50 % de~
animaux d'effectuer la remo~tée en moins de trente ~econdes.
b) Anta~oni~me a l'~gard de la toxicité de ~rou~e am~hétaminique :
_ _ _ _ _ _ _ L'antago~isme ~ l'égard de la toxi¢ité de groupe amph~taminique est ~tudi~ 3ur de~ lots de dlx 90uri~ m~les groupées dans des crist~llisoirs de 20 cm de diamètre et de 9 cm de hauteur, fermés par un couvercle grillagé.
Une dose de 15 mg/Kg de ~ulfate de dexamphétamine est in~ectée par voie intrapériton~ale trente minute~ apras l'adminis-tration du produit étudi~ par la m8me voie.
La mortP1it~ par lot est globaIement d~nombrée vingt-quatre heure~ après l'injection du sulfate de dexamph~tam~ne.
0~ d~termine la do~e efficace 50 (D~ 50), c'e~t-~-dire lOQ763Z
la dose qui réduit la mortalité de~ animaux de 50 %.
c) Anta~onisme à l'~gard des ~omissements provoqués _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ~ar l'ap~mor~hine :
~'antagonisme à l'égard des vomissement~ provoqués par l'apomorphine e~t étudi~ che~ le chie~ ~elo~ la technique de CHE~
et ~NSOR (J.Pharmac. exp. Therap. 1950, ~3, 245-250).
~e composé étudié est injecté par voie sous cutanée trente minutes avant l'in~ection par la même ~oie de 0,1 mg/Eg de chlorhydrate d'apomorphire; le nombre de vomi~sement~ observés au cours de la demi-heure qui suit l'injectio~ de l'apomorphine est noté. Pour cha~ue do~e ~tudi~e, des e~sais croi~és à huit ~ours d'inter~alle sont réalisés sur de~ lot3 de deux chiens. 0 détermine la do3e efficace 50~DE 50), c'est-à-dire la dose qui réduit de 50 % le nombre de vomissements provoque~ par l'in~ec-tion de 0,1 mg/~g de chlorhydrate d'apomorphine.
d) Anta~oni_me à l'~gard de la to_icité de l'hist_m1ne:
Cette étude est effectuée sur des cobayes.
~e produit est administré par ~oie SOU8 cutan~e~
Tre~te mi~utes après, le chlorhydrate d'histamine (0,8 mg/Kg) e~t in~ecté par voie intrareineuse. ~e nombre de morts dans les dix minute~ qui suivent l'in~ection e~t noté.
On détermine la DE 50, c'est-~-dire la do~e qui réduit de 50 ~o la mortalité de~ animaux.
~) Etude de la toxicité aigue :
On a évalué les do~ës lét~es 50 (D~ ~0) des différents produits te~t~s, apr~ admini~tration par ~oie intrap~ritonéale ch~ la ~ouri~. La mortalit~ a été relev~e quarante-huit heures apras l'admi~istration de~ produita.
C) R~sultats :
~es r~sultats obtenus dans ces différents tests sont reportés dans le tableau ci-apras:

~lt`'a7~32 ?ABlæAU

Produit ~oxicit~ DE 50 en mg/Kg IDE 50 en d~crit à D~ 50 en ___ __ ,______ __ _ _ ~ ~ _ ~ __. __________ 1'exemple mg/Eg Iest de la Antagonisme Antagonisme Antagonism~
chemin~e amph~tamlne apomorphine histami~e I.P. I.P. I.P. S.C. S.C.
. _ 1 150 50 50 2,5 0,~
_ _ _ _ _ 2 150 28 10 0,4 1 0,2 .

.. . ... . . ..
. . .. " ~, . . . - ~ .

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué
comme suit:

1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés des 2,H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépines répondant à la formule générale VIII:
(VIII) dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison carbone-carbone, p représente un nombre entier égal à 2 ou 3, et Z représente un radical 2-tétrahydropyran, un atome d'hydrogène ou un radical -SO2-B, dans lequel B représente un radical alkyle ou aryle, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule II:
(II) dans laquelle X et Y ont la signification déjà indiquée, avec un 2- (.omega.-chloxo n-alcoyloxy) tétrahydropyran de formule III:

(III) dans laquelle p a la signification déjà indiquée, au reflux d'un solvant organique et en présence d'un hydrure de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule VIII, dans laquelle X,Y et p ont la signification déjà indiquée et Z représente un radical 2-tétrahydropyran, soumet, le cas échéant, celui-ci à une hydrolyse acide au sein d'un solvant organique, pour obtenir un produit de formule VIII, dans laquelle X, Y et p ont la signification déjà indiquée et Z représente un atome d'hydrogène, et soumet, le cas échéant, ce dernier à l'action d'un chlorure d'acide alkyle ou aryle sulfonique de formule:

B-SO2Cl dans laquelle B représente un radical alkyle ou aryle, pour obtenir un produit de formule VIII, dans laquelle X, Y et p ont la signification déjà indiquée et Z représente le radical -SO2-B, B ayant la signification ci-dessus.

2. Les nouveaux dérivés des 4H-thiéno /3,2-b/ /1/
benzazépines de formule générale VIII tels que définis dans la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé
de la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.